EP2029100A2 - Ache-nmda-kombinationswafer - Google Patents

Ache-nmda-kombinationswafer

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Publication number
EP2029100A2
EP2029100A2 EP07725819A EP07725819A EP2029100A2 EP 2029100 A2 EP2029100 A2 EP 2029100A2 EP 07725819 A EP07725819 A EP 07725819A EP 07725819 A EP07725819 A EP 07725819A EP 2029100 A2 EP2029100 A2 EP 2029100A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparation according
dementia
active
active ingredients
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07725819A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Rainer Hoffmann
Reto BRÄNDLI
Frank Theobald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP2029100A2 publication Critical patent/EP2029100A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to a sheet-like, quickly disintegrating on contact with moisture, pharmaceutical preparation based on hydrophilic polymers for the treatment of dementia, wherein the dosage form contains a drug combination of at least two active ingredients which are suitable for the treatment of dementias (anti-dementia).
  • the invention further relates to the use of such an active substance combination for the production of an orally administrable medicament for the treatment of dementia diseases such as Alzheimer's disease, and to a process for the symptomatic treatment of Alzheimer's disease by oral administration of one of the medicament formulations mentioned.
  • Alzheimer's is currently the most common form of dementia, with dementia being understood as the loss of intellectual functions such as thinking, remembering, and associating mental contents that go so far that actions and processes of daily life can no longer be carried out independently. In the terminal stage, dementia can also lead to death.
  • Alzheimer's disease is defined in the literature as a progressive, degenerative disease of the CNS associated with impaired memory, intelligence, and behavior, with memory loss not only personal memories but also elemental actions such as food intake, spatial orientation , basic vocabulary and the like.
  • impaired memory is a disorder of the neurotransmitters glutamate and acetylcholine.
  • Alzheimer's Disease As with all dementias, Alzheimer's Disease, or Alzheimer's disease for short (Alzheimer's disease), with its increasing average age, causes an increasing number of patients in need of treatment.
  • the treatment should improve, or at least stabilize, and delay the decline in mental capacity.
  • a corresponding drug therapy is required.
  • advanced dementia the preservation of the everyday competence of the patient and a delay in the need for care or home admission are ultimately the focus of therapy.
  • NMDA neuroprotective NMDA
  • Antagonists N-methyl-D-aspartic acid
  • Memantine prevents the absorption of glutamate at the NMDA receptors, so that the permanent irritation overload is reduced and signals in the conduction can be recognized again.
  • the cell death of nerve cells due to permanent overload can be prevented or delayed in this way.
  • the patients become mentally active again and everyday life is increasing. Visible improvements can also be detected in patients who are already in need of care.
  • AchE inhibitors acetylcholinesterase inhibitors
  • AchE Ace- tylcholinesterase inhibitors
  • the therapy is further complicated by the fact that often not only a drug is given in the therapy, but often a combination of different drugs is used. Each additional drug increases but the Danger that his intake, in addition to often other required drugs that must take the usually older patients, forgotten and omitted. In addition, as the number of tablets to be taken increases, the reluctance to ingest often increases, thus decreasing patient compliance.
  • the object underlying the invention was therefore to provide pharmaceutical preparations with which a combination therapy for the symptomatic treatment of Alzheimer's can be carried out in a simple and safe manner, and which make it possible to avoid or reduce the abovementioned disadvantages.
  • the invention was also based on the object of demonstrating methods for the drug combination therapy of dementia dementia.
  • Typical administration forms for administering active substances in therapy are tablets or capsules.
  • buccal or sublingual tablets which release the active ingredient in the oral cavity, so that it can be absorbed directly through the oral mucosa.
  • the disadvantage of these tablets is an often unpleasant mouthfeel and, due to their compact form, only a slow disintegration of the tablet and a resulting slow release of the active ingredients.
  • the object of the present invention is achieved in that in a hydrophilic polymer film, which rapidly decomposes after application in the oral cavity, at least two active ingredients are included, which belong to the group of anti-dementia drugs.
  • An active substance is preferably an acetylcholine nesterase inhibitor (AchE inhibitor) and the second is an NMDA antagonist (n-methyl-D-aspartic acid antagonist).
  • the improved therapeutic success of a drug combination in the treatment of dementias is due to the fact that different drugs act through different mechanisms, thereby complementing or potentiating the positive effects on memory performance.
  • the dose of the individual active ingredients can thus possibly be lowered or the effect improved.
  • the orally administered dosage form as a wafer from a rapidly disintegrating hydrophilic polymer the intake of the drugs is ensured by the patient, as it disintegrates immediately in the mouth, so that the administration and monitoring of the intake are simplified for the nursing staff.
  • the dosage form according to the invention there is already a combination of active substances adapted to the therapy, so that the administration of the medicaments in non-independent patients must be monitored only once.
  • the absorption of the active ingredients through the oral mucosa offers over other peroral forms of administration further the advantages that even patients with dysphagia patients who refuse to take tablets, or Patients who have lost swallowing due to their dementia can receive medication orally.
  • the active ingredients are not subject to the first-pass effect. Since in this way no active ingredient is metabolized before reaching the site of action, the initial dosage can be kept as low as possible. Furthermore, variations in the active substance concentration due to incomplete or delayed absorption and delayed action as a function of the amount of food ingested are suppressed or minimized. The adjustment of the patient to the required treatment dose can thus be made more reliable and the need, for example, an intake on an empty stomach can be omitted.
  • active ingredients with different mechanisms of action may be present in a combination of active ingredients which have a synergistic effect, so that smaller amounts of the active ingredients can be dosed as a result of the different physiological action and treatment of various symptoms of dementia than would be the case with single-component formulations.
  • a positive enhancing effect of this type is known for drug combinations of memantine with an AchE inhibitor.
  • the wafers may contain up to five, preferably up to three, and more preferably two active ingredients, at least one of which is an AchE inhibitor, an NMDA antagonist or a nootropic agent.
  • the dosages can be adapted to the respective needs and forms of treatment. If the mental state of the patient changes, it can easily be adjusted to a dosage form with a modified combination of active substances, generally with a higher active ingredient concentration.
  • the wafer is made of a laminate, then during production e.g. only the layer thickness of an active substance-containing layer or the concentration of the active substance are changed.
  • drugs with different active ingredient content but the same active ingredient ratio can be easily prepared via different area blanks of the dosage form. Due to their flat shape, the wafers containing the active compound combinations according to the invention are easy to carry, for example in the wallet, and are immediately available on the way, easy to take and rapidly effective, which facilitates regular use in still mobile patients.
  • Suitable anti-dementia agents for use in a combination wafer include the AchE inhibitors, NMDA antagonists and nootropics.
  • the drug combination consists of at least two drugs selected from the group comprising the AchE inhibitors, NMDA antagonists and the nootropics.
  • Suitable AchE inhibitors are rivastigmine, galanthamine, and donezepil as well as pharmaceutically acceptable salts of these active substances.
  • Memantine can be used as an NMDA antagonist.
  • the group of the nootropic agents used according to the invention includes piracetam and naftidrofuryl.
  • the preparation may contain further active ingredients which are among the vasodilators, calcium antagonists and generally circulation-promoting agents.
  • the total active ingredient content of the wafer is between 5% to 50%, preferably between 10% to 30%, and more preferably between 15% to 25%, based on the total weight of the wafer.
  • the ratio of the active substances with one another is freely variable and depends on the potency of the active substance and the desired effect or the required dosage.
  • water-soluble or swellable polymers are suitable which form a hydrophilic, water-soluble and / or swellable polymer film.
  • the polymers of the matrix of the dosage form are selected from the group consisting of dextran, polysaccharides, including starch and starch derivatives, cellulose derivatives, such as carboxymethylcellulose, ethyl or propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (eg. B.
  • the polymer film may also consist of a po- lyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • the polymer content of a dosage form according to the invention is preferably from 5 to 95% by weight, more preferably from 15 to 75% by weight, based on the dry weight of the dosage form.
  • moisturizers may be added to the film, e.g. Glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, polyglycerol esters and the like.
  • antioxidants may be added to the wafer to stabilize the film and the active agents, e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • active agents e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • acidic and basic ion exchangers can also be used as stabilizers.
  • flavourings and flavorings can mask the often poor taste or smell of the active ingredients and / or give the dosage form a pleasant taste, so that the willingness to take the medication by the patient is significantly improved.
  • the active ingredient (s) of the Preparation may also be bound to an acidic or basic ion exchanger for taste masking.
  • buffering systems serves, on the one hand, to stabilize the film and the active ingredients against external influences and during storage and, on the other hand, to adjust the pH of the dosage form to a physiologically acceptable pH, so that mucous membrane irritations are avoided .
  • a buffer system can also improve the solubility of acidic or basic drugs in the matrix.
  • the administration forms according to the invention are thin, for example in the form of a wafer.
  • the thickness of the dosage form is preferably 0.1 to 5 mm, more preferably 0.5 to 1 mm.
  • the lower limit for the thickness of the dosage forms is about 50 ⁇ m.
  • the area of the dosage form is between 0.09 cm 2 and 12 cm 2 , preferably between 1 cm 2 and 8 cm 2 , and particularly preferably between 3 cm 2 and 6 cm 2 .
  • the wafers of the present invention include a disintegrant or wicking agent, e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil, which is activated by contact with liquid and accelerates the disintegration of the wafer after application and thus also the release of active ingredient.
  • a disintegrant or wicking agent e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil
  • the wafer is present as a foam, so that the release of active ingredient is even faster due to the increased surface area.
  • the active ingredients or auxiliaries it is also possible for one or more of the active ingredients or auxiliaries to be present in liquid form in the cavities of the foam.
  • permeation enhancers e.g. Substances from the groups of fatty alcohols, fatty acids, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, fatty alcohol esters and fatty acid esters, in particular sorbitan monolaurate or esters of long-chain fatty acids with methyl, ethyl or isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohols with acetic acid or lactic acid, or also substances such as DMSO ( Dimethylsulfoxide) and oleic diethanolamine.
  • the proportion of these substances, if present, is 0.1% by weight to 25% by weight, preferably from 1% by weight to 10% by weight, in each case based on the total weight of the active substance matrix.
  • composition of the wafer may contain compounds that retard drug release (e.g., microencapsulation).
  • the wafer has mucoadhesive properties, so that it adheres to the mucous membrane until complete dissolution.
  • This embodiment additionally facilitates the monitoring of the administration of the medicaments since the wafer adhering to the mucous membrane can not be spit out.
  • At least one of the active ingredients is bound to an ion exchanger, see above that the hydrophilic polymer disintegrates rapidly in the oral cavity, but the release of the active ingredient only delayed or at a changed pH, for example in the gastrointestinal tract, takes place.
  • active ingredients having different or higher active and absorption mechanisms can be administered in one dosage form, ie at least one of the released active substances is absorbed at the site of application, eg. B. on the oral mucosa, and the other is transported and resorbed at another location.
  • the wafer can also be constructed as a laminate with different layers, wherein the active ingredients are contained in discrete layers, which are spatially separated from each other and differ in their construction.
  • the active ingredients can be released at different sites of action or else delayed, if the disintegration time of the different layers of the wafer differs.
  • the active ingredients may be arranged in layers which disintegrate at different rates so that the entire preparation has a sustained-release effect.
  • only one of the outer layers may be mucoadhesive to promote adherence of the dosage form to the mucosa and to facilitate drug absorption through the mucosa through direct contact.
  • Dosage form is preferably in the range of 1 s to 5 minutes, more preferably in the range of 5 seconds to 1 minute, and most preferably in the range of 10 seconds to 30 seconds.
  • the dosage forms according to the invention are advantageously suitable for the administration of medicaments in the oral cavity or for rectal, vaginal or intranasal administration.
  • the present invention is further directed to the use of one of the active ingredient combination according to the invention for the preparation of an oral dosage form for the treatment of dementia diseases, wherein the dosage form is preferably formulated as a wafer.
  • the present invention is directed to a method for the therapeutic treatment of a person suffering from dementia, wherein the administration of a previously described active ingredient combination of anti-dementia agents by means of an orally administered dosage form with at least partial transmucosal absorption of at least one active ingredient.
  • the present invention is also directed to a process for the preparation of a sheet-like dosage form which comprises the following steps:

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen (Antidementiva) geeignet sind. Bevorzugt sind die Antidementiva dabei aus der Gruppe ausgewählt, die Acetylcholinesterase-Hemmstoffe (AchE- Hemmer) und NMDA-Antagonisten (n-Methyl-D-Asparaginsäure- Antagonisten) umfaßt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen wie Alzheimer, sowie ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer durch orale Verabreichung einer der genannten Arzneimittelzubereitungen.

Description

AchE-NMDA-Kombinationswafer
Die vorliegende Erfindung betrifft eine flächenförmige , bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen (Antidementiva) ge- eignet sind.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Demenzerkrankungen wie Alzheimer, sowie ein Verfahren zur symptomatischen Be- handlung von Alzheimer durch orale Verabreichung einer der genannten Arzneimittelzubereitungen.
Derzeit leiden in Deutschland etwa 1,2 Millionen Menschen an einer Demenz, wobei die Tendenz steigend ist. Die Ursa- che hierfür ist in der steigenden Anzahl von Menschen mit höherem Lebensalter und dem mit dem Lebensalter steigenden Risiko, an Demenz zu erkranken, zu sehen. Leidet im Alter zwischen 65 und 69 Jahren "nur" jeder Zwanzigste an einer Demenz, so liegt der Anteil der Betroffenen zwischen 80 und 90 schon bei nahezu einem Drittel.
Mit dem zu erwartenden steigendem Anteil älterer Mitbürger an der Gesamtbevölkerung wird auch mit einer Zunahme der Demenzerkrankungen zu rechnen sein. Experten rechnen bis zum Jahr 2030 mit einer Verdoppelung der Zahl der Krankheitsfälle. Alzheimer ist die derzeit häufigste Form der Demenz, wobei unter Demenz der Verlust der intellektuellen Funktionen wie Denken, Erinnern und Verknüpfen von Denkinhalten verstanden wird, die so weit gehen, daß Handlungen und Abläufe des täglichen Lebens nicht mehr selbständig ausgeführt werden können. Im Endstadium kann die Demenz auch zum Tode führen.
Die Alzheimersche Krankheit wird in der Literatur definiert als eine fortschreitende, degenerative Erkrankung des ZNS, die mit Beeinträchtigungen des Gedächtnisses, der Intelligenz und des Verhaltens einhergeht, wobei der Gedächtnis- verlust nicht nur persönliche Erinnerungen, sondern auch so Elementare Handlungen wie Nahrungsaufnahme, räumliche Orientierung, grundlegendes Vokabular und dergleichen betref- fen kann. Eine der Ursachen für die Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung ist dabei eine Störung der Neurotransmitter Glutamat und Acetylcholin.
Wie bei allen Demenzerkrankungen bringt auch die Alzheimer- sehe Krankheit oder kurz Alzheimer (Morbus Alzheimer) , mit ansteigendem durchschnittlichen Lebensalter der Bevölkerung eine steigende Zahl von Patienten hervorbringt, die einer Behandlung bedürfen.
Da es sich um eine degenerative, fortschreitende Erkrankung ohne Aussicht auf Heilung handelt, gilt es durch die Behandlung eine Verbesserung oder zumindest Stabilisierung und Verzögerung des Abbaus der geistigen Leistungsfähigkeit zu erzielen. Hierzu ist neben nicht medikamentösen Maßnah- men wie Gedächtnistraining auch eine entsprechende medikamentöse Therapie erforderlich. Bei einer fortgeschrittener Demenz stehen letztlich der Erhalt der Alltagskompetenz des Patienten und eine Verzögerung der Pflegebedürftigkeit bzw. Heimeinweisung im Vordergrund der Therapie.
Wirksame Mittel zur Heilung von Alzheimer sind derzeit, wie dargelegt, nicht verfügbar, dennoch gibt es eine Reihe von Medikamenten, die den Krankheitsverlauf verlangsamen und eine Besserung der Symptome bewirken können.
Insbesondere zwei Arzneimittelgruppen stehen zur medikamentösen Behandlung der Alzheimer-Demenz zur Verfügung, die die bei Demenzen gestörten Botenstoffe Glutamat und Acetyl- cholin positiv beeinflussen. Eine dieser Gruppen sind die neuroprotektiven NMDA-
Antagonisten (N-Methyl-D-Asparaginsäure) , zu denen beispielsweise Memantine gehört.
Memantine unterbindet die Aufnahme von Glutamat an den NMDA-Rezeptoren, so daß die permanente Reizüberlastung gemindert wird und Signale bei der Reizleitung wieder erkannt werden können. Der Zelltod der Nervenzellen infolge dauernder Überlastung kann auf diese Weise verhindert oder verzögert werden. Die Patienten werden geistig wieder aktiver und die Alltagskomptenz steigt. Auch bei bereits pflegebedürftigen Patienten lassen sich sichtbare Verbesserungen nachweisen.
Eine weitere Gruppe von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer sind die AchE-Hemmer (Acetylcholi- nesterasehemmer) , die den Abbau des Neurotransmitters Ace- tylcholinesterase (AchE) verhindern und so eine Signalweiterleitung im Gehirn positiv beeinflussen.
Neben den erwähnten vorteilhaften Wirkungen auf den Patien- ten ist eine ausreichende medikamentöse Therapie auch deshalb von besonderer Bedeutung, da sie die Betreuungszeiten und somit die Pflegekosten drastisch senken kann. Hierdurch können nicht nur Kosten eingespart werden, sondern auch die erforderliche Zeit für die nicht medikamentöse Therapie ge- wonnen werden.
Bei der Therapie der Alzheimerschen Krankheit im besonderen und der Demenz im allgemeinen stellen sich allerdings häufig folgende Probleme:
Aufgrund der fehlenden Gedächtnisleistung des Patienten fehlt die notwendige Compliance, d.h. die Einnahme der Medikamente wird häufig vergessen, was wiederum die Gedächtnisleistung noch weiter herabsetzt, wodurch wiederum die Einnahme der notwendigen Medikamente noch weiter sinkt.
In extremen Fällen "verlernen" die Patienten das Schlucken oraler Darreichungsformen, so daß diese Patienten einer o- ralen Therapieform nicht mehr zugänglich sind. Bei der oralen Therapie bereitet die Überprüfung der tat- sächlichen Einnahme (Tablette nicht geschluckt, vergessen zu schlucken, etc.) oft Probleme.
Die Therapie wird des weiteren dadurch erschwert, daß oft nicht nur ein Medikament in der Therapie gegeben wird, son- dern häufig eine Kombination verschiedener Medikamente eingesetzt wird. Jedes weitere Medikament steigert aber die Gefahr, das dessen Einnahme, neben oftmals anderen erforderlichen Medikamenten, die die in der Regel älteren Patienten einnehmen müssen, vergessen wird und unterbleibt. Darüber hinaus steigt häufig mit zunehmender Anzahl der einzunehmenden Tabletten der Widerwillen gegen die Einnahme, so daß die Compliance des Patienten sinkt.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen, mit denen eine Kombinationstherapie zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer auf einfache und sichere Weise durchführbar ist, und die es ermöglichen, die oben genannten Nachteile zu vermeiden oder zu vermindern. Der Erfindung lag ferner die Aufgabe zugrunde, Verfahren für die medikamentöse Kom- binationstherapie von Demenz -Erkrankungen aufzuzeigen.
Übliche Darreichungsformen zur Verabreichung von Wirkstoffen in der Therapie sind Tabletten oder Kapseln.
Tabletten oder Kapseln können zwar leicht eingenommen werden, jedoch ist die Überprüfung der tatsächlichen Einnahme erschwert und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption über den Gastrointestinaltrakt dem "First-Pass-Effekt", so daß hohe initiale Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette oder Kapsel erforderlich sind, um die gewünschten therapeutischen Wirkungen zu erreichen.
Darüber hinaus ist die Anwendung von Buccal- oder Sublingualtabletten bekannt, die den Wirkstoff im Mundraum freiset- zen, so daß dieser direkt über die Mundschleimhaut absorbiert werden kann. Der Nachteil dieser Tabletten besteht in einem oft unangenehmen Mundgefühl und aufgrund der kompakten Form einem nur langsamen Zerfall der Tablette und einer daraus resultie- renden langsamen Freisetzung der Wirkstoffe. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die das Schlucken verlernt haben o- der stark verwirrt sind, die Gefahr, des "sich Verschluk- kens" bei der Gabe von Tabletten oder Kapseln.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird dadurch gelöst, daß in einem hydrophilen Polymerfilm, der nach Applikation in der Mundhöhle schnell zerfällt, mindestens zwei Wirkstoffe enthalten sind, die zur Gruppe der Antidementiva zählen. Bevorzugt ist dabei ein Wirkstoff ein Acetylcholi- nesterase-Hemmstoff (AchE-Hemmer) und der zweite ein NMDA- Antagonist (n-Methyl-D-Asparaginsäure-Antagonist) .
Der verbesserte Therapieerfolg einer Wirkstoffkombination bei der Behandlung von Demenzen ist darauf zurückzuführen, daß unterschiedliche Wirkstoffe über unterschiedliche Mechanismen wirken, wodurch sich die positiven Effekte auf die Gedächtnisleistungen ergänzen oder potenzieren. Die Dosis der Einzelwirkstoffe kann so gegebenenfalls gesenkt oder der Effekt verbessert werden.
Auch bei einer Kombination von Wirkstoffen ist eine konsequente Einnahme und gute Compliance des Medikaments Voraussetzung, um eine optimale Wirksamkeit zu gewährleisten.
Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächen- förmigen Darreichungsformen (Wafern) ermöglicht dabei nicht nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so daß Fehldosierungen durch vergessene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs, ein Problem insbesondere bei Demenzer- krankten, und somit eine unzureichende Therapie unterbleiben.
Durch die oral applizierbare Darreichungsform als Wafer aus einem schnell zerfallenden hydrophilen Polymer wird die Einnahme der Medikamente durch den Patienten gewährleistet, da dieser sofort im Mund zerfällt, so daß die Gabe und Überwachung der Einnahme für das Pflegepersonal vereinfacht werden. Zudem liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform be- reits eine an die Therapie angepaßte Wirkstoffkombination vor, so daß die Gabe der Medikamente bei nicht selbständigen Patienten nur einmalig überwacht werden muß.
Für Patienten, die selbst für ihre Medikation verantwort- lieh sind, wird die Einnahme durch den Wafer mit einer
Wirkstoffkombination deutlich erleichtert, so daß die notwendige konsequente Einnahme gemäß dem Einnahmeplan gewährleistet ist. Sowohl Compliance als auch der Therapieerfolg werden verbessert und das Risiko fehlerhafter Anwendungen minimiert .
Die Resorption der Wirkstoffe über die Mundschleimhaut bietet gegenüber anderen peroralen Darreichungsformen weiterhin die Vorteile, daß auch Patienten mit Schluckbeschwerden Patienten, die die Einnahme von Tabletten verweigern, oder Patienten, die aufgrund ihrer Demenz das Schlucken verlernt haben, Medikamente oral verabreicht bekommen können.
Infolge der parenteralen Gabe, d.h. der direkten Resorption des Wirkstoffes über die Schleimhaut, unterliegen die Wirkstoffe auch nicht dem First-Pass-Effekt. Da auf diese Weise kein Wirkstoff vor Erreichen des Wirkortes verstoffwechselt wird, kann die initiale Dosierung so gering wie möglich gehalten werden. Weiterhin werden Schwankungen der Wirk- Stoffkonzentration durch unvollständige oder verzögerte Resorption und Wirkungsverzögerungen in Abhängigkeit von der zuvor aufgenommenen Nahrungsmenge unterdrückt bzw. minimiert. Die Einstellung des Patienten auf die erforderliche Behandlungsdosis kann somit zuverlässiger erfolgen und die Notwendigkeit beispielsweise einer Einnahme auf nüchternen Magen kann entfallen.
Ferner können in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden sein, die sy- nergistisch wirken, so daß infolge der unterschiedlichen physiologischen Wirkung und Behandlung verschiedener Symptome der Demenz geringere Mengen der Wirkstoffe dosiert werden können, als dieses bei Einkomponentenzusaxnmensetzun- gen der Fall wäre. Ein positiv verstärkender Effekt dieser Art ist für Wirktstoffkombinationen von Memantine mit einem AchE-Hemmer bekannt.
In den Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung finden Kombinationen aus verschiedenen AchE-Hemmern, Nootropika und NMDA-Antagonisten Anwendung, wobei auch mehrere Wirk- Stoffe einer Gruppe in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorhanden sein können.
Die Wafer können bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei, und besonders bevorzugt zwei Wirkstoffe enthalten, wobei mindestens einer dieser Wirkstoffe ein AchE-Hemmer, ein NMDA- Antagonist oder ein Nootropikum ist.
Durch die Variation des Verhältnisses der Wirkstoffe zuein- ander können die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse und Behandlungsformen angepaßt werden. Verändert sich der geistige Zustand des Patienten, so kann dieser leicht auf eine Darreichungsform mit geänderter Wirkstoffkombination, in der Regel mit höherer Wirkstoffkonzentration, einge- stellt werden.
Aufgrund der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Wafer ist es möglich, eine große Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzu- stellen.
Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer Wirkstoffhaltigen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes verän- dert werden.
Andererseits können Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhältnis einfach über unterschiedliche Flächenzuschnitte der Darreichungs- form hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Wafer mit den Wirkstoffkombinationen sind aufgrund ihrer flachen Form leicht mitzuführen, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort verfügbar, einfach einzunehmen und schnell wirksam, was eine re- gelmäßige Einnahme bei noch mobilen Patienten erleichtert.
Geeignete Antidementiva zur Verwendung in einem Kombinati- onswafer umfassen die AchE-Hemmer, NMDA-Antagonisten und Nootropika.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, die die AchE-Hemmstoffe, NMDA-Antagonisten und die Nootropika umfaßt .
Geeignete AchE-Hemmer sind dabei Rivastigmin, Galanthamin, und Donezepil sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe. Als NMDA-Antagonist kann Memantine verwendet werden. Die Gruppe der erfindungsgemäß verwendeten Nootro- pika beinhaltet Piracetam und Naftidrofuryl.
Zusätzlich können in der Zubereitung weitere Wirkstoffe enthalten sein, die zu den Vasodilatoren, Calciumantagonisten und allgemein durchblutungsfördernden Mitteln zählen.
Für die Therapie von Demenzerkrankungen sind ferner erfindungsgemäße flächenförmige Darreichungsformen geeignet, die mindestens einen Wirkstoff enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, die Nimodipin, Dihydroergotoxin, Piracetam, Pento- xyfyllin, Naftidrofuryl, Ginkgo Biloba Extrakte sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt. Be- vorzugt ist einer dieser Wirkstoffe mit einem AchE-Hemmer und/oder einem NMDA-Antagonisten kombiniert.
Der Gesamtwirkstoffgehalt des Wafers liegt zwischen 5 % bis 50 %, bevorzugt zwischen 10 % bis 30 %, und besonders bevorzugt zwischen 15 % bis 25 % bezogen auf das Gesamtgewicht des Wafers.
Das Verhältnis der Wirkstoffe untereinander ist frei varia- ble und richtet sich nach Potenz des Wirkstoffs und dem gewünschten Effekt bzw. der notwendigen Dosierung.
Zur Herstellung der Darreichungsformen sind wasserlösliche oder quellfähige Polymere geeignet, die einen hydrophilen wasserlöslichen und/oder quellfähigen Polymerfilm bilden. Die Polymere der Matrix der Darreichungsform sind dabei ausgewählt aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellulosede- rivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcel- lulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulo- se, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel) , Methyl- cellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcel- lulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacryl- säuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pek- tine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinoga- lactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt. Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem Po- lyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer herge- stellt sein.
Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungs- form beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform.
Zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung der Brüchigkeit oder Versprödung, können dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol , Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, Po- lyglycerinester und dergleichen.
In einer weiteren Ausführungsform können dem Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure) , Ascorbylpal- mitat, Vitamin E (Tocopherolacetat) , Hydroxybenzoesäurede- rivate. Weiterhin können auch saure und basische Ionentau- scher als Stabilisatoren verwendet werden.
In weiteren Ausführungsformen können dem Film weitere Inhaltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe, natürliche und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puf- fernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks- und Aromastoffe können dabei den oft schlechten Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darrei- chungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den Patien- ten deutlich verbessert wird. Der oder die Wirkstoff (e) der Zubereitung können zur Geschmacksmaskierung auch an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden sein.
Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Sta- bilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum anderen kann so der pH- Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptablen pH-Wert eingestellt werden, so daß Schleimhautreizungen vermieden werden. Durch ein PufferSystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn, beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dik- ke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil, das durch Kontakt mit Flüssigkeit aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt der Wa- fer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgäbe aufgrund der vergrößerten Oberfläche noch schneller erfolgt. Hierbei können in den Hohlräumen des Schaums auch einer oder mehrere der Wirkstoffe oder Hilfsmittel in flüssiger Form vorliegen.
Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut können in dem Film auch Permeationsförderer, z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäuree- ster, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, oder auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt, so- fern vorhanden, 0,1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
Darüber hinaus können in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung verzögern (z.B. Mikroverkapselung) .
In einer weiteren Ausführungsform besitzt der Wafer mukoadhäsive Eigenschaften, so daß dieser an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet. Diese Ausführungsform erleichtert zusätzlich die Überwachung der Gabe der Medikamente, da der an der Schleimhaut haftende Wafer nicht ausgespuckt werden kann.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes aber erst verzögert oder bei verändertem pH-Wert, z.B. im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe mit unterschiedli- ehern Wirk- und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird am Applikationsort resorbiert, z. B. über die Mundschleimhaut, und der andere wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden. Die Wirkstoffe können so an unterschiedlichen Wirkorten o- der aber auch verzögert freigesetzt werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers unterscheidet.
Ebenso können die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich schnell zerfallen, so daß die gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform kann nur eine der äußeren Schichten mukoadhäsiv sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu begünstigen und die Wirkstoffresorption über die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
Der Zerfall in wäßrigem Medium der erfindungsgemäßen
Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Behandlung von Demenzerkrankungen gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer formuliert wird.
Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Demenz leidenden Person gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination von Antidementiva mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit zumindest teilweiser transmukosaler Resorption mindestens eines Wirkstoffs erfolgt.
Schließlich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer flächenföπnigen Darreichungs- form gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
- Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidementiva enthält;
- Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge und Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.

Claims

Ansprüche
1. Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Behandlung von Demenzerkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus mindestens zwei Wirkstoffen enthält, die zur Behandlung von Demenzen geeignet sind.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, die Acetylcholinesterase-Hemmstoffe (AchE-Hemmer) , NMDA-Antagonisten (N-Methyl-D-Asparaginsäure-Antagonisten) und Nootropika umfaßt.
3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Wirkstoffe ein AchE-Hemmer und/oder mindestens einer der Wirkstoffe ein NMDA-Antagonist ist.
4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der AchE-Hemmer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Rivastigmin, Galanthamin, und Donezepil sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der NMDA-Antagonist Memantine ist.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Nootropikum Piracetam oder Naftidrofuryl ist.
7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Behandlung von Demenzen enthält, ausgewählt aus der Gruppe der Vasodilatoren, Calciumantagonisten und durchblutungsfördernden Mittel.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens einen Wirkstoff enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die Nimodipin, Dihydroergotoxin, Pentoxyfyllin, Naftidrofu- ryl, Ginkgo Biloba Extrakte sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- mer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellu- losederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Pro- pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl- cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropy- lethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Algi- nate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carra- geen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt.
10. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt ist.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein
Feuchthaltemittel, ausgewählt aus der Gruppe, die Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol und Polyglycerinester umfaßt, enthält.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Antioxidans, ausgewählt aus der Gruppe, die Vitamin C (As- corbinsäure) , Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolace- tat) , Hydroxybenzoesäurederivate umfaßt, enthält.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Zubereitung zur Geschmacksmaskierung an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden ist.
14. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Farbstoffe und/oder Pigmente enthält.
15. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung natürliche und/oder synthetische Aromastoffe enthält.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Sprengmittel oder Dochtmittel enthält.
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zubereitung über ein Puffersystem eingestellt ist.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- mer in weniger als 5 min, bevorzugt in weniger als 3 min, weiter bevorzugt in weniger als 1 min und besonders bevorzugt in weniger als 30 s nach Applikation im Mundraum zerfällt.
19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, der Wirkstoff aber an einen Ionentauscher gebunden bleibt, der den Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt freisetzt.
20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander un- terscheiden.
21. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Schaum vorliegt und mindestens einer der Wirkstoffe in flüssiger Form in den Hohlräumen des Schaums vorliegt.
22. Verwendung einer in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels in Form eines Wafers zur Behandlung von Demenzerkrankungen.
23. Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Demenz erkrankten Person, wobei dieser Person eine in den Ansprüchen 1 bis 7 definierte Wirkstoffkombination auf oralem Wege verabreicht wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der Wirkstoffkombination mittels eines schnell zerfallenden Wafers, welcher diese Kombination enthält, erfolgt.
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