EP2104496A2 - Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de la rosacée, l'acné, le psoriasis et la dermatite atopique - Google Patents

Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de la rosacée, l'acné, le psoriasis et la dermatite atopique

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Publication number
EP2104496A2
EP2104496A2 EP07871972A EP07871972A EP2104496A2 EP 2104496 A2 EP2104496 A2 EP 2104496A2 EP 07871972 A EP07871972 A EP 07871972A EP 07871972 A EP07871972 A EP 07871972A EP 2104496 A2 EP2104496 A2 EP 2104496A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
derivatives
composition
compound
formula
nepafenac
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07871972A
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German (de)
English (en)
Inventor
Irina Safonova
Cécile COUSIN
Leila Zarif
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P17/10—Anti-acne agents
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • nepafenac or its derivatives for the treatment of dermatological disorders linked to a disorder of keratinization that may have an inflammatory immunoallergic component
  • the present invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or its derivatives, preferably nepafenac, for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for the treatment of dermatological disorders related to a disorder of the keratinization may have an inflammatory immunoallergic component, including rosacea, acne, psoriasis or atopic dermatitis (eczema).
  • an inflammatory immunoallergic component including rosacea, acne, psoriasis or atopic dermatitis (eczema).
  • Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by facial redness or hot flushes, facial erythema, papules, pustules, and telangiectasias. In severe cases, particularly in man, a facial elephantiasis may develop which most commonly presents as swelling of the soft tissue of the nose producing bulbous swelling called rhinophyma.
  • Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects more particularly women, although this affection is generally more severe in the man. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • rosacea The pathogenesis of rosacea is poorly understood. Many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity) and emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even an infection with Helicobacter pillori.
  • the minor forms of rosacea can be treated by topical treatments, for example metronidazole, azelaic acid, benzoyl peroxide, or retinoic acid. As for the most severe forms of the disease, they respond well to general antibiotherapy with cyclins. However, these treatments have unpleasant side effects for the patient, such as irritation or intolerance phenomena.
  • acne conglobata keloid acne
  • drug acne recurrent acne acne
  • necrotic acne necrotic acne
  • neonatorum acne premenstrual acne
  • occupational acne rosacea
  • senile acne solar acne, and acne vulgaris.
  • Acne vulgaris also called polymorphous juvenile acne
  • Stage 1 corresponds to comedonal acne characterized by a large number of open and / or closed comedones, and microcysts.
  • Stage 2 or papulopustular acne, is of mild to moderate severity. It is characterized by the presence of open and / or closed comedones, microcysts, but also red papules and pustules. It mainly affects the face and leaves few scars.
  • Stage 3 or papulocomedonian acne is more serious and extends to the back, thorax and shoulders. It is accompanied by a larger number of scars.
  • Stage 4 or nodulocystic acne, is accompanied by numerous scars. It presents nodules as well as voluminous pustules violaceous and painful.
  • the different forms of acne described above can be treated with active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as than tretinoin (in particular Retacnyl® marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories).
  • active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as than tretinoin (in particular Retacnyl® marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories).
  • atopic dermatitis is an inflammatory erythematous-erythematosquamous inflammatory dermatosis that evolves by pushing, itching, which mainly affects the infant.
  • the acute phase is chronologically characterized by: an erythematous phase,
  • the main, constant diagnostic criterion is pruritus.
  • the following criteria can also be used to identify the pathology: dermatological history of involvement of wrinkles, anterior ankles or neck; history of xerosis (dry skin); personal history of asthma or rhinitis: fold dermatitis or eczema of the cheeks, forehead and outer face of the limbs in children under 4 years of age; onset before 2 years of age: ichthyosis and / or keratosis pilaris and / or palmar hyperinfinity, tendency to skin infections, nipple eczema, cheilitis, recurrent conjunctivitis, Denny Morgan's fold, keratoconus, anterior capsular cataract, periorbital pigmentation , pityriasis alba (dartres), irritation of anterior neck folds, pruritus to perspiration, intolerance to wool and lipid solvents, white dermographism or white line delayed onset
  • Atopic dermatitis is probably aggravated by pollution, but also paradoxically good hygiene with the use of detergents that alter the barrier skin.
  • This dermatitis is a symptomatic treatment that aims to control inflammation and itching to relieve the patient.
  • the skin care must be daily, and therefore require good patient compliance: washing with a non-detergent product, application of a dermocoticoid on eczema and an emollient on the rest of the body.
  • rosacea we are still looking for an effective and safe treatment for the patient.
  • Psoriasis is a chronic dermatosis characterized by erythematous squamous plaques, infiltrated, well limited often itchy (which itch). Pruritus is regularly present in patients who live in hot regions, but it is found only in 20 to 30% of patients in Northern Europe.
  • the preferred sites of psoriasis are the elbows, knees, buttocks or areas of friction or micro-trauma, as well as the scalp.
  • the pathogenesis of psoriasis is complex.
  • the psoriatic lesion is characterized by epidermal hyperproliferation with an increase in keratinocytes and moderate inflammation of the dermis and epidermis.
  • Psoriasis may be due to a genetic abnormality associated with inflammatory processes.
  • the signals involved in dermoepidermal interactions are not yet clearly understood.
  • the purpose of anti-psoriatic treatments is to reduce the severity of the dermatosis in order to restore the physical and psychological well-being of the patient.
  • Current local treatments are used for moderate forms of psoriasis and systemic treatments are reserved for severe forms.
  • most anti-psoriatic treatments have variable efficacy, more or less severe side effects and are sometimes uncomfortable to use. There is therefore a need for effective and safe treatment for the patient.
  • nepafenac the compound of formula (I) below (nepafenac) proves to be suitable for the treatment of dermatological disorders related to a disorder of keratinization that may have a component inflammatory immunoallergic and more particularly well suited for the treatment of rosacea, acne, psoriasis or atopic dermatitis (eczema):
  • nepafenac 2-amino-3-benzoylphenylacetamide - called nepafenac
  • nepafenac 2-amino-3-benzoylphenylacetamide -
  • Such a compound has analgesic and anti-pyretic properties, and can be used in the treatment of ophthalmic pathologies.
  • nepafenac may also be useful in the treatment of various retinopathies and cancers.
  • a pharmaceutical composition intended for the treatment of dermatological disorders linked to a disorder of keratinization which may have an inflammatory immunoallergic component, advantageously rosacea, acne, psoriasis or atopic dermatitis (eczema).
  • Derivatives of the compound of formula (I) are in particular pharmaceutically acceptable salts, acids and hydrates.
  • salts is meant in particular salts formed with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the salts of the compound of formula (I) are preferably the ammonium forms (-NH 3 + ) of this compound.
  • acids preferably means the carboxylic acid form of the compound of formula (I), ie in which the -NH 2 radical of the acetamide function is replaced by an -OH radical. Such a form corresponds to amfenac (2-amino-3-benzoylphenylacetic acid).
  • the acid salts are also covered by the present invention; such salts are those formed between the acids of the compound of formula (i) and metal cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper, aluminum, preferably sodium.
  • metal cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, copper, aluminum, preferably sodium.
  • hydrates is meant the compounds obtained by mixing with water.
  • compositions comprise, in a pharmaceutically acceptable medium, at least one compound of formula (I) or its derivatives, preferably nepafenac.
  • pharmaceutically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • composition according to the invention comprises from 0.001 to 10% of compound of formula (I) or its derivatives by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention contains from 0.1 to 5% of compound of formula (I) or its derivatives by weight relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition that can be used according to the invention is intended for the treatment of the skin and can be administered topically, parenterally or orally. Preferably, the composition is administered topically.
  • the pharmaceutical composition may be in liquid, pasty or solid form, in the form of powders and more particularly in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules , emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
  • topical means a composition specifically adapted for application on the skin and not on the conjunctiva of the eye.
  • the composition may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, syndets, wipes, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, lotions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release.
  • This composition for topical application may be in anhydrous form, in aqueous form or in the form of an emulsion.
  • the topical pharmaceutical composition according to the invention is in the form of a cream or lotion emulsion, a gel, or a solution.
  • the composition according to the invention when in the form of an emulsion, it comprises at least one surfactant.
  • the conventional emulsions as described in the prior art are unstable quasi-homogeneous systems of two immiscible liquids, one of which is dispersed in the other in the form of fine droplets (micelles).
  • This dispersion is stabilized thanks to the action of surfactant emulsifiers which modify the structure and the ratio of the forces at the interface, and thus increase the stability of the dispersion by reducing the interfacial tension energy.
  • the surfactant emulsifiers are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases. Ionic or nonionic emulsifiers thus stabilize the oil / water emulsions by adsorbing at the interface and forming lamellar layers of liquid crystals.
  • the emulsifying power of nonionic surfactants is closely related to the polarity of the molecule. This polarity is defined by the HLB (Hydrophilic Balance / ⁇ pophilus).
  • HLB Hydrophilic Balance / ⁇ pophilus
  • the conventional emulsions are generally stabilized by a mixture of surfactants whose HLB may be quite different but whose proportion in the mixture corresponds to the required HLB of the fatty phase to be emulsified.
  • surfactants that may be used according to the invention, mention may be made, by way of example, of the glyceryl / PEG100 stearate sold under the name Arlacel 165FL by the company Uniqema or under the name Simulsol 165 by the company SEPPIC, esters of polyoxyethylenated fatty acids such as Arlatone 983 from the company Uniqema or the polyoxyethylenated stearyl alcohol (2) sold under the name Brij72 combined with the polyethylenated stearyl alcohol (21) sold under the name Brij721 by the company Uniqema, sorbitan esters such as sorbitan oleate sold under the name Arlacel 80 by ICI or sold under the name of Crill 4 by Croda, sorbitan sesquioleate sold under the name Arlacel 83 by the company ICI or sold under the name of Montane 83 by the company SEPPIC, or the isostearate of sorbitan;
  • composition according to the invention advantageously comprises up to 15% by weight of suitable surfactant emulsifier, preferably from 2 to 12% by weight and more particularly from 2 to 6% by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition in the form of an emulsion thus comprises: a) an oily phase comprising fatty substances; b) at least one surfactant emulsifier; c) at least one compound selected from the compound of formula (I) and its derivatives; d) one or more solvents and / or propenetrants of the active substance (s); e) and water.
  • the oily phase of the composition according to the invention may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, Guerbet alcohols or other fatty substances and mixtures thereof.
  • paraffin oils of different viscosity such as Primol 352, Marcol 82, Marcol 152 sold by Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • esters such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France, diisopropyl adipate, for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate d. isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company HuIs / Lambert River.
  • esters such as cetearyl isononanoate sold under the name Cetiol SN by the company Cognis France, diisopropyl adipate, for example, the product sold under the name Ceraphyl 230 by the company ISF, palmitate d. isopropyl as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812 sold by the company HuIs / Lambert River.
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid, a cyclomethicone such as the product sold under the name Dow Corning 244 fluid by Dow Corning or the product sold under the name Mirasil CM5 by SACI-CFPA.
  • fatty acids such as stearic acid, fatty alcohols such as stearyl alcohol, cetostearyl alcohol and cetyl alcohol or their derivatives, and waxes such as beeswax or wax. carnauba, candellilla wax, as well as gums, in particular silicone gums.
  • ingredients of the oily phase may be chosen in a varied manner by those skilled in the art in order to prepare a composition having the desired properties, for example in consistency or in texture.
  • the oily phase of the composition according to the invention comprises a synthetic oil and / or a silicone oil, as synthetic oil, isopropyl palmitate is preferred as the product sold under the name Crodamol IPP by the company Croda or isopropyl myristate, such as the product sold under the name Crodamol IPM by Croda, as a silicone oil, a dimethicone is preferred.
  • the oily phase of the emulsion according to the invention may be present in a content of between 3 and 50% by weight relative to the total weight of the composition and preferably between 6 and 20% by weight.
  • solvent and / or propenetrant of the compound of formula (I) or its derivatives mention will preferably be made of propylene glycol and ethanol-type alcohols. isopropanol, butanol, N-methyl 2 pyrrolidone or DMSO, polysorbate 80, phenoxyethanol and mixtures thereof.
  • composition of the invention contains from 0.1% to 20% and preferably from 1% to 10% of a solvent and / or propenetrant of the compound of formula (I) or its derivatives.
  • composition of the invention also contains water ranging from 30 to 95% and preferably from 60 to 80% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the water used in the composition according to the invention will preferably be purified water.
  • the composition according to the invention may also be in the form of a gel; it then comprises one or more gelling compounds, ranging from 0.01 to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • gelling agents that can be used in the composition according to the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers) and, by way of non-limiting examples of carbomer, Carbopol 981, Carbopol ETD 2020, Carbopol 980, Carbopol Ultrez 10 NF, Pemulen TR1 sold by the company NOVEON.
  • cellulose derivatives for example hydroxypropylmethylcellulose, or hydroxyethylcellulose
  • xanthan gums aluminum / magnesium silicates such as Veegum K or Veegum Ultra sold by Vanderbilt, guar gums and the like
  • polyacrylamides such as the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture such as for example sold by SEPPIC under the name Sepigel 305 or the acrylamide mixture, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane under the name of Simulgel 600PHA, or the family of modified starches such as Solanace Structure sold by National Starch or their mixtures.
  • composition of the invention preferably contains from 0.01% to 5%, and preferably from 0.1 to 3% of gelling agent.
  • composition when in the form of a solution, it comprises, besides the compound of formula (I) or its derivatives, an aqueous or oily solution, and optionally one or more solvents and / or propenetrating actives as described above.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may also contain inert additives or combinations of these additives, such as
  • UV-A and UV-B filters are UV-A and UV-B filters
  • additives may be present in the composition of 0.001 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the use of the compound of formula (I) or its derivatives as a medicament, and more particularly for the manufacture of a topical pharmaceutical composition according to the invention is particularly intended for the treatment of rosacea, psoriasis or atopic dermatitis (eczema ).
  • compositions comprising the compound of formula (I) or its derivatives will now be given.
  • EXAMPLE 3 Biological Test The evaluation of a compound of formula (I) is carried out in a model of inflammation induced by the topical application of an arachidonic acid solution to the mouse ear. The intensity of the inflammatory response is then assessed by measuring the thickness of the ear at 1, 2 and 6 hours, which reflects the oedematous response. The activity of the compound of formula (I) is characterized by the percentage inhibition of response compared to untreated animals.

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Abstract

La présente invention se rapporte à l'utilisation du népafenac ou ses dérivés pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire.

Description

Utilisation du népafenac ou ses dérivés pour le traitement de désordres dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire
La présente invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence le népafenac, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire, notamment la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par le rougissement du visage ou les bouffées de chaleur, l'érythème facial, les papules, les pustules, et les télangiectasies. Dans les cas graves, particulièrement chez l'homme, un éléphantiasis facial peut se développer qui se présente le plus souvent par un enflement du tissu mou du nez produisant un gonflement bulbeux appelé rhinophyma.
La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La pathogenèse de la rosacée est mal connue. De nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité) et émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. Les formes mineures de la rosacée peuvent être traitées par des traitements topiques, par exemple le metronidazole, l'acide azélaïque, le peroxyde de benzoyle, ou l'acide rétinoïque. Quant aux formes les plus sévères de l'affection, elles répondent bien à une antibiothérapie générale par les cyclines. Cependant, ces traitements présentent des effets secondaires désagréables pour le patient tels des phénomènes d'irritation ou d'intolérance.
De plus, en raison de l'aspect multi-factoriel de la rosacée, il existe de très nombreuses thérapies contre cette affection, mais on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient. L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné :
1 . la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse); et 5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades : - Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices. Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran® commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl® commercialisé par la société Galderma) ou encore l'isotrétinoïne (produit Roaccutane® commercialisé par les Laboratoires Roche).
Cependant, de nombreux effets secondaires sont induits par ces traitements (notamment sécheresse de la peau et des muqueuses, douleur et gonflement des lèvres, desquamation de la peau, démangeaisons). Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De la même façon, la dermite atopique, ou dermatite atopique ou encore eczéma atopique, est une dermatose inflammatoire érythématovésiculeuse- érythématosquameuse chronique évoluant par poussées, prurigineuse, qui touche essentiellement le nourrisson. La phase aiguë est caractérisée chronologiquement par : une phase érythémateuse,
- puis des vésicules avec un aspect émietté de la peau, - un suintement et des croûtes, puis
- une desquamation.
Rapidement toutes ces phases se télescopent dans le temps et la dermite atopique devient chronique avec une peau sèche, érythémato-squameuse, des fissures, une lichenification des lésions.
Le principal critère de diagnostic, constant, est le prurit. Cependant, les critères suivants peuvent également être utilisés pour identifier la pathologie : antécédents dermatologiques d'atteinte des plis, de la face antérieure des chevilles ou du cou ; antécédents de xérose (sécheresse de la peau) ; antécédents personnels d'asthme ou rhinite : dermatose des plis ou eczéma des joues, du front et de la face externe des membres chez l'enfant de moins de 4 ans ; début avant l'âge de 2 ans : ichtyose et/ou kératose pilaire et/ou hyperlinéarité palmaire, tendance aux infections cutanées, eczéma du mamelon, chéilite, conjonctivite récidivante, pli de Denny Morgan, kératocône, cataracte antérieure sous capsulaire, pigmentation péri orbitaire, pityriasis alba (dartres), irritation des plis antérieurs du cou, prurit à la transpiration, intolérance à la laine et aux solvants des lipides, dermographisme blanc ou ligne blanche d'apparition retardée au grattage, aggravation des lésions sous l'influence des facteurs de l'environnement et de l'émotion.
La dermite atopique est probablement aggravée par la pollution, mais aussi paradoxalement la bonne hygiène avec utilisation de détergents qui altèrent la barrière cutanée. Dans certains cas il peut exister une aggravation par des facteurs alimentaires (allergie à l'oeuf, à l'arachide ou aux protéines de lait de vache), des facteurs aéroportés (acariens, pollens, phanères d'animaux) ou des facteurs de contacts (irritation par l'eau calcaire ou allergies de contact aux parfums ou aux métaux).
Le traitement de cette dermatose est un traitement symptomatique qui vise à contrôler l'inflammation et le prurit pour soulager le patient. Les soins cutanés doivent être quotidiens, et nécessitent donc une bonne compliance des patients : toilette avec un produit non détergent, application d'un dermocoticoïde sur l'eczéma et d'un émollient sur le reste du corps. Ainsi, de même que pour la rosacée, on est encore à la recherche d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
Le psoriasis est une dermatose chronique caractérisée par des plaques érythémato- squameuses, infiltrées, bien limitées souvent prurigineuses (qui démangent). Le prurit est régulièrement présent chez des patients qui vivent dans des régions chaudes, mais il n'est retrouvé que chez 20 à 30% des patients en Europe du Nord. Les sites de prédilection du psoriasis sont les coudes, les genoux, les fesses ou les zones de frictions ou de micro-traumatismes, ainsi que le cuir chevelu. La pathogénie du psoriasis est complexe. La lésion psoriasique se caractérise par une hyperprolifération épidermique avec une augmentation de kératinocytes et par des inflammations modérées du derme et de l'épiderme.
Le psoriasis pourrait être dû à une anomalie génétique, associée à des processus inflammatoires. Toutefois, les signaux impliqués dans les interactions dermo- épidermiques, ne sont pas encore clairement compris. Le but des traitements anti-psoriasiques est de diminuer la sévérité de la dermatose afin de restaurer le bien être physique et psychique du patient. Les traitements locaux actuels sont utilisés pour les formes modérées du psoriasis et les traitements systémiques sont réservés aux formes sévères. Toutefois, la plupart des traitements anti-psoriasiques ont une efficacité variable, des effets secondaires plus ou moins sévères et sont parfois désagréables à utiliser. Il existe donc un besoin d'un traitement efficace et sans risque pour le patient.
De façon surprenante, la Demanderesse a maintenant découvert que le composé de formule (I) ci-dessous (népafenac) s'avère adapté au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire et plus particulièrement bien adapté pour le traitement de la rosacée, l'acné, le psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma) :
(I)
Le composé de formule (I) - ou 2-amino-3-benzoylphénylacétamide - appelé népafenac, est notamment décrit dans les brevets US 5,475,034 et US 4,313,949. Un tel composé possède des propriétés analgésiques et anti-pyrétiques, et peut être utilisé dans le traitement de pathologies ophtalmiques. Toutefois, comme cela est décrit dans la demande WO 02/13804, le népafenac peut également être utile dans le traitement de diverses rétinopathies et cancers.
Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés :
(I)
pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire, avantageusement la rosacée, l'acné, le psoriasis ou la dermite atopique (eczéma).
Par dérivés du composé de formule (I), on entend notamment les sels, les acides et hydrates pharmaceutiquement acceptables. Par sels, on entend notamment les sels formés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les sels du composé de formule (I) sont de préférence les formes ammonium (-NH3 +) de ce composé. Par acides, on entend de préférence la forme acide carboxylique du composé de formule (I), ie dans laquelle le radical -NH2 de la fonction acétamide est remplacé par un radical -OH. Une telle forme correspond à l'amfenac (acide 2-amino-3-benzoylphénylacétique). Les sels d'acides sont également couverts par la présente invention ; de tels sels sont ceux formés entre les acides du composé de formule (i) et des cations métalliques tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, le zinc, le cuivre, l'aluminium, de préférence le sodium. Par hydrates, on entend les composés obtenus par mélange avec l'eau.
Le composé de formule (I) et ses dérivés, et notamment le népafenac, peuvent ainsi être formulés dans des compositions pharmaceutiques. Lesdites compositions comprennent, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou ses dérivés, de préférence le népafenac.
Par milieu pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La composition selon l'invention comprend de 0,001 à 10 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition. De manière préférentielle, la composition selon l'invention contient de 0.1 à 5 % de composé de formule (I) ou ses dérivés en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique, parentérale ou orale. De préférence, la composition est administrée par voie topique.
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, pâteuse ou solide, sous forme de poudres et plus particulièrement sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, on entend une composition spécifiquement adaptée pour une application sur la peau et non sur la conjonctive de l'œil. Ainsi, la composition peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion.
Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique topique selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion de type crème ou lotion, d'un gel, ou d'une solution.
Lorsque la composition selon l'invention est sous forme d'une émulsion, elle comprend au moins un agent tensio-actif. En effet, les émulsions classiques telles que décrites dans l'art antérieur sont des systèmes instables quasi-homogènes de deux liquides non miscibles dont l'un est dispersé dans l'autre sous forme de fines gouttelettes (micelles). Cette dispersion est stabilisée grâce à l'action d'agents émulsionnants tensio-actifs qui modifient la structure et le rapport des forces au niveau de l'interface, et donc augmentent la stabilité de la dispersion en diminuant l'énergie de tension interfaciale.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à la polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance Hydrophile/ϋpophile). Les émulsions classiques sont généralement stabilisées par un mélange de tensio-actifs dont les HLB peuvent être assez différents mais dont la proportion dans le mélange correspond au HLB requis de la phase grasse à émulsionner. Parmi les tensio-actifs utilisables selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples le glyceryle / PEG100 stéarate vendu sous le nom de Arlacel 165FL par la société UNIQEMA ou sous le nom de Simulsol 165 par la société SEPPIC, des esters d'acides gras polyoxyéthylénés tel que l'Arlatone 983 de la société UNIQEMA ou l'alcool stéarylique polyoxyéthyléné (2) vendu sous le nom de Brij72 associé à l'alcool stéarylique polyéthyléné (21 ) vendu sous le nom de Brij721 par la société UNIQEMA, les esters de sorbitan tels que l'oléate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 80 par la société ICI ou vendu sous le nom de Crill 4 par la société Croda, le sesquioleate de sorbitan vendu sous le nom de Arlacel 83 par la société ICI ou vendu sous le nom de Montane 83 par la société SEPPIC, ou bien l'isostéarate de sorbitan; les éthers d'alcools gras.
La composition selon l'invention comprend avantageusement jusqu'à 15% en poids d'émulsionnant tensioactif approprié, de préférence de 2 à 12% en poids et plus particulièrement de 2 à 6% en poids par rapport au poids total de la composition.
La composition sous forme d'émulsion comprend ainsi : a) une phase huileuse comprenant des corps gras ; b) au moins un émulsionnant tensio-actif ; c) au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés ; d) un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants de(s) l'actif(s) ; e) et de l'eau.
La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, des alcools de Guerbet ou autres corps gras et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosité telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huile synthétique, on peut citer des esters, tel que le cetearyl isononanoate vendu sous le nom notamment de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812 vendu par la société HuIs / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA.
Commes autres corps gras on peut citer des acides gras tel que l'acide stéarique, les alcools gras tels que l'alcool stearylique, l'alcool cetostéarylique et l'alcool cétylique ou leurs dérivés, les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba, cire de candellilla, ainsi que des gommes, en particuliers des gommes de silicone.
Les ingrédients de la phase huileuse pourront être choisis de manière variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les propriétés souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
De préférence, la phase huileuse de la composition selon l'invention comprend une huille synthétique et/ou une huile de silicone, comme huile synthétique, on préfère le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda ou le myristate d'isopropyl comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPM par la société Croda, comme huile de silicone, on préfère une dimethicone.
La phase huileuse de l'émulsion selon l'invention peut être présente à une teneur comprise entre 3 et 50 % en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence comprise entre 6 et 20 % en poids.
A titre d'exemple de solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés, on citera préférentiellement le propylène glycol, les alcools du type éthanol, isopropanol, butanol, la N-methyl 2 pyrrolidone ou le DMSO, le polysorbate 80, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La composition de l'invention contient de 0.1% à 20% et préférentiellement de 1 % à 10% d'un solvant et/ou propénétrant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
La composition de l'invention contient également de l'eau allant de 30 à 95% et préférentiellement de 60 à 80% en poids par rapport au poids total de la composition. L'eau utilisée dans la composition selon l'invention sera de préférence de l'eau purifiée.
La composition selon l'invention peut également se présenter sous forme de gel ; elle comprend alors un ou plusieurs composés gélifiants, allant de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomers) et, à titre d'exemples non limitatifs de carbomer, le Carbopol 981 , le Carbopol ETD 2020, le Carbopol 980, le Carbopol Ultrez 10 NF, le Pemulen TR1 vendus par la société NOVEON.
On peut également citer les dérivés cellulosiques, comme par exemple l'hydroxypropylmethylcellulose, ou l'hydroxyethylcellulose; les gommes de xanthane, les silicates d'aluminium / magnésium comme le Veegum K ou le Veegum Ultra revendues par Vanderbilt, les gommes guar et semblables, les polyacrylamides tel que le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme par exemple celui vendu par la société SEPPIC sous le nom de Sepigel 305 ou le mélange acrylamide, AMPS copolymer dispersion 40% / isohexadecane sous le nom de Simulgel 600PHA, ou la famille des amidons modifiés tel que Structure Solanace revendu par National Starch ou leurs mélanges.
La composition de l'invention contient préférentiellement de 0.01% à 5%, et, de préférence, de 0.1 à 3% de gélifiant.
Lorsque la composition se présente sous forme de solution, elle comprend, outre le composé de formule (I) ou ses dérivés, une solution aqueuse ou huileuse, et éventuellement un ou plusieurs solvants et/ou propénétrants des actifs tels que décrits ci- dessus. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que
- des agents conservateurs;
- des agents stabilisants ;
- des agents émollients ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition de 0.001 à 20% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'utilisation du composé de formule (I) ou ses dérivés comme médicament, et plus particulièrement pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique selon l'invention est particulièrement destinée au traitement de la rosacée, du psoriasis ou de la dermite atopique (eczéma).
II va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant du composé de formule (I) ou ses dérivés.
EXEMPLE 1 : Composition 1
EXEMPLE 2 : Composition 2
EXEMPLE 3 : Test biologique L'évaluation d'un composé de formule (I) est réalisée dans un modèle d'inflammation induite par l'application en topique d'une solution d'acide arachidonique sur l'oreille de souris. On évalue ensuite l'intensité de la réponse inflammatoire par la mesure de l'épaisseur de l'oreille à 1 , 2 et 6h, ce qui reflète la réponse œdémateuse. L'activité du composé de formule (I) est caractérisée par le pourcentage d'inhibition de la réponse comparée aux animaux non-traités.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Utilisation d'au moins un composé choisi parmi le composé de formule (I) et ses dérivés :
(I)
pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement d'affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation pouvant avoir une composante immuno-allergique inflammatoire.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les dérivés du composé de formule (I) sont choisis parmi les sels, les acides et les hydrates de ce composé.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition comprend le népafenac ou l'amfenac.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application orale.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition se présente sous une forme adaptée pour une application topique.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une émulsion, d'un gel ou d'une solution.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001 % à 10% en poids de composé de formule (I) ou ses dérivés par rapport au poids total de la composition.
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