EP2114475A2 - Biologisch wirksame vorrichtung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Biologisch wirksame vorrichtung und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- EP2114475A2 EP2114475A2 EP08707489A EP08707489A EP2114475A2 EP 2114475 A2 EP2114475 A2 EP 2114475A2 EP 08707489 A EP08707489 A EP 08707489A EP 08707489 A EP08707489 A EP 08707489A EP 2114475 A2 EP2114475 A2 EP 2114475A2
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- B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
- B22F3/00—Manufacture of workpieces or articles from metallic powder characterised by the manner of compacting or sintering; Apparatus specially adapted therefor ; Presses and furnaces
- B22F3/22—Manufacture of workpieces or articles from metallic powder characterised by the manner of compacting or sintering; Apparatus specially adapted therefor ; Presses and furnaces for producing castings from a slip
- B22F3/225—Manufacture of workpieces or articles from metallic powder characterised by the manner of compacting or sintering; Apparatus specially adapted therefor ; Presses and furnaces for producing castings from a slip by injection molding
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
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- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
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- A61L2300/624—Nanocapsules
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- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
Definitions
- the present invention relates to a biologically active device and a method for its preparation.
- a biologically-effective device is meant a device capable of acting on or interacting with a surrounding biological material, a special case of such a biologically-active device being medical devices, apparatus and instruments ,
- a particular example of a biologically active device is an implant that is introduced into a human or animal body.
- an implant When inserting an implant into the body of a patient, there is often a risk of bacteria accumulating on the implant, causing an immune reaction and causing inflammation of the tissue in which the implant is embedded.
- Another problem may be that implantation causes increased connective tissue growth.
- the new connective tissue cells overlay the implant, making it more difficult to deliver electrical or optical signals from the implant (such as cardiac pacemakers, cochlear or neuro-implants) to nerve cells in the vicinity of the implant.
- a solid main body of an implant with a surface coating in or on which anti-microbial, anti-bacterial or anti-proliferative (i.e., cell growth inhibiting) substances are arranged.
- DE 197 56790 A1 proposes to incorporate anti-microbial silver particles with a particle size of 20 nm into a polymer.
- a fixed main body of an implant is provided with a double-layered coating.
- An inner reservoir layer contains biocidal (ie cell damaging) active substances with a particle size below 50 nm.
- the biocidal active substance can thereby Silver, copper or zinc.
- An outer "transport control layer” serves to throttle the release of the drug.
- EP 1 131 114 B1 proposes covering the surface of an implant with a polymer layer in which a tissue reaction modifier is incorporated.
- US 2004/0215338 A1 relates to a coated stent graft.
- a coating of the stent graft base contains bioactive nanoparticles that release exclusively antiproliferative substances.
- WO 2006/096791 A1 describes an implant which serves as a "framework" for tissue regeneration
- the basic body of the implant consists of polymer nanofibers on which there are nanoparticles which release bioactive molecules.
- WO 2006/068838 A2 discloses medical implants with a nanoporous or "nano-textured” surface in which no nanoparticles but cell adhesion-promoting biomolecules can be embedded.
- WO 2003/049795 A2 describes several possibilities for the production of implants, in which a "nanoparticulate filier" is integrated into a matrix
- US 2006/0177379 A1 discloses a material for implants which contains (for example in the form of nanoparticles) both a “therapeutically active agent” and a “signal-generating agent” which are released together into the environment. Based on physical or chemical measurements of the signal-generating agent (e.g., by X-ray or spectroscopy), the delivery of the therapeutic can be monitored.
- US 2005/0095267 A1 proposes a nanoparticle-containing polymer coating for implants. However, it refers exclusively to nanoparticles that release anti-proliferative substances.
- US 2006/0188543 A1 deals with cardiovascular stents with a Li-ion monolayer coating which comprises nanoparticles of a biodegradable and / or biurable contains sorbable polymer, which in turn carry an active ingredient. Since the goal is to prevent vascular restenosis, only anti-proliferative agents are used.
- the object of the present invention is to provide a biologically effective device which is relatively easy to manufacture and can be easily adapted to different environments or requirements and can interact ideally with surrounding, biological material.
- nanoparticles which release substances interacting with biological receptors in their environment
- nanoparticles means that these particles have a dimension in the sub-micron range.
- Such nanoparticles by virtue of their small size, have a comparatively large surface area over which they can expose active substances [in the case of metallic nanoparticles, for example. Can give ions).
- active substances in the case of metallic nanoparticles, for example.
- Can give ions At the same time, in contrast to simple molecules, they also represent a considerable reservoir for the substances to be delivered on the basis of their volume.
- the bioactive nanoparticles are not arranged exclusively in a 3-layer of a basic body, but they are embedded in the basic body itself, wherein the basic body is formed from a polymer. This allows a very simple, compact construction of the biologically active device because the basic body of the device not only its shape, but also its bioactive function.
- the biologically active device differs above all in that it comprises nanoparticles of different substances which have different, at the very least, even opposing effects on a biological material) of the tissue into which the device is embedded or with which the device ⁇ ontaktierbar is. While the nanoparticles of a substance release a substance that exerts a droliferative effect, other nanoparticles release a substance that has an anti-proliferative or anti-3dherent effect on biological material in the environment of the device.
- proliferative or “proliferation” is meant in connection with jer invention not only a beneficial effect on the cell or tissue growth, but any positive effect on the biological material surrounding the device, for example, a promotion of cell adhesion, ie the Attachment of the cells to the device.
- anti-proliferative is understood to mean all adverse effects on zoological material, including anti-bacterial or anti-microbial agents, and an “anti-adherent” effect is that the attachment of biological material, including biofilms, to the device delayed, slowed down, obstructed or even completely prevented.
- an implant should only be equipped with exclusively anti-sroliferative (eg, cell growth-braking) substances, since otherwise an unwanted, inflammation-inducing increase of germs would favors, or only with exclusively proliferative (eg cell growth promoting) substances, because otherwise the two opposing effects would cancel each other out.
- anti-sroliferative eg, cell growth-braking
- proliferative eg cell growth promoting
- tissue eg endothelial cells: ibroblasten, or nerve cells
- tissue type overgrowth e.g endothelial cells: ibroblasten, or nerve cells
- the invention is based on investigations of the inventors, which suggest the suspicion that "proliferative" nanoparticles of certain substances or combinations of substances are apparently capable of selectively promoting the proliferation of specific cell types, while scarcely affecting the propagation of other cells (eg connective tissue) or germs It is also surprising that the combined presence of proliferative and anti-proliferative substances, for example, can considerably improve the ingrowth behavior and the long-term stability of an implant. proliferative substances prevent the unwanted attachment of certain cells, while the proliferative substances favor the desired encapsulation of the implant with other cell types by selecting a proliferative and Biner anti-prolife active substance can therefore be targeted to promote the proliferation of one cell type and the proliferation of another cell type can be slowed down or prevented.
- the biologically effective device according to the invention can not only be used as an implant Dder for an implant. Rather, it is also conceivable to use them for cell differentiation in a mixed cell culture, for example for stem cell differentiation. If this is done in vitro, the device could be part of a Petri dish in which the viral culture is recorded.
- suitable nanoparticles to act on certain biological materials eg, cell lines or cell types
- the antiproliferative nanoparticles of a second substance could suppress the growth of other types of lycopene, further promoting selection.
- the nanoparticles of the at least one proliferatively active substance are nanoparticles which release metallic or metal ions and which can exert proliferative action on specific tissue via the ablation of ions.
- the proliferative nanoparticles could contain titanium, iron, magnesium and / or oxides of these metals. They could even be made of pure metal.
- certain substances, such as iron, titanium or magnesium have a neurotrophic effect, ie specifically support the growth of nerve cells. This finding is valuable, for example, for implants in which an electrical or optical signal transmission from or to the nerves is to take place, for example in cochlear (inner ear) implants, brain implants or even cardiac pacemakers.
- Such implants require the best possible contact between the nerve and an electrical (or optical) conductor in the implant. Frequently, pores are even provided in the implant, through which the nerve cells can spread to the electrical conductor. Disruptive effect, however, is when connective tissue cells grow faster than the nerve cells in the pores and thus "clogged.” With the device according to the invention, this problem can be prevented by the delivered by the device (s) substances favors the growth of the nerve cells and ensures that the nerve cells grow faster than the rest of the tissue to the device and in particular to an electrical conductor therein if necessary.
- inorganic, proliferative nanoparticles can be provided in the main body of the device.
- the polymer backbone can comprise proliferatively active nanoparticles of an organic material, a biological material (e.g., peptides), or a drug such that the device could serve for drug delivery.
- the surface-volume ratio of the nanoparticles and their concentration in the polymer can be used to set their storage capacity and the rate at which substances in the nanoparticles the environment of the device are delivered.
- An average size of 20 to 300 nm, preferably 60 to 200 nm has proven to be particularly advantageous. If the nanoparticles are even smaller, their storage capacity is too low.
- nanoparticles that release anti-proliferative or anti-adherent substances for example, nanoparticles are the silver, zinc, cobalt, aluminum, copper and / or oxides of these metals, such as Co 2 O, CuO 1 ZnO, ZnCl 2 or CuCl 2
- anti-proliferative nanoparticles of an organic or an inorganic substance such as an antibiotic or other drugs
- any polymer could be used as the material for the basic body.
- the polymer base body comprises silicone, since silicone has proved to be a particularly good material for implants with regard to its biocompatibility and its ability to store nanoparticles moreover, that the Polymermate ⁇ al provides the substances released from the nanoparticles the ability to get to the surface of the device and from there into the environment of the device Also in this regard, silicone is excellent
- the polymer body is provided at least in sections with at least one coating.
- This coating can serve to control or brake the release of the bioactive substance (s) from the body by arranging the coating (only) on certain areas
- the delivery of bioactive substance from the device can be varied locally
- nanoparticles of one or more substances are embedded in the coating. This enables a two-stage effect of the device to be achieved.
- the delivery of a bioactive substance from the basic body can take place at a different rate (usually slower) than the delivery of a substance from the coating because a further way to the surface has to be covered from the basic body
- the coating has a barrier effect (ie it locally slows down or prevents the escape of substances from the device, or it prevents the unwanted ingress of substances from the environment into the device), has a biological function or acts biomimetic latter may mean, for example, that the coating has a surface finish or a surface roughness. which is preferred by certain cell types and further supports the proliferative effect of the substance released from the device.
- the coating does not necessarily have to be single-layered, but it could also comprise several layers, each of which may have different functions. For example, nanoparticles of different materials could be embedded in each layer.
- the device is an implant (or part of a graft), preferably with a signal transmitting device for electrical signal transmission to or from the surrounding tissue, e.g. a cochlear implant.
- a signal transmitting device for electrical signal transmission e.g. a cochlear implant.
- an electrical conductor could be present, which for reasons of biocompatibility can be formed from platinum-iridium or another noble metal.
- the signal transmission between the conductor in the implant and the nerve cells in the surrounding tissue can be significantly improved if the proliferation of the nerve cells on the implant is preferred and the nerve cells grow on or near the conductor before the space between them fills the nerve and the conductor with other biological material, thus increasing the impedance in signal transmission.
- the device as or for a cardio / acicular implant, in particular a heart valve, a polymer stent or a prosthetic socket.
- a cardio / acicular implant in particular a heart valve, a polymer stent or a prosthetic socket.
- intimal hyperplasia in which the implant is overgrown in a short time by SMC cells (smooth muscle cells, plate muscle cells).
- SMC cells smooth muscle cells, plate muscle cells.
- the device according to the invention can selectively promote the growth or proliferation of endothelial cells by setting a specific magnesium concentration n in the environment of the device without promoting the proliferation of the SMC cells.
- cell selection or cell differentiation takes place, being preferred in endothelial cells.
- the implant could also be a temporary body-worn port catheter, a microstent for ophthalmology, or a ureteral stent urinary stent).
- arcon PES material for cardiovascular implants, this has been found available under the trade name) arcon PES material as appropriate.
- polymer material must in the present invention, no pure material can be used, but in the Polymermate ⁇ al other additives could be present, such as carbon fibers or other fibers to improve the mechanical properties
- the device could also be a catheter, a port catheter not remaining as an implant in the body, a tracheostomy tube or a tracheostomy tube, or a portion of these products
- the present invention also consists in a method for producing a biologically active device. Firstly, nanoparticles of a plurality of different substances are produced and dispersed in a moldable liquid before the liquid is injection molded and cured to form a polymer body of the device, such that the nanoparticles In particular, the nanoparticles could be homogeneously distributed in the basic body. According to the invention, the nanoparticles are produced by arranging at least two substrates of different material in a sample vessel filled with liquid material (eg a monomer or solvent) and the nanoparticles are produced by ablating the surface of the substrates in the liquid by laser beam deposition (eg by means of pulsed laser radiation)
- liquid material eg a monomer or solvent
- the device can be produced comparatively easily because the basic body determines both the shape of the device and its biological effect.
- the device is characterized by the selection of the material and the size of the nanoparticles and by the selection of a nanoparticle Polymers perfectly adaptable to different applications It has also been shown that by adjusting the laser parameters (pulse duration, wavelength, fluence, etc.), the shape and size of the nanoparticles generated from the substrate can be set in a targeted manner
- the essential advantage of the process according to the invention is that two or more colloids of different substances need not be prepared separately and then mixed, which can enhance a number of problems, including an increase in volume, inadequate, inhomogeneous mixing, or a possible coalescence.
- Precipitation fragmentation of one of the two or both types of nanoparticles
- the nanoparticles of different materials are instead bound in one and the same vessel generated, possibly even simultaneously or intermittently.
- the interaction of the laser radiation of the two or more native (ie freshly generated) nanoparticle types with the laser radiation leads to unexpected advantages over subsequent mixing; It has been shown, for example, that one type of particle (eg, plasmone-specific) can transfer absorbed energy to the other, so that the second variety becomes smaller and / or more stable than if it had been generated separately. It has also been shown that the native nanoparticles are more reactive than at later points in time, so that they can be combined (eg sorbed or alloyed) in a controlled manner with particles also freshly produced in the same vessel. The colloidal stability is retained (lower flocculation or agglomeration or Sedimentationsne Trent). In addition, eliminates the problems that would otherwise arise when mixing different colloids.
- one type of particle eg, plasmone-specific
- the native nanoparticles are more reactive than at later points in time, so that they can be combined (eg sorbed or alloyed) in a controlled manner with particles also freshly produced in the same vessel.
- the nanoparticles of at least one substance can preferably be proliferatively active when the device is embedded in a tissue.
- the device contains nanoparticles of at least one when embedding the device in a tissue anti-proliferative or anti-adherent active substance, possibly even in combination with nanoparticles of another, proliferatively active substance.
- the generation of the nanoparticles by ablation of the surface of a substrate by means of a short-pulse or ultrashort-pulse laser, i. with pulse durations in the nanosecond (ns), picosecond (ps) or femtosecond (fs) range.
- a short-pulse or ultrashort-pulse laser i. with pulse durations in the nanosecond (ns), picosecond (ps) or femtosecond (fs) range.
- the nanoparticles can be stoichiometrically recovered from the substrate, because due to the shortness of the pulses, a thermal effect on the substrate is omitted.
- a thermal influence on the liquid surrounding the substrate is avoided.
- the removal can be carried out alternately from the two or more substrates.
- the laser may be passed over the substrates in random order or repeatedly in a predetermined order. In this way, the nanoparticles of different substances are produced almost simultaneously, resulting in an excellent mixing.
- each laser pulse can be guided onto a different substrate than the laser pulse that is being generated
- the laser pulses or radiation are aligned by a controllable Ablenk- Bin ⁇ chtung with one or two deflectable mirrors on the different substrates, such as a galvanometric scanner
- the liquid material in which the nanoparticles are produced could itself be a liquid capable of casting (a monomer solution) or, after the nanoparticles have been produced, be replaced by a liquid which can be injection-molded
- the invention is characterized in that it provides a Sp ⁇ tzguss-Sch ⁇ tt
- the injection molding has the advantage of simultaneously producing a variety of similar or distinguished I-shaped polymer main body This method reduces the costs for the manufacture of the devices considerably
- the polymer body can be provided with a coating on at least a portion of its surface in order to control the release of substances from the body or to make it difficult to dispense further substances stored in the coating
- FIG. 2A shows a schematic representation of the generation of the nanoparticles
- FIG. 2B shows a schematic representation of the injection molding of the invention.
- ⁇ gur 1 shows a section through an exemplary embodiment of an inventive bio- jisch effective device 1 of the base body 2 may be, It comprises a polymer base body 2, which is injection molded vorzugswei- »e of silicone or Darcon B plattenformig or be cylindrically shaped and depending on the application have a height extent H of about 1 mm to several centimeters.
- Bioactive nanoparticles 3 of different substances having a size of 60 to 200 nm are homogeneously dispersed in the volume of the base body 2.
- the nanoparticles 3 release a substance that diffuses out of the device 1 and onto biological material (not shown) over its surface. in the vicinity of the device 1 "bioactive" acts. While the nanoparticles 3 of a substance emit a substance which acts proliferatively on the biological material, the nanoparticles 3 of another substance emit a substance which has an anti-proliferative or anti-adherent effect.
- the nanoparticles 3 of a type of calcium, calcium salt, calcium phosphate, hydroxyapatite, magnesium, magnesium salt or titanium could consist of titanium oxide and release calcium-magnesium or titanium ions, which have a positive effect, in particular on nerve cells, i. could be neurotrophic.
- Nanoparticles 3 made of silver or copper or zinc (oxide), which are likewise dispersed in the main body 2, could be present as anti-proliferative or anti-adherent nanoparticles.
- a conductor 4 is embedded, e.g. inserted. It serves to deliver electrical (or optical) signals to the biological environment of the device 1 or to receive electrical (or optical) signals therefrom.
- a cochlear implant e.g. Signals are sent to the auditory nerves.
- the main body 2 has pores 5, on which the surface of the main body 2 is retracted so far that the electrical conductor 4 is exposed. He can be contacted directly by nerve cells. However, the prerequisite is that the nerve cells grow into the pores 5. This is achieved by virtue of the fact that at least one substance that exits the nanoparticles 3 has a selective proliferative effect on the nerve cells, so that their growth in the pores 5 is favored.
- the substances released by the "anti-proliferative" nanoparticles can, for example, have an anti-proliferative effect on non-nerve cells and thus prevent other cells (eg connective tissue) from occupying the pores 5 earlier than the nerve cells.
- the surface of the device 1 is provided with a coating 6, which, however, is recessed in the region of the pores 5.
- the coating influences the escape of proliferative substances from the main body 2. Consequently, the concentration of these substances in the area of the pores 5 is particularly high, so that the nerve cells will preferentially grow in the direction of the pores 5 and into the pores. Accordingly, an anisotropic distribution of the bioactive substances) can be set outside of the device 1 via the respective arrangement of the coating 6.
- the coating 6 may in turn contain bioactive nanoparticles 3, which may have a proliferative and / or anti-proliferative effect on certain tissue or cell types.
- Fig. 2 shows a broad outline of a preferred variant of the manufacturing method according to the invention.
- one or more (here: two) substrates 10 are received in a sample vessel 11 filled with a liquid material 12.
- Each substrate 10 is a substance from which nanoparticles 3 are subsequently obtained.
- the liquid material 12 can already be an injection-moldable liquid or a solvent which is later replaced in one or more steps by an injection-moldable liquid.
- a beam 13 of an ultra-short pulse laser is focused on or near the surface of a substrate 10 via focusing optics 14.
- the laser pulses expose nanoparticles 3 out of the substrate 10, which are immediately dispersed and stabilized in the liquid material 12. If a further substrate 10 of another material is present, nanoparticles can likewise be obtained by suitably deflecting the laser pulses from this further substrate 10.
- the laser beam can be directed intermittently onto the two or more substrates, for example, so that the laser pulses are alternately set on the two substrates.
- the liquid material 12, in which the nanoparticles 3 are dispersed is optionally replaced by an injection-moldable prepolymer liquid 15 (so that the nanoparticles are now dispersed in the injection-moldable liquid) and then taken up in a reservoir 16.
- Fig. 2B shows that the injection-moldable liquid 15 from the reservoir 16 via a conduit 17 is passed to an injection molding nozzle 18 to be introduced through the nozzle 18 into the mold cavity 19 of a multi-part injection molding tool 20.
- the injected liquid 15 cures to form a polymer base body 2, in the volume of which the nanoparticles 3 are now dispersed or embedded. If necessary, the base body 2 can be provided with a coating 6 after curing.
- the resulting device 1 according to the invention can then be used, for example, as an implant, or in a cell culture for differentiating different cell types.
- the device 1 and the method according to the invention can be modified in many ways, in particular with regard to the materials used in the process.
- the mold could comprise a plurality of mold cavities in which a corresponding number of device according to the invention would be produced at the same time.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine biologisch wirksame Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), in den bioaktive Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes auf ein biologisches Material, mit dem die Vorrichtung (1) kontaktierbar ist, proliferativ wirksam sind, und Nanopartikel (3) eines anderen Stoffes auf biologisches Material in der Umgebung der Vorrichtung (1) anti-proliferativ wirksam sind. Die Erfindung bezeiht sich darüber hinaus auch auf ein Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung (1 ) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), wobei Nanopartikel (3) mehrerer unterschiedlicher Stoffe in einer spritzgussfähigen Flüssigkeit (15) dispergiert und die Flüssigkeit durch Spritzgießen und Aushärten zu dem Polymer-Grundkörper (2) geformt wird, so dass die Nanopartikel (3) im Volumen des Polymer-Grundkörpers (2) dispergiert sind. Dabei werden die Nanopartikel (3) erfindungsgemäß erzeugt, indem mindestens zwei Substrate (10) unterschiedlichen Materials in einem mit flüssigem Material (12) gefüllten Probegefäß (11) angeordnet sind und die Nanopartikel (3) durch Abtragen von der Oberfläche der Substrate (10) in der Flüssigkeit (12) mittels Laserstrahlung (13) erzeugt werden.
Description
Biologisch wirksame Vorrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine biologisch wirksame Vorrichtung sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Unter einer „biologisch wirksamen Vorrichtung" wird dabei eine Vorrichtung verstanden, die in der Lage ist, auf ein umliegendes, biologisches Material einzuwirken oder mit diesem biologischen Material in Wechselwirkung zu treten. Ein Spezialfall einer solchen biologisch wirksamen Vorrichtung sind medizinische Vorrichtungen, Apparate und Instrumente.
Ein besonderes Beispiel für eine biologisch wirksame Vorrichtung ist ein Implantat, das in einen menschlichen oder tierischen Körper eingebracht wird. Beim Einsetzen eines Implantats in den Körper eines Patienten besteht regelmäßig die Gefahr, dass sich Bakterien auf dem Implantat ansammeln, eine Immunreaktion auslösen und eine Entzündung des Gewebes verursachen, in das das Implantat eingebettet ist. Ein anderes Problem kann darin bestehen, dass die Implantation ein verstärktes Bindegewebswachstum hervorruft. Die neuen Bindegewebszellen überlagern das Implantat und erschweren so die Abgabe elektrischer oder optischer Signale aus dem Implantat (beispielsweise aus Herzschrittmachern, Cochlea- oder Neuro-Implantaten) an Nervenzellen in der Umgebung des Implantats.
Bekannt ist es, zum Schutz vor Infektionen einen festen Hauptkörper eines Implantats mit einer Oberflächen-Beschichtung zu versehen, in oder auf der anti-mikrobielle, anti- bakterielle oder anti-proliferative (d.h. Zellwachstum hemmende) Substanzen angeordnet sind.
Die DE 102 43 132 A1 beschreibt z.B. eine anti-infektiöse Titanoxid-Beschichtung für ein Implantat, aus der anti-bakterielle Metallionen freigesetzt werden.
Die DE 197 56790 A1 schlägt vor, anti-mikrobielle Silberpartikel mit einer Korngröße von jnter 20 nm in ein Polymer einzuarbeiten.
3ei der DE 103 53 756 A1 wird ein fester Hauptkörper eines Implantats mit einer doppelten 3eschichtung versehen. Eine innere Reservoir-Schicht enthält biozide (d.h. zellschädigen- je) Wirkstoffe mit einer Korngröße unterhalb von 50 nm. Der biozide Wirkstoff kann dabei
Silber, Kupfer oder Zink umfassen. Eine äußere „Transportkontrollschicht" dient dazu, die Abgabe des Wirkstoffs zu drosseln.
Die EP 1 131 114 B1 sieht vor, die Oberfläche eines Implantats mit einer Polymerschicht zu überziehen, in die ein Gewebereaktionsmodifikator eingebaut ist.
Die US 2004/0215338 A1 bezieht sich auf einen beschichteten Stentgraft. Eine Beschich- tung des Stentgraft-Grundkörpers enthält bioaktive Nanopartikel, die ausschließlich anti- proliferative Stoffe abgeben.
Die WO 2006/096791 A1 beschreibt ein Implantat, das als „Gerüst" für die Gewebe- Regeneration dient. Der Grundkörper des Implantats besteht aus Polymer-Nanofasern, auf Dder zwischen denen Nanopartikel liegen, die bioaktive Moleküle abgeben.
Die WO 2006/068838 A2 offenbart medizinische Implantate mit einer nanoporösen bzw. ,nano-texturierten" Oberfläche, in der keine Nanopartikel, aber zelladhäsion-unterstützende Biomoleküle eingebettet sein können.
Die WO 2003/049795 A2 beschreibt mehrere Möglichkeiten zur Herstellung von Implanta- :en, bei denen ein „nanoparticulate filier" in eine Matrix eingebunden ist
Die US 2006/0177379 A1 offenbart ein Material für Implantate, das (z.B. in Form von Na- lopartikeln) sowohl einen "therapeutically active agent", als auch einen "signal generating agent" enthält, die gemeinsam in die Umgebung abgegeben werden. Anhand von physikalischen oder chemischen Messungen des "signal generating agent" (z.B. durch Röntgenstrahlung oder Spektroskopie) kann die Abgabe des Therapeutikums überwacht werden.
Die US 2005/0095267 A1 schlägt eine Nanopartikel enthaltende Polymer-Beschichtung für mplantate vor. Allerdings bezieht sie sich ausschließlich auf Nanopartikel, die anti- jroliferativ wirksame Substanzen freisetzen.
Die US 2006/0188543 A1 schließlich befasst sich mit kardiovaskulären Stents mit einer Li- )id-Monolayer-Beschichtung, die Nanopartikel aus einem biodegradablen und/oder biore-
sorbierbaren Polymer enthält, die ihrerseits einen Wirkstoff tragen. Da das Ziel im Verhindern der Gefäß-Restenose besteht, werden nur anti-proliferative Wirkstoffe eingesetzt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine biologisch wirksame Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die vergleichsweise leicht herstellbar ist und problemlos an verschiedene Umgebungen oder Anforderungen angepasst werden kann und ideal mit umliegendem, biologischen Material zusammenwirken kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein eine biologisch wirksame Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 bzw. durch ein Verfahren zur Herstellung einer biologisch wirksamen Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 19.
In der erfindungsgemäßen biologisch wirksamen Vorrichtung sind „bioaktive" Nanopartikel vorhanden, d.h. Nanopartikel, die mit biologischen Rezeptoren in ihrer Umgebung wechselwirkende Substanzen freisetzen. Der Begriff „Nanopartikel" besagt dabei, dass diese Partikel eine Abmessung im Sub-Mikrometer-Bereich haben. Solche Nanopartikel haben yvegen ihrer geringen Größe eine vergleichsweise große Oberfläche, über die sie Wirkstoffe [bei metallischen Nanopartikeln z.B. Ionen) abgeben können. Gleichzeitig stellen sie auf 3rund ihres Volumens im Gegensatz zu einfachen Molekülen jedoch auch ein beachtliches Reservoir für die abzugebenden Substanzen dar.
m Gegensatz zu fast allen herkömmlichen Implantaten sind bei der erfindungsgemäßen Diologisch wirksamen Vorrichtung die bioaktiven Nanopartikel nicht ausschließlich in einer 3eschichtung eines Grundkörpers angeordnet, sondern sie sind in den Grundkörper selbst 3ingebettet, wobei der Grundkörper aus einem Polymer gebildet ist. Dies ermöglicht einen sehr einfachen, kompakten Aufbau der biologisch wirksamen Vorrichtung, weil der Grund- Körper der Vorrichtung nicht nur seine Form, sondern auch seine bioaktive Funktion ver- eiht.
Jon herkömmlichen Implantaten oder anderen biologisch wirksamen Vorrichtungen unterscheidet sich die erfindungsgemäße biologisch wirksamen Vorrichtung vor allem dadurch, .ass sie Nanopartikel aus unterschiedlichen Stoffen umfasst, die verschiedene, auf den jrsten Blick sogar entgegengesetzt erscheinende Wirkungen auf ein biologisches Material )der Gewebe haben, in das die Vorrichtung eingebettet wird oder mit dem die Vorrichtung
<ontaktierbar ist. Während die Nanopartikel eines Stoffes eine Substanz freisetzen, die eine Droliferative Wirkung entfalte, setzen andere Nanopartikel eine Substanz frei, die auf biologisches Material in der Umgebung der Vorrichtung eine anti-proliferative oder anti- 3dhärente Wirkung hat. Unter „proliferativ" oder „Proliferation" wird im Zusammenhang mit jer Erfindung nicht nur eine förderliche Wirkung auf das Zell- oder Gewebewachstum verstanden, sondern jeglicher positive Effekt auf das die Vorrichtung umgebende biologische Material, z.B. auch eine Förderung der Zeil-Adhäsion, d.h. der Anlagerung der Zellen an der Vorrichtung. Unter „anti-proliferativ" werden entsprechend alle negativen Auswirkungen auf zoologisches Material verstanden, einschließlich anti-bakterieller oder anti-mikrobieller Wir- αingen. Eine „anti-adhärente" Wirkung besteht darin, dass die Anlagerung biologischen Materials, einschließlich Biofilmen, an die Vorrichtung verzögert, gebremst, behindert oder sogar ganz verhindert wird.
Hinsichtlich einer Anwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung als ein Implantat widerspricht dies der herkömmlichen Auffassung, ein Implantat dürfe nur mit ausschließlich anti- sroliferativen (z.B. das Zellwachstum bremsenden) Substanzen bestückt werden, da ansonsten eine ungewollte, Entzündungen auslösende Vermehrung von Keimen begünstigt vürde, oder aber nur mit ausschließlich proliferativen (z.B. das Zellwachstum fördernden) Bubstanzen, weil sich die beiden entgegen gesetzten Effekte ansonsten aufheben würden. Jberraschenderweise hat sich vielmehr gezeigt, dass die Akzeptanz einer biologisch wirksamen Vorrichtung beispielsweise als Implantat erheblich verbessert wird, wenn die Vor- ichtung sowohl „proliferative", als auch „anti-proliferative" Substanzen oder Substanzkom- )inationen abgibt. Besonders nützlich ist die auf diese Weise erzielbare Selektivität für bestimmte Zellarten durch Förderung der gewünschten Art, wie Gewebe (z.B. Endothelzellen, :ibroblasten, oder Nervenzellen) bei gleichzeitiger Unterdrückung der unerwünschten Art Gewebewucherung, Bakterien). Beispielsweise kann auf diese Weise selektiv eine Gewe- )ewucherung unterdrückt und zugleich eine neurotrophe Wirkung (z.B. eines Neuro- oder yochlea-lmplantates) erreicht werden, oder die Ansiedelung und Vermehrung von Entzün- lungskeimen unterdrückt und zugleich die Implantatintegration durch umgebendes Gewebe lefördert werden. Diese verbesserte Akzeptanz oder Langzeitstabilität zeigt sich insbeson- lere bei Implantaten, die nach dem Applizieren am Patienten weiterhin mit Luft in Kontakt lind, beispielsweise bei Cochlea-Implantaten, aber auch bei Kanülen oder (Port-)Kathetern, ind die herkömmlich eine starke Neigung zu Entzündungen zeigten.
Bei Untersuchungen hat sich herausgestellt, dass sich bei solch einer Kombination von proliferativen und anti-proliferative Substanzen die beiden unterschiedlichen Effekte nicht gegenseitig aufheben. Vielmehr sprechen unterschiedliche Zelltypen oder andere biologische Einheiten unterschiedlich auf verschiedene Substanzen an.
Die Erfindung basiert auf Untersuchungen der Erfinder, die den Verdacht nahelegen, dass „proliferative" Nanopartikel bestimmter Substanzen oder Substanzkombinationen offenbar dazu geeignet sind, selektiv die Proliferation spezifischer Zellarten zu fördern, während sie die Ausbreitung von anderen Zellen (z.B. Bindegewebe) oder von Keimen kaum oder gar nicht begünstigen. Folglich führt die Gegenwart dieser Substanzen nicht zu einem höheren Entzündungsrisiko. Überraschend ist auch die Erkenntnis, dass die kombinierte Gegenwart proliferativer und anti-proliferativer Substanzen beispielsweise das Einwachsverhalten und die Langzeitstabilität eines Implantats erheblich verbessern kann. Offenbar können geeignete anti-proliferative Substanzen das unerwünschte Anlagern bestimmter Zellen verhindern, während die proliferativen Substanzen das gewünschte Umschließen des Implantats mit anderen Zelltypen begünstigen. Durch die Auswahl einer proliferativ wirksamen und Biner anti-proliferativ wirksamen Substanz kann daher gezielt die Proliferation eines Zelltyps begünstigt und die Proliferation eines anderen Zelltyps gebremst oder verhindert werden.
Die erfindungsgemäße biologisch wirksame Vorrichtung kann jedoch nicht nur als Implantat Dder für ein Implantat verwendet werden. Vielmehr ist es auch denkbar, sie zur Zelldifferen- Ξierung in einer Zell-Mischkultur einzusetzen, beispielsweise zur Stammzelldifferenzierung. Soll dies in-vitro geschehen, könnte die Vorrichtung Teil einer Petrischale sein, in der die vlischkultur aufgenommen ist. Durch die Auswahl einer oder mehrerer geeigneter, auf bestimmte biologische Materialien (z.B. Zelllinien oder Zelltypen) proliferativ wirksamer Nano- Dartikel ist es möglich, das Wachstum oder die Anlagerung dieses „angesprochenen" Mate- ials selektiv zu bevorzugen. Im Idealfall könnte so eine reine Kultur eines bestimmten bio- ogischen Materials (z.B. einer bestimmten Stammzelllinie) erzeugt werden. Durch die anti- )roliferativ wirksamen Nanopartikel eines zweiten Stoffes könnte das Wachstum anderer lelltypen unterdrückt werden, was die Selektion weiter fördert.
/orzugsweise handelt es sich bei den Nanopartikeln des mindestens einen proliferativ wirk- iamen Stoffes um metallische oder Metallionen freisetzende Nanopartikel, die über die Ab- jabe von Ionen proliferative Wirkung auf bestimmtes Gewebe entfalten können.
Beispielsweise könnten die proliferativ wirksamen Nanopartikel Titan, Eisen, Magnesium und/oder Oxide dieser Metalle enthalten. Sie könnten sogar aus reinem Metall bestehen. Es gibt Anzeichen dafür, dass bestimmte Substanzen wie Eisen, Titan oder Magnesium neu- rotroph wirken, d.h. spezifisch das Wachstum von Nervenzellen unterstützen. Diese Erkenntnis ist wertvoll z.B. für Implantate, bei denen eine elektrische oder optische Signalübertragung vom oder zum Nerven stattfinden soll, bspw. bei Cochlea-(lnnenohr- )lmplantaten, Hirn-Implantaten oder auch bei Herzschrittmachern. Bei solchen Implantaten ist ein möglichst guter Kontakt zwischen dem Nerven und einem elektrischen (oder optischen) Leiter im Implantat erforderlich. Häufig werden im Implantat sogar Poren vorgesehen, durch die sich die Nervenzellen bis zum elektrischen Leiter ausbreiten können. Störend wirkt sich jedoch aus, wenn Bindegewebszellen schneller als die Nervenzellen in die Poren hineinwachsen und sie so „verstopfen". Mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann dieses Problem verhindert werden, indem die von der Vorrichtung abgegebene(n) Substanzen) das Wachstum der Nervenzellen begünstigt und so dafür sorgt, dass die Nervenzellen schneller als das übrige Gewebe an die Vorrichtung und insbesondere an einen darin ggf. vorhandenen elektrischen Leiter heranwächst.
Alternativ (oder zusätzlich) zu den metallischen Nanopartikeln können im Grundkörper der Vorrichtung anorganische, proliferative Nanopartikel vorgesehen sein. Möglich wäre es auch, dass der Polymer-Grundkörper proliferativ wirksame Nanopartikel eines organische Materials, eines biologischen Materials (z.B. Peptide) oder eines Medikaments umfasst, so dass die Vorrichtung zum „drug delivery" dienen könnte.
Als günstige Werte für die Größe der Nanopartikel haben sich Größen von 20 bis 300 nm erwiesen, vorzugsweise 60 bis 200 nm. Über das Oberflächen-Volumenverhältnis der Nanopartikel und über ihre Konzentration im Polymer lassen sich ihre Speicherkapazität und die Rate einstellen, mit der Substanzen in die Umgebung der Vorrichtung abgegeben werden. Eine mittlere Größe von 20 bis 300 nm, vorzugsweise 60 bis 200 nm hat sich dabei als besonders vorteilhaft erwiesen. Sind die Nanopartikel noch kleiner, ist ihre Speicherkapazität zu gering.
Als Nanopartikel, die anti-proliferativ bzw. anti-adhärent wirkende Substanzen abgeben, eignen sich beispielsweise Nanopartikel, die Silber, Zink, Kobalt, Aluminium, Kupfer
und/oder Oxide dieser Metalle enthalten, z B Co2O, CuO1 ZnO, ZnCI2 oder CuCI2 Möglich waren auch anti-proliferativ wirksame Nanopartikel eines organischen oder eines anorganischen Stoffes, z B eines Antibiotikums oder anderer Medikamente
Als Material für den Grundkorper konnte prinzipiell jedes beliebige Polymer verwendet werden Zweckmäßig ist es jedoch, wenn der Polymer-Grundkorper Silikon umfasst, da sich Silikon hinsichtlich seiner Biokompatibilitat und seiner Fähigkeit zum Einlagern von Nano- partikeln als besonders gutes Material für Implantate erwiesen hat Wichtig ist darüber hinaus auch, dass das Polymermateπal den aus den Nanopartikeln freigesetzten Substanzen die Möglichkeit bietet, an die Oberflache der Vorrichtung und von dort in die Umgebung der Vorrichtung zu gelangen Auch in dieser Hinsicht eignet sich Silikon hervorragend
In einer Variante der Erfindung ist der Polymer-Grundkorper wenigstens abschnittsweise mit mindestens einer Beschichtung versehen Diese Beschichtung kann dazu dienen, die Abgabe der bioaktiven Substanz(en) aus dem Grundkorper zu steuern oder zu bremsen Durch die Anordnung der Beschichtung (nur) auf bestimmten Bereichen kann zudem die Abgabe bioaktiver Substanz aus der Vorrichtung lokal variiert werden
Denkbar ist es, dass in die Beschichtung Nanopartikel eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind Damit lasst sich eine zweistufige Wirkung der Vorrichtung erzielen Die Abgabe einer bioaktiven Substanz aus dem Grundkorper kann mit einer anderen Rate (üblicherweise langsamer) als die Abgabe einer Substanz aus der Beschichtung erfolgen, weil vom Grundkorper aus ein weiterer Weg bis zur Oberflache zurückgelegt werden muss
Vorteilhaft ist es, wenn sich die in die Beschichtung eingebetteten Nanopartikel in ihrer Zusammensetzung von den in den Polymer-Grundkorper eingebetteten Nanopartikeln unterscheiden, um unterschiedliche Gewebereaktionen hervorrufen zu können
In einer zweckmäßigen Variante hat die Beschichtung eine Barrierewirkung (d h sie bremst oder verhindert lokal das Austreten von Substanzen aus der Vorrichtung, oder sie verhindert das unerwünschte Eindringen von Stoffen aus der Umgebung in die Vorrichtung), hat sie eine biologische Funktion oder wirkt sie biomimetisch Letzteres kann z B bedeuten, dass die Beschichtung eine Oberflachengestaltung oder eine Oberflachenrauhigkeit auf-
weist, die von bestimmten Zelltypen bevorzugt wird und die die proliferative Wirkung der aus der Vorrichtung abgegebenen Substanz weiter unterstützt.
Die Beschichtung muss nicht unbedingt einschichtig sein, sondern sie könnte auch mehrere Schichten umfassen, die jeweils unterschiedliche Funktion haben können. Beispielsweise könnten in jede Schicht Nanopartikel unterschiedlichen Materials eingebettet sein.
Besondere Vorteile ergeben sich, wenn die Vorrichtung ein Implantat (oder ein Teil eines mplantats) ist, vorzugsweise mit einer Signalübertragungseinrichtung für eine elektrische Dder optische Signalübertragung zum oder vom umliegenden Gewebe, z.B. ein Cochlea- mplantat. Als Einrichtung für eine elektrische Signalübertragung könnte ein elektrischer _eiter vorhanden sein, der aus Gründen der Biokompatibilität aus Platin-Iridium oder einem anderen Edelmetall gebildet sein kann. Wie bereits erläutert, kann die Signalübertragung zwischen dem Leiter im Implantat und den Nervenzellen im umliegenden Gewebe erheblich /erbessert werden, wenn die Proliferation der Nervenzellen am Implantat bevorzugt wird jnd die Nervenzellen so an den Leiter oder in dessen Nähe heranwachsen, bevor sich der Raum zwischen dem Nerv und dem Leiter durch anderes biologisches Material füllt und so jie Impedanz bei der Signalübertragung erhöht.
3esonders vorteilhaft kann auch die Verwendung der Vorrichtung als oder für ein kardio- /askuläres Implantat sein, insbesondere eine Herzklappe, ein Polymerstent oder eine Ge- äßprothese. Bei kardiovaskulären Implantaten besteht das Problem der sogenannten Inti- πahyperplasie, wobei das Implantat in kurzer Zeit von SMC-Zellen (smooth muscle cells, platte Muskelzellen) zugewuchert wird. Erste Untersuchungen zeigen, dass mit der erfin- Jungsgemäßen Vorrichtung über das Einstellen einer bestimmten Magnesiumkonzentration n der Umgebung der Vorrichtung selektiv das Wachstum bzw. die Proliferation von Endo- helzellen begünstigt werden kann, ohne die Proliferation der SMC-Zellen zu fördern. In der Jmgebung des Implantats findet folglich eine Zellselektion oder Zelldifferenzierung statt, bei ier Endothelzellen bevorzugt werden. Das Implantat könnte auch ein zeitweise im Körper 'erbleibender Portkatheter, ein Mikrostent für die Ophthalmologie oder ein Ureter-Stent Harnwegs-Stent) sein.
Us Polymermaterial für kardiovaskuläre Implantate hat sich das unter dem Handelsnamen )arcon verfügbare PES-Material als zweckmäßig herausgestellt. Als Polymermaterial muss
bei der vorliegenden Erfindung kein reines Material verwendet werden, sondern in dem Polymermateπal konnten weitere Additive vorhanden sein, beispielsweise Kohlefasern oder andere Fasern zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften
Die Vorrichtung konnte auch ein Katheter, ein nicht als Implantat im Korper verbleibender Portkatheter, ein Trachealschlauch oder eine Trachealkanüle oder ein Teil dieser Produkte sein
Die vorliegende Erfindung besteht auch in einem Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung Zunächst werden dazu Nanopartikel mehrerer unterschiedlicher Stoffe erzeugt und in einer spπtzgussfahigen Flüssigkeit dispergiert, bevor die Flüssigkeit durch Spritzgießen und Aushärten zu einem Polymer-Grundkorper der Vorrichtung geformt wird, so dass die Nanopartikel im Volumen des Polymer-Grundkorpers dispergiert oder eingebettet sind Insbesondere konnten die Nanopartikel dabei homogen im Grundkorper verteilt sein Erfindungsgemaß werden die Nanopartikel erzeugt, indem mindestens zwei Substrate unterschiedlichen Materials in einem mit flussigem Material (z B einem Monomer oder Solvens) gefüllten Probegefaß angeordnet sind und die Nanopartikel durch Abtragen von der Oberflache der Substrate in der Flüssigkeit durch Laserstrahabtragen (z B mittels gepulster Laserstrahlung) erzeugt werden
Ein Vorteil des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht dann, dass die Vorrichtung vergleichsweise leicht herstellbar ist, weil der Grundkorper sowohl die Form der Vorrichtung, als auch ihre biologische Wirkung bestimmt Zudem ist die Vorrichtung durch die Auswahl des Materials und der Große der Nanopartikel sowie durch die Auswahl eines Polymers hervorragend an unterschiedliche Verwendungszwecke anpassbar Es hat sich zudem gezeigt, dass durch die Einstellung der Laserparameter (Pulsdauer, Wellenlange, Fluenz etc ) die Form und Große der aus dem Substrat erzeugten Nanopartikel gezielt einstellbar sind
Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemaßen Verfahrens besteht jedoch dann, dass nicht getrennt voneinander zwei oder mehr Kolloide unterschiedlicher Substanzen hergestellt und dann gemischt werden müssen, was eine Reihe von Problemen aufwerten kann, einschließlich einer Volumenzunahme, einer mangelhaften, inhomogenen Durchmischung, oder einer möglichen Ko-Fallung (Ausflocken einer der beiden oder beider Nanopartikelsor- ten) Erfindungsgemaß werden die Nanopartikel unterschiedlicher Materialien vielmehr in
ein und demselben Gefäß erzeugt, ggf. sogar gleichzeitig bzw. intermittierend. Die Wechselwirkung der Laserstrahlung der zwei oder mehr nativen (d.h. frisch erzeugten) Nanopar- tikelsorten mit der Laserstrahlung führt dabei zu unerwarteten Vorteilen gegenüber dem nachträglichen Mischen; es hat sich beispielsweise gezeigt, dass eine (z.B. plasmonenre- sonante) Partikelsorte absorbierte Energie auf die andere übertragen kann, so dass die zweite Sorte kleiner und/oder stabiler wird, als wenn sie separat generiert worden wäre. Auch hat sich gezeigt, dass die nativen Nanopartikel reaktiver sind als zu späteren Zeitpunkten, so dass diese mit im selben Gefäß ebenfalls frisch erzeugten Partikeln kontrolliert verbunden (z.B. sorbiert oder legiert) werden können. Die kolloidale Stabilität bleibt dabei erhalten (geringere Flockungs- bzw. Agglomerations- oder Sedimentationsneigung). Darüber hinaus entfallen die Probleme, die sich ansonsten beim Mischen unterschiedlicher Kolloide ergeben.
Wie vorstehend erläutert, können die Nanopartikel mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung in ein Gewebe vorzugsweise proliferativ wirksam sein.
Denkbar ist es auch, dass die Vorrichtung Nanopartikel mindestens eines bei Einbettung der Vorrichtung in ein Gewebe anti-proliferativ oder anti-adhärent wirksamen Stoffes enthält, ggf. sogar in Kombination mit Nanopartikeln eines anderen, proliferativ wirksamen Stoffes.
Besonders geeignet ist das Erzeugen der Nanopartikel durch Abtragen von der Oberfläche eines Substrates mittels eines Kurzpuls- oder Ultrakurzpuls-Lasers, d.h. mit Pulsdauern im Nanosekundeπ-(ns-), Picosekunden-(ps-) oder Femtosekunden-(fs-)Bereich. Bei solchen (ultra)kurzen Laserpulsen können die Nanopartikel stöchiometrisch aus dem Substrat gewonnen werden, weil wegen der Kürze der Pulse eine thermische Einwirkung auf das Substrat unterbleibt. Zudem wird ein thermischer Einfluss auf die das Substrat umgebende Flüssigkeit vermieden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann der Abtrag abwechselnd von den zwei oder mehr Substraten durchgeführt werden. Bei mehr als zwei Substraten kann der Laser in zufälliger Reihenfolge oder wiederholt in fest vorgegebener Reihenfolge über die Substrate geführt werden. Auf diese Weise werden die Nanopartikel unterschiedlicher Stoffe nahezu gleichzeitig erzeugt, was zu einer exzellenten Durchmischung führt.
nsbesondere kann dabei jeder Laserpuls auf ein anderes Substrat gefuhrt werden als der ι/oιtιergehende Laserpuls
Zweckmäßig ist es, wenn die Laserpulse bzw -Strahlung durch eine ansteuerbare Ablenk- Binπchtung mit einem oder zwei auslenkbaren Spiegeln auf die unterschiedlichen Substrate ausgerichtet werden, beispielsweise einen galvanometrischen Scanner
Das flussige Material, in dem die Nanopartikel erzeugt werden, konnte selbst eine spπtz- gussfahige Flüssigkeit (eine Monomerlosung) sein oder nach dem Erzeugen der Nanoparti- <el durch eine spπtzgussfahige Flüssigkeit ersetzt werden
Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass sie einen Spπtzguss-Schπtt vorsieht Das Spritzgießen bietet den Vorteil, gleichzeitig eine Vielzahl von gleichartig oder unterschied- ich geformten Polymer-Grundkorpern herzustellen Diese Herstellungsart senkt die Kosten ur die Herstellung der Vorrichtungen erheblich
Der Polymer-Grundkorper kann auf zumindest einem Abschnitt seiner Oberflache mit einer 3eschιchtung versehen werden, um die Abgabe von Substanzen aus dem Grundkorper zu steuern oder um die Abgabe weiterer, in die Beschichtung eingelagerter Substanzen zu ärmoghchen
m Folgenden wird ein bevorzugtes Ausfuhrungsbeispiel der Erfindung anhand einer Zeich- iung naher erläutert Im Einzelnen zeigen
-ig 1 einen Schnitt durch ein Ausfuhrungsbeispiel einer erfindungsgemaßen Vorrichtung, rιg 2A eine schematische Darstellung der Erzeugung der Nanopartikel, rιg 2B eine schematische Darstellung des Spritzgießens der erfindungsgemaßen
Vorrichtung
:ιgur 1 zeigt einen Schnitt durch ein Ausfuhrungsbeispiel einer erfindungsgemaßen biolo- jisch wirksamen Vorrichtung 1 Sie umfasst einen Polymer-Grundkorper 2, der vorzugswei- »e aus Silikon oder Darcon spritzgegossen ist Der Grundkorper 2 kann z B plattenformig
oder zylindrisch geformt sein und je nach Anwendung eine Höhenausdehnung H von ca. 1 mm bis zu mehreren Zentimetern haben.
Im Volumen des Grundkörpers 2 sind „bioaktive" Nanopartikel 3 unterschiedlicher Stoffe mit einer Größe von 60 bis 200 nm homogen dispergiert. Die Nanopartikel 3 geben über ihre Oberfläche eine Substanz ab, die aus der Vorrichtung 1 heraus diffundiert und auf biologisches Material (nicht gezeigt) in der Umgebung der Vorrichtung 1 „bioaktiv" wirkt. Während die Nanopartikel 3 eines Stoffes eine Substanz abgeben, die auf das biologische Material proliferativ wirkt, geben die Nanopartikel 3 eines anderen Stoffes eine Substanz ab, die anti-proliferativ oder anti-adhärent wirkt. Zu diesem Zweck könnten die Nanopartikel 3 eines Typs aus Kalzium, Kalziumsalz, Kalziumphosphat, Hydroxylapatit, Magnesium, Magnesiumsalz oder Titan, Titanoxid bestehen und Kalzium- Magnesium- bzw. Titan-Ionen abgeben, die insbesondere auf Nervenzellen eine positive Wirkung haben, d.h. neurotroph sein könnten. Als anti-proliferative oder anti-adhärente Nanopartikel könnten Nanopartikel 3 aus Silber oder Kupfer oder Zink(oxid) vorhanden sein, die ebenfalls im Grundkörper 2 dispergiert sind.
In das Innere des Grundkörpers 2 ist ein Leiter 4 eingelagert, z.B. eingeschoben. Er dient dazu, elektrische (oder optische) Signale an die biologische Umgebung der Vorrichtung 1 abzugeben oder elektrische (oder optische) Signale von dort zu empfangen. Wird die Vorrichtung 1 als Cochlea-Implantat eingesetzt, könnten so z.B. Signale an die Hörnerven ü- Dermittelt werden.
Der Grundkörper 2 weist Poren 5 auf, an denen die Oberfläche des Grundkörpers 2 so weit zurückgezogen ist, dass der elektrische Leiter 4 frei liegt. Er kann so direkt von Nervenzel- en kontaktiert werden. Voraussetzung ist jedoch, dass die Nervenzellen in die Poren 5 sinwachsen. Erreicht wird dies dadurch, dass zumindest eine aus den Nanopartikeln 3 aus- retende Substanz selektiv proliferativ auf die Nervenzellen wirkt, so dass deren Wachstum n die Poren 5 hinein begünstigt wird. Die von den „anti-proliferativen" Nanopartikeln abgegebenen Substanzen können beispielsweise auf andere als Nervenzellen anti-proliferativ virken und so verhindern, dass andere Zellen (z.B. Bindegewebe) früher als die Nervenzel- en die Poren 5 besetzt.
Die Oberfläche der Vorrichtung 1 ist mit einer Beschichtung 6 versehen, die jedoch im Bereich der Poren 5 ausgespart ist. Die Beschichtung beeinflusst den Austritt von proliferativen Substanzen aus dem Grundkörper 2. Folglich ist die Konzentration dieser Substanzen im Bereich der Poren 5 besonders hoch, so dass die Nervenzellen bevorzugt in Richtung der Poren 5 und in die Poren hinein wachsen werden. Über die jeweilige Anordnung der Beschichtung 6 kann demnach gezielt eine anisotrope Verteilung der bioaktiven Substanzen) außerhalb der Vorrichtung 1 eingestellt werden. Die Beschichtung 6 kann ihrerseits bioaktive Nanopartikel 3 enthalten, die proliferativ und/oder anti-proliferativ auf bestimmte Gewebe- oder Zelltypen wirken können.
Fig. 2 zeigt in groben Zügen eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens.
Wie in Fig. 2A dargestellt, sind ein oder mehrere (hier: zwei) Substrate 10 in einem Probengefäß 11 aufgenommen, das mit einem flüssigen Material 12 gefüllt ist. Bei jedem Substrat 10 handelt es sich um einen Stoff, aus dem anschließend Nanopartikel 3 gewonnen werden. Beim flüssigen Material 12 kann es sich bereits um eine spritzgussfähige Flüssigkeit handeln oder um ein Lösungsmittel, das später in einem oder mehreren Schritten durch eine spritzgussfähige Flüssigkeit ersetzt wird.
Ein Strahl 13 eines Ultrakurzpuls-Lasers wird über eine Fokussieroptik 14 auf die oder in der Nähe der Oberfläche eines Substrates 10 fokussiert. Die Laserpulse setzen Nanopartikel 3 aus dem Substrat 10 heraus frei, die sofort in dem flüssigen Material 12 dispergiert und stabilisiert werden. Ist ein weiteres Substrat 10 eines anderen Materials vorhanden, können durch geeignetes Umlenken der Laserpulse aus diesem weiteren Substrat 10 ebenfalls Nanopartikel gewonnen werden. Über eine Ablenkeinrichtung (nicht dargestellt) kann der Laserstrahl beispielsweise intermittierend auf die zwei oder mehr Substrate gelenkt werden, so dass die Laserpulse abwechselnd auf die beiden Substrate gesetzt werden.
Das flüssige Material 12, in dem die Nanopartikel 3 dispergiert sind, wird ggf. noch durch eine spritzgießfähige Prepolymer-Flüssigkeit 15 ersetzt (so dass die Nanopartikel nun in der spritzgießfähigen Flüssigkeit dispergiert sind) und anschließend in einem Reservoir 16 aufgenommen. Fig. 2B zeigt, dass die spritzgießfähige Flüssigkeit 15 vom Reservoir 16 über
eine Leitung 17 zu einer Spritzgießdüse 18 geführt wird, um durch die Düse 18 in den Formhohlraum 19 eines mehrteiligen Spritzguss-Formwerkzeuges 20 eingeleitet zu werden.
Im Formhohlraum 19 härtet die eingespritzte Flüssigkeit 15 zu einem Polymer-Grundkörper 2 aus, in dessen Volumen nun die Nanopartikel 3 dispergiert bzw. eingebettet sind. Bei Bedarf kann der Grundkörper 2 nach dem Aushärten mit einer Beschichtung 6 versehen werden. Die resultierende, erfindungsgemäße Vorrichtung 1 kann dann beispielsweise als Implantat eingesetzt werden, oder in einer Zellkultur zum Differenzieren verschiedener Zelltypen.
Ausgehend von dem dargestellten Ausführungsbeispiel können die Vorrichtung 1 und das erfindungsgemäße Verfahren auf vielfache Weise abgewandelt werden, insbesondere hinsichtlich der dabei verwendeten Materialien. Darüber hinaus könnte das Formwerkzeug eine Vielzahl von Formhohlräumen umfassen, in denen gleichzeitig eine entsprechende Zahl von erfindungsgemäßen Vorrichtung herstellbar wäre.
Claims
1. Biologisch wirksame Vorrichtung (1 ) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), in den bioaktive Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes geeignet sind, eine auf ein biologisches Material in der Umgebung der Vorrichtung (1) proliferativ wirksame Substanz freizusetzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zusätzlich zu den eine proliferativ wirksame Substanz freisetzenden Nanopartikeln (3) auch Nanopartikel (3) mindestens eines weiteren Stoffes aufweist, die geeignet sind, eine auf ein biologisches Material in der Umgebung der Vorrichtung (1) anti-proliferativ oder anti-adhärent wirksame Substanz freizusetzen.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , wobei die Nanopartikel (3) des mindestens einen proliferativ wirksamen Stoffes metallische oder Metallionen freisetzende Nanopartikel sind.
3. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die proliferativ wirksamen Nanopartikel (3) Titan, Eisen, Magnesium und/oder Oxide dieser Metalle enthalten.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 , wobei die Nanopartikel (3) des mindestens einen proliferativ wirksamen Stoffes anorganische Nanopartikel sind.
5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Polymer- Grundkörper (2) Nanopartikel (3) eines organische Materials, eines biologischen Materials und/oder eines Medikaments umfasst.
6. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eine Größe von 20 bis 300 nm aufweisen, vorzugsweise 60 bis 200 nm.
7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die anti-proliferativ wirksamen Nanopartikel (3) Silber, Zink, Kobalt, Aluminium, Kupfer und/oder Oxide dieser Metalle enthalten.
8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei anti-proliferativ wirksame Nanopartikel (3) eines organischen oder eines anorganischen Stoffes im Polymer-Grundkörper (2) vorhanden sind.
9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Polymer- Grundkörper (2) Silikon aufweist.
10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei ein Bereich des Polymer-Grundkörpers (2) mit mindestens einer Beschichtung (6) versehen ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei in die Beschichtung (6) Nanopartikel (3) eines oder mehrerer Stoffe eingebettet sind.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11 , wobei sich die in die Beschichtung (6) eingebetteten Nanopartikel (3) in ihrer Zusammensetzung von den in den Polymer-Grundkörper (2) eingebetteten Nanopartikeln (3) unterscheiden.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Beschichtung (6) eine Barrierewirkung hat, eine biologische Funktion hat oder biomimetisch wirkt.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die Beschichtung (6) mehrere Schichten umfasst, in die jeweils Nanopartikel (3) unterschiedlichen Materials eingebettet sind.
15. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung (1) ein Implantat oder ein Teil eines Implantats ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei das Implantat aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Folgendes umfasst: ein Cochlea-Implantat, ein kardiovaskuläres Implantat, eine Herzklappe, einen Portkatheter, ein Polymerstent, eine Gefäßprothese, einen Mikrostent für die Ophthalmologie und ein Ureter-Stent.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 oder 16, wobei die Vorrichtung (1) ein Implantat mit einer Signalübertragungseinrichtung (4) für eine elektrische oder optische Signalübertragung zum oder vom umliegenden Gewebe ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Vorrichtung (1 ) ein Katheter, ein Portkatheter, ein Trachealschlauch oder eine Trachealkanüle oder ein Teil dieser Produkte ist.
19. Verfahren zum Herstellen einer biologisch wirksamen Vorrichtung (1) mit einem aus einem Polymer gebildeten Grundkörper (2), wobei Nanopartikel (3) mehrerer unterschiedlicher Stoffe in einer spritzgussfähigen Flüssigkeit (15) dispergiert und die Flüssigkeit (15) durch Spritzgießen und Aushärten zu dem Polymer-Grundkörper (2) geformt wird, so dass die Nanopartikel (3) im Volumen des Polymer-Grundkörpers (2) dispergiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel (3) erzeugt werden, indem mindestens zwei Substrate (10) unterschiedlichen Materials in einem mit flüssigem Material (12) gefüllten Probegefäß (11) angeordnet sind und die Nanopartikel (3) durch Abtragen von der Oberfläche der Substrate (10) in der Flüssigkeit (12) mittels Laserstrahlung (13) erzeugt werden.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung (1) in ein Gewebe proliferativ wirksam sind.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 oder 20, wobei die Nanopartikel (3) mindestens eines Stoffes bei Einbettung der Vorrichtung (1 ) in ein Gewebe anti- proliferativ oder anti-adhärent wirksam sind.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21 , wobei der Abtrag abwechselnd von den zwei oder mehr Substraten (10) durchgeführt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, wobei die Nanopartikel (3) durch Abtragen von der Oberfläche der Substrate (10) mittels gepulster Laserstrahlung (13) von einem Kurzpuls- oder Ultrakurzpuls-Laser erzeugt werden.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei jeder Laserpuls auf ein anderes Substrat (10) geführt wird als der vorhergehende Laserpuls.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24, wobei die Laserstrahlung durch eine ansteuerbare Ablenkeinrichtung mit einem oder zwei auslenkbaren Spiegeln auf die unterschiedlichen Substrate (10) ausgerichtet wird.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, wobei das flüssige Material (12), in dem die Nanopartikel (3) erzeugt werden, selbst eine spritzgussfähige Flüssigkeit (15) ist oder durch eine spritzgussfähige Flüssigkeit (15) ersetzt wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 26, wobei beim Spritzgießen gleichzeitig eine Vielzahl von Polymer-Grundkörpern (2) hergestellt wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei der Polymer-Grundkörper (2) mit einer Beschichtung (6) versehen wird.
29. Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur In-Vivo- oder ln-Vitro-Zelldifferenzierung.
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