EP2225237A2 - Organische verbindungen - Google Patents

Organische verbindungen

Info

Publication number
EP2225237A2
EP2225237A2 EP08851544A EP08851544A EP2225237A2 EP 2225237 A2 EP2225237 A2 EP 2225237A2 EP 08851544 A EP08851544 A EP 08851544A EP 08851544 A EP08851544 A EP 08851544A EP 2225237 A2 EP2225237 A2 EP 2225237A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
fluorine atoms
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08851544A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Gottschling
Georg Dahmann
Henri Doods
Annekatrin Heimann
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Gerhard Schaenzle
Dirk Stenkamp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP08851544A priority Critical patent/EP2225237A2/de
Publication of EP2225237A2 publication Critical patent/EP2225237A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to novel CGRP antagonists of the general formulas Ia and Ib
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned below, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.
  • R 1 is a group of general formula IIa or IIb
  • R 2 is H or C 1-3 alkyl, or
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, a group of the general formulas IHa or IHb
  • R 1 - 1 independently
  • Ci -3 alkyl a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkyl-O-group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
  • R 1 - 2 independently
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms may be substituted
  • R 3 - 1 - 1 - 1 and R 3 - 1 - 1 - 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, also represent a radical selected from morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and azetidinyl wherein the radical having one or two substituents selected from F, -OH, -O-Ci -3 alkyl, -OCF3, Ci -3 alkyl, and CF 3 additionally may be substituted,
  • R 3 - 2 - 1 and R 3 - 2 - 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, also a
  • R 4 is (a) H, (b) Ci -6 alkylene-R 4 - 1,
  • R 4 - 1 - 1 - 3 is H, Ci -3 alkyl
  • R 4 - 2 - 2 is H, d-3 alkyl, or
  • R 45 is substituted, or
  • R 4 - 4 (a) H, d-3 alkyl, -OH, -O-Ci -3 alkyl, or
  • R 43 and R 44 together with the carbon atoms to which they are attached, also a C 3-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkenyl or heterocyclyl group,
  • R 45 independently of one another (a) H, (b) halogen, C1-3 alkyl, -OH, -O-Ci -3 alkyl, -S (O) m -C -3 alkyl, -NR 452 R 45 3, -CN, -C ( O) -OR 45 1 , -C (O) -NR 45 2 R 45 3 ,
  • R 4 - 5 - 1 is H, Ci -3 alkyl
  • R 452 and R 453, together with the nitrogen atom to which they are attached, also represent a radical selected from morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl,
  • R 5 is H, de-alkyl, -CH 2 -R 5 1 or benzyl
  • R 5 1 is a Ci -3 alkyl group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted with up to three fluoro atoms,
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 3 , R 4 and R 5 are as defined above in the first embodiment, and
  • R 1 is a group selected from
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, a group selected from
  • Ci -3 alkyl a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkyl-O-group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 3 , R 4 and R 5 are as defined above in the first embodiment, and
  • R 1 is a group selected from
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, a group selected from
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 3 , R 4 and R 5 are as defined above in the first embodiment, and
  • R 1 is a group selected from
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, a group selected from
  • a fifth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second, third or fourth embodiment, and
  • R 4 (a) H, (b) Ci- 6 -alkylene-R 4 - 1 ,
  • R 4 - 1 (a) H, (b) a phenyl group substituted by the radicals R 4 1 1 and R 4 1 2 ,
  • R 4 - 1 - 1 (a) H, (b) halogen, C 1-3 -alkyl, -OH, -CN, -Od -3 -alkyl, -NR 4 1 1 1 R 4 1 1 2 , -Sd 3- alkyl,
  • p 4 . i . i . 2 together jt m d em nitrogen atom to which they are bonded, also a radical selected from morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and azetidinyl,
  • R 4 - 2 are independent of each other
  • R 4-2'1 and R 4-2'2 together with the nitrogen atom to which they are attached also represent a radical selected from morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperidonyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and azetidinyl, and in addition by one or two radicals selected from F, -OH, -O-Ci -3 alkyl, -OCF 3, d -3 alkyl, and CF 3 may be substituted,
  • R 4 - 4 (a) H, ds-alkyl, -OH, -Od -3 alkyl or
  • R 43 and R 44 together with the carbon atoms to which they are attached, also a C 3-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkenyl or heterocyclyl group,
  • Ci -3 alkyl means,
  • a sixth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second, third or fourth embodiment, and
  • R 4 - 1 - 2 (a) H, (b) halogen, C1-3 alkyl, -OH, -O-Ci -3 alkyl,
  • R 4 - 3 H d- C3 alkyl, phenyl, -C -3 -alkylene-R 4 - 3 - 1, i.e., -3 alkyl-OC (O) -, HO-C (O) -, F, -O-C 1-3 -alkyl, -OH, -CN
  • R 4 - 3 - 1 H Ci -3 alkyl OC (O) -, -NH 2, (d -4 alkyl) -NH-, (Ci -4 alkyl) 2 N-, morpholinyl, thiomorpholinyl, Piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl,
  • R 4 - 4 (a) H, ds-alkyl, -OH, -Od -3 alkyl or
  • R 43 and R 44 together with the carbon atoms to which they are attached, also a C 3-6 -Cycl oa I ky I or heterocyclyl group, and
  • a seventh embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second, third or fourth embodiment, and
  • R 3 is (a) H, (b) Ci -6 alkyl,
  • R 4 - 1 - 1 - 3 is H, Ci -3 alkyl
  • R 4 - 2 (a) H, (b) halogen, C1-3 alkyl, -OH, -O-Ci -3 alkyl, -CN, -NH 2,
  • a saturated 5- or 6-membered heterocycle selected from the group consisting of piperidinyl, piperidinonyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and pyrrolidinonyl, and attached to a carbon atom having one radical R 43 or two radicals R 43 and R 44 is substituted,
  • a saturated 5- or 6-membered heterocycle selected from the group consisting of piperidinyl, piperidinonyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl and pyrrolidinonyl, and the other two adjacent carbon atoms is each substituted with a radical R 43 and R 44 ,
  • a saturated 5-, 6- or 7-membered heterocycle selected from the group consisting of piperidinyl, piperidinonyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinonyl, azepanyl,
  • 6-membered heteroaryl radical is fused, wherein the fused HHeetteerrooaarryyllrreesstt mmiitt 11 ,, 22 ooddeerr 33 RR ⁇ esten R 45 is substituted and is selected from the group consisting of
  • a heteroaryl radical which is selected from the group consisting of indole, isoindole, azaindole, indazole and benzimidazole, and which is substituted by 1, 2 or 3 carbon atoms with a radical R 4.5,
  • R 4 - 4 (a) H, ds-alkyl, -OH, -Od -3 alkyl or
  • R 43 and R 44 together with the carbon atoms to which they are attached also include a C 3-6 cycloalkyl group or a heterocyclyl group selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl, and , 4.5 independently
  • An eighth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 1 , R 2 and R 5 are defined as mentioned above under the first, second, third or fourth embodiment, and
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a group selected from
  • a ninth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formulas Ia and Ib, in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as above among the first, second, third, fourth, fifth, sixth, seventh or eighth Embodiment mentioned are defined and R 5 is H or d -3 -alkyl,
  • R 1 is a group selected from
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, a group selected from
  • Ci_3-alkyl group in which each methylene group containing up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted with up to three fluorine atoms, and
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a group selected from
  • R 5 is H or d -3 -alkyl
  • the atom of the substituent following the point of attachment is understood as the atom with the position number 1.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • d- C3 alkyl (including those which are part of other groups) branched be and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
  • C-M alkyl denotes branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms
  • C 1-6 -alkyl means branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
  • C 1-6 -alkylene (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and the term “C 1-3 -alkylene” are branched and unbranched alkylene groups having 1 to For example, methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene, pentylene, 1, 1-dimethylpropylene, 2,2-dimethylpropylene, 1, 2-dimethylpropylene, 1, 3-dimethylpropylene or hexylene.
  • propylene encompasses all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • C 0 alkylene means a bond.
  • C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term "C 2 - 4 alkenyl” branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred.
  • propenyl examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl.
  • the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl
  • butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • Branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and "C 2 - 4 alkynyl” branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 are classified by the term "C 2 - 6 -alkynyl” (including those which are part of other radicals) Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 3-6 -cycloalkyl (even if they are part of other radicals) are cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms and by the term “C 5-6 -cycloalkyl” are meant cyclic alkyl groups having 5 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 5-6 cycloalkenyl (including those which are part of other groups) are meant cyclic alkenyl groups having 5 or 6 carbon atoms which contain an unsaturated bond. Examples include: cyclopentenyl or cyclohexenyl. Unless otherwise specified, the cyclic alkenyl groups may be substituted by one or more groups selected from among Group consisting of methyl, ethyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocyclyl or “heterocycle”, unless otherwise specified in the definitions, means stable 5-, 6- or 7-membered monocyclic or 8-, 9-, 10- or 11-membered bicyclic heterocyclic ring systems which in at least one ring form no aromatic ring system and in addition to carbon atoms can carry one to four heteroatoms, which are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen atoms and sulfur atoms can optionally be oxidized and nitrogen atoms can be quaternized.
  • the heterocyclic ring may contain one or two carbonyl, thiocarbonyl or cyanimino groups adjacent to a nitrogen atom.
  • the above heterocycles may be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Unless otherwise stated, the heterocycles may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of:
  • d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
  • examples include, but are not limited to, azetidine, oxetane, thietane, thietandioxide, tetrahydrofuran, dihydrofuran, dioxalane, imidazolidine, imidazoline, imidazolidinone, dihydroimidazolone, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, pyrrolidines, dihydropyrazole, pyrrolidine, pyrroline , Morpholine, tetrahydropyridine, dihydropyran, tetrahydropyran, dioxane, piperazine, piperidine, piperazinone, piperidinone, pyran, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S
  • aryl (even if they are part of other radicals) are monocyclic aromatic ring systems having 6 carbon atoms or bicyclic understood aromatic ring systems with 10 carbon atoms.
  • aryl 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
  • the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of:
  • d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
  • heteroaryl is understood as meaning stable five- or six-membered heterocyclic aromatics or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen in each ring and additionally contain as many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
  • heterocyclic aromatic compounds are mentioned, but should not be limited to these:
  • heteroaryls mentioned above may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of:
  • d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
  • Bicyclic heteroaryl rings may preferably be substituted in the phenyl radical.
  • halogen is understood as meaning fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • Compounds of general formulas Ia and Ib may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
  • Compounds of the general formulas Ia and Ib can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides or organic amine
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formulas Ia and Ib, as well as the individual optically active enantiomers of which the abovementioned racemates are composed.
  • the invention relates to the respective compounds, if appropriate in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable.
  • prodrugs of compounds of general formulas Ia and Ib are also the subject of this invention.
  • a prodrug is any molecule which, after administration to mammals, releases the active principle of general formulas Ia and Ib in vivo.
  • the prodrug per se may have little or no pharmacological activity, but it releases the active principle of the general formulas Ia and Ib after administration in vivo, and this has the activity described.
  • Prodrugs for compounds of general formulas Ia and Ib can be prepared by modifying suitable functional groups in the compound of general formulas Ia and Ib as known to one skilled in the art. (H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)
  • This invention also includes those metabolites derived from the compounds of general formulas Ia and Ib.
  • metabolites are understood as meaning those compounds which, after administration in vivo, arise from the compound of the general formulas Ia and Ib.
  • metabolites are mentioned: - Methyl groups of the compound of the general formulas Ia and Ib can be converted into the corresponding hydroxymethyl groups.
  • Alkoxy groups of the compound of the general formulas Ia and Ib can be converted into the corresponding hydroxyl groups.
  • (-OR -> -OH) Secondary amines of the compound of the general formulas Ia and Ib can be converted into the corresponding primary amines.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the general formulas Ia and Ib in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above.
  • the order of carrying out the reaction schemes can be varied to simplify the reactions or to prevent unwanted by-products.
  • the following examples are given to fully understand the invention. The examples are intended to illustrate the invention and are not intended to limit the invention in any way.
  • the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, te / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as protecting groups for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, Ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group, and as protecting groups for an amide group, the N-methoxymethyl (MOM), N-benzyloxymethyl (BOM), N- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM), N -te / f-butyldimethylsiloxy-methyl, N-te / f-butyldimethylsilyl (TBDMS), N-triisopropylsilyl (TIPS), N -benzyl, N-4-methoxybenzyl (P
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 0 C and 100 0 C, preferably at temperatures between 10 0 C and 50 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst.
  • sators such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 0 C and 50 0 C, but preferably at room temperature, and a Hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • the cleavage of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 0 C and 50 0 C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 0 C and 50 0 C, but preferably at room temperature.
  • a methoxy group is advantageously carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between - 35 ° C and -25 ° C.
  • a methoxy group can also be cleaved by Broensted acids with or without solvent.
  • pyridine hydrochloride is at elevated temperatures without solvent.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • te / f.-butyl or te / f.-Butoxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene-water or dioxane at temperatures between 20 0 C and 50 ° C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene-water or dioxane at temperatures between 20 0 C and 50 ° C.
  • the cleavage of a methoxymethyl radical can be carried out in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid in a solvent such as dimethoxyethane.
  • an acid such as trifluoroacetic acid may also be used without a solvent.
  • the cleavage of an N- (trimethylsilyl) ethoxymethyl residue can be carried out in the presence of TBAF and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1 / - /) -pyrimidone.
  • the SEM protecting group may also be cleaved with an acid such as hydrogen chloride in an organic solvent such as dioxane or ethanol.
  • the cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and in the presence of an excess of a base such as morpholine at temperatures between 0 ° C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and in the presence of an excess of a base such as morpholine at temperatures between 0 ° C.
  • the leaving group LG halides preferably chlorides and bromides, -SO 2 CH 3 , -OSO 2 CH 3 , -OSO 2 C 6 H 4 -CH 3 or -S-CH 3 (-S-CH 3 requires further reaction with an organic peroxide to be converted into the actual leaving group) etc., but need not be limited to these.
  • Very particularly preferred is the use of chlorides.
  • Protective groups PG for the hydroxy functionality are known to the person skilled in the art or are described in the literature (TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999). Very particular preference is given to a methoxy protective group.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent using an auxiliary base in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvent.
  • the reaction is carried out in a suitable inert solvent such as tetrahydrofuran, toluene, xylene, dialkylformamide (more preferably dimethylformamide), cyclic amides
  • auxiliary bases include tertiary amines such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, alkali metal carbonates such as potassium carbonate or sodium carbonate, sodium hydride (NaH) or lithium diisopropylamide (LDA).
  • the inert solvent used must be compatible with the base used. The reaction is preferably carried out in N-methylpyrrolidone, at temperatures between room temperature and reflux of the solvent in the presence of potassium carbonate as auxiliary base.
  • a compound of the general formula (1-4) can be obtained by ether cleavage in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and R 5 represents a hydrogen atom, as shown in Scheme 1.
  • Ethers can be cleaved with Br ⁇ nsted acids or Lewis acids. Very particular preference is given to the reaction of compounds of the general formula (1-3) with pyridine hydrochloride without solvent at elevated temperatures.
  • Protective groups PG for the hydroxy functionality are known to the person skilled in the art or are described in the literature (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999). Very particular preference is given to a methoxy protective group.
  • LG represents a leaving group and PG represents a protecting group
  • the leaving group LG halides, preferably chlorides and bromides, -SO 2 CH 3 , -OSO 2 CH 3 , -OSO 2 C 6 H 4 -CH 3 or -S-CH 3 (-S-CH 3 requires further reaction with an organic peroxide to be converted into the actual leaving group), etc., but need not be limited to these. Very particularly preferred is the use of chlorides.
  • Protective groups PG for the hydroxy functionality are known to the person skilled in the art or are described in the literature (TW Greene, PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999). Very particular preference is given to protecting the hydroxy functionality by a methoxy protective group.
  • Carboxylic acids of the general formula (2-1) in which PG represents a protecting group and LG represents a leaving group can be reacted with compounds of the general formula (2-2) in which R 3 and R 4 are as defined above, with the aid of standard Peptide coupling reagents and a base in an inert solvent to give amides of general formula (2-3) (see, eg, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.
  • inert solvents dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane, dichloromethane, acetonitrile or solvent mixtures can be used.
  • Preferred solvent is dimethylformamide.
  • Suitable bases are especially amine bases such as triethylamine or diisopropyl ethylamine.
  • coupling reagents for example, 1 / - / - benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), ethyl (3-dimethylamino-propyl) carbodiimide, O- (1 / - / - Benzotriazol-1-yl) -N, NN, N-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 / - / - Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris - (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphat
  • TBTU TBTU
  • the activation of the carboxyl group can also be effected via a corresponding acid anhydride or acid chloride.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Particularly preferred is the use of diisopropylethylamine as base and dimethylformamide as solvent.
  • a compound of the general formula (3-1) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above and R 5 represents a hydrogen atom can be reacted with a compound of the general formula (3-2), in the alkyl represents a Ci- ⁇ -alkyl group and LG is a leaving group.
  • LG halides, preferably bromides and iodides, -OSO 2 CH 3 , -OSO 2 C 6 H 4 -CH 3 , etc. can function, but need not be limited to these.
  • Very particular preference is given to the use of iodides.
  • Very particularly preferred is the use of methyl iodide id.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent using an auxiliary base in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvent.
  • inert solvents dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or solvent mixtures can be used.
  • Preferred solvent is dimethylsulfoxide.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate can be used.
  • the inert solvent used must be compatible with the base used. Very particularly preferred is the use of cesium carbonate.
  • the final product can be further derivatized, eg by manipulation of the substituents.
  • manipulations may include, but are not limited to, those well known to those skilled in the art such as, but not limited to, oxidation, reduction, alkylation, acylation, and hydrolysis.
  • the novel compounds of the general formulas Ia and Ib according to the invention may contain one or more chiral centers. For example, if there are two centers of chirality, then the compounds may be in the form of two diastereomeric antipode pairs.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high-pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formulas Ia and Ib are possible, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - l-phenylethylamine, ( S) - (-) - l-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyl
  • the racemate of a compound of the general formulas Ia and Ib is reacted with one of the abovementioned optically active acids or bases in equimolar amounts in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts, taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50 are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid such as dilute one
  • novel compounds of the general formulas Ia and Ib and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
  • Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
  • the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP antagonist properties in the pharmacological test systems described below.
  • Radioactivity is determined using a gamma counter. As non-specific binding, the bound radioactivity is defined after the presence of 1 ⁇ M BIBN4096BS during the incubation. The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (-1000 cells per well) are incubated in the presence of increasing concentrations of CGRP and various concentrations of the test substance for 30 minutes.
  • cAMP levels of the samples are determined using the AlphaScreen cAMP assay kit (Perkin Elmer) and the pA 2 values of antagonistically active substances are determined graphically.
  • the compounds of the invention show in the described in v / fr-o test model CGRP antagonistic properties in a dose range between 10 "12 to 10 " 4 M.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-related diarrheal diseases, diseases of the skin, in particular thermal and radiation-induced skin damage, including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias and severe itching, inflammatory diseases, eg inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft-tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases with an overshooting Vascular dilation and consequent reduced tissue perfusion, eg
  • NIDDM non-insul
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal hot flushes of estrogen-deficient women and of hormone-treated prostate carcinoma patients and castrates caused by vasodilation and increased blood flow are influenced preventively and acutely therapeutically by the CGRP antagonists of the present application, whereby this therapeutic approach is distinguished from side effect poverty by hormone substitution.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently by intravenous or subcutaneous administration 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, one to three times daily.
  • CGRP antagonists or / and CGRP-release inhibitors are in addition to a conventional hormone substitution, it is recommended to reduce the dosages given above, the dosage then being 1/5 of the lower limits specified above up to 1/1 of the above may be upper limits.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for the generation and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic or analytical tools in neurotransmitter research.
  • agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT-i B / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances which inhibit earlier or later steps in prostaglandin. Inhibit synthesis
  • CGRP antagonists with vanilloid receptor antagonists e.g. VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists, e.g. mGlu5 receptor antagonists, mGlui receptor antagonists, iGlu5 receptor antagonists, AM receptor PA antagonists, purine receptor blockers, such as e.g. P2X3 antagonists, NO synthase inhibitors, e.g. iNOS inhibitors, calcium channel blockers, e.g. PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers, e.g. KCNQ channel openers, sodium channel blockers, e.g. PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists, e.g.
  • bradykinin receptor antagonists such as e.g. B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists, e.g. CB2 agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists, e.g. sst2 receptor agonists are given.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, ie in amounts which are sufficient to reach the above-mentioned dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • pharmaceutical formulations are preferably characterized by the content of one or more compounds of the general formulas Ia and Ib according to the above preferred embodiments.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent for example flavorings, such as vanillin or orange extract.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • Adjuvants may include, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds of the general formulas Ia and Ib are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration is carried out once or twice daily.
  • the compounds of the general formulas Ia and Ib must be provided in inhalable administration forms.
  • Inhalable forms of administration are inhalable powders, propellant-containing metered-dose aerosols or propellant-free inhalable solutions, which are optionally present in admixture with conventional physiologically acceptable excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m is used.
  • HPLC data are collected under the parameters listed below and using the listed columns:
  • solvent A water (with 0.1% formic acid)
  • Solvent B acetonitrile (with 0.1% formic acid)
  • Solvent B acetonitrile (with 0.1% NH 4 OH)
  • Solvent A water (with 0.1% formic acid)
  • Solvent B acetonitrile (with 0.1% formic acid)
  • Solvent A water (with 0.15% formic acid)
  • solvent B acetonitrile (with 0.15% formic acid)
  • Solvent A Water (with 0.3% formic acid)
  • Solvent B acetonitrile
  • Solvent A water (with 0.3% formic acid)
  • solvent B acetonitrile (with 0.3% formic acid)
  • Solvent A water (with 0.1% NH 4 OH)
  • Solvent B acetonitrile (with 0.1% NH 4 OH) (the percentage data refer to the total volume)
  • Step 2 1-Acetyl-5-fluoro-3,3-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-one
  • This compound was prepared analogously to (2-chloro-6-methoxypyridin-4-yl) - (5-fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl) -methanone from 0.500 g (2.67 mmol) 2-chloro-6 methoxyisonicotinic acid, 0.439 g
  • Step 1 tert-butyl ( ⁇ -chloro-pyridine) -VD-carbamate
  • Step 3 Spirorpiperidine-4,4'-pyridor2,3-di-3-oxazin-2 '(1'H) -one hydrochloride
  • AAV 1 According to general procedure 1 (AAV 1), 1.0 eq of an amine with 1.0 eq of a chloro-methoxypyridine derivative and 3.0 eq of potassium carbonate in NMP (0.41 mmol amine / mL) can be reacted at 130 ° C. After completion of the reaction and cooling the reaction mixture to RT, the precipitate is filtered off and purified by preparative HPLC. The product containing fractions are combined and i.vac. concentrated.
  • HPLC purified The product-containing fractions are combined and lyophilized.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: active ingredient 1.0 mg
  • Production method The active ingredient is milled to the required particle size for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • Composition 1 stroke contains: active ingredient 1.0 mg
  • the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat ® cartridges.
  • Example III Inhalation solution for nebulizers containing 1 mg of active ingredient
  • 1 vial contains:
  • 1 hub contains:
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • the active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • composition Active substance 100 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections WfI
  • WfI water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with WfI on batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Preparation Mix active substance, lactose and corn starch homogeneously; granulate with an aqueous solution of povidone; mix with magnesium stearate; press on a tablet press; Tablet weight 200 mg.
  • Preparation Mix active substance, corn starch and silica homogeneously; mix with magnesium stearate; Fill the mixture on a capsule filling machine into size 3 hard gelatin capsules.
  • Preparation Dissolve mannitol in water for injection (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln Ia und Ib in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

NEUE VERBINDUNGEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln Ia und Ib
in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In den obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa oder IIb
R2 H oder C1-3-Alkyl, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IHa oder IHb
(lila) oder ("Hb)
C-R1 1 oder N,
T N-R1 2 oder O,
R1-1 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, d-3-Alkyl-S-, Cyclopropyl, -NH2, -COOH, -NH-C(O)-O-Ci-3-Alkyl,
-NH-C(O)-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-Gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C1-3-Alkyl,
R1-3 (a) H,
(b) F, -CN, d-3-Alkyl, -CO2-R1-3 1 oder
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-3-1 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl,
R3 (a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-RJ-\ (c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Arylgruppe,
(f) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Heterocyclylgruppe, (g) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann und zusätzlich mit einem oder zwei Resten R32 substituiert ist, (h) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Heteroarylgruppe, (i) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-1 (a) H,
(b) eine mit den Resten R3 1 1 und R3 1 2 substituierte Arylgruppe,
(c) eine mit den Resten R3 1 1 und R3 1 2 substituierte Heteroarylgruppe,
R3-1-1 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d-3-Alkyl, -O-C(O)-d-3-Alkyl,
-NR3 1 1 1R3-1-1 2, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR3-1 /l-1-C(O)-Ci-3-Alkyl,
-C(O)-NR3-1-1/IR3-1-1-2, -C(O)-O-R3-1-1 3, -NR3-1-1-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl,
-O-C(O)-NR3-1-1-1R3-1-1-2, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-1 .1.1 H, Ci-3-Alkyl und
R3.1 .1.2 H, C1-3-AIkVl , oder
R3-1-1-1 und R3-1-1-2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
»3.1.1.3 H, Ci-3-Alkyl, - A -
R3-1-2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R32 unabhängig voneinander
(a) H, (b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR32 1R322,
-S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR3-2 1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR32 1R32 2, -C(O)-O-R32 3, -NR3-2 1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl, -0-C(O)-NR32 1R3-22, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
>3.2.1 H, Ci-3-Alkyl und
»3.2.2 H, Ci-3-Alkyl, oder
R3-2-1 und R3-2-2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen
Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R3-2-3 H, Ci-3-Alkyl,
R4 (a) H, (b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe,
(f) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heterocyclylgruppe, (g) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist,
(h) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heteroarylgruppe, (i) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
,4.1 (a) H,
(b) eine mit den Resten R und R substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Heteroarylgruppe,
R4-1-1 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR4 1 1 1R4-1-1 2, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR4-1-1/l-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR4-1-1/IR4-1-1-2, -C(O)-O-R4-1-1 3, -NR4-1-1-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl,
-O-C(O)-NR4-1-1-1R4-1-1-2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1-1-1 H, Ci-3-Alkyl und
R4-1-1-2 H, d-3-Alkyl, oder
R4-1-1-1 unc| R4.I.I.2 zusammen mjt ς|erT| Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R4-1-1-3 H, Ci-3-Alkyl,
R4-1-2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R42 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR42 1R422, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR4-2 1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR42 1R42 2, -C(O)-O-R42 3, -NR4-2 1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl, -0-C(O)-NR42 1R4-22, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
»4.2.1 H, Ci-3-Alkyl und
R4-2-2 H, d-3-Alkyl, oder
R4-2-1 und R4-2-2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R4-2-3 H, Ci-3-Alkyl,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist, (b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3
Resten R45 substituiert ist, oder
(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R45 substituiert ist,
R43 unabhängig voneinander
(a) H, d-3-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, -Ci-3-Alkylen-R4-3 \ d-3-Alkyl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN,
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, C^-Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl,
R4-4 (a) H, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,
R45 unabhängig voneinander (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR452R45 3, -CN, -C(O)-O-R45 1, -C(O)-NR45 2R45 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) Aryl, Heteroaryl,
R4-5-1 H, Ci-3-Alkyl,
R4-5-2 H, d-3-Alkyl,
R4-5-3 H, d-3-Alkyl, oder
R452 und R453 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,
Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R5 H, d-e-Alkyl, -CH2-R5 1 oder Benzyl, und
R5 1 eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
,1.1 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, d-3-Alkyl-S-, -NH2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-Gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
1.2 R unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 und
R1-3 (a) H,
(b) F, -CN, -CO2H, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder (c) -CF3 bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R unabhängig voneinander
(a) F, CH3, -OH, -0-CH3 oder (b) CF3 und »1.2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R3, R4 und R5 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1, R2 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3'2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 (a) H, (b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe,
(f) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist, oder
(g) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heteroarylgruppe,
R4-1 (a) H, (b) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Phenylgruppe,
(c) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Heteroarylgruppe,
R4-1-1 (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d-3-Alkyl, -N R4 1 1 1 R4 1 1 2, -S-d-3-Alkyl,
-NR4/l-1-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR4 1 1 1R4-1-1-2, -C(O)-O-R4-1-1 3, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1-1-1 H, C1-3-Alkyl,
»4.1.1.2 H, Ci-3-Alkyl, oder
R4-1-1-1 unc| p4.i.i.2 zusammen mjt dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl,
»4.1.1.3 H, C1-3-Alkyl,
»4.1.2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R4-2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -NR42 1R422, -S-Ci-3-Alkyl, -NR4-2-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR42 1R4-2 2, -C(O)-O-R423,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, »4.2.1 H, d-s-Alkyl und
>4.2.2 H, d-s-Alkyl, oder
R4-2'1 und R4-2'2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, und der zusätzlich durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, d-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R4-2-3 H, Ci-3-Alkyl,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einen Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist, oder
(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R45 substituiert ist, R4-3 H, d-3-Alkyl, Phenyl, -Ci-3-Alkylen-R4-3 \ Ci-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Heterocyclyl,
R4-4 (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,
R45 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN, -C(O)-O-R45 1, -C(O)-NR45 2R4-5 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) Phenyl,
R4.5.1 H, Ci-3-Alkyl
R4.5.2 H, C1-3-AIkVl und
>4.5.3 H, Ci-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1, R2 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3_6-Cycloalkyl, oder
(d) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3'2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 (a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R' 4.1 (c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe,
(f) eine C5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus die zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist,
R4-1 (a) H,
(b) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Phenylgruppe,
R4-1-1 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R4-1 1 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R4-1-1-3 H, d-s-Alkyl,
R4-1-2 (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R42 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -NH2, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R4' substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R4' substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
O H Sx H Nx
O /] N /)
O H O S^ ύ Nx N N N N ^ \\ //
Ni /J
(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R4-5 substituiert ist,
R4-3 H, d-3-Alkyl, Phenyl, -Ci-3-Alkylen-R4-3-1, d-3-Alkyl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,
R4-4 (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl oder
(b) eine d-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycl oa I ky I- oder Heterocyclylgruppe, und
R45 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) Phenyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1, R2 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 (a) H, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, oder
(d) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R32 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 (a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, (d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Phenylgruppe,
(f) eine C5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist, R4-1 (a) H,
(b) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Phenylgruppe,
R4-1-1 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R4-1 1 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1-1-3 H, Ci-3-Alkyl,
R4-1-2 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R4-2 (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -NH2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl,
Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,
Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
und der an einem Kohlenstoffatom durch einen Rest R43 oder durch zwei Reste R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder
6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte HHeetteerrooaarryyllrreesstt mmiitt 11 ,, 22 ooddeerr 33 RR<esten R45 substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ox H O Sx
N /? N N
\\ //
" N^ //
N
\ ii ! N^
J j
(f) einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Isoindol, Azaindol, Indazol und Benzimidazol, und der an 1 , 2 oder 3 Kohlen- stoffatomen mit einem Rest R 4.5 substituiert ist,
,4.3 H, d-3-Alkyl, Phenyl, -d-s-Alkylen-R4-3 1, Ci-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN,
>4.3.1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,
R4-4 (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl oder
(b) eine d-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepanyl, und ,4.5 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) Phenyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1 , R2 und R5 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
(a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R5 H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
(a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R5 H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Die vorliegende Beschreibung der Erfindung soll in Übereinstimmung mit den Gesetzmäßigkeiten und Regeln der chemischen Bindungen aufgefasst werden. Die Verbindungen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind jene, die auch chemisch stabil sind.
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C-M-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten Ci-4-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal Ethyl und einmal n-Propyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Beispielsweise wird ein Phenyl-Rest wie folgt dargestellt:
Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "d-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-M-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-3-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2-Dimethylpropylen, 1 ,2-Di- methylpropylen, 1 ,3-Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfasst die Definition Propylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Die Definition für C0-Alkylen bedeutet eine Bindung. Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc..
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl- 1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..
Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C5-6-Cycloalkyl" werden cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C5-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkenylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine ungesättigte Bindung enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkenylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus" werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, stabile 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder 8-, 9-, 10- oder 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die in mindestens einem Ring kein aromatisches Ringsystem bilden und neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoffatome als auch Schwefelatome optional oxidiert sein und Stickstoffatome können quaternisiert sein. Der heterocyclische Ring kann eine oder zwei Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Cyanimino- gruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders beschrieben, können die Heterocyclen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,
(e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,
(f) COOH, COO-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt, sollen jedoch nicht auf diese beschränkt sein: Azetidin, Oxetan, Thietan, Thietandioxid, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran, Dioxalan, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazolidinon, Dihydroimidazolon, Oxazolin, Oxazolidin, Oxazolidinon, Pyrrolidinen, Dihydropyrazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Morpholin, Tetrahydropyridin, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dioxan, Piperazin, Piperidin, Piperazinon, Piperidinon, Pyran, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S-dioxid,
Thiomorpholin, Dihydrooxazin, Morpholindion, Morpholinthion, Perhydrothiazindioxid, ε-Caprolactam, Oxazepanon, Diazepanon, Thiazepanon, Perhydroazepin, Dihydrochinazolinon, Dihydroindol, Dihydroisoindol, Benzoxazolon, Benzimidazolon, Chromanon, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrobenzoxazol, Tetrahydrobenzisoxazol, Tetrahydrobenzthiophen, Tetrahydrothieno-pyridin, Tetrahydrobenzofuran, Tetrahydro- oxazolopyridin, Tetrahydro-isoxazolopyridin.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende Heterocyclen: r— N I — υ r— S
-B -B ff S=O
-B
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden monocyclische aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Ary I rest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,
(e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,
(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden stabile fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl ringe verstanden, die in jedem Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:
Furan, Pyrrol, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Furazan, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende fünfgliedrige heterocyclische Aromaten:
/O S S Ox Nx
< N
N ^ * ^N * \\ ^τ~*
N
" ^* N -N Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende sechsgliedrige heterocyclische Aromaten:
Als Beispiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:
Indol, Isoindol, Indazol, Indolizin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benztriazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phtalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyridopyrimidin, Pyridopyrazin, Pyridopyridazin, Pyrimidopyrimidin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazolcarbonitril, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazol-carbonitril.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende bicyclische Heteroarylringe:
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl, (e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,
(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Bicyclische Heteroarylringe können dabei vorzugsweise im Phenylrest substituiert sein.
Unter dem Begriff "Halogen" werden Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome verstanden.
Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zinkoder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen.
Sogenannte Prodrugs von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Als Prodrug wird jedes Molekül bezeichnet, das nach Applikation an Säugetieren das aktive Prinzip der allgemeinen Formeln Ia und Ib in-vivo freisetzt. Das Prodrug kann per se keine oder nur geringe pharmakologische Aktivität haben, es setzt allerdings nach Verabreichung in-vivo das aktive Prinzip der allgemeinen Formeln Ia und Ib frei und dieses weist die beschriebene Aktivität auf. Prodrugs für Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können hergestellt werden, indem geeignete funktionelle Gruppen in der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib so modifiziert werden, wie es einem Fachmann in diesem Gebiet bekannt ist. (H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)
Diese Erfindung umfasst auch jene Metaboliten, die sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib ableiten. Unter Metaboliten versteht man in diesem Zusammenhang solche Verbindungen, die nach Applikation in-vivo aus der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib entstehen. Als Beispiel für Metaboliten werden genannt: - Methylgruppen der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Hydroxymethyl-Gruppen überführt werden. (-CH3 -> -CH2OH) Alkoxy-Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Hydroxyl-Gruppen überführt werden. (-OR -> -OH) Sekundäre Amine der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden primären Amine überführt werden. (-NR1R2 -> -NHR1 oder
-NHR2)
Stickstoff-Atome der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Stickstoff-Oxide überführt werden. (=N- -> =N+-(O")-)
HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind.
Einige Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind in den folgenden Syntheseschemata und Beispielen dargestellt.
Die regioisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 wie voranstehend erwähnt definiert sind, können analog den voranstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In einigen Fällen kann die Reihenfolge bei der Durchführung der Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktionen zu vereinfachen oder um unerwünschte Nebenprodukte zu verhindern. Die nachfolgenden Beispiele sind genannt, um die Erfindung vollständig verständlich zu machen. Die Beispiele sollen der Anschaulichkeit der Erfindung dienen und sollen die Erfindung in keinster Weise einschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den dargestellten Schemata und spezifischen Beispielen oder entsprechenden Modifikationen davon hergestellt werden. Von diesen Reaktionen können auch Abwandlungen eingesetzt werden, die einem Fachmann bekannt sind, hier aber nicht detailliert beschrieben sind. Die allgemeinen
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erschließen sich einem Fachmann beim Anblick der folgenden Schemata.
Ausgangsverbindungen sind kommerziell verfügbar oder werden gemäß Verfahren hergestellt, die in der Literatur beschrieben sind, in dem Fachgebiet dem Fachmann bekannt sind oder wie sie hierin beschrieben sind. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden. Bei den nachstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Amid- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-,Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und als Schutzreste für eine Amidgruppe die N-Methoxymethyl- (MOM), N-Benzyloxy- methyl- (BOM), N-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), N-te/f-Butyldimethylsiloxy- methyl, N-te/f-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), N-Triisopropylsilyl- (TIPS), N-Benzyl-, N-4-Methoxybenzyl- (PMB), N-Triphenylmethyl- (Tr), N-te/f-Butoxycarbonyl- (BOC), N-Benzyloxycarbonyl- (Cbz), N-Trimethylsilylethylsulfonyl- (SES) als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe, in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 00C und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100C und 500C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly- sators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäure- ethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 00C und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidations- mittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 00C und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen - 35°C und -25°C. Alternativ kann eine Methoxygruppe auch durch Broensted-Säuren mit oder ohne Lösungsmittel gespalten werden. Bevorzugt ist Pyridin Hydrochlorid bei erhöhten Temperaturen ohne Lösungsmittel.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt vorzugsweise in Trifluoressig- säure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines te/f.-Butyl- oder te/f.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol-Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 200C und 50°C.
Die Abspaltung eines Methoxymethyl-Rests kann in Gegenwart einer Säure wie konzentrierter Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan durchgeführt werden. Alternativ kann eine Säure wie Trifluoressigsäure auch ohne Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Abspaltung eines N-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-Rests kann in Gegenwart von TBAF und 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2(1 /-/)-Pyrimidon durchgeführt werden. Alternativ kann die SEM-Schutzgruppe auch mit einer Säure wie Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Ethanol abgespalten werden.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalyti- schen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin bei Temperaturen zwischen 00C und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(tri- phenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 200C und 70°C.
Die folgenden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R1, R2, R3, R4 und R5 wie voranstehend erwähnt definiert sind, und ihrer Vorstufen haben sich besonders bewährt:
Schema 1 :
(1-1 ) (1-2) (1-3) (1-4)
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-4), in der R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, ist in Schema 1 gezeigt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1-1 ), in der R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-2), in der R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, LG eine Austrittsgruppe darstellt und PG eine Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Chloride und Bromide, -SO2CH3, -OSO2CH3, -OSO2C6H4-CH3 oder -S-CH3 (-S-CH3 erfordert die weitere Umsetzung mit einem organischen Peroxid um in die eigentliche Austrittsgruppe überführt werden zu können) etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chloriden. Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Methoxy-Schutzgruppe.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Hilfsbase in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erfolgen. Die Reaktion wird in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, XyIoI, Dialkylformamid (besonders bevorzugt Dimethylformamid), cyclische Amide
(besonders bevorzugt N-Methylpyrrolidon), 1 ,4-Dioxan, Acetonitril oder in Lösungsmittelgemischen durchgeführt. Als geeignete Hilfsbasen können tertiäre Amine wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, Alkalimetall-Carbonate wie Kaliumcarbonat oder Natrium- carbonat, Natriumhydrid (NaH) oder Lithiumdiisopropylamid (LDA) verwendet werden. Dabei muss das verwendete inerte Lösungsmittel kompatibel sein mit der verwendeten Base. Bevorzugt wird die Reaktion in N-Methylpyrrolidon, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückfluss des Lösungsmittels in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Hilfsbase durchgeführt. Ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-3), in der R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind und PG eine Schutzgruppe bedeutet, kann durch Etherspaltung eine Verbindung der allgemeinen Formel (1-4), in der R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, wie in Schema 1 gezeigt erfolgen. Ether lassen sich mit Bransted-Säuren oder Lewis-Säuren spalten. Ganz besonders bevorzugt ist die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1-3) mit Pyridin Hydrochlorid ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen.
Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Methoxy-Schutzgruppe.
Schema 2: LG
(2-1 ) (2-2) (2-3)
Verbindungen der allgemeinen Formel (2-3), in denen R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, LG eine Austrittsgruppe und PG eine Schutzgruppe repräsentiert, können analog Schema 2 synthetisiert werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Chloride und Bromide, -SO2CH3, -OSO2CH3, -OSO2C6H4-CH3 oder -S-CH3 (-S-CH3 erfordert die weitere Umsetzung mit einem organischen Peroxid um in die eigentliche Austrittsgruppe überführt werden zu können) etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chloriden. Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Schützung der Hydroxy- Funktionalität durch eine Methoxy-Schutzgruppe.
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (2-1 ), in denen PG ein Schutzgruppe und LG eine Austrittsgruppe repräsentieren, können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (2-2), in denen R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu Amiden der allgemeinen Formel (2-3) umgesetzt werden, (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2). Als inerte Lösungsmittel können Dimethyl- formamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Acetonitril oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Geeignete Basen sind besonders Amin-Basen wie z.B. Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin. Als Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy- tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzo- triazol-1-yl)-N,N-N,N-tetramethyl-uronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluor- phosphat (BOP) verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von TBTU. Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann auch über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von -200C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Diisopropylethylamin als Base und Dimethylformamid als Lösungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3-3), in denen R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R5 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, können analog Schema 3 synthetisiert werden.
Schema 3:
Alkyl-LG (3-1 ) (3-2) (3-3)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (3-1 ), in der R1, R2, R3 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3-2), in der Alkyl eine C-i-β-Alkylgruppe und LG eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Bromide und lodide, -OSO2CH3, -OSO2C6H4-CH3, etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von lodiden. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Methyljod id. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Hilfsbase in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erfolgen. Als inerte Lösungsmittel können Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Als geeignete Hilfsbasen können Alkalimetall-Carbonate wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat verwendet werden. Dabei muss das verwendete inerte Lösungsmittel kompatibel sein mit der verwendeten Base. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cäsiumcarbonat.
In einigen Fällen kann das Endprodukt weiter derivatisiert werden, z.B. durch Manipulation der Substituenten. Diese Manipulationen können unter anderem diejenigen sein, die dem Fachmann allgemein bekannt sind wie Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Acylierung und Hydrolyse, müssen allerdings nicht auf diese beschränkt sein. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipoden- paare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomere ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwen- düng chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeinen Formeln Ia und Ib fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-l-Phenylethylamin, (S)-(-)-l-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter
Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeinen Formeln Ia und Ib fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC Membranen (~ 20 μg Proteinmenge) werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert (Assay Puffer: 10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH=7.4). Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene
Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM BIBN4096BS während der Inkubation definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test K-Werte < 50 μM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC Zellen (-1000 Zellen pro well) werden in Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von CGRP und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz für 30 Minuten inkubiert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels AlphaScreen cAMP assay kit (Perkin Eimer) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in v/fr-o-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10"12 bis 10"4 M.
INDIKATIONSGEBIETE
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnen- brand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verur- sachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT-iB/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antago- nisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß den obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib oral verabreicht werden, ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungs- mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Träger- stoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalations- lösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Verwendete Laufmittelsysteme für DC:
• Laufmittel A: DCM/Cyclohexan/MeOH/NH4OH = 70/15/15/2 • Laufmittel B: Petrolether/Ethylacetat = 2/1
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern und unter Verwendung der aufgeführten Säulen erhoben:
Verwendete Säulen: (Säulentemperatur: 30 0C; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm)
Zorbax-Säule (Agilent Technologies),
SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm
S2 Waters Sunfire, SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm S3 Agilent Bonus C18; 5 μm, 4.6 x 75 mm
Zorbax-Säule (Agilent Technologies),
S4
SB (Stable Bond) C18; 1.8 μm; 3.0 x 30 mm
Zorbax-Säule (Agilent Technologies),
S5 SB (Stable Bond) C18; 5 μm; 4.6 x 75 mm
S6 Waters Symmetry C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm
S7 Waters XBridge C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm (basische Säule)
Verwendete Lösungsmittel:
- Für die Säulen S1 bis S6 (saure Bedingungen) wurden als Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% Ameisensäure)
- Für die Säule S7 (basische Bedingungen) wurden folgende Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH4OH)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH4OH)
(die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)
Gradienten:
Methoden:
Bei präparativen HPLC-Reinigungen erfolgt die Sammlung der Produkte entweder massengesteuert oder über UV-Detektion. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Für präparative HPLC-T rennungen können folgende Säulen verwendet werden:
S8 Agilent Zorbax SB C18, 50 x 150 mm, 5 μm
S9 Agilent Zorbax Stable Bond, 50 x 140 mm, 7 μm
S10 Waters Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm
S1 1 Waters Symmetry 50 x 140 mm, 7 μm
S12 Agilent Zorbax Stable Bond C18, 30 x 100 mm, 5 μm, Für die präparative HPLC-T rennung können folgende Lösungsmittelsysteme verwendet werden:
Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% Ameisensäure)
Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.15% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.15% Ameisensäure)
Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.3% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril
Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.3% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.3% Ameisensäure)
- Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH4OH)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH4OH) (die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
AcOH Essigsäure
BOC te/f.-Butyloxycarbonyl
CDI 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol
Cyc Cyclohexan
DC Dünnschichtchromatographie
DCM Dichlormethan
DIPE Diisopropylether
DIPEA Diisopropylethylamin
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dppf 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen d. Th. der Theorie
El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent ESI Electron Spray Ionisation (bei MS)
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
E-Wasser entionisiertes Wasser h Stunde(n) HCl Chlorwasserstoff
HPLC High Performance Liquid Chromatography
HPLC-MS HPLC gekoppelte Massenspektrometrie i.vac. in vacuo (im Vakuum) konz. konzentriert M molar mmol Millimol mL Milliliter μL Mikroliter
MeOH Methanol MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NaOAc Natriumacetat
NaOH Natriumhydroxid
NH4OH Ammoniumhydroxid (wässrige Ammoniak-Lösung, 30%) NMP Λ/-Methylpyrrolidon
PE Petrolether quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor (bei DC)
R1 Retentionszeit (bei HPLC) RT Raumtemperatur
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-tetrafluoroborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran ULTS Umluft-T rockenschrank
XantPhos 4,5-Bis(Diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen
XPhos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Intermediat 1 : (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-2,3-dihvdroindol-1-yl)-methanon
Zu 0.500 g (2.67 mmol) 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäure, 0.366 g (2.67 mmol) 5-Fluor- indolin und 0.421 ml_ (3.00 mmol) Triethylamin in 10.0 ml_ DMF wurde bei RT 0.965 g (3.00 mmol) TBTU hinzugegeben. Der Ansatz wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 0.700 g (86% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 307 / 309 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC): 1.60 min (Methode C)
Intermediat 2: 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdro-1 /-/-indol
Stufe 1 : 1 -Acetyl-5-fluor-1 ,3-dihvdroindol-2-on
Bei 1700C wurden 3.0 g (20 mmol) 5-Fluorindolinon in 10 mL (98 mmol) Acetanhydrid für 3 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Ansatz auf 200 mL Eiswasser gegossen, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit 100 mL Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde aus Wasser und Ethanol umkristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und i.vac. getrocknet. Ausbeute: 2.4 g (63 % d.Th.)
ESI-MS: m/z = 192 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.2 min (Methode C)
Stufe 2: 1 -Acetyl-5-fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydroindol-2-on
Bei 00C bis 5 0C wurde unter einer Argonatmosphäre zu 2.40 g (12.4 mmol) 1-Acetyl-5- fluor-1 ,3-dihydroindol-2-on in 30 ml_ DMF portionsweise 1.14 g (26.0 mmol) Natriumhydrid
(55% in Mineralöl) zugegeben und 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 1.91 mL (31.0 mmol) Methyliodid zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Wasser gegossen und die ausgefallene Substanz abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser nachgewaschen und i.vac. getrocknet.
Ausbeute: 2.1 g (76 % d.Th.)
ESI-MS: m/z = 222 (M+H)+ R1(HPLC): 1.48 min (Methode C)
Stufe 3: 5-Fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydroindol-2-on
2.10 g (9.49 mmol) 1-Acetyl-5-fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydro-indol-2-on in 20 mL Isopropanol wurden mit 50 mL einer wässrigen 6M HCI-Lösung 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Isopropanol i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Eis gekühlt. Die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde i.vac. getrocknet. Ausbeute: 1.40 g (82 % d.Th.) ESI-MS: m/z = 180 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.14 min (Methode C)
Stufe 4: 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdro-1 /-/-indol Unter einer Argonatmosphäre wurde zu 1.40 g (7.81 mmol) 5-Fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-di- hydroindol-2-on in 50 mL THF eine Lösung aus 9.30 ml_ (9.30 mmol) einer 1 M Lösung Lithiumaluminiumhydrid in THF und 10 mL THF langsam zugetropft. Anschließend wurde der Reaktionsansatz für 1 h auf 700C erwärmt. Nach dem Erkalten wurden 2 mL Wasser hinzugefügt. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde i.vac. entfernt. Ausbeute: 1.30 g (quant) ESI-MS: m/z = 166 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.75 min (Methode C)
Intermediat 3: (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdroindol-1-yl)-methanon
Diese Verbindung wurde analog zu (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-2,3-dihydro- indol-1-yl)-methanon aus 0.500 g (2.67 mmol) 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäure, 0.439 g
(2.66 mmol) 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 /-/-indol und 0.421 mL (3.00 mmol)
Triethylamin in 10.0 mL DMF erhalten.
Ausbeute: 0.600 g (67% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 335 / 337 (M+H)+ (Cl) R1(HPLC): 1.73 min (Methode C)
Intermediat 4: 1 '/-/-Spirorpiperidin-4,2'-chinazolinl-4'(3'/-/)-on
wurde wie in der internationalen Patentanmeldung WO 2003/104236 beschrieben dargestellt.
Ausbeute: 5.20 g (97% d. Th.) ESI-MS: m/z = 218 (M+H)+ Rf : 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1 ) zur Umsetzung von 2-Chlor-6-methoxypyridin- Derivaten mit Amin-Derivaten:
1.0 eq eines Amins wird mit 1.0 eq eines 2-Chlor-6-methoxypyridin-Derivats und 3.0 eq Kaliumcarbonat in NMP (0.41 mmol Amin/mL) bei 130 0C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf RT wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und i.vac. eingeengt.
Nach dieser AAV können folgende Verbindungen erhalten werden:
Struktur (Produkt) Amin-Derivat Chlorpyridin-Derivat
Intermediat
Name des Produkts
1 -(4-(5-Fluorindolin-1 -carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)-1 Η-spiro- [piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'/-/)-on
1-(4-(5-Fluor-3,3-dimethylindolin-1-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)- 1 '/-/-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'/-/)-on
5-(4-(5-Fluorindolin-1-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-ylamino)-1 ,3- dihydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-2'(17-/)-on
lntermediat 9:
Spirorpiperidin-4,4'-Pyridor2,3-diπ ,3loxazinl-2'(1 'H)-on Hydrochlorid
Stufe 1 : (θ-Chlor-pyridin^-vD-carbaminsäure-tert-butylester
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 17.36 g (0.14 mol) 6-Chlor-pyridin-2-ylamin und 300 ml_ (0.30 mol) einer 1 Molaren Natriumhexamethyldisilazidlösung in THF in 200 ml_ THF eine Lösung aus 32.74 g (0.15 mol) BOC Anhydrid in 100 ml_ THF bei RT zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt und im Anschluß eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 N wässriger Salzsäurelösung verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 300 ml_ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOH umkristallisiert, der Feststoff abgesaugt und im TS bei 500C über Nacht getrocknet. Ausbeute: 29.20 g (95% d. Th.) ESI-MS: m/z = 228 (M+)
Rt(HPLC): 1.70 min (Methode C) Stufe 2: Benzyl 7'-chlor-2'-oxo-1 ',2'-dihvdrospiro[piperidin-4,4'-pyπdo[2,3d1- [1 ,31oxazin1-1 -carboxylat
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 26 ml_ (173.39 mmol) N, N, N, N-
Tetramethylenethylendiamin in 180 mL THF auf -20 0C gekühlt und mit 70 ml_ (175 mmol) einer 2.5 Molaren Butyllithiumlösung innerhalb von 10 min versetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde der Reaktionsansatz auf -78°C gekühlt und bei dieser Temperatur wurden 17.84 g (78.00 mmol) (6-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester in 120 ml_ THF innerhalb von 20 min zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde 2.5 h bei -78°C nachgerührt und anschließend mit 27.22 g (1 16.70 mmol) Z-Piperidon in 60 ml_ THF innerhalb von 10 min versetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78°C wurde der Reaktionsansatz zunächst auf RT erwärmt und dann 18 h bei 400C gerührt. Dann wurde durch Zutropfen von 150 ml_ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung der Reaktionsansatz zersetzt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mehrmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE/EtOAc 1/1 verrieben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit PE/ETOAc 1/1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16.40 g (54% d. Th.) ESI-MS: m/z = 388 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.57 min (Methode C)
Stufe 3: Spirorpiperidin-4,4'-pyridor2,3-diπ ,3loxazinl-2'(1 'H)-on Hvdrochlorid
16.40 g (0.04 mol) Benzyl 7'-chlor-2'-oxo-1 ',2'-dihydrospiro[piperidin-4,4'-pyrido[2,3d]- [1 ,3]oxazin]-1 -carboxylat und 2.00 g Palladium(Pd/C 10%) in 500 ml_ EtOH wurden 6 h bei RT in einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Dann wurden 1 g Palladium (Pd/C 10%) zusätzlich zugefügt und weitere 3 h bei RT in einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOH verrieben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit EtOH nachgewaschen und im TS bei 500C 3 h getrocknet. Ausbeute: 5.40 g (50% d. Th.) ESI-MS: m/z = 220 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 min (Methode C)
Intermediat 10: (4-Chlor-6-methoxy-pyridin-2-yl)-(5-fluor-2,3-dihvdro-indol-1-yl)-methanon
550 mg (2.93 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-pyridin-2-carbonsäure, 411 mg (3.00 mmol) 5-Fluorindolin, 1.06 g (3.30 mmol) TBTU und 927 μL (6.60 mmol) Triethylamin in 5.00 mL DMF wurden 3 h bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mittels HPLC aufgereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (50% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 307 / 309 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC): 1.7 min (Methode C)
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1 ) lassen sich 1.0 eq eines Amins mit 1.0 eq eines Chlor-methoxypyridin-Derivats und 3.0 eq Kaliumcarbonat in NMP (0.41 mmol Amin/mL) bei 130 0C umsetzen. Nach Beendigung der Reaktion und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf RT wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und i.vac. eingeengt.
Struktur (Produkt) Amin-Derivat Chlorpyridin-Derivat
Intermediat
Name des Produkts
Herstellung der Endverbindungen:
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2) zur Überführung von 6-Methoxypyridin-Derivaten in die korrespondierenden Pyridone:
Ein gut gerührtes Gemisch aus 1.0 eq eines 6-Methoxypyridin-Derivats und 20 eq
Pyridinhydrochlorid wird 7 min mit dem Heißluftfön in der Schmelze gehalten. Nach dem
Abkühlen der Reaktion wird der Ansatz in DMF aufgenommen und mittels präparativer
HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
Nach dieser AAV können folgende Pyridone erhalten werden:
Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV3) zur Überführung von Pyridonen in die korrespondierenden /V-Methyl-Pyridone:
1.0 eq eines Pyridons wird in DMSO bei RT vorgelegt (0.22 mmol/mL). Dazu werden 2.45 eq Cäsiumcarbonat gegeben und 15 min grührt. Dann wird eine Lösung aus 1.0 eq Methyliodid in DMSO zugegeben und 2h bei RT gerührt. Es werden nochmals 0.5 eq Methyliodid zugegeben und weitere 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.
Nach dieser AAV können folgende Λ/-Methyl-Pyridone erhalten werden:
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalative erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel Il
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
1 Hub enthalt:
Wirkstoff 1 .0 mg
Lecithin 0 .1 % Treibgas ad 50 .0 μl
Herstellungsverfahren
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4 *2H2O 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässrigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel Xl Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.
Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib
in der
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa oder IIb
R2 H oder Ci-3-Alkyl, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IHa oder IHb
C-R1 1 oder N,
N-R1-* oder O,
R unabhängig voneinander (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d-3-Alkyl, -C(O)-O-d-3-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, d-3-Alkyl-S-, Cyclopropyl, -NH2, -COOH, -NH-C(O)-O-d-3-Alkyl, -NH-C(O)-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-Gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1 2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C1-3-Alkyl,
R1.3 (a) H.
(b) F, -CN, Ci-3-Alkyl, -CO2-R1 3 1 oder
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-3-1 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl,
R3 (a) H,
(b) d-6-Alkylen-R3 1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Arylgruppe, (f) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Heterocyclylgruppe,
(g) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann und zusätzlich mit einem oder zwei Resten R32 substituiert ist,
(h) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte Heteroarylgruppe,
(i) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-1 (a) H,
(b) ein ee mmiitt ddeenn RReesstteenn F R3 1 1 und R3 1 2 substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R3 1 1 und R3 1 2 substituierte Heteroarylgruppe, R3-1-1 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR3 1 1 1R3-1-1 2, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR3-1 /l-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR3-1-1/IR3-1-1-2, -C(O)-O-R3-1-1 3, -NR3-1-1-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl,
-O-C(O)-NR3-1-1-1R3-1-1-2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-1-1-1 H, d-s-Alkyl und
»3.1.1.2 H, d-s-Alkyl, oder
R3-1-1-1 unc| p3.i.i.2 zusammen mjt dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R3-1-1-3 H, Ci-3-Alkyl,
R3-1-2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R3-2 unabhängig voneinander (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR32 1R322, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR3-2-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR32 1R3-2 2, -C(O)-O-R32 3, -NR3-2-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl, -0-C(O)-NR32 1R3-2-2, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-2-1 H, d-3-Alkyl und
R3-2-2 H, d-s-Alkyl, oder
R3-2'1 und R3-2'2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,
Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R3-2-3 H, d-3-Alkyl,
R4 (a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, (d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe,
(f) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heterocyclylgruppe,
(g) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist,
(h) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heteroarylgruppe, (i) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1 (a) H,
(b) einee mmiitt ddeenn RReesstteenn R F 4 1 1 und R4 1 2 substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Heteroarylgruppe,
I4 1 1 (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d-3-Alkyl, -O-C(O)-d-3-Alkyl, -NR4 1 1 1R4-1-1 2, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR4-1 /l-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR4-1-1/IR4-1-1-2, -C(O)-O-R4-1-1 3, -NR4-1-1-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-NR4-1-1-1R4-1-1-2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1 .1.1 H, Ci-3-Alkyl und
R4.1 .1.2 H, C1-3-AIkVl , oder
R4-1-1-1 und R4-1-1-2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
»4.1.1.3 H, C1-3-Alkyl,
»4.1.2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R4-2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, -NR42 1R422, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR4-2-1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR42 1R4-2 2, -C(O)-O-R42 3,
-NR4-2-1-C(O)-O-Ci-3-Alkyl, -0-C(O)-NR42 1R4-2-2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R4-2-1 H, d-3-Alkyl und
R4-2-2 H, d-3-Alkyl, oder
R4"2"1 und R4"2"2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, d-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R4-2-3 H, Ci-3-Alkyl,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind: (a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem
Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist, (b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist, (c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem
Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist, (d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist, (e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist, oder (f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R4-5 substituiert ist,
R43 unabhängig voneinander (a) H, d-s-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Aryl, -Ci-3-Alkylen-R4-3 \ Ci-3-Alkyl-O-C(O)-,
HO-C(O)-, F, -O-d-s-Alkyl, -OH, -CN,
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, C^-Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl,
R4-4 (a) H, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,
R45 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -S(O)m-Ci-3-Alkyl, -NR452R45 3, -CN, -C(O)-O-R4-5 1, -C(O)-NR45 2R4-5 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) Aryl, Heteroaryl,
R4-5-1 H, Ci-3-Alkyl, R4-5-2 H, Ci-3-Alkyl, »4.5.3 H, d-s-Alkyl, oder
R452 und R453 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, d-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
R5 H, d-e-Alkyl, -CH2-R5 1 oder Benzyl, und
R5 1 eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, bedeuten
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R3,
R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R1'1 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Ci-3-Alkyl-S-, -NH2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-Gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 und
R1-3 (a) H, (b) F, -CN, -CO2H, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder
(c) -CF3 bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R »1.1 unabhängig voneinander
(a) F, CH3, -OH, -0-CH3 oder (b) CF3 und
R1'2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R3,
R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2 und R5 wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und
R3 (a) H, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R32 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R4-1, (c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe,
(f) eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist, oder
(g) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Heteroarylgruppe,
,4.1 (a) H,
(b) eine durch die Reste R und R substituierte Phenylgruppe, (c) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Heteroarylgruppe,
R4-1-1 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -N R4 1 1 1 R4 1 1 2, -S-Ci-3-Alkyl,
-NR4-1-1/l-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR4 1 1 1R4-1-1-2, -C(O)-O-R4-1-1 3, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
»4.1.1.1 H, Ci-3-Alkyl, R4-1-1-2 H, d-3-Alkyl, oder
p4.i.i.i unc| p4.i.i.2 zusammen mjt ς|erT| Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl,
R4-1-1-3 H, d-s-Alkyl,
R4-1-2 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R42 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci-3-Alkyl, -NR42 1R422, -S-Ci-3-Alkyl, -NR4-2 1-C(O)-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NR42 1R42 2, -C(O)-O-R423, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4.2.1 H, Ci-3-Alkyl und
R4.2.2 H, C1-3-AIkVl , oder
R4-2'1 und R422 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, und der zusätzlich durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, Ci-3-Alkyl und CF3 substituiert sein kann,
»4.2.3 H, Ci-3-Alkyl, R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einen Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3
Resten R45 substituiert ist, oder
(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R4-5 substituiert ist,
R4-3 H, d-3-Alkyl, Phenyl, -Ci-3-Alkylen-R4-3-1, d-3-Alkyl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Heterocyclyl,
R4-4 (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl oder
(b) eine d-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,
R45 unabhängig voneinander (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN, -C(O)-O-R45 1, -C(O)-NR45 2R4-5 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) Phenyl,
R4-5-1 H, Ci-3-Alkyl,
R4-5-2 H, Ci-3-Alkyl und
>4.5.3 H, Ci-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2 und R5 wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und
R3 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3-6-Cycloalkyl, oder
(d) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-2 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Arylgruppe, (f) eine C5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus die zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist,
R4-1 (a) H, (b) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Phenylgruppe,
R4-1-1 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R4-1 1 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1-1-3 H, Ci-3-Alkyl,
R4-1-2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R42 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -NH2, -O-C(O)-Ci-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
H Ox S Sx N
\\ I N-V ^- N
Ox H O Sx
N /? N N
\\ //
" N^ //
N
\ ii ! N^
J j (f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R4-5 substituiert ist,
R4-3 H, d-3-Alkyl, Phenyl, -Ci-3-Alkylen-R4-3 \ Ci-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,
R4-4 (a) H, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppe, und
R45 unabhängig voneinander
(a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) Phenyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2 und R5 wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und
R3 (a) H,
(b) C1-6-Alkyl, (c) eine mit einem oder zwei Resten R32 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, oder
(d) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R32 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 (a) H,
(b) Ci-6-Alkylen-R4-1,
(c) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, (d) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte C5-7-Cycloalkenylgruppe,
(e) eine mit einem oder zwei Resten R42 substituierte Phenylgruppe,
(f) eine C5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R42 substituiert ist,
R4-1 (a) H,
(b) eine durch die Reste R4 1 1 und R4 1 2 substituierte Phenylgruppe,
R4-1-1 (a) H, (b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R4-1 1 3,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4-1-1-3 H, d-3-Alkyl,
R4-1-2 (a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R4-2 (a) H,
(b) Halogen, d-3-Alkyl, -OH, -O-d-3-Alkyl, -CN, -NH2,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(a) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist,
(b) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R43 und R44 substituiert ist,
(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, und der an einem
Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R43 oder mit zwei Resten R43 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist,
(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
und der an einem Kohlenstoffatom durch einen Rest R43 oder durch zwei Reste R4'3 und R44 substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder
6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R45 substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ox H Sx H
Nx
VJ / / N Nx /) vJ
H Ox Sx S,
N
" //
Ox H O S,
N , N N N N N
\\ //
" J
^Nx - Nx f \ 1 1 J V ^ J (f) einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Isoindol, Azaindol, Indazol und Benzimidazol, und der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R45 substituiert ist,
R4-3 H, d-s-Alkyl, Phenyl, -Ci-3-Alkylen-R4-3 \ Ci-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-3-Alkyl, -OH, -CN,
R4-3-1 H, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH2, (d-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,
R4-4 (a) H, Ci-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R43 und R44 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepanyl, und
R45 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -NH2, -CN,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) Phenyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2 und R5 wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und (a) H,
(b) Ci-3-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R4 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 definiert sind und
H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R3 (a) H,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R4 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
R5 H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
1 1. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 :
Nr. Struktur
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
12. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 12 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- und Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulärer Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingter Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermischer und strahlenbedingter Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündlicher Erkrankungen, z.B. entzündlicher Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogener Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlicher Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronischer Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierter Neuropathien, HlV-induzierter Neuropathien, postherpetischer Neuropathien durch Gewebetrauma induzierter Neuropathien, trigeminaler Neuralgien, temporomandibulärer Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszeraler Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome, zur lindernden Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen oder zur präventiven oder akut-therapeutischen Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
EP08851544A 2007-11-22 2008-11-21 Organische verbindungen Withdrawn EP2225237A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08851544A EP2225237A2 (de) 2007-11-22 2008-11-21 Organische verbindungen

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07121355 2007-11-22
EP08851544A EP2225237A2 (de) 2007-11-22 2008-11-21 Organische verbindungen
PCT/EP2008/065965 WO2009065922A2 (de) 2007-11-22 2008-11-21 Organische verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2225237A2 true EP2225237A2 (de) 2010-09-08

Family

ID=39228335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08851544A Withdrawn EP2225237A2 (de) 2007-11-22 2008-11-21 Organische verbindungen

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20120149698A1 (de)
EP (1) EP2225237A2 (de)
JP (1) JP2011504481A (de)
CA (1) CA2705599A1 (de)
WO (1) WO2009065922A2 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435496B2 (en) * 2005-01-12 2008-10-14 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Anhydrous proton conductor based on heterocycle attached to a polymer backbone
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
US8450327B2 (en) * 2007-10-18 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
CA2705405A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
CA2705596A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
TWI487706B (zh) * 2010-11-12 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme 六氫吡啶酮甲醯胺氮雜茚滿ｃｇｒｐ受體拮抗劑
UA112769C2 (uk) 2011-02-18 2016-10-25 Ендо Фармасьютікалз Інк. Аміноінданові сполуки і їх застосування при лікуванні болю
WO2014028675A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US12168004B2 (en) 2014-02-05 2024-12-17 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment of migraine
JP6491669B2 (ja) 2014-02-05 2019-03-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｇｒｐ活性化合物の錠剤製剤
MX382781B (es) 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds
US12383545B1 (en) 2018-06-08 2025-08-12 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
CN116390712A (zh) 2020-07-29 2023-07-04 阿勒根制药国际有限公司 治疗偏头痛
CA3206184A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine
WO2023049920A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Combination comprising atogepant for treating migraine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20003672A3 (cs) * 1998-04-10 2001-08-15 G. D. Searle & Co. Heterocyklické glycyl-beta-alaninové deriváty jako agonisté vitronektinu
US6689754B1 (en) * 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
JP2008544965A (ja) * 2005-06-29 2008-12-11 パラウ・フアルマ・ソシエダツド・アノニマ ｐ３８キナーゼ阻害剤としての二環式誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009065922A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120149698A1 (en) 2012-06-14
WO2009065922A3 (de) 2009-10-01
US20130245009A1 (en) 2013-09-19
WO2009065922A2 (de) 2009-05-28
JP2011504481A (ja) 2011-02-10
CA2705599A1 (en) 2009-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2225237A2 (de) Organische verbindungen
EP2225227B1 (de) 1&#39;,3&#39;-Dihydrospiro[imidazolidin-4,2&#39;-inden]-2,5-dione und 1,3-dihydrospiro[inden-2,3&#39;]-pyrrole als CGRP Antagonisten
EP2386558B1 (de) CGRP-Antagonisten
EP2438067B1 (de) Spirolactame als cgrp-antagonisten
EP2205590B1 (de) Cgrp antagonisten
EP2225223B1 (de) Organische verbindungen
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
WO2009034029A2 (de) 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten
WO2009065921A2 (de) Organischeverbindungen
EP2379529B1 (de) Cgrp-antagonisten
WO2007045672A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2009034028A2 (de) Neue verbindungen
WO2009050235A1 (de) Cgrp antagonisten
WO2009050237A1 (de) Cgrp antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20100622

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA MK RS

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20140603