EP2504024A2 - Verfahren zur therapie und diagnose von morbus alzheimer - Google Patents

Verfahren zur therapie und diagnose von morbus alzheimer

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Publication number
EP2504024A2
EP2504024A2 EP10757220A EP10757220A EP2504024A2 EP 2504024 A2 EP2504024 A2 EP 2504024A2 EP 10757220 A EP10757220 A EP 10757220A EP 10757220 A EP10757220 A EP 10757220A EP 2504024 A2 EP2504024 A2 EP 2504024A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alzheimer
seq
disease
cytokine receptors
membrane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10757220A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut E. Meyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leibniz Institut fuer Analytische Wissenschaften ISAS eV
Original Assignee
Ruhr Universitaet Bochum
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ruhr Universitaet Bochum filed Critical Ruhr Universitaet Bochum
Priority to EP10757220A priority Critical patent/EP2504024A2/de
Publication of EP2504024A2 publication Critical patent/EP2504024A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/45—Transferases (2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the tau protein As described above, the tau protein
  • a disadvantage of known diagnostic methods using the previously known diagnostics is that early and complete detection of high-risk patients fails and therefore a diagnosis or therapy is insufficient or even too late.
  • Tyrosine Receptor Kinases and SEQ ID No. 129 to SEQ ID No. 179 are to be assigned to the "membrane-bound cytokine receptors". Furthermore, the former are in the enzyme class EC 2.7.10.1
  • Receptor kinases or membranous cytokine receptors ". Also included are those analogous amino acid sequences that are due to the exchange of one or more multiple amino acid (s) in these sequences, yet have the desired function of a “tyrosine receptor kinases” or “membrane-bound cytokine receptors”.
  • Membrane-bound cytokine receptors are prepared synthetically, in particular in the form of a fusion peptide.
  • fusion peptides are known in the art, such as GST, cellulose-binding domain, green fluorescent protein, maltose
  • the invention relates to a target or its use for a medicament for the prophylaxis and treatment of Alzheimer's disease selected from tyrosine receptor kinases and / or membrane-bound cytokine receptors, in particular selected from the sequences SEQ ID No. 1 to SEQ ID No. 179.
  • a target binds with specific Alzheimer's disease
  • the invention also relates to an assay or
  • kinases or membrane-bound cytokine receptors are presented in vitro and tested with a sample or substances.
  • the invention relates to an assay system which
  • An assay or screening system may be, for example, the
  • Fusion peptides which are arbitrarily immobilized or fixed on a surface.
  • the surface is particularly suitable nitrocellulose or the like.
  • beads or spheres can be used and these are introduced, for example, in a preparative column.
  • the method according to the invention can be carried out using such an assay or corresponding device according to the invention.
  • the invention relates to:
  • tyrosine receptor kinases or membrane-bound cytokine receptors according to the invention in particular at least one of the sequences SEQ ID NO. 1 to SEQ ID No. 179 or parts or fragments thereof, represent such a diagnostic.
  • Alzheimer's disease-specific autoimmune antibodies can be detected, for example, by means of an assay or screening system according to the invention.
  • the invention relates to the apheresis of Alzheimer's disease specific
  • Autoimmune antibodies in the body fluids of a patient by means of the tyrosine receptor kinases or membrane-bound cytokine receptors according to the invention in particular at least one of the sequences SEQ ID NO. 1 to SEQ ID No. 179 or parts or fragments thereof, also in the form of a fusion peptide, for binding the specific Alzheimer's disease autoimmune antibodies.
  • the invention relates to an apheresis method for
  • Patients with tyrosine receptor kinases or membrane-bound cytokine receptors in particular at least one of the sequences SEQ ID NO. 1 to SEQ ID No. 179 or a fusion peptide thereof, or parts or fragments thereof, is brought outside the human body or animal into contact and the
  • Body fluid is returned to the human or animal. Furthermore, the invention relates to a medicament for the prophylaxis or treatment of Alzheimer's disease by means of
  • Cytokine receptors in particular at least one of the sequences SEQ ID NO. 1 to SEQ ID No. 179 - or in the form of a
  • Fusionspeptids, or parts and fragments thereof (collectively “active ingredients"), human or animal administered / administered
  • the active compounds according to the invention can be in the form of
  • the dosage units may contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount Active substance which is administered in one application and which usually corresponds to one, a half, a third or a quarter of a daily dose.
  • Carriers are solid, semi-solid or liquid
  • Preferred pharmaceutical formulations are tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, juice, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels,
  • Tablets, dragees, capsules, pills and granules may contain the active ingredient (s) in addition to the usual excipients, such as a) fillers and extenders, e.g. Starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders, e.g.
  • Polyvinylpyrrolidone c) humectants, e.g. Glycerine, d) disintegrants, e.g. Agar-agar, calcium carbonate and
  • Sodium carbonate e) dissolution inhibitor, e.g. Paraffin and f) absorption enhancer, e.g. quaternary ammonium compounds, g) wetting agents, e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, h) adsorbents, e.g. Kaolin and bentonite and i)
  • dissolution inhibitor e.g. Paraffin
  • absorption enhancer e.g. quaternary ammonium compounds
  • wetting agents e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbents e.g. Kaolin and bentonite and i)
  • Lubricants for example talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under a) to i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be mixed with the usual, optionally opacifying
  • the active ingredient (s) may optionally also be incorporated with one or more of the excipients listed above
  • microencapsulated form is a microencapsulated form.
  • Morbus Alzheimer includes Alzheimer's disease or synonym dementia of the Alzheimer's type, namely a primary degenerative brain disease with progressive dementia usually beginning in the second half of life;
  • Acetylcholine synthesis detectable. Symptoms are initially memory disorders; in the further course there are restlessness,
  • the invention also relates to the identification of
  • the invention also relates to a method for
  • the patient to be examined tissue samples or
  • Body fluid blood, plasma taken, and the diagnosis is in vitro / ex vivo, ie outside the human or animal body.
  • Another task is to provide a
  • diagnostic device in particular an array or assay (e.g., immunoassay, ELISA, etc.), in particular a protein biochip (US6346413B1, US20050014292) in the broadest sense, an apparatus for performing the invention
  • the invention additionally relates to a kit for carrying out the methods according to the invention, in particular containing
  • Detecting reagents include e.g. Antibodies etc.
  • autoimmune antibodies can also be carried out with the aid of further protein diagnostic methods familiar to the person skilled in the art, in particular using radioactively or fluorescently labeled antibodies
  • bioanalytical methods such as immunohistochemistry, antibody arrays, Luminex, ELISA, immunofluorescence, Radioimmunoassays and other suitable bioanalytical methods, such as mass spectrometric methods, eg MRM (Multi Reaction Monitoring) or AQUA (absolute
  • the protein domains are produced as recombinant fusion proteins.
  • the fusion part includes one
  • Fusion protein e.g. in a Western blot
  • GST glutathione-S Transferase
  • RGSHis6 RGSHis6 tag
  • Protein domains can either be available from the market
  • the proteins expressed in in vitro or in cell culture are purified by affinity chromatography.
  • Concentration of the purified proteins is e.g. determined by amino acid analysis and adjusted to the desired value.
  • the proteins are applied by a spotting robot to a suitable support material, for example: nitrocellulose or PVDF membranes or glass or plastic substrates with a modified, protein-binding surface by means of contact or non-contact and immobilized.
  • the surface of the protein arrays is blocked immediately after production or before use (eg: with a Solution of milk powder or bovine serum albumin).
  • a defined volume of serum or plasma e.g., 10 or 100 pL
  • binding buffer in a defined ratio (e.g., 1: 100 or 1: 500) and a blocked protein array is hereby placed in a suitable container (e.g.
  • a labeled secondary antibody in a defined concentration (e.g., 100 pg / mL) and in a defined volume (e.g., 5 mL) over a defined concentration
  • the secondary antibody recognizes and binds human antibodies (e.g., IgG, IgM or IgG and IgM).
  • human antibodies e.g., IgG, IgM or IgG and IgM.
  • the label enables its detection, e.g.
  • detected secondary antibody e.g. with a
  • Fluorescence scanner This results in a quantitative or semiquantitative signal for each sample immobilized on the array (potential autoantigen and controls).
  • the experiment described is using blood samples Alzheimer's patient cohort (eg 100) as well as a comparable large selection of healthy and diseased controls
  • Classification method e.g. SVM, Support Vector Machine.
  • Alzheimer-specific diagnostic and / or pathologically relevant candidates are proteins whose signals are in the comparative study in the patients concerned
  • sequences of the invention SEQ ID No. 1-179 can be detected.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Therapie und Diagnose von Morbus Alzheimer, die Tyrosin Rezeptor Kinasen und/oder membranständigen Cytokinrezeptoren samt involvierten Autoimmunantikörpern zum Gegenstand haben.

Description

Verfahren zur Therapie und Diagnose von Morbus Alzheimer
Besehreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Therapie und Diagnose von Morbus Alzheimer.
Bei Morbus Alzheimer unterliegen cholinerge Neurone im Bereich des Stammhirns (Raphe Nucleus) und im Cortex der
Neurodegeneration. Die ersten Anzeichen dieser Erkrankung treten, wie kürzlich gezeigt werden konnte, im Raphe Nucleus auf und sind post mortem nachweisbar (The dorsal raphe nucleus shows phospho-tau neurofibrillary changes before the
transentorhinal region in Alzheimer 's disease. A precocious onset? Grinberg LT, Rüb U, Ferretti RE, Nitrini R, Farfel JM, Polichiso L, Gierga K, Jacob-Filho W, Heinsen H; Brazilian Brain Bank Study Group. Neuropathol Appl Neurobiol. 2009 Aug; 35 ( 4 ) : 406-16. ) . Im Cortex sind die ersten Erkrankungsanzeichen zunächst im entorhinalen Cortex nachweisbar und erfassen im weiteren Verlauf der Erkrankung weitere Bereiche des Cortex (Staging of neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease: a study of the BrainNet Europe Consortium. Alafuzoff I,
Arzberger T, Al-Sarraj S, Bodi I, Bogdanovic N, Braak H, Bugiani 0, Del-Tredici K, Ferrer I, Gelpi E, Giaccone G, Graeber MB, Ince P, Kamphorst W, King A, Korkolopoulou P, Koväcs GG, Larionov S, Meyronet D, Monoranu C, Parchi P,
Patsouris E, Roggendorf W, Seilhean D, Tagliavini F,
Stadelmann C, Streichenberger N, Thal DR, Wharton SB,
Kretzschmar H. Brain Pathol. 2008 Oct ; 18 ( 4 ) : 484-96. Epub 2008 Mar 26.)· Charakteristische Schäden im betroffenen
Nervengewebe sind: a) Hyperphosphorylierung von microtubulär- assoziiertem Tau-Protein, Bildung von amyloiden Plaques und paired helical filaments. Wie 1992 gefunden wurde (The
Alzheimer-like phosphorylation of tau protein reduces
microtubule binding and involves Ser-Pro and Thr-Pro motifs. Gustke N, Steiner B, Mandelkow EM, Biernat J, Meyer HE,
Goedert M, Mandelkow E. FEBS Lett . 1992 Jul 28 ; 307 ( 2 ) : 199-205 ; Phosphorylation-dependent epitopes of neurofilament antibodies on tau protein and relationship with Alzheimer tau.
Lichtenberg-Kraag B, Mandelkow EM, Biernat J, Steiner B,
Schröter C, Gustke N, Meyer HE, Mandelkow E. Proc Natl Acad Sei U S A. 1992 Jun 15 ; 89 ( 12 ) : 5384-8. ) , erfolgt die
Phosphorylierung im Falle der Alzheimer-typischen
Hyperphosphorylierung an MAP- (Mitogen-aktivierte Protein-) Kinase spezifischen Phosphorylierungsstellen (Zielsequenz: Serin-Prolin bzw. Threonin-Prolin) , wobei jeweils spezifische Serin- bzw. Threoninreste im Tau-Protein phosphoryliert werden .
Antikörper, die diese entsprechenden MAP-Kinase spezifischen Phosphorylierungsstellen im Tau-Protein erkennen, werden in der histopathologischen Charakterisierung zur Bestimmung des Schweregrades und des Stadiums einer Alzheimer Erkrankung post mortem eingesetzt (Staging of neurofibrillary pathology in Alzheimer 's disease: a study of the BrainNet Europe
Consortium. Alafuzoff I, Arzberger T, Al-Sarraj S, Bodi I, Bogdanovic N, Braak H, Bugiani 0, Del-Tredici K, Ferrer I, Gelpi E, Giaccone G, Graeber MB, Ince P, Kamphorst W, King A, Korkolopoulou P, Koväcs GG, Larionov S, Meyronet D, Monoranu C, Parchi P, Patsouris E, Roggendorf W, Seilhean D, Tagliavini F, Stadelmann C, Streichenberger N, Thal DR, Wharton SB, Kretzschmar H. Brain Pathol. 2008 Oct ; 18 ( 4 ) : 484-96. Epub 2008 Mar 26. ) .
Wie Untersuchungen aus der Arbeitsgruppe von Mandelkow &
Mandelkow (supra) zeigten, werden die Microtubiii in den
Axonen der betroffenen Neurone durch die Hyperphosphorylierung instabil und können ihre Funktion beim lebensnotwendigen axonalen Transport zu den terminalen Synapsen und zurück nicht mehr oder nur noch eingeschränkt wahrnehmen. Bei völligem Funktionsverlust sterben derart betroffene Neurone schließlich ab und führen zu zunehmenden kognitiven Einschränkungen.
Wie zuvor beschrieben, werden die Tau-Protein-
Phosphorylierungen beim Morbus Alzheimer durch den MAP-Kinase Signaltransduktionsweg vermittelt. Die MAP-Kinase (n)
wird (werden) selbst initial von zellmembranständigen Tyrosin Rezeptor Kinasen über mehrere Zwischenschritte aktiviert. Die Aktivierung dieser Tyrosin Rezeptor Kinasen erfolgt physiologisch durch ihre jeweils spezifischen Liganden wie nicht abschließend z.B. Nervenwachstumsfaktor (Trk-A=
Wachstumsfaktor (Hormon) rezeptor) , Brain-derived neurotrophic factor (TrkB und LNGFR, "low affinity nerve growth factor receptor" oder p75) Insulin (Insulinrezeptor), Insulin-like growth factors, IGF (IGF1R und IGF2R) . Im Falle der
membranständigen Cytokinrezeptoren, zu denen auch der humane Wachstumsfaktorrezeptor gehört, läuft die Aktivierung der Signalkaskade zunächst über die Aktivierung der Janus Kinase. Den Tyrosin Rezeptor Kinasen (Enzymklasse EC 2.7.10.1) ist gemein, dass sie sich selbst oder spezifische Substratproteine an spezifischen Tyrosinresten phosphorylieren; diese
Tyrosinphosphorylierung führt in der weiteren Folge über GRB2- SOS-ras-raf-MEK schließlich zur Aktivierung der MAP-Kinase (n) . Bei den membranständigen Cytokinrezeptoren erfolgt die
Aktivierung zunächst über die Janus-Kinase, die dann im weiteren Verlauf der Signalkaskade unter anderem auch zur Aktivierung der MAP-Kinase führen kann.
Bislang ist es unbekannt gewesen, wie dieser Vorgang im Falle von Morbus Alzheimer in Gang gesetzt wird und sich zu einer progredienten neurodengerativen Erkrankung entwickelt.
Die Erfindung zeigt erstmalig, dass - analog zu einigen anderen beschriebenen Autoimmunerkrankungen, z.B. Myastenia gravis mit Autoimmunantikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor - im Fall von Morbus Alzheimer spezifische Autoimmunantikörper gebildet werden, die gegen die extracelluläre
Hormonbindungsdomäne von humanen Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren gerichtet sind. Diese
Autoimmunantikörper binden an die entsprechenden
Ligandbindungsstellen und lösen ein für den natürlichen
Liganden spezifisches Signal aus. Da Autoimmunantikörper nicht wie die natürlichen Liganden in ihrer Menge bzw. Konzentration reguliert werden, lösen sie ein solches Signal dauerhaft aus. Eine solche permanente, unregulierte Stimulation führt in der Folge zur Hyperphosphorylierung von microtubulären Tau- Proteinen in den betroffenen Axonen der geschädigten Neurone. Es ist davon auszugehen, dass es durch den Zusammenbruch bzw. das Versagen der gegenregulatorischen Prozesse letztendlich zum Absterben der betroffenen cholinergen Neurone kommt.
Autoimmunantikörper bei Morbus Alzheimer wurden von Engelhardt et al . im Jahr 2000 (supra) beschrieben, die bei Ratten spezifisch den Untergang von cholinergen Neuronen induzieren können. Eine genauere Funktionsbeschreibung oder ein
spezifisches Target konnte jedoch nicht angegeben werden
(Stereotaxic injection of IgG from patients with Alzheimer disease initiates injury of cholinergic neurons of the basal forebrain. Engelhardt JI, Le WD, Siklos L, Obäl I, Boda K, Appel SH. Arch Neurol. 2000 May ; 57 ( 5 ) : 681-6 ) . Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass spezifische Autoimmunantikörper, die über die Bindung und Stimulation von spezifischen Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder
membranständigen Cytokinrezeptoren wirken, die ursächlichen Auslöser für Morbus Alzheimer darstellen.
Zwecks einer geeigneten Therapie von Morbus Alzheimer, bedarf es einer frühen Diagnose und Differenzierung in Verbindung mit der Notwendigkeit klinische Entscheidungen zu treffen.
Nachteilig an bekannten Diagnoseverfahren unter Verwendung der bisher bekannten Diagnostika ist jedoch, dass eine frühzeitige und vollständige Erfassung von Risikopatienten nicht gelingt und daher eine Diagnose oder Therapie nur ungenügend oder gar zu spät erfolgt.
Eine der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht daher darin, ein Verfahren zur Therapie und Diagnose von Morbus Alzheimer zu entwickeln, das eine verbesserte frühzeitige Diagnose sowie verbesserte Erfassung von Risikopatienten ermöglicht und den Therapieerfolg verbessert.
Daher betrifft ein Gegenstand der Erfindung, dass Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren ein Target für ein Medikament darstellen, dass in der Lage ist, einen Kontakt eines Autoimmunantikörpers an den Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren zu verhindern bzw. die Aktivierung der Signalkette ausgehend vom Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen
Cytokinrezeptoren zu verhindern.
Im Rahmen dieser Erfindung wird unter „Tyrosin Rezeptor
Kinasen" oder „membranständigen Cytokinrezeptoren" solche nicht abschließend verstanden, wie in den Sequenzen SEQ ID No . 1 bis SEQ ID No . 179 dargelegt oder dessen Fragmente oder Teilpeptide, wobei SEQ ID No . 1 bis SEQ ID No . 128 den
„Tyrosin Rezeptor Kinasen" und SEQ ID No . 129 bis SEQ ID No . 179 den „membranständigen Cytokinrezeptoren" zuzuordnen sind. Weiterhin sind Erstere in der Enzymklasse EC 2.7.10.1
offenbart .
Ferner betrifft die Erfindung auch solche Aminosäure-Sequenzen (Polypeptide, Proteine) , die eine Sequenzidentität oder
Homologie von 70% und mehr, vorzugsweise von 80% und mehr, besonders bevorzugt von 90-95% und mehr mit SEQ ID No. 1 bis SEQ ID No . 179 aufweisen und die Funktion einer „Tyrosin
Rezeptor Kinasen" oder „membranständigen Cytokinrezeptoren" inne haben. Ebenfalls umfasst sind solche analoge Aminosäure- Sequenzen, die aufgrund des Austausches von einer oder mehreren Aminosäure (n) in diesen Sequenzen, dennoch die gewünschte Funktion eines „Tyrosin Rezeptor Kinasen" oder „membranständigen Cytokinrezeptoren" aufweisen.
Weiterhin können die „Tyrosin Rezeptor Kinasen" oder
„membranständigen Cytokinrezeptoren" synthetisch hergestellt werden, insbesondere in Form eines Fusionspeptids . Solche Fusionspeptide sind einschlägig bekannt, wie GST, Cellulose- bindende Domäne, grünfluoreszierendes Protein, Maltose
bindendes Protein oder LacZ, insbesondere in Form eines Tags, wobei das Tag His-Tag ,FLAG, c-myc, alkalische Phosphatase, EpiTAG, VS-Tag, T7-Tag, Strep-Tag oder dergleichen sein kann. Daher betrifft die Erfindung auch solche Fusionspeptide, die mindestens eine Sequenz aus SEQ ID o. 1 bis SEQ ID No . 179 oder Teile oder Fragmente davon enthalten können.
Daher betrifft die Erfindung ein Target oder dessen Verwendung für ein Medikament zur Prophylaxe und Behandlung von Morbus Alzheimer ausgewählt aus Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere ausgewählt aus den Sequenzen SEQ ID No . 1 bis SEQ ID No . 179. Ein solches Target bindet mit spezifischen Morbus Alzheimer
Autoantikörpern und stellt für Medikamente, wie eingangs beschreiben, ein Inhibitor dar, so dass Autoantikörper nicht an diesem Target binden können. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Identifizierung von Morbus-Alzheimer
spezifischen Autoimmunantikörpern, wobei eine Probe oder
Substanz mit Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder
membranständigen Cytokinrezeptoren versetzt werden und ein Bindungserfolg nachgewiesen wird. Unter „Versetzen" wird ebenfalls In-Kontakt-bringen verstanden.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls einen Assay oder
Screeningsystem zur Identifizierung von Morbus-Alzheimer spezifischen Autoimmunantikörper, wobei Tyrosin Rezeptor
Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren in vitro vorgelegt werden und mit einer Probe oder Substanzen getestet werden .
Diese Substanzen oder Proben werden vorzugsweise aus
Körperflüssigkeiten von Mensch und Tier gewonnen, insbesondere Gewebeproben oder Körperflüssigkeit, wie Blut, Plasma, Serum, Cerebrospinalflüssigkeit . Weiterhin sind möglich synthetische, nicht-synthetische Stoffbanken, Antikörperbanken, die etwaige geeignete Substanzen oder Proben aufweisen können.
Daher betrifft die Erfindung ein Assaysystem, welches
mindestens eine Tyrosin Rezeptor Kinase oder membranständigen Cytokinrezeptor aufweist und mit einer Substanz oder Probe versetzt wird und ein Bindungserfolg nachgewiesen wird.
Zum Nachweis eines Bindungserfolges können die üblichen
Detektionsmittel verwendet werden (z.B. radioaktive
Markierung, Fluoreszenz u.a. einschlägige bekannte Methoden).
Ein Assay oder Screeningsystem kann beispielsweise die
erfindungsgemäßen Tyrosin Rezeptor Kinasen oder
membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder Teile oder Fragmente davon, aufweisen - auch in Form eines
Fusionspeptids , wobei diese auf einer Oberfläche beliebig immobilisiert oder fixiert sind. Als Oberfläche eignet sich insbesondere Nitrozellulose oder dergleichen. Weiterhin können Beads oder Kugeln verwendet werden und diese beispielsweise in einer präparativen Säule eingebracht werden.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann anhand eines solchen erfindungsgemäßen Assays oder entsprechende Vorrichtung erfolgen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung
Diagnostika, wobei die erfindungsgemäßen Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder Teile oder Fragmente davon, ein solches Diagnostikum repräsentieren. Mit Hilfe dieser Diagnostika können Morbus Alzheimer spezifische Autoimmunantikörper beispielsweise mittels einem erfindungsgemäßen Assay oder Screeningsystem detektiert werden.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Apherese von Morbus Alzheimer spezifischen
Autoimmunantikörpern indem Körperflüssigkeiten eines Patienten mittels der erfindungsmäßen Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder Teile oder Fragmente davon, auch in Form eines Fusionspeptids , zur Bindung der spezifischen Morbus Alzheimer Autoimmunantikörpern verwendet werden.
Daher betrifft die Erfindung ein Aphereseverfahren zur
Entfernung von spezifischen Morbus Alzheimer
Autoimmunantikörpern, wobei Körperflüssigkeiten eines
Patienten mit Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, außerhalb des menschlichen Körpers oder Tieres in Kontakt gebracht wird und die
Körperflüssigkeit dem Mensch oder Tier zurückgegeben wird. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Morbus Alzheimer mittels
Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen
Cytokinrezeptoren, insbesondere mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 - oder in Form eines
Fusionspeptids , oder Teile und Fragmente davon (zusammen nachstehend „Wirkstoffe"), Mensch oder Tier verabreicht / appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe
konkurrieren mit dem nativen humanen Tyrosin Rezeptor Kinasen oder membranständigen Cytokinrezeptoren um die Bindungsstelle der spezifischen Morbus Alzheimer Autoantikörpern und führen auf diese Weise zumindest zu einer Reduzierung oder gar
Entfernung von spezifischen Morbus Alzheimer
Autoimmunantikörpern .
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in Form von
pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten
zubereitet werden. Dies bedeutet, dass die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige
Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Formulierungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Saft, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele,
Cremes, Lotions, Puder und (Nasen) Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B.
Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und
Natriumcarbonat , e) Lösungsverzögerer , z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol , Glycerinmonostearat , h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und i)
Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel
enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in
mikroverkapselter Form vorliegen.
Der Begriff „Morbus Alzheimer" umfasst die Alzheimer-Krankheit oder Synonym eine Demenz vom Alzheimer-Typ, nämlich eine primär degenerative Hirnerkrankung mit progredienter Demenz meist beginnend in der 2. Lebenshälfte;
Pathologisch/Anatomisch ist eine makroskopische Hirnatrophie insbesondere der Hirnrinde im fronto-temporalen und parieto- okzipitalen Bereich festzustellen. Biochemisch ist u. a. eine Störung des kortikalen cholinergen Systems mit einer
Verminderung der Cholinacetylase (reduzierte
Acetylcholinsynthese ) nachweisbar. Symptome sind zu Beginn Gedächtnisstörungen; im weiteren Verlauf stehen Unruhe,
Orientierungsstörungen, Aphasie, Agnosie, Apraxie,
Reizbarkeit, Wahn, Halluzinationen oder Depression im
Vordergrund. Ferner wird auf die eingangs beschriebenen Erläuterungen samt Schrifttum verwiesen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Identifizierung von
Patienten mit erhöhtem Risiko oder/und einer ungünstigen
Prognose von Morbus Alzheimer, insbesondere bei
symptomatischen und / oder asymptomatischen Patienten, wobei dessen Körperflüssigkeit auf einen erfindungsgemäßen Assay getestet werden und entsprechende Autoimmunantikörper
identifiziert werden.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur
Diagnose von Patienten mit Morbus Alzheimer zur Durchführung von klinischen Entscheidungen, wie weiterführende Behandlung und Therapie mittels Arzneimitteln.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Diagnose zur
Prognose, zur differentialdiagnostischen Früherkennung und Erkennung, zur Beurteilung des Schweregrades und zur
therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung von Morbus Alzheimer.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird dem zu untersuchenden Patienten Gewebeproben oder
Körperflüssigkeit (Blut, Plasma) entnommen, und die Diagnose erfolgt in vitro/ ex vivo, d.h. außerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers.
Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung einer
entsprechenden diagnostischen Vorrichtung zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren.
Im Rahmen dieser Erfindung wird unter einer solchen
diagnostischen Vorrichtung, insbesondere ein Array oder Assay verstanden (z.B. Immunoassay, ELISA etc.), insbesondere ein Proteinbiochip (US6346413B1. US20050014292 ) im weitesten Sinne eine Vorrichtung zur Durchführung der erfindungsgemäßen
Verfahren .
Die Erfindung betrifft zudem ein Kit zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren, insbesondere enthaltend
Nachweisreagenzien und weitere Hilfsmittel. Solche
Nachweisreagenzien umfassen z.B. Antikörper etc.
Der Nachweis und die Quantifizierung von Autoimmunantikörpern kann ebenfalls mit Hilfe weiterer, dem Fachmann geläufiger Protein-Diagnoseverfahren durchgeführt werden, insbesondere unter Verwendung radioaktiv oder fluoreszenzmarkierter
Antikörper. Zu nennen sind insbesondere dazu geeignete
bioanalytische Verfahren, wie zum Beispiel Immunhistochemie, Antikörperarrays , Luminex, ELISA, Immunfluoreszenz, Radioimmunoassays sowie weiteren geeigneten bioanalytischen Verfahren, wie zum Beispiel massenspektrometrischen Verfahren, z.B. MRM (Multi reaction monitoring) oder AQUA (absolute
Quantification) , mit deren Hilfe die Autoimmunantikörper quantitativ gemessen und der jeweilige Nachweis durchgeführt werden kann.
Nachfolgende Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese Bespiele zu beschränken.
Beispiel - Herstellung von Proteinarrays (Proteinchips) für die Analyse von Blutproben
Design, Herstellung und Anwendung eines Proteinarrays
extrazellulärer Domänen von Tyrosin-Kinase- und Cytokin- Rezeptoren für die Identifikation von Autoantikörpern im
Liquor und Serum von Alzheimerpatienten und Kontrollen.
Herstellung der Proteine (potentiellen Autoantigene) :
Die Proteindomänen werden als rekombinante Fusionsproteine hergestellt. Der Fusionsteil beinhaltet eine
Aminosäuresequenz, die sowohl eine effiziente
Affinitätsaufreinigung als auch den gezielten Nachweis des
Fusionsproteins ermöglicht, z.B. in einer Western Blot-
Analyse. Etablierte Kandidaten hierfür sind die Glutathion-S- Transferase (GST) oder der RGSHis6-Tag. Der Nachweis erfolgt über entsprechende, am Markt verfügbare Antikörper. Hierbei handelt es sich um etablierte Standardverfahren der
Molekularbiologie. Die kodierenden Sequenzen der
Proteindomänen können entweder aus am Markt verfügbaren
Sequenzen abgeleitet oder synthetisch hergestellt werden.
Diese werden dann in einen Expressionsvektor kloniert und, sofern noch nicht vorhanden, darin mit der kodierenden DNA- Sequenz der zusätzlichen Aminosäuresequenz fusioniert.
Herstellung der Proteinarrays (Proteinchips):
Die in in-vitro oder in Zellkultur exprimierten Proteine werden affinitätschromatographisch aufgereinigt . Die
Konzentration der aufgereinigten Proteine wird z.B. mittels Aminosäureanalyse bestimmt und auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Proteine werden mit einem Spottingroboter auf ein geeignetes Trägermaterial, z.B.: Nitrocellulose- oder PVDF-Membranen oder Glas- oder KunstStoffträger mit einer modifizierten, Protein-bindenden Oberfläche mittels Kontakt oder kontaktfrei aufgetragen und immobilisiert. Diese Produkte sind etabliert und in großer Vielfalt am Markt verfügbar.
Durchführung der Blutanalysen:
Die Oberfläche der Proteinarrays wird unmittelbar nach der Herstellung oder vor dem Einsatz geblockt (z.B.: mit einer Lösung von Milchpulver oder Rinder Serum Albumin) . Das
überschüssige Blockingreagenz wird weggewaschen. Ein
definiertes Volumen Serum oder Plasma (z.B. 10 oder 100 pL) wird mit Bindepuffer in einem definiertem Verhältnis verdünnt (z.B.: 1:100 oder 1:500) und ein geblockter Proteinarray wird hiermit in einem geeignetem Behältnis (z.B.: Schale oder
Röhrchen) über einen definierten Zeitraum (z.B: lh oder 12 h) inkubiert. Der Überstand wird danach entfernt und der
Proteinarray gründlich mit Waschpuffer gewaschen und
anschließend mit einem markierten sekundären Antikörper in einer definierten Konzentration (z.B.: 100 pg/mL) und in einem definiertem Volumen (z.B.: 5 mL) über einen definierten
Zeitraum (z.B.: 1 h) inkubiert. Der sekundäre Antikörper erkennt und bindet humane Antikörper (z.B.: IgG, IgM oder IgG und IgM) . Die Markierung ermöglicht seine Detektion, z.B.
mittels Fluoreszenz (gebundener Fluoreszenzfarbstoff) . Der Überstand wird entfernt und der Proteinarray gründlich mit Waschpuffer gewaschen. Danach werden die verbliebenen
sekundären Antikörper detektiert, z.B. mit einem
Fluores zenz Scanner . Hieraus resultiert für jede auf dem Array immobilisierte Probe (potentielles Autoantigen und Kontrollen) ein quantitatives oder semiquantitatives Signal.
Auffinden von krankheitsspezifischen Markern:
Das beschriebene Experiment wird mit Blutproben einer Alzheimer-Patientenkohorte (z.B. 100) sowie vergleichbaren großen Auswahl an gesunden und kranken Kontrollen
durchgeführt. Für jedes potentielle Autoantigen werden die aufgenommenen Signale normalisiert und gruppenweise
verglichen. Hierzu werden spezielle, etablierte statistische Verfahren (z.B.: M-Statistik, T-Test) und/oder
Klassifizierungsverfahren (z.B: SVM, Support Vector Machine) herangezogen. Alzheimer-spezifische diagnostische und/oder pathologisch relevante Kandidaten sind Proteine, deren Signale in der Vergleichsstudie bei den betreffenden Patienten
verglichen zu den Kontrollen statistisch signifikant erhöht waren .
Auf diese Weise können die erfindungsgemäßen Sequenzen SEQ ID No . 1-179 nachgewiesen werden.

Claims

Patentansprüche
1. Target für ein Medikament zur Prophylaxe und Behandlung von Morbus Alzheimer ausgewählt aus Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren.
2. Target nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Target aus mindestens einer SEQ ID o. 1 bis SEQ ID No . 179 ausgewählt ist.
3. Assay oder Screeningsystem enthaltend Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren zur Diagnose von Morbus Alzheimer und weitere Hilfsmittel.
4. Assay oder Screeningsystem nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, dass die Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren aus mindestens einer SEQ ID No . 1 bis SEQ ID No . 179 oder ein
Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, ausgewählt ist.
5. Assay oder Screeningsystem zur Identifizierung von
Morbus-Alzheimer spezifischen Autoimmunantikörper, wobei humane Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder
membranständigen Cytokinrezeptoren nach Anspruch 3 oder 4 in vitro vorgelegt werden und mit einer Probe oder
Substanzen getestet werden. Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Morbus Alzheimer ausgewählt aus Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren.
Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung von Morbus Alzheimer nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren aus mindestens einer SEQ ID o. 1 bis 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder
Fragmente davon, ausgewählt ist.
Diagnostika zur Diagnose von Morbus Alzheimer, dadurch gekennzeichnet, dass Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren aus mindestens einer SEQ ID No. 1 bis 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, ausgewählt ist.
Aphereseverfahren zur Entfernung von spezifischen Morbus Alzheimer Autoimmunantikörpern, wobei Körperflüssigkeiten eines Patienten Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere
mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, außerhalb des menschlichen Körpers oder Tieres in Kontakt gebracht wird.
10. Verfahren zur Identifizierung von Morbus-Alzheimer spezifischen Autoimmunantikörpern, wobei eine Probe oder Substanz mit Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder
membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere
mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, versetzt werden und ein Bindungserfolg nachgewiesen wird.
11. Diagnostische Vorrichtung zur Durchführung eines
Verfahrens nach Anspruch 10, insbesondere ein
Proteinbiochip, Array oder Assay.
12. Kit enthaltend Tyrosin Rezeptor Kinasen und / oder
membranständigen Cytokinrezeptoren, insbesondere
mindestens eines der Sequenzen SEQ ID NO. 1 bis SEQ ID No . 179 oder ein Fusionspeptid davon, oder Teile oder Fragmente davon, zur Diagnose von Morbus Alzheimer enthaltend Nachweisreagenzien und weitere Hilfsmittel.
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