EP2651393A1 - Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie - Google Patents

Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie

Info

Publication number
EP2651393A1
EP2651393A1 EP11804813.1A EP11804813A EP2651393A1 EP 2651393 A1 EP2651393 A1 EP 2651393A1 EP 11804813 A EP11804813 A EP 11804813A EP 2651393 A1 EP2651393 A1 EP 2651393A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
aqueous formulation
alginate
hyaluronic acid
formulation according
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11804813.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Samuel Gavard Molliard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anteis SA
Original Assignee
Anteis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anteis SA filed Critical Anteis SA
Publication of EP2651393A1 publication Critical patent/EP2651393A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/734—Alginic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts or implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Definitions

  • the present invention relates to a sterile aqueous injectable intraocular formulation based on a mixture of hyaluronic acid and alginate, or one of their salts, used in ophthalmology and having specific properties of
  • cataract surgery there is significant damage to ocular tissues and in particular corneal endothelial cells. Excessive loss of these cells is a serious complication of cataract surgery because this loss can lead to irreversible corneal edema (bullous keratopathy), which can lead to severe pain and permanent loss of vision.
  • corneal endothelial cells In the context of cataract surgery, there is significant damage to ocular tissues and in particular corneal endothelial cells. Excessive loss of these cells is a serious complication of cataract surgery because this loss can lead to irreversible corneal edema (bullous keratopathy), which can lead to severe pain and permanent loss of vision.
  • Phacoemulsification cataract surgery has become the most popular technique for decades. This technique involves loss of corneal endothelial cells due to mechanical damage, heat emission and highly reactive free radicals generated by ultrasound.
  • This technique involves loss of corneal endothelial cells due to mechanical damage, heat emission and highly reactive free radicals generated by ultrasound.
  • the deleterious action of free radicals is increasingly highlighted as a major factor in endothelial loss (Murano N., Ishizaki, Corneal endothelial eye damage by free radicals associated with ultrasound oscillation, Arch Ophthalmol 126, 6, 816-820, 2008).
  • various viscoelastic formulations are present in the ophthalmology market. These formulations are marketed under different brands and include, optionally, hyaluronic acid, hypromelose, hyaluronic acid with hypromelose or acid
  • each of these formulations has specific advantages that make it possible to meet the needs of practitioners (protection of the ocular tissues, high capacity to create and maintain intraocular spaces, strong ability to be sucked from the eye at the end of the surgical procedure, etc.). ). Indeed, certain formulations are known for their strong ability to protect ocular tissues, including the cells of the corneal endothelium. This is the case of the product Viscoat® (marketed by Alcon Laboratories) which is a formulation based on hyaluronic acid and chondroitin sulfate, or other products based on hypromelose such as OcuCoat® (marketed by Bausch + Lomb). Other products, such as Healon® or Healon® GV (both marketed by Abbott Medical Optics), are best known for their strong ability to create and maintain intraocular spaces.
  • a viscoelastic formulation provides a better protection of ocular tissues than another formulation.
  • the most commonly hypothesized hypotheses are i) a high dispersion capacity of the product allows to cover the surface of the ocular tissue to be protected, ii) ocular tissues contain CD44 receptors of the acid hyaluronic acid which allows good adhesion of a hyaluronic acid formulation to the surface of ocular tissue, iii) formulations which possess chondroitin sulfate, a highly negatively charged polymer, have a strong adhesion with positively charged ocular tissues.
  • a formulation such as Viscoat® known for its high capacity for protection of the corneal endothelium, is composed of hyaluronic acid, chondroitin sulfate and has a high dispersion capacity. Due to its strong adhesion with ocular tissues, this formulation is much more difficult to remove from the eye at the end of surgery than a formulation containing only hyaluronic acid, as is the case of Healon® .
  • the purpose of the invention described below is to propose a new sterile aqueous injectable intraocular formulation based on a mixture of hyaluronic acid and alginate, or one of their salts, used in ophthalmology and having specific properties of viscoelasticity, spreading, recovery and adhesion of ocular tissues as well as a strong ability to neutralize free radicals, properties enabling it to strongly protect the tissues of the intraocular space and in particular the cells of the corneal endothelium.
  • This formulation is characterized in i) the concentration of hyaluronic acid, or a salt thereof, is between 0.8% and 5% (w / v), and the molecular weight of hyaluronic acid, or one of its salts, is between 4x10 5 Da and 7x10 6 Da,
  • the concentration of alginate, or a salt thereof is between 0.01% and 10% (w / v), and
  • the zero shear viscosity ⁇ of said sterile injectable aqueous formulation is between 5 Pa.s and 450 Pa.s.
  • the present invention relates to a sterile aqueous injectable intraocular formulation used in ophthalmology based on a mixture of hyaluronic acid and alginate, or a salt thereof, characterized in that:
  • the concentration of hyaluronic acid, or of one of its salts is between 0.8% and 5% (weight / volume), and the molecular mass of hyaluronic acid, or of one of its salts, is included between 4x10 5 Da and 7x10 6 Da,
  • the concentration of alginate, or of one of its salts is between 0.01% and 10% (weight / volume), and
  • the zero shear viscosity ⁇ of said sterile injectable aqueous formulation is between 5 Pa.s and 450 Pa.s.
  • the present invention because of its composition and its properties
  • this formulation possesses remarkable viscoelasticity properties (a synergy is observed at the level of the viscosity between hyaluronic acid and alginate but also at the level of the elastic modulus G 'and the viscous modulus G ").
  • alginate in the formulation according to the invention makes it possible to enhance the ability of the gel to neutralize the free radicals present in the ocular space and in particular the free radicals with strong deleterious action released during the phacoemulsification cataract surgery. It should be noted that this strong anti-radical activity, key to limit tissue damage by free radicals, can be improved by adding a molecule with antioxidant activity in the formulation according to the invention, as a molecule of the family of polyols.
  • the intraocular sterile injectable aqueous formulation of the invention has a synergy at the level of viscoelasticity (synergy in terms of viscosity but also at the level of the elastic modulus G 'and the viscous modulus G ") between the In fact, the presence of alginate (or one of its salts) in a solution based on hyaluronic acid (or one of its salts) causes a sharp increase in This increase can not be explained by the viscosity of the solution of alginate alone, as shown in Examples 1, 2 and 3 of the present description.
  • a viscoelastic aqueous formulation or hydrogel
  • hyaluronic acid and alginate is of major interest in the field of ophthalmology because viscoelasticity plays a key role in the efficacy of the product including, inter alia, the ability to create and maintain the intraocular space and the ability to spread over ocular tissues. It is for this reason that intraocular viscoelastic products (products with a viscous component and an elastic component used by injection into the eye) used in cataract surgery are classified according to their level of viscosity (see Dick et al., in Ophthalmologe 1999 Mar; 96 (3): 193-21 1 and following Table 1).
  • Viscorneal Plus (Allervisc Plus) ® 1 176
  • Zero Shear Viscosity refers to the viscosity of the hydrogel when it is at rest (no imposed shear).
  • the elastic modulus which represents the elastic behavior of the material for a given frequency, is classically denoted by G 'while the viscous modulus, which represents the viscous behavior of the material for a given frequency, is classically denoted G ".
  • G ' the elastic modulus
  • G " the viscous modulus
  • the formulation according to the invention has important characteristics of spreading, covering and adhering ocular tissues in the presence of a low concentration of alginate.
  • the alginate concentration, or one of its salts is advantageously between 0.01% and 10% (weight / volume). Preferably, this concentration is between 0.01% and 5% (weight / volume).
  • alginate and hyaluronic acid are structurally associated or combined as described in the literature (Oerther et al., Biochim Biophys Acta, 1999 Jan 4; 1426 (1): 185-94, Oerther et al., Biopolymers, 2000 Oct 5, 54 (4): 273-81).
  • alginate salts with a cation, for example a mono- or divalent salt such as the sodium, potassium, magnesium, calcium, manganese salts.
  • a cation for example a mono- or divalent salt such as the sodium, potassium, magnesium, calcium, manganese salts.
  • Sodium salts are everything
  • a formulation according to the invention a strong adhesion between said formulation and the tissues of the eye.
  • This strong adhesion is key to the protection of the eye during surgery and especially to limit the loss of endothelial cells during cataract surgery.
  • This strong adhesion coupled with the ability of the hydrogel according to the invention to spread and cover ocular tissues allows the formation of a "protective deposit” on the surface of tissues.
  • This "protective deposit” allows protection of the cells of the eye by limiting the "mechanical and radical aggressions” suffered by the ocular tissues during surgery.
  • the strong adhesion observed with the combination [hyaluronic acid / alginate] according to the invention is significantly greater than that obtained with a formulation based on hyaluronic acid without alginate (see Example 5).
  • the multiple negative charges (twice as many negative charges as hyaluronic acid) carried by the alginate in the formulation according to the invention must strongly participate in this good adherence formulation / tissues, the ocular tissues being positively charged.
  • the zero shear viscosity ⁇ of said sterile aqueous injectable intraocular formulation according to the invention is generally between 5 Pa.s and 450 Pa.s., in order to guarantee an appropriate wettability allowing the compounds of the formulation of interact with ocular tissues.
  • the zero shear viscosity ⁇ of said sterile aqueous injectable intraocular formulation according to the invention is generally between 5 Pa.s and 450 Pa.s., in order to guarantee an appropriate wettability allowing the compounds of the formulation of interact with ocular tissues.
  • formulation / fabric it is preferable to have a zero shear viscosity ⁇ of between 5 to 90 Pa.s.
  • Good adhesion formulation / tissue is found for a viscosity of the formulation according to the invention preferably between 90 Pa.s and 160 Pa.s.
  • a satisfactory adhesion is noted for a viscosity of the formulation according to the invention of between 160 Pa.s and 450 Pa.s.
  • the formulation according to the invention has a strong ability to neutralize the free radicals generated in the eye while significantly limiting the loss of its rheological properties by radical degradation. As described in the literature, free radicals have a strong deleterious effect on ocular tissue cells. Free radicals are notably generated during the phacoemulsification step during cataract surgery.
  • the formulation according to the invention by its strong ability to neutralize free radicals, reduces the amount of free radicals present in the eye and thus limit the damage caused by these radicals on ocular tissues.
  • the presence of alginate in the formulation according to the invention makes it possible to obtain a resistance to radical degradation greater than that of a formulation based on hyaluronic acid.
  • this better ability to neutralize free radicals and retain its rheological properties is a key property of this new formulation to have a strong protection of ocular tissues.
  • this property can be improved by adding one or more antioxidants to the formulation according to the invention.
  • this antioxidant is a polyol.
  • the polyol in addition to improving the antioxidant capacity of the formulation, the polyol, by its ability to form weak bonds with hyaluronic acid and alginate, is also able to interact by weak bonds with ocular tissues.
  • the creation of weak bonds between the formulation and the ocular tissues by
  • the intermediate of the polyol of the formulation according to the invention can contribute to increase the strong adhesion formulation-ocular tissues.
  • Hyaluronic acid is a glycosaminoglycan widely distributed among connective, epithelial and nervous tissues. It is one of the main components of the extracellular matrix. It contributes significantly to the proliferation and migration of cells.
  • Hyaluronic acid is a polymer of disaccharides, themselves composed of D-glucuronic acid and DN-acetylglucosamine, linked together by alternating glycoside bonds beta-1, 4 and beta-1, 3.
  • the molecular weight of hyaluronic acid in vivo can be up to about 2 to 7 million daltons.
  • the present invention generally comprises a concentration of hyaluronic acid, or a salt thereof, of between 0.8% and 5% (weight / volume), preferably between 1% and 4%.
  • the aqueous formulation according to the invention comprises hyaluronic acid, or one of its salts, whose molecular mass is between 4x10 5 Da to 2x10 6 Da. According to a preferred variant, the molecular mass of hyaluronic acid, or one of its salts, is between 4x10 5 Da and 1.5x10 6 Da.
  • the molecular weight of the alginate, or of one of its salts is less than 3 ⁇ 10 5 Da. According to a particularly preferred variant, the molecular weight of the alginate, or of one of its salts, is less than 1x10 5 Da.
  • an alternative variant of the present invention provides that the molecular weight range of hyaluronic acid, or one of its salts, between 4x10 5 Da and 2 ⁇ 10 6 Da, is obtained by a mixture of different molecular weights. hyaluronic acid and / or alginate (or a salt thereof).
  • the range of molecular weight considered therefore reflects the result of the average molecular weights of two or more hyaluronic acids and / or alginates, or one of their salts.
  • the hyaluronic acid, or one of its salts and the alginate, or one of its salts, may be in the form of linear polymer and / or crosslinked and / or grafted.
  • Crosslinking processes, in particular hyaluronic acid are known to those skilled in the art and are, for example, described in the WO applications. 2005/085329 (filed on behalf of ANTEIS SA) and WO 97/004012 (filed in the name Q MED AB).
  • the aqueous formulation according to the invention further comprises one or more antioxidants.
  • these antioxidants are chosen from the family of polyols.
  • the polyols most commonly encountered include, among other examples, sorbitol, glycerol, mannitol and propylene glycol.
  • the concentration of polyol is less than 10% (weight / volume), preferably less than 5% (weight / volume).
  • the aqueous formulation according to the invention further comprises an anesthetic.
  • anesthetic are, inter alia, lidocaine alone or in combination with adrenaline, procaine, etidocaine alone or in combination with adrenaline, articaine alone or in combination with adrenaline, mepivacaine, pramocaine, quinisocaine, or one or more of these
  • One of the objects of the present invention relates to the use of the aqueous formulations described above as auxiliaries and / or temporary surgical implants in ophthalmology.
  • aqueous formulations of the invention are particularly effective in this context of use, particularly during cataract surgery.
  • the aqueous formulations according to the invention are injected, perform their function as described above and in the examples, and then removed completely or substantially at the end of the procedure.
  • aqueous formulations of the invention may also not be removed at the end of the procedure. They can thus play a key role in improving the clinical outcome of surgery, such as in the case of glaucoma surgery, for which the implantation in the eye of a formulation according to the invention can make it possible to perform a drainage between different compartments of the eye and thus improve the post-operative fibrosis thus allowing to obtain a better success rate of the surgery.
  • Another subject of the present invention also relates to a formulation for the hydration and / or the cicatrization and / or the protection of ocular tissues used in ophthalmology, characterized in that it consists of, or consists essentially of, an aqueous formulation according to the invention. described above. The formulation according to the invention can then be used either in the context of surgery of the eye or out of context of an eye surgery.
  • the present invention also includes an aqueous formulation, as described above, for the treatment of ophthalmic diseases such as retinal degeneration, glaucoma, cataract, by intraocular use.
  • ophthalmic diseases such as retinal degeneration, glaucoma, cataract, by intraocular use.
  • aqueous formulations of the invention are generally used as is, but it is not excluded that they be added at least one other additive (other than those mentioned above) and / or at least one active ingredient. Therefore, implants and / or auxiliaries mentioned above therefore consist, or consist of
  • the present invention relates to a process for preparing an aqueous formulation according to the invention comprising the following steps:
  • hyaluronic acid and alginate or one of their salts are dissolved (simultaneous dissolution of the polymers or one before the other), so that the concentration of hyaluronic acid, or one of its salts, is between 0.8% and 5% (mass / volume), preferably between 1% and 4%, and the
  • alginate concentration, or a salt thereof is between 0.01% and 10% (weight / volume), preferably between 0.01% and 5%,
  • step d) in a fourth step, the product is sterilized.
  • the filling of the formulation in its container as detailed in step c) can also be carried out after the sterilization step. In this case, the
  • step d) of the invention is carried out according to the various techniques known to those skilled in the art. For example, sterilization by aseptic filtration or wet heat sterilization, the latter being preferred. Those skilled in the art will be able to select a cycle of sterilization with heat (temperature and duration of the sterilization cycle) suitable for the sterilization of its product. For example, the following wet heat sterilization cycles can be used: 131 ° C, 1 min / 130 ° C, 3 min / 125 ° C, 7 min / 121 ° C, 20 min / 121 ° C, 10 min / 100 ° C, 2h.
  • the present invention relates to a kit which is preferably in the form of a syringe containing the formulation as described above.
  • the present invention also relates to a kit in the form of a container other than a syringe such as an ampoule or a vial containing the formulation as described above.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • Hydrogel B1 Viscosity zero ⁇ 1 Pa.s, G '(1 Hz) ⁇ 1 Pa, G "(1 Hz) ⁇ 1 Pa
  • Hydrogel B2 Viscosity zero ⁇ 1 Pa.s, G '(1 Hz) ⁇ 1 Pa, G "(1 Hz) ⁇ 1 Pa
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and autoclaved for 5 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and autoclaved for 5 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • Hydrogel B Viscosity zero ⁇ 1 Pa.s
  • hydrogel C there is a synergy between the HA and the alginate which makes it possible to have a viscosity significantly greater than that of hydrogel A or hydrogel B or the sum of the viscosities corresponding to the hydrogels A and B.
  • Hydrogel B Viscosity zero ⁇ 1 Pa.s
  • hydrogel C there is a synergy between the HA and the alginate which makes it possible to have a viscosity significantly greater than that of hydrogel A or hydrogel B or the sum of the viscosities corresponding to the hydrogels A and B.
  • Example 4
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C. A visually transparent and homogeneous gel is obtained.
  • the zero viscosity of the product is also measured using an AR1000 rheometer (TA instruments) with a flat geometry of 40 mm, a gap of 1000 microns and an analysis temperature of 25 ° C.
  • the product is easily injectable through an angled 27G cannula for intraocular use.
  • a biocompatibility study on porcine corneas demonstrates an absence of toxicity to corneal endothelial cells.
  • Hydrogel A (gel according to the invention)
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • the zero viscosity is measured at 65 Pa.s.
  • Hydrogel B (gel according to the invention)
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C. A visually transparent and homogeneous gel is obtained.
  • the zero viscosity is measured at 412 Pa.s.
  • Hydrogel C (gel according to the prior art)
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C.
  • the zero viscosity is measured at 52 Pa.s.
  • the steps of a cataract surgery are performed on a fresh pork eye stopping before the implantation step of an intraocular lens.
  • the surgeon uses either A, B or C hydrogel (1 ml available for each hydrogel and each experiment).
  • the experiment is performed 3 times for each hydrogel and a count of corneal endothelial cells is performed before and after each surgery in order to evaluate the endothelial loss sustained during the surgery. For each hydrogel tested, an average of the corneal endothelial loss is performed on the 3 experiments performed.
  • Formulation C 1
  • Formulation A according to the invention has the best protection of the corneal endothelium.
  • the formulation B according to the invention has a better protection of the corneal endothelium than the formulation C (formulation according to the prior art) but this protection is significantly less good than that provided by the formulation A.
  • Hydrogel A (gel according to the invention) In 30 ml of a phosphate buffer, 0.90 g of sodium hyaluronate at 900 000 Da and 0.6 g of sodium alginate at 35 000 Da are added.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C. A visually transparent and homogeneous gel is obtained.
  • the gel thus obtained was filled in a glass syringe and sterilized by autoclaving for 20 minutes at a temperature of 121 ° C. A visually transparent and homogeneous gel is obtained.
  • the resistance to radical degradation of the gels A and B is compared.
  • the degradation test is carried out using an AR1000 rheometer (TA instruments) with a flat geometry of 40 mm and a gap of 1000 ⁇ .
  • the degradation test is carried out by adding an oxidant (H2O2) in the gel to be tested, homogenizing with a spatula for 1 minute, placing itself at the temperature of 37 ° C and imposing a strain of 0.3%.
  • H2O2 oxidant
  • the formulation (gel) according to the invention has a better resistance to radical degradation.
  • Free radicals have a deleterious action vis-à-vis ocular tissues. For example, it is extensively described in the literature that the phacoemulsification step used during cataract surgery induces high free radical emission. These free radicals cause a significant loss of endothelial cells
  • Hyaluronic acid hydrogels play a major role in the protection of corneal endothelial cells during this surgery because it neutralizes a part of the free radicals formed.
  • the gel according to the invention has an improved ability to resist degradation by free radicals. This ability allows him to have a better conservation of his rheology during a cataract surgery, in particular to limit the evolution of viscoelastic properties and ocular tissue adhesion during the phacoemulsification step.
  • the gel according to the invention allows an increased protection of ocular tissues and in particular corneal endothelial cells with respect to free radicals during cataract surgery.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet une formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire à base d'un mélange d'acide hyaluronique et d'alginate, ou de l'un de leurs sels, utilisée en ophtalmologie et présentant des propriétés spécifiques de viscoélasticité, d'étalement, de recouvrement et d'adhésion des tissus oculaires ainsi qu'une forte capacité à neutraliser les radicaux libres, propriétés lui permettant de protéger fortement les tissus de l'oeil.

Description

Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet une formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire à base d'un mélange d'acide hyaluronique et d'alginate, ou de l'un de leurs sels, utilisée en ophtalmologie et présentant des propriétés spécifiques de
viscoélasticité, d'étalement, de recouvrement et d'adhésion des tissus oculaires ainsi qu'une forte capacité à neutraliser les radicaux libres, propriétés lui permettant de protéger fortement les tissus de l'espace intraoculaire.
CONTEXTE DE L'INVENTION Toute invasion chirurgicale est dommageable pour les tissus de l'œil. Pour minimiser les dommages en cause, notamment dans des zones où les tissus sont particulièrement fragiles et/ou irremplaçables, il est connu d'utiliser des formulations viscoélastiques comme auxiliaires de chirurgie (voir tableau 1 ). De telles solutions protègent les tissus des instruments chirurgicaux et aident à la manipulation desdits tissus. Elles sont également utilisées pour maintenir des espaces ou volumes de l'œil.
Dans le contexte de la chirurgie de la cataracte, on observe des dommages importants vis-à-vis des tissus oculaires et en particulier des cellules endothéliales cornéennes. Une perte excessive de ces cellules représente une complication sérieuse de la chirurgie de la cataracte car cette perte peut conduire à un œdème cornéen irréversible (kératopathie bulleuse), pouvant alors impliquer de fortes douleurs et une perte permanente de la vision.
La chirurgie de la cataracte par phacoémulsification est devenue la technique la plus populaire depuis plusieurs décennies. Cette technique implique une perte des cellules endothéliales cornéennes du fait de dommages mécaniques, de l'émission de chaleur et de radicaux libres très réactifs générés par les ultrasons. Dans la littérature, l'action délétère des radicaux libres est de plus en plus mise en avant comme étant un facteur majeur de la perte endothéliale (Murano N., Ishizaki, Corneal endothelial œil damage by free radicals associated with ultrasound oscillation, Arch. Ophthalmol., Vol. 126, 6, 816-820, 2008). Actuellement, différentes formulations viscoélastiques (voir tableau 1 ) sont présentes sur le marché de l'ophtalmologie. Ces formulations sont commercialisées sous différentes marques et comprennent, au choix, de l'acide hyaluronique, de l'hypromelose, de l'acide hyaluronique avec de l'hypromelose ou de l'acide
hyaluronique avec de la chondroitine sulfate.
Chacune de ces formulations présente des avantages spécifiques permettant de répondre aux besoins des praticiens (protection des tissus oculaires, forte capacité à créer et maintenir des espaces intraoculaires, forte capacité à être aspiré de l'œil en fin d'intervention chirurgicale, ...). En effet, certaines formulations sont connues pour leur forte capacité à protéger les tissus oculaires, notamment les cellules de l'endothélium cornéen. C'est le cas du produit Viscoat® (commercialisé par Alcon Laboratories) qui est une formulation à base d'acide hyaluronique et de chondroitine sulfate, ou d'autres produits à base d'hypromelose tel que l'OcuCoat® (commercialisé par Bausch+Lomb). D'autres produits, tels que le Healon® ou Healon® GV (tous deux commercialisés par Abbott Médical Optics), sont plus connus pour leur forte capacité à créer et à maintenir des espaces intraoculaires.
L'intérêt de l'ensemble de ces formulations pour protéger les tissus oculaires est bien connu. Toutefois, il a été montré dans la littérature que la capacité de protection des tissus oculaires et notamment des cellules endothéliales cornéennes est bien différente d'un produit à l'autre (Takahashi H., Free radicals in phacoemulsification and aspiration procédures, Arch. Ophthalmol., Vol. 120, 1348-1352, 2009 // Augustin A. J., Oxidative tissue damage after phacoemulsification : influence of ophthalmic
viscosurgical devices, J. Cataract Refract Surg, Vol. 30, 424-427, 2004 // Bresciani C, Lebuisson D.A., Eveillard M., Viscosité dynamique et protection endotheliale cornéenne du Healonid, du Healon GV, du Provisc et du Viscoat au cours de la
phacoémulsification, J. Fr. Ophhtalmologie, 19, 1, 39-50, 1996). Dans la littérature, on trouve différentes hypothèses pour expliquer qu'une formulation viscoélastique permet d'obtenir une meilleure protection des tissus oculaires qu'une autre formulation. Les hypothèses les plus couramment émises sont i) une forte capacité de dispersion du produit permet de couvrir la surface du tissu oculaire à protéger, ii) les tissus oculaires comportent des récepteurs CD44 de l'acide hyaluronique qui permettent une bonne adhérence d'une formulation à base d'acide hyaluronique à la surface du tissu oculaire, iii) les formulations qui possèdent de la chondroitine sulfate, polymère fortement chargé négativement, ont une forte adhérence avec les tissus oculaires chargés positivement.
Ainsi, une formulation comme Viscoat®, connue pour sa forte capacité de protection de l'endothélium cornéen, est composée d'acide hyaluronique, de chondroitine sulfate et elle possède une forte capacité de dispersion. Du fait de sa forte adhérence avec les tissus oculaires, cette formulation est beaucoup plus difficile à retirer de l'œil en fin de chirurgie par rapport à une formulation ne contenant que de l'acide hyaluronique, comme c'est le cas de Healon®.
A ce jour, il n'existe pas de formulation viscoélastique à usage ophtalmologique possédant des caractéristiques idéales permettant de répondre à l'ensemble des besoins des praticiens tout au long d'une chirurgie comme la chirurgie de la catarate. Ainsi, de nombreux praticiens combinent différents produits au cours de leur chirurgie de l'œil pour réunir différentes caractéristiques de viscoélasticité et de protection des tissus oculaires afin d'avoir l'efficacité souhaitée.
Dans ce contexte, il est important de mettre à la disposition des praticiens des formulations possédants des caractéristiques adaptées à leurs besoins. Il est notamment clé de mettre à leur disposition des formulations possédant une capacité optimale à protéger les tissus oculaires comme les cellules de l'endothélium cornéen, ceci afin de limiter les complications liées aux chirurgies de l'œil.
RÉSUME DE L'INVENTION
L'invention décrite ci-après a pour objectif de proposer une nouvelle formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire à base d'un mélange d'acide hyaluronique et d'alginate, ou de l'un de leurs sels, utilisée en ophtalmologie et présentant des propriétés spécifiques de viscoélasticité, d'étalement, de recouvrement et d'adhésion des tissus oculaires ainsi qu'une forte capacité à neutraliser les radicaux libres, propriétés lui permettant de protéger fortement les tissus de l'espace intraoculaire et notamment les cellules de l'endothélium cornéen. Cette formulation est caractérisée en ce que i) la concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.8% et 5% (masse/volume), et la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 4x105Da et 7x106Da,
ii) la concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 % et 10% (masse/volume), et
iii) la viscosité à cisaillement nul ηο de ladite formulation aqueuse injectable stérile est comprise entre 5 Pa.s et 450 Pa.s.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION
La présente invention concerne une formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire utilisée en ophtalmologie à base d'un mélange d'acide hyaluronique et d'alginate, ou de l'un de leurs sels, caractérisée en ce que :
- la concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.8% et 5% (masse/volume), et la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels est comprise entre 4x105Da et 7x106Da,
- la concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 % et 10% (masse/volume), et
- la viscosité à cisaillement nul ηο de ladite formulation aqueuse injectable stérile est comprise entre 5 Pa.s et 450 Pa.s. La présente invention, du fait de sa composition et de ses propriétés
rhéologiques spécifiques, possède une forte capacité à protéger les tissus oculaires. De manière tout à fait surprenante cette formulation possède des propriétés de viscoélasticité remarquables (on observe une synergie au niveau de la viscosité entre l'acide hyaluronique et l'alginate mais également au niveau du module élastique G' et du module visqueux G"). Ces propriétés permettent notamment un étalement approprié et homogène de la formulation sur les tissus oculaires ainsi que la création et le maintien d'un espace intraoculaire (ce qui permet alors de limiter les agressions « mécaniques » qui se déroulent dans l'œil au cours de la chirurgie en créant un espace pour que le chirurgien puisse effectuer ses manipulations). Par ailleurs, la combinaison entre l'acide hyaluronique et l'alginate, dans les conditions selon l'invention, permet une forte adhérence entre la formulation et les tissus oculaires, permettant ainsi la création d'un « dépôt protecteur » résistant à la surface de l'œil (ce qui permet alors de limiter les « agressions mécaniques » et radicalaires » qui se déroulent dans l'œil au cours de la chirurgie).
Il a également été observé que la présence d'alginate dans la formulation selon l'invention permet de renforcer la capacité du gel à neutraliser les radicaux libres présents dans l'espace oculaire et notamment les radicaux libres à forte action délétère libérés au cours de la chirurgie de la cataracte par phacoémulsification. Il est à noter que cette forte activité anti-radicalaire, clé pour limiter les agressions des tissus par les radicaux libres, peut être améliorée par l'ajout d'une molécule à activité antioxydante dans la formulation selon l'invention, comme une molécule de la famille des polyols.
Il a été constaté que la formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire de l'invention présente une synergie au niveau de la viscoélasticité (synergie au niveau de la viscosité mais également au niveau du module élastique G' et du module visqueux G") entre l'acide hyaluronique et l'alginate. En effet, la présence d'alginate (ou de l'un de ses sels) dans une solution à base d'acide hyaluronique (ou de l'un de ses sels) entraîne une forte augmentation de la viscosité par rapport à une solution d'acide hyaluronique seule. Cette augmentation ne s'explique pas par la viscosité de la solution d'alginate seule comme montré dans les exemples 1 , 2 et 3 de la présente description. En effet, la viscosité d'une formulation aqueuse viscoélastique (ou hydrogel)
comprenant de l'acide hyaluronique et de l'alginate, dans les conditions de l'invention, est significativement supérieure à la somme des viscosités correspondant à une 1 ere formulation comprenant de l'acide hyaluronique et à une 2eme formulation comprenant de l'alginate (il est à noter qu'une formulation à base d'alginate seul, c'est-à-dire sans acide hyaluronique, possède une viscosité insuffisante pour une utilisation en ophtalmologie pour maintenir efficacement l'espace intraoculaire).
On observe la même synergie au niveau du module élastique G' et du module visqueux G". Cette propriété est constatée pour des formulations selon l'invention comprenant, ou pas, d'antioxydant(s) tel qu'un polyol.
Cette synergie, démontrant une structure très spécifique entre l'acide
hyaluronique et l'alginate, présente un intérêt majeur dans le domaine de l'ophtalmologie car la viscoélasticité joue un rôle clé dans l'efficacité du produit notamment, entre autre, sur la capacité à créer et à maintenir l'espace intraoculaire et sur la capacité à s'étaler sur les tissus oculaires. C'est pour cette raison que les produits viscoélastiques intraoculaires (produits possédant une composante visqueuse et une composante élastique, utilisés par injection dans l'œil) utilisés dans le cadre de la chirurgie de la cataracte sont classifiés selon leur niveau de viscosité (voir Dick., et al., in Ophthalmologe 1999 Mar;96(3):193-21 1 et Tableau 1 suivant).
Tableau 1
Produit Viscosité à cisaillement nul η0
Amivisc Plus® 128
AMO Vitrax® 41
Biolon® 243
Dispasan® 130
Dispasan Plus® 782
Healon® 243
Healon GV® 2451
Healon 5® 5525
Microvisc (Morcher Oil) ® 1 162
Microvisc Plus® 3663
Morcher Oil® 1253
Provisc® 207
Rayvisc® 78
Viscoat® 58
Viscorneal (Allervisc) ® 733
Viscorneal Plus (Allervisc Plus) ® 1 176
Visko® 206
Visko Plus® 1683
Acrivisc® 7
Adatocel® 8
Coatel® 6 HPMC Ophthal H® 94
HPMC Ophthal L® 7
Ocucoat® 6
PeHa-Visko® 5
Visco Shield® 60
La « viscosité à cisaillement nul » fait référence à la viscosité de l'hydrogel lorsque celui-ci est au repos (pas de cisaillement imposé). Le module élastique qui représente le comportement élastique du matériau pour une fréquence donnée est classiquement noté G' tandis que le module visqueux, qui représente le comportement visqueux du matériau pour une fréquence donnée, est classiquement noté G". Ces grandeurs sont notamment définies dans le « Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology » 3rd édition, D. Satas, chap. 9 p. 155 à 157"
La formulation selon l'invention possède des caractéristiques importantes d'étalement, de recouvrement et d'adhésion des tissus oculaires en présence d'une concentration faible d'alginate. En effet, la concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est avantageusement comprise entre 0.01 % et 10% (masse/volume). De manière préférentielle, cette concentration est comprise entre 0.01 % et 5% (masse/volume).
La présence d'alginate dans la formulation selon l'invention permet d'obtenir des propriétés de surface (fortes adhésion aux tissus oculaires) remarquables pour l'ophtalmologie, même à très faible concentration. Selon un mode de l'invention, l'alginate et l'acide hyaluronique (ou l'un de leurs sels) sont structurellement associés ou combinés tel que décrit dans la littérature (Oerther et al., Biochim Biophys Acta. 1999 Jan 4;1426(1 ):185-94 ; Oerther et al., Biopolymers. 2000 Oct 5;54(4):273-81 ). Parmi les sels d'alginate préférés selon l'invention, on citera les sels d'alginate, avec un cation, par exemple un sel mono- ou divalent tel que les sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, manganèse. Les sels de sodium sont tout
particulièrement préférés. On constate pour une formulation selon l'invention une forte adhérence entre ladite formulation et les tissus de l'œil. Cette forte adhérence est clé pour la protection de l'œil au cours d'une chirurgie et notamment pour limiter la perte des cellules endothéliales au cours d'une chirurgie de la cataracte. Cette forte adhérence, couplée à la capacité de l'hydrogel selon l'invention, de s'étaler et de couvrir les tissus oculaires permet la formation d'un « dépôt protecteur » à la surface des tissus. Ce « dépôt protecteur » permet une protection des cellules de l'œil en limitant les « agressions mécaniques et radicalaires » subies par les tissus oculaires au cours de la chirurgie. La forte adhérence constatée avec la combinaison [acide hyaluronique / alginate] selon l'invention est significativement supérieure à celle obtenue avec une formulation à base d'acide hyaluronique sans alginate (voir exemple 5).
Cette forte adhérence entre l'acide hyaluronique et l'alginate est également constatée lorsque l'on souhaite retirer la formulation de l'espace intra-oculaire par aspiration. Ce temps d'aspiration, tout comme le produit Viscoat®, est supérieur à celui de Healon® (formulation à base d'acide hyaluronique).
Sans vouloir être lié à une explication théorique, les multiples charges négatives (2 fois plus de charges négatives que l'acide hyaluronique) portées par l'alginate dans la formulation selon l'invention doivent fortement participer à cette bonne adhérence formulation/tissus, les tissus oculaires étant chargés positivement.
Il a été observé que cette bonne adhérence formulation/tissus est également à corréler avec la viscosité de la formulation selon l'invention (voir exemple 5). Ainsi, la viscosité à cisaillement nul ηο de ladite formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire selon l'invention est généralement comprise entre 5 Pa.s et 450 Pa.s., ceci afin de garantir une mouillabilité appropriée permettant aux composés de la formulation d'interagir avec les tissus oculaires. Afin d'obtenir une excellente adhérence
formulation/tissu, il est préférable d'avoir une viscosité à cisaillement nul ηο comprise entre 5 à 90 Pa.s. Une bonne adhérence formulation/tissu est constatée pour une viscosité de la formulation selon l'invention préférablement comprise entre 90 Pa.s et 160 Pa.s. Par ailleurs, une adhérence satisfaisante est constatée pour une viscosité de la formulation selon l'invention comprise entre 160 Pa.s et 450 Pa.s. Il a également été observé que la formulation selon l'invention possède une forte capacité à neutraliser les radicaux libres générés dans l'œil tout en limitant de façon importante la perte de ses propriétés rhéologiques par dégradation radicalaire. Comme décrit dans la littérature, les radicaux libres ont une forte action délétère vis-à-vis des cellules des tissus oculaires. Les radicaux libres sont notamment générés au cours de l'étape de phacoémulsification lors de la chirurgie de la cataracte.
La formulation selon l'invention, de par sa forte capacité à neutraliser les radicaux libres, permet de réduire la quantité de radicaux libres présents dans l'œil et ainsi de limiter les dommages provoqués par ces radicaux sur les tissus oculaires. Comme démontré dans l'exemple 6, la présence d'alginate dans la formulation selon l'invention permet d'obtenir une résistance à la dégradation radicalaire supérieure à celle d'une formulation à base d'acide hyaluronique.
Cette meilleure capacité à neutraliser les radicaux libres et à conserver ses propriétés rhéologiques est une propriété clé de cette nouvelle formulation pour avoir une forte protection des tissus oculaires. Selon un mode particulier de l'invention, cette propriété peut être améliorée en ajoutant un ou plusieurs antioxydants à la formulation selon l'invention. Avantageusement, cet antioxydant est un polyol.
En plus d'améliorer la capacité antioxydante de la formulation, le polyol, de par sa capacité à former des liaisons faibles avec l'acide hyaluronique et l'alginate, est également en mesure d'interagir par des liaisons faibles avec les tissus oculaires. Ainsi, la création de liaisons faibles entre la formulation et les tissus oculaires par
l'intermédiaire du polyol de la formulation selon l'invention peut contribuer à augmenter la forte adhérence formulation-tissus oculaires.
L'acide hyaluronique est un glycosaminoglycane réparti largement parmi les tissus conjonctifs, épithéliaux et nerveux. Il constitue l'un des principaux composants de la matrice extracellulaire. Il contribue de façon significative à la prolifération et à la migration des cellules. L'acide hyaluronique est un polymère de disaccharides eux- mêmes composés d'acide D-glucuronique et de D-N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1 ,4 et beta-1 ,3. La masse moléculaire de l'acide hyaluronique in vivo peut aller jusqu'à environ 2 à 7 millions de daltons. La présente invention comprend généralement une concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, comprise entre 0.8% et 5% (masse/volume), préférentiellement entre 1 % et 4%. Parmi les sels d'acide hyaluronique préférés selon l'invention, on citera les sels d'acide hyaluronique, avec un cation, par exemple un sel mono- ou divalent tel que les sels de sodium, potassium, magnésium, calcium, manganèse. Les sels de sodium sont tout particulièrement préférés. Avantageusement, la formulation aqueuse selon l'invention comprend de l'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels, dont la masse moléculaire est comprise entre 4x105 Da à 2x106 Da. Selon une variante préférentielle, la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 4x105 Da et 1 .5x106 Da. Egalement selon une variante préférentielle, la masse moléculaire de l'alginate, ou de l'un de ses sels, est inférieure à 3x105 Da. Selon une variante particulièrement préférée, la masse moléculaire de l'alginate, ou de l'un de ses sels, est inférieure à 1x105 Da.
Une variante alternative de la présente invention prévoit que la gamme de masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, comprise entre 4x105 Da et 2x106 Da, est obtenue par un mélange de différentes masses moléculaires d'acide hyaluronique et/ou d'alginate (ou de l'un de leurs sels). Dans ce cas, la gamme de masse moléculaire considérée reflète donc le résultat de la moyenne des masses moléculaires de deux ou plusieurs acides hyaluroniques et/ou alginates, ou de l'un de leurs sels.
L'acide hyaluronique, ou l'un de ses sels ainsi que l'alginate, ou l'un de ses sels, peuvent être sous forme de polymère linéaire et/ou réticulé et/ou greffé. Des procédés de réticulation, notamment de l'acide hyaluronique, sont connus de l'homme du métier et sont, par exemple, décrits dans les demandes WO 2005/085329 (déposée au nom d'ANTEIS SA) et WO 97/004012 (déposée au nom Q MED AB).
Dans le cadre de variantes avantageuses, la formulation aqueuse selon l'invention comprend en outre un ou plusieurs antioxydants. De manière préférentielle ces antioxydants sont choisis parmi la famille des polyols. Parmi les polyols les plus couramment rencontrés on peut citer, entre autres exemples, le sorbitol, le glycérol, le mannitol et le propylène glycol. Selon une variante particulièrement avantageuse, la concentration en polyol est inférieure à 10% (masse/volume), préférentiellement inférieure à 5% (masse/volume).
Egalement dans le cadre de variantes avantageuses, la formulation aqueuse selon l'invention comprend en outre un anesthésique. Parmi les anesthésiques les plus couramment rencontrés on peut citer, entre autres exemples, la lidocaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, la procaïne, l'étidocaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, l'articaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, la mépivacaïne, la pramocaïne, la quinisocaïne, ou un ou plusieurs de ces
anesthésiques. Un des objets de la présente invention concerne l'utilisation des formulations aqueuses décrites ci-dessus comme auxiliaires et/ou implants temporaire de chirurgie en ophtalmologie.
Les formulations aqueuses de l'invention sont particulièrement performantes dans ce contexte d'utilisation, en particulier lors de la chirurgie de la cataracte. Dans un tel contexte d'utilisation, les formulations aqueuses selon l'invention sont injectées, remplissent leur fonction tel que décrit plus haut et dans les exemples, puis retirées totalement ou en grande partie en fin d'intervention.
Les formulations aqueuses de l'invention peuvent également ne pas être retirées en fin d'intervention. Elles peuvent ainsi jouer un rôle clé pour améliorer le résultat clinique de la chirurgie comme dans le cas de la chirurgie du glaucome, pour laquelle l'implantation dans l'oeil d'une formulation selon l'invention peut permettre d'effectuer un drainage entre différents compartiments de l'œil et ainsi améliorer la fibrose post-opératoire permettant ainsi d'obtenir un meilleur taux de succès de la chirurgie. Un autre objet de la présente invention concerne également une formulation pour l'hydratation et/ou la cicatrisation et/ou la protection des tissus oculaires utilisée en ophtalmologie, caractérisée en ce qu'elle consiste en, ou consiste essentiellement en une formulation aqueuse selon invention décrite ci-dessus. La formulation selon l'invention peut alors être utilisée soit dans le contexte d'une chirurgie de l'œil ou soit hors contexte d'une chirurgie de l'œil.
La présente invention comprend aussi une formulation aqueuse, telle que décrite ci-dessus, pour le traitement de maladies ophtalmiques telles que dégénérescence de la rétine, glaucome, cataracte, par utilisation intraoculaire.
Les formulations aqueuses de l'invention sont généralement utilisées telles quelles mais il n'est pas exclu qu'il leur soit ajouté au moins un autre additif (autre que ceux citées plus haut) et/ou au moins un principe actif. Par conséquent, les implants et/ou auxiliaires mentionnés ci-dessus consistent donc, ou consistent donc
essentiellement, en les formulations selon l'invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne un procédé de préparation une formulation aqueuse selon l'invention comprenant les étapes suivantes :
a) dans une première étape, des quantités adéquates des polymères acide
hyaluronique et alginate ou l'un de leurs sels, sont mis en solution (mise en solution simultanée des polymères ou l'un avant l'autre), de sorte que la concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.8% et 5% (masse/volume), préférentiellement entre 1 % et 4%, et la
concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 % et 10% (masse/volume), préférentiellement entre 0.01 % et 5%,
b) dans une deuxième étape, un mélange adapté est effectué,
c) dans une troisième étape, le mélange ainsi obtenu est rempli dans son
contenant final comme par exemple à l'intérieur d'une seringue
d) dans une quatrième étape, le produit est stérilisé. Le remplissage de la formulation dans son contenant tel que détaillé dans l'étape c) peut également être effectué après l'étape de stérilisation. Dans ce cas, le
remplissage du produit devra se faire de manière aseptique. La stérilisation de la formulation selon l'étape d) de l'invention est effectuée selon les différentes techniques connues par l'homme de l'art. On citera par exemple la stérilisation par filtration aseptique ou la stérilisation à la chaleur humide, cette dernière étant préférée. L'homme de l'art saura sélectionner un cycle de stérilisation à la chaleur (température et durée du cycle de stérilisation) approprié à la stérilisation de son produit. Par exemple, les cycles de stérilisation à la chaleur humide suivants peuvent être utilisés : 131 °C, 1 min / 130°C, 3 min / 125°C, 7 min / 121 °C, 20 min / 121 °C, 10 min / 100°C, 2h.
Selon un autre objet, la présente invention concerne un kit se présentant préférentiellement sous la forme de seringue contenant la formulation telle que décrit précédemment.
La présente invention concerne également un kit sous forme d'un contenant différent d'une seringue comme une ampoule ou un flacon contenant la formulation telle que décrit précédemment.
L'invention va maintenant être illustrée à titre non limitatif par les exemples 1 à 6 suivants :
EXEMPLES
Exemple 1
Mise en avant de la synergie HA/alginate dans la formulation selon l'invention Fabrication de trois hydrogels selon la méthode décrite ci-dessous :
Hydrogel A :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 1 .1 MDa.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène. Soit A1 , le gel ainsi obtenu.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. Soit A2, le gel ainsi obtenu.
Hydrogel B :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire, on ajoute 0.6 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène. Soit B1 , le gel ainsi obtenu.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. Soit B2, le gel ainsi obtenu.
Hydrogel C :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 1 .1 MDa et 0.6 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène. Soit C1 , le gel ainsi obtenu.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. Soit C2, le gel ainsi obtenu. La viscosité à taux de cisaillement nul (= viscosité zéro) ainsi que les modules élastiques et visqueux G' et G" (à la fréquence de 1 Hz) des hydrogels A1 , A2, B1 , B2 et C1 , C2 sont mesurés à l'aide d'un rhéomètre AR1000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm, un entrefer de 1000 microns et une température d'analyse de 25°C.
Hydrogel A1 : Viscosité zéro = 189 Pa.s, G'(1 Hz) = 203 Pa, G"(1 Hz) = 181 Pa
Hydrogel B1 : Viscosité zéro < 1 Pa.s, G'(1 Hz) < 1 Pa, G"(1 Hz) < 1 Pa
Hydrogel C1 : Viscosité zéro = 346 Pa.s, G'(1 Hz) = 307 Pa, G"(1 Hz) = 244 Pa
Hydrogel A2 : Viscosité zéro = 52 Pa.s, G'(1 Hz) = 87 Pa, G"(1 Hz) = 123 Pa
Hydrogel B2 : Viscosité zéro < 1 Pa.s, G'(1 Hz) < 1 Pa, G"(1 Hz) < 1 Pa
Hydrogel C2: Viscosité zéro = 65 Pa.s, G'(1 Hz) = 1 12 Pa, G"(1 Hz) = 158 Pa
Dans l'hydrogel C1 , on observe une synergie entre le HA et l'alginate permettant d'avoir une viscosité significativement supérieure à celle de l'hydrogel A1 ou de l'hydrogel B1 ou encore de la somme des viscosités correspondantes aux hydrogels A1 et B1 .
La même synergie est observée avec les gels A2, B2 et C2.
On constate la même synergie au niveau des modules élastiques et visqueux G' et G".
Exemple 2 Mise en avant de la synergie HA/alginate dans la formulation selon l'invention
Fabrication de trois hydrogels selon la méthode décrite ci-dessous :
Hydrogel A :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 35 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.30 g de hyaluronate de sodium à 3.7 MDa.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 5 min à une température de 121 °C. Hydrogel B :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 35 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.03 g d'alginate de sodium à 285 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 5 min à une température de 121 °C.
Hydrogel C :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 35 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.30 g de hyaluronate de sodium à 3.7 MDa et 0.03 g d'alginate de sodium à 285 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 5 min à une température de 121 °C. La viscosité à taux de cisaillement nul (= viscosité zéro) des hydrogels A, B et C est mesurée à l'aide d'un rhéomètre AR1000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm, un entrefer de 1000 microns et une température d'analyse de 25°C.
Hydrogel A : Viscosité zéro = 124 Pa.s
Hydrogel B : Viscosité zéro < 1 Pa.s
Hydrogel C : Viscosité zéro = 162 Pa.s
Dans l'hydrogel C, on observe une synergie entre le HA et l'alginate permettant d'avoir une viscosité significativement supérieure à celle de l'hydrogel A ou de l'hydrogel B ou encore de la somme des viscosités correspondantes aux hydrogels A et B.
Exemple 3
Mise en avant de la synergie HA/alginate dans la formulation selon l'invention Fabrication de trois hydrogels selon la méthode décrite ci-dessous : Hydrogel A :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 1 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 440 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
Hydrogel B :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 1 mg/ml de sorbitol, on ajoute 1 .2 g d'alginate de sodium à 75 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène. Hydrogel C :
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire contenant 1 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 440 000 Da et 1 .2 g d'alginate de sodium à 75 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
La viscosité à taux de cisaillement nul (= viscosité zéro) des hydrogels A, B et C est mesurée à l'aide d'un rhéomètre AR1000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm, un entrefer de 1000 microns et une température d'analyse de 25°C.
Hydrogel A : Viscosité zéro = 29 Pa.s
Hydrogel B : Viscosité zéro < 1 Pa.s
Hydrogel C : Viscosité zéro = 42 Pa.s
Dans l'hydrogel C, on observe une synergie entre le HA et l'alginate permettant d'avoir une viscosité significativement supérieure à celle de l'hydrogel A ou de l'hydrogel B ou encore de la somme des viscosités correspondantes aux hydrogels A et B. Exemple 4
Formulation aqueuse stérile injectable en ophtalmologie
Dans 30ml d'un tampon phosphate contenant 20 mg/ml de sorbitol, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 900 000 Da et 0.6 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On mesure le pH et l'osmolarité de l'hydrogel stérilisé :
pH = 6.95 à 25°C ; Osmolarité =297 mOsm/kg
On mesure également la viscosité zéro du produit à l'aide d'un rhéomètre AR1000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm, un entrefer de 1000 microns et une température d'analyse de 25°C.
Viscosité zéro = 55 Pa.s
Le produit est facilement injectable à travers une canule 27G angulée à usage intra- oculaire. Une étude de biocompatibilité sur des cornées de porc démontre une absence de toxicité vis-à-vis des cellules endothéliales cornéennes.
L'ensemble des paramètres mesurés démontre que la formulation ci-dessus selon l'invention est conforme aux critères requis pour être utilisée en intra-oculaire. Exemple 5
Propriétés de surface de la formulation selon l'invention / Effet protecteur vis-à-vis des tissus oculaires
Soit A, B et C, les formulations décrites ci-dessous :
Hydrogel A : (gel selon l'invention)
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 1 .1 MDa et 0.6 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C.
La viscosité zéro est mesurée à 65 Pa.s.
Hydrogel B : (gel selon l'invention)
Dans 30ml d'un tampon phosphate, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 3.3 MDa et 0.3 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
La viscosité zéro est mesurée à 412 Pa.s.
Hydrogel C : (gel selon l'art antérieur)
Dans 30ml d'une solution aqueuse iso-osmolaire, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 1 .1 MDa.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. La viscosité zéro est mesurée à 52 Pa.s.
Les étapes d'une chirurgie de la cataracte sont effectuées sur un œil de porc frais en s'arrêtant avant l'étape d'implantation d'une lentille intra-oculaire. Lors de cette expérience, le chirurgien utilise soit l'hydrogel A, B ou C (1 ml disponible pour chaque hydrogel et chaque expérience).
L'expérience est effectuée 3 fois pour chaque hydrogel et un comptage des cellules endothéliales cornéennes est réalisé avant et après chaque chirurgieafin d'évaluer la perte endothéliales subies au cours de la chirurgie. Pour chaque hydrogel testé, une moyenne de la perte endothéliale cornéenne est effectuée sur les 3 expériences réalisées.
Une comparaison de la perte endothéliale est effectuée pour les 3 hydrogels testés (normalisée à 1 par rapport au gel C) :
Formulation A : 0.79
Formulation B : 0.95
Formulation C: 1 La formulation A selon l'invention possède la meilleure protection de l'endothélium cornéen.
La formulation B selon l'invention possède une meilleure protection de l'endothélium cornéen que la formulation C (formulation selon art antérieur) mais cette protection est significativement moins bonne que celle apportée par la formulation A.
Exemple 6
Forte résistance à la dégradation radicalaire de la formulation selon l'invention
Soit A et B, les formulations décrites ci-dessous : Hydrogel A : (gel selon l'invention) Dans 30ml d'un tampon phosphate, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 900 000 Da et 0.6 g d'alginate de sodium à 35 000 Da.
On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
Hvdroqel B : (gel selon l'art antérieur)
Dans 30ml d'un tampon phosphate, on ajoute 0.90 g de hyaluronate de sodium à 900
000 Da. On mélange par agitation mécanique à température ambiante pendant 24h. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
On rempli le gel ainsi obtenu en seringue verre et on le stérilise à l'autoclave pendant 20 min à une température de 121 °C. On obtient un gel visuellement transparent et homogène.
La résistance à la dégradation radicalaire des gels A et B est comparée.
Le test de dégradation est effectué à l'aide d'un rhéomètre AR1000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm et un entrefer de 1000 μηη.
Le test de dégradation est effectué en ajoutant un oxydant (H2O2) dans le gel à tester, en homogénéisant à la spatule pendant 1 minute, en se plaçant à la température de 37°C et en imposant une déformation de 0,3%. La valeur de la viscosité complexe η* à
1 Hz est mesurée à t=5 min et t=40 min.
Les formulations testées sont comparées en fonction de leur diminution de viscosité complexe Δη*(1 Hz) entre t=5 min et t=40 min.
Δη*(1 Hz)
Formulation
Entre t=5min et t=40min
Gel A
-33%
Selon l'invention
Gel B
-37%
Selon l'art antérieur On constate que la formulation (gel) selon l'invention possède une meilleure résistance à la dégradation radicalaire.
Les radicaux libres ont une action délétère vis-à-vis des tissus oculaires. Par exemple, il est intensivement décrit dans la littérature que l'étape de phacoémulsification utilisée au cours d'une chirurgie de la cataracte induit une forte émission de radicaux libres. Ces radicaux libres engendrent une perte significative des cellules endothéliales
cornéennes. Les hydrogels à base d'acide hyaluronique jouent un rôle majeur dans la protection des cellules endothéliales cornéennes au cours de cette chirurgie car il neutralise une partie des radicaux libres formés.
Comme démontré ci-dessous, le gel selon l'invention possède une capacité améliorée à résister à la dégradation par les radicaux libres. Cette capacité lui permet d'avoir une meilleure conservation de sa rhéologie au cours d'une chirurgie de la cataracte, en particulier de limiter l'évolution des propriétés de viscoélasticité et d'adhérence aux tissus oculaires lors de l'étape de phacoémulsification. Ainsi, le gel selon l'invention permet une protection accrue des tissus oculaires et en particulier des cellules endothéliales cornéennes vis-à-vis des radicaux libres lors de la chirurgie de la cataracte.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire à base d'un mélange d'acide hyaluronique et d'alginate, ou de l'un de leurs sels, caractérisée en ce que :
- la concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.8% et 5% (masse/volume), et la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 4x105Da et 7x106Da,
- la concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 % et 10% (masse/volume),
- la viscosité à cisaillement nul ηο de ladite formulation aqueuse injectable stérile est comprise entre 5 Pa.s et 450 Pa.s.
2. La formulation aqueuse selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 1 % et 4% (masse/volume).
3. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la concentration en alginate, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 0.01 % et 5% (masse/volume).
4. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la viscosité à cisaillement nul ηο de ladite formulation aqueuse stérile injectable en intraoculaire est comprise entre 5 et 90 Pa.s.
5. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la masse moléculaire de l'acide hyaluronique, ou de l'un de ses sels, est comprise entre 4x105 Da et 2x106.
6. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que la masse moléculaire de l'alginate, ou de l'un de ses sels, est inférieure à 3x105 Da.
7. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un ou plusieurs antioxydants, comme les antioxydants de la famille des polyols.
8. La formulation aqueuse selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'antioxydant est choisi parmi le groupe comprenant le sorbitol, le glycérol, le mannitol ou le propylène glycol.
9. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre un anesthésique.
10. La formulation aqueuse selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'anesthésique est choisi parmi le groupe comprenant la lidocaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, la procaïne, l'étidocaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, l'articaïne seule ou en combinaison avec de l'adrénaline, la mépivacaïne, la pramocaïne, la quinisocaïne, ou un ou plusieurs de ces
anesthésiques.
1 1 . La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'un des sels d'acide hyaluronique est le hyaluronate de sodium, de le hyaluronate potassium, le hyaluronate de magnésium, le hyaluronate de calcium, ou le hyaluronate de manganèse.
12. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'un des sels d'alginate est l'alginate de sodium.
13. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que l'acide hyaluronique et/ou l'alginate, ou l'un de leurs sels, est réticulé et/ou greffé.
14. La formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation intraoculaire dans le traitement de maladies ophtalmiques.
15. La formulation aqueuse selon la revendication 14 caractérisée en ce que les maladies ophtalmiques sont choisies parmi le group comprenant la dégénérescence de la rétine, le glaucome, la cataracte ou un ensemble de ces maladies.
16. Auxiliaires et/ou implants temporaires de chirurgie en ophtalmologie, caractérisés en ce qu'ils consistent en, ou consistent essentiellement en, une formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes.
17. Les auxiliaires et/ou implants temporaires de chirurgie en ophtalmologie selon la revendication 16 pour son utilisation lors de la chirurgie de la cataracte et/ou du glaucome.
18. Formulation pour la protection des tissus utilisée en ophtalmologie, caractérisée en ce qu'elle consiste en, ou consiste essentiellement en une formulation aqueuse selon l'une quelconque des revendications précédentes.
EP11804813.1A 2010-12-17 2011-12-08 Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie Withdrawn EP2651393A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1060707A FR2968996B1 (fr) 2010-12-17 2010-12-17 Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie
PCT/IB2011/055549 WO2012080915A1 (fr) 2010-12-17 2011-12-08 Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2651393A1 true EP2651393A1 (fr) 2013-10-23

Family

ID=44063665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP11804813.1A Withdrawn EP2651393A1 (fr) 2010-12-17 2011-12-08 Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20130274224A1 (fr)
EP (1) EP2651393A1 (fr)
FR (1) FR2968996B1 (fr)
WO (1) WO2012080915A1 (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2903591B1 (fr) * 2012-10-08 2016-07-06 Aptissen S.A. Formulation aqueuse stérile injectable à base d'acide hyaluronique réticulé et d'hydroxyapatite pour usage thérapeutique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
FR3036035B1 (fr) * 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
WO2019191200A1 (fr) 2018-03-27 2019-10-03 American Genomics, Llc Procédé et formulation pour réaliser une anesthésie d'aspect interne de paroi oculaire par application topique
SG11202110423UA (en) * 2019-03-26 2021-10-28 Martin Uram Anesthetic composition and method of anesthetizing the eye
GB2617576B (en) * 2022-04-12 2024-10-16 Hyaltech Ltd Ophthalmological viscoelastic composition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5972326A (en) * 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
US5827937A (en) 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
FR2865737B1 (fr) 2004-02-03 2006-03-31 Anteis Sa Gel reticule biocompatible
KR20070001970A (ko) * 2004-02-26 2007-01-04 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 알기네이트 점탄성 조성물, 사용 방법 및 팩키지
US8288362B2 (en) * 2004-05-07 2012-10-16 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Stabilized glycosaminoglycan preparations and related methods
US20060073184A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Bausch & Lomb Inc. Viscoelastic composition, methods of use and packaging device with anti-oxidant
CN101484177B (zh) * 2006-06-28 2011-12-28 日本乐敦制药株式会社 含有藻酸或其盐的眼科用组合物
WO2008082948A2 (fr) * 2006-12-29 2008-07-10 Bausch & Lomb Incorporated Composition d'alginate ophtalmique, procédés de fabrication et procédés d'utilisation associés
US20090036554A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Burke Susan E Ophthalmic compositions comprising a terpene compound
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2012080915A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20130274224A1 (en) 2013-10-17
FR2968996B1 (fr) 2013-04-12
WO2012080915A1 (fr) 2012-06-21
FR2968996A1 (fr) 2012-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2708023C (fr) Hydrogel cohesif monophasique biodegradable
EP1817065B1 (fr) Solutions viscoelastiques renfermant du hyaluronate de sodium et de l&#39;hydroxypropylmethylcellulose
Wang et al. Decellularized porcine cornea-derived hydrogels for the regeneration of epithelium and stroma in focal corneal defects
EP2903591B1 (fr) Formulation aqueuse stérile injectable à base d&#39;acide hyaluronique réticulé et d&#39;hydroxyapatite pour usage thérapeutique
EP2651393A1 (fr) Formulation aqueuse injectable stérile utilisée en ophtalmologie
CA2881750A1 (fr) Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l&#39;ascorbyl phosphate de magnesium
CA2985695A1 (fr) Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
EP2922919B1 (fr) Compositions et méthodes de réduction du stress oxydatif
EP3510050B1 (fr) Chitosane à charge anionique
Yan et al. Advances in adhesive hydrogels applied for ophthalmology: An overview focused on the treatment
Lai Hyaluronic acid concentration-mediated changes in structure and function of porous carriers for corneal endothelial cell sheet delivery
AU2005309555A1 (en) Triple natural polymer viscoelastic composition
CA2956863A1 (fr) Composition thermogelifiable sterilisee
WO2017009346A1 (fr) Chitosane pour mélange avec un fluide coagulable
WO2017009335A1 (fr) Chitosane pour mélange avec un fluide coagulable
FR3074044B1 (fr) Carboxyalkyl chitosane
RU2340327C1 (ru) Офтальмологический гель и способ его приготовления
US20240189208A1 (en) Biocompatible Product Having A Matrix Comprising a Polysaccharide Co-Crosslinked With Chitosan
WO2017140958A1 (fr) Composition injectable; procédé de préparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
EP3315130A1 (fr) Composition a base d&#39;acide hyaluronique comprenant de la mepivacaïne
Krongauz et al. Treatment of rhegmatogenous retinal detachment: from the past to the future
US20260078203A1 (en) Carboxyalkyl Chitosan
US20250051485A1 (en) Carboxyalkyl Chitosan
THERMOREVERSIBLE Rafailovich et al.(43) Pub. Date: Jan. 2, 2014

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20130531

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20160701