EP2683365A1 - Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten - Google Patents

Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten

Info

Publication number
EP2683365A1
EP2683365A1 EP12706862.5A EP12706862A EP2683365A1 EP 2683365 A1 EP2683365 A1 EP 2683365A1 EP 12706862 A EP12706862 A EP 12706862A EP 2683365 A1 EP2683365 A1 EP 2683365A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
film
forming
sugar
weight
tablets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12706862.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Kolter
Silke Gebert
Sandra Kruse
Michael SCHÖNHERR
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP12706862.5A priority Critical patent/EP2683365A1/de
Publication of EP2683365A1 publication Critical patent/EP2683365A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of granules for the preparation of rapidly disintegrating tablets containing non-film-forming sugars or sugar alcohols, film-forming sugars or sugar alcohols, cross-linked polyvinylpyrrolidone and water-insoluble polymers.
  • Rapidly disintegrating in the mouth and / or rapidly dissolving tablets are becoming increasingly important for the oral administration of drugs.
  • Such tablets must taste pleasant within a short time, preferably within 30 seconds in the oral cavity, and must not leave a sandy feeling.
  • the direct tabletting offers considerable advantages over the wet granulation, and have a high mechanical strength, so they survive packaging procedures, transport and also the squeezing out of packaging unscathed.
  • Fast disintegrating tablets often consist of sugars and sugar alcohols, effervescent systems, microcrystalline cellulose and other non-water-soluble fillers such as calcium hydrogen phosphate, cellulose derivatives, corn starch, or polypeptides.
  • water-soluble polymers conventional disintegrants (crosslinked PVP, Na and Ca salt of crosslinked carboxymethylcellulose, sodium salt of carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropylcellulose L-HPC) and essentially inorganic water-insoluble components (silicas, silicates, inorganic pigments) Commitment.
  • the tablets may also contain surfactants.
  • WO 2003/051338 describes a direct tabletting and readily compressible excipient formulation which contains mannitol and sorbitol.
  • an auxiliary premix is prepared by dissolving mannitol and sorbitol in water followed by spray drying (ordinary spray drying and SBD). Mannitol can additionally be added to this coprocessed mixture. Tablets which additionally contain disintegrants, release agents, pigment and an active ingredient should disintegrate within 60 seconds in the oral cavity.
  • a tablet which disintegrates within 60 seconds in the oral cavity and is mainly formulated from a physical mixture of spray-dried mannitol and a coarse cross-linked polyvinylpyrrolidone as well as a limited selection of active ingredients. These tablets have a breaking strength of about 40N and produce an unpleasant, sandy mouthfeel.
  • a type C methacrylic acid copolymer is to be used as disintegrant.
  • the methacrylic acid copolymer type C is a gastric juice-resistant polymer, which is not soluble in the acidic pH range, in the pH range of 7, as it is in the oral cavity, but is water-soluble.
  • the tablets In addition to a low breaking strength ( ⁇ 20N), the tablets have a high friability (> 7%) and contain a high proportion in the range of
  • EP 0839526 A2 describes a pharmaceutical dosage form consisting of an active ingredient, erythritol, crystalline cellulose and a disintegrant. Furthermore, mannitol is incorporated and crosslinked as disintegrants polyvinylpyrrolidone used, so that a physical mixture is formed. The tablets should disintegrate within 60 seconds in the oral cavity.
  • a disintegrating in the mouth within 60 seconds tablet consisting of an active ingredient, a water-soluble polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer, sugar / sugar alcohol (mannitol) and disintegrants is described.
  • WO 2007071581 describes preparations which consist of a sugar or sugar alcohol and cross-linked polyvinylpyrrolidone which are agglomerated with an aqueous dispersion of a water-insoluble polymer.
  • a disadvantage of these preparations is that tablets produced therefrom undergo considerable prolongations of the disintegration time when stored at elevated temperature and elevated humidity.
  • the preparations require relatively high amounts of lubricant in the tableting and they tend to stick to the punches.
  • the object of the present invention was to find quickly disintegrating tablets in the mouth, which leave a pleasant mouthfeel, are mechanically very stable, experience no disintegration prolongations when stored at elevated humidity and temperature and show no tendency to stick in the tableting.
  • rapidly disintegrating tablets containing such preparations were found in the mouth.
  • the tablets disintegrate in the mouth or in an aqueous medium within 40 seconds, preferably within 30 seconds, more preferably within 20 seconds.
  • a sugar or sugar alcohol is then called when an aqueous solution gives a film-like, smooth coating when dried at 45 ° C.
  • Non-film-forming sugars or sugar alcohols show a powdery or crystalline structure after drying.
  • the pharmaceutical preparations contain as component a) 60-96 wt .-% of at least one non-film forming sugar or sugar alcohol, more preferably 80 to 90 wt .-% non-film-forming sugars, sugar alcohols or mixtures thereof.
  • non-film-forming sugars or sugar alcohols are mannitol, erythritol, or xylitol.
  • the sugar or sugar alcohol components are preferably finely divided, with mean particle sizes of from 5 to 100 ⁇ m. preferably 10 to 80 ⁇ . If desired, the particle sizes can be adjusted by grinding.
  • Mannitol, xylitol, erythritol or mixtures thereof are preferably used. Very particularly preferred is mannitol.
  • Component b) used is 1 to 10% by weight of film-forming sugars or sugar alcohols, particularly preferably 2 to 6% by weight of film-forming sugars or sugar alcohols or mixtures thereof.
  • the film-forming sugars or sugar alcohols include: sucrose, glucose, for example in the form of glucose syrup, fructose, lactose, trehalose, sorbitol, maltitol, lactitol, palatinit® (isomalt) and glucose syrup.
  • a film-drawing device for example, is a commercial device such as the Coatmaster 509 MC.
  • film-forming refers to the products that are present as a clear film or coating after the drying process.When crystals are visible or the mass appears powdery, the substances are classified as "non-film-forming". Accordingly, for example, a clear film / coating: sorbitol, lactitol maltitol, palatinite, lactose, sucrose, trehalose or glucose. Crystals or a powdery structure form, for example, mannitol, xylitol or erythritol.
  • disintegrants in amounts of 3 to 25 wt .-%, preferably, 4 to 20 wt .-%, particularly preferably 5 to 15 wt .-%, are used.
  • Suitable disintegrants are cross-linked polyvinylpyrrolidones, sodium croscarmellose, cross-linked Na-carboxymethyl starch or L-hydroxypropylcellulose (L-HPC).
  • L-HPC is a low substituted hydroxypropyl cellulose with a degree of substitution of 5 to 16% (after drying for 1 h at 105 ° C). It is also possible to use mixtures of these disintegrating agents.
  • Preferred disintegrants are cross-linked polyvinylpyrrolidones.
  • Such crosslinked polyvinylpyrrolidones are water-insoluble (less than 1 part in 10,000 parts solvent), but not film-forming.
  • the crosslinked polyvinylpyrrolidone may have an average particle size (volume average) of from 2 to 60 ⁇ m, preferably from 2 to less than 50 ⁇ m, particularly preferably from 2 to less than 30 ⁇ m.
  • Very particular preference is given to cross-linked polyvinylpyrrolidones having a hydration capacity of greater than 6.5 g / g.
  • the hydration capacity is determined by the following method:
  • water-insoluble film-forming polymers in amounts of 0 to 10% by weight, preferably 0 to 6% by weight, particularly preferably 1 to 5% by weight, can be used as component d).
  • the polymers should be film-forming polymers.
  • film-forming means that the polymers in aqueous dispersion have a minimum film-forming temperature of -20 to + 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • Suitable polymers are polyvinyl acetate, ethyl cellulose, methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymers, Ethylaci lat-methyl methacrylate-trimethylammoniumethyl methacrylate terpolymers, or Butylmethaci lat-methyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate terpolymers
  • the acrylate-methacrylate copolymers are described in detail in the European Pharmacopoeia as Polyacrylate Dispersion 30%, in the USP as Ammonio Methacrylate Copolymer and in JPE as Aminoalkyl-Methacrylate Copolymer E.
  • the preferred component d) is ethylcellulose.
  • Suitable ethylcelluloses usually have an ethoxyl content of 45 to 50%.
  • Such ethylcelluloses and also the determination of the ethoxyl content are described in various pharmacopoeias such as e.g. the USP 34 (201 1) described.
  • the viscosity of the ethyl cellulose measured as a 5% strength by weight solution in toluene / ethanol 8: 2, is 3 to 400 mPas, preferably 4 to 200 and particularly preferably 5 to 100 mPas. The measurement is carried out at 25 ° C in a Ubbelohde viscometer.
  • the taste and appearance of the tablets obtained from the formulations can be further improved by addition of pharmaceutically customary auxiliaries (components e) in amounts of from 0 to 15% by weight, for example as acidifiers, buffer substances, sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants ,
  • auxiliaries for example as acidifiers, buffer substances, sweeteners, flavors, flavor enhancers and colorants .
  • the following substances are particularly suitable here: citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, sodium dihydrogen phosphate, cyclamate, saccharin sodium, aspartame, menthol, peppermint flavor, fruit flavors, vanilla flavor, glutamate, riboflavin, beta carotene, water-soluble dyes, finely divided lakes.
  • Suitable substances are, for example, polyvinylpyrrolidones, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyvinyl alcohols, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymers, polyethylene glycols, ethylene glycol-propylene glycol block copolymers, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, carragenans, pectins, xanthans, alginates.
  • surfactants can also be added as components e).
  • Suitable surfactants are, for example, sodium lauryl sulfate, dioctylsulfosuccinate, alkoxylated sorbitan esters such as polysorbate 80, polyalkoxylated derivatives of castor oil or hydrogenated castor oil, for example Cremophor® RH 40, alkoxylated fatty acids, alkoxylated hydroxyfatty acids, alkoxylated fatty alcohols, alkali metal salts of fatty acids and lecithins.
  • finely divided pigments can be added to further improve the disintegration because they increase the internal interfaces and thus water can penetrate faster in the tablet.
  • these pigments such as iron oxides, titanium dioxide, colloidal or precipitated silica, calcium carbonates, calcium phosphates must be very finely divided, otherwise a grainy taste is produced.
  • the formulations according to the invention in the form of granules can be prepared by built-up agglomeration in mixers, fluidized bed apparatus, paddle dryers or spray towers. In this case, solid starting materials and granulation are first brought together and dried the moist material simultaneously or subsequently.
  • the granulating liquid used is an aqueous solution of component b), the film-forming sugar or sugar alcohol.
  • an aqueous solution of the powdered film-forming sugar or sugar alcohol which is a fluidized mixture of non-film forming sugar or sugar alcohol and crosslinked PVP, and optionally further polymers or adjuvants, is sprayed, thereby agglomerating the fine particles ,
  • a disintegrant preferably crosslinked PVP, is suspended in the aqueous granulating liquid containing the film-forming sugars or sugar alcohols.
  • insoluble film-forming polymer is suspended in the aqueous granulating liquid containing the film-forming sugars or sugar alcohols.
  • a disintegrating agent preferably crosslinked PVP, and insoluble film-forming polymer are suspended.
  • the so-called FSD or SBD fluidized spray drying
  • a solution of the non-film-forming sugar or sugar alcohol in water is first spray-dried, in the lower part of the spray dryer or in a connected fluidized bed is the addition of crosslinked PVP and the injection of an aqueous solution of the film-forming sugar or sugar alcohol as a spray solution, whereby the particles agglomerate , Fine particles can also be blown again in front of the spray nozzle of the sugar or sugar alcohol solution and additionally agglomerated.
  • FSD or SBD process control starting from the crystalline form of non-film-forming sugar or non-film-forming sugar alcohol.
  • the crystalline sugar or sugar alcohol is added at the top of the spray tower or in the fine material recycling stream.
  • the crystalline solid of the non-film-forming sugar (alcohol) is agglomerated in the tower to give granules.
  • the spray-drying of the non-film-forming sugar (alcohol) s usually takes place from aqueous solutions with a concentration of 10 to 50 wt .-%.
  • the film-forming sugar alcohol is usually used in the form of aqueous solutions with a concentration of 1 to 40 wt .-%.
  • the concentration of the film-forming sugar alcohol in the aqueous spray solution can also be varied in two or more process steps.
  • a relative exhaust air humidity of greater than 85% is set by adjusting the spray rate, the supply air temperature, the supply air volume and the humidity of the supply air.
  • the two main parameters are the spray rate and the supply air temperature. An increase in the spray rate and a reduction in the supply air temperature lead to an increase in the exhaust air humidity.
  • the spray rate can be selected in the range of 3 g to 35 g per minute per kg of powder, preferably 5 g to 30 g per minute per kg of powder.
  • the supply air temperatures are 20 to 80 ° C, preferably 30 to 60 ° C.
  • the exhaust air temperatures are 10 to 60 ° C, preferably 10 to 40 ° C and particularly preferably 15 to 30 ° C.
  • the granulation is preferably carried out at a spray rate of 5 g to 30 g per minute per kg Pulvervor- läge in combination with a supply air temperature of 30 to 60 ° C and an exhaust air temperature of 10 to 40 ° C.
  • the granulation is carried out at a spray rate of 6 g to 18 g per minute per kg powder template in combination with a supply air temperature of 35 to 50 ° C and an exhaust air temperature of 15 to 25 ° C.
  • the supply air humidity can be up to 99.5% r.F. be.
  • the concentration of the aqueous spray solution of the film-forming sugar or sugar alcohol is varied in several steps. Initially, the concentration is kept very low - it may even be 0% by weight (spraying water) - to humidify the submitted materials and to set a high exhaust air humidity. This does not involve agglomeration into granules. Thereafter, the concentration of the aqueous spray solution of the film-forming sugar or sugar alcohol is increased, whereby the submitted materials agglomerate into granules. In the individual stages, the process conditions can be varied within the given limits.
  • the mass ratio of the spray solutions of the first and second stages may be varied from 1 to 5 to 5 to 1, preferably 1 to 2 to 2 to 1.
  • the granule size can be controlled by the amount of film-forming sugar or sugar alcohol in the product. The more of this substance is introduced, the larger the granules.
  • the fineness of the spray droplet of the binder solution (adjustable via the atomizing gas pressure), the nozzle geometry and the distance of the nozzle from the product bed can be considered.
  • the finer and more uniformly sprayed, the finer and more uniform the granules result.
  • the atomization gas pressure is usually in the range from 0.5 to 5 bar, preferably from 1.0 to 3.0 bar.
  • nozzles usually two-fluid nozzles are used.
  • the nozzle diameters are usually in the range of 0.5 to 4.0 mm, preferably 0.8 to 3.0 mm.
  • the distance of the nozzles from the product bed depends on the size of the atomizer. Which distances are suitable in the individual case can be determined by the person skilled in the art by means of a few customary tests.
  • the moist material is dried.
  • the intake air temperature is increased in order to accelerate the drying process. Typical temperatures are 30-100 ° C.
  • the materials submitted are sprayed with a solution of the film-forming sugar or sugar alcohol in water and dried simultaneously or subsequently.
  • the granules can also be prepared in a mixer by means of a continuously guided mixture aggregation.
  • a continuously guided mixture aggregation is the so-called “Schugi granulation.”
  • Solid starting materials and the granulating liquid containing the film-forming sugar or sugar alcohol are intensively mixed in a continuously operating, vertically arranged high-speed mixer (see also M. Bohnet, "Mechanical Process Engineering”). , Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, p. 198 ff.)
  • the granules thus obtained have an average particle size (volume average) of 100-600 ⁇ , preferably 120-500 ⁇ and particularly preferably 140-400 ⁇ on.
  • the film-forming sugar or sugar alcohol serves as an agglomerating agent to agglomerate the fine non-film-forming sugars or sugar alcohol crystals and the particles of crosslinked PVP.
  • the granules according to the invention can be tabletted with small amounts of lubricant, which results in no significant influence on the disintegration time. Furthermore, the granules according to the invention do not stick to the punches, whereby higher tabletting speeds and shorter tableting processes are achieved.
  • the formulations according to the invention are preferably suitable for the preparation of tablets rapidly disintegrating in the mouth.
  • the formulations according to the invention can advantageously also be used for the production of tablets which are allowed to disintegrate in a glass of water before use.
  • the production of tablets, which are swallowed intact, is of course possible.
  • the usual methods can be used, wherein the direct tabletting and roll compaction offer particular advantages. Due to the special properties of the formulations according to the invention, generally only the active ingredient, the formulation according to the invention and a lubricant are required.
  • the tablet formulation is thus very simple, very reproducible and easy to validate the procedure.
  • a film-forming sugar or sugar alcohol can function as a very effective binder with appropriate process control, which also significantly accelerates the disintegration of tablets.
  • the production of granules is possible which contain neither a water-soluble polymer nor a water-insoluble polymer as a binder.
  • the use of water-soluble polymers leads to significantly longer disintegration times of tablets, and the use of water-insoluble polymers gives rise to quickly disintegrating tablets, which, however, exhibit considerable disintegration prolongations when stored at elevated temperature and / or elevated humidity.
  • the disintegration time of the preparations according to the invention is not influenced by increased temperature and humidity.
  • the preparations according to the invention have exceptionally good flowability and compressibility, which lead to very stable tablets.
  • the breaking strength of the tablets produced with the aid of the pharmaceutical formulations according to the invention is> 50 N. Frequently, the breaking strengths are above 80 N, even when using difficult to press active ingredients.
  • the friability is ⁇ 0.2%. Damage to the usual tablet handling thus does not occur. Due to the fine cross-linked polyvinylpyrrolidone, the tablets show almost no changes in the tablet surface upon moist storage. In contrast to coarse cross-linked polyvinylpyrrolidone, there is no pilling due to highly swollen particles. The formulations according to the invention are thus very stable on storage and retain their attractive appearance.
  • Examples A-H show the agglomerating effect of film-forming sugars or sugar alcohols.
  • Non-film-forming sugar / sugar alcohol and cross-linked PVP and other auxiliaries were introduced in a fluidized bed and with a 3 wt .-% aqueous solution of film-forming sugar or sugar alcohol, in the fluidized bed granulator (Glatt, GPCG 3.1) by top spray method were sprayed, agglomerated.
  • Table 1 Formulation composition of granules A to H in% by weight AB c DEFGHI
  • Kollicoat® MAE 100 P powder, 97% by weight of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (1: 1), 2.3% by weight of polysorbate 80, 0.7% by weight of sodium lauryl sulfate
  • Ethyl cellulose 7 mPas, ethoxyl content 48.0 - 49.5%
  • Kollicoat® IR Graft copolymer of 25% by weight of PEG6000 and 75% by weight of polyvinyl alcohol side chains, MW 45,000 D.
  • the granules produced had the following properties: Mean particles
  • the particle size was determined by light diffraction and used as average particle size (volume average) of the D (4,3) value.
  • the granules thus prepared were mixed with 2.0% by weight of lubricant (sodium stearyl fumarate) in a Turbula mixer for 5 minutes. Subsequently, these mixtures were tabletted on a fully instrumented rotary tablet press (Korsch XL 100/8) at a speed of 40 rpm.
  • the rotary tablet press was equipped with 8 punches (10 mm, biplan, faceted). The tablet weight was adjusted to 300 mg. The pressing force was adjusted so that the breaking strength of the tablets was 50 N.
  • the tablets were tested for breaking strength (tablet tester HT-TMB-CI-12 F, Messrs. Kraemer), friability (Roche Friabilator, Erweka) and disintegration time in phosphate buffer pH 7.2 (disintegration tester ZT 74, Erweka).
  • the preparation was carried out analogously to Example B, but instead of a sorbitol solution, a xylitol solution was used.
  • Example B The preparation was carried out analogously to Example B, but the spray rate was adjusted so that a relative exhaust air humidity of 70% resulted.
  • Example L (Comparative Example to Example H of WO 2007/071581)
  • the disintegration time of the tablets directly after preparation was 30 s.
  • the tablets were then stored at 40 ° C./75% RH and at 60 ° C. for 4 weeks.
  • the disintegration time increased to 180s or 204s. Examples M - P
  • Examples M to P show the suitability of a fast disintegrating excipient in a drug formulation.
  • the rapidly disintegrating excipient is prepared by agglomeration in the fluidized bed analogously to Example C.
  • the direct tabletting agent thus prepared was mixed with active ingredient and 0.5 to 1.0% by weight of lubricant (Mg stearate) and then pressed on a rotary tablet press (Korsch PH 100/6) into tablets having a breaking strength of 50 N.
  • Table 3 Active ingredient, amount of active ingredient, tablet weight and diameter of the active ingredient formulations M - P
  • the tablets were tested for breaking strength (tablet tester HT-TMB-CI-12 F, Messrs. Kraemer), friability (Roche Friabilator, Erweka) and disintegration time in phosphate buffer pH 7.2 (disintegration tester ZT 74, Erweka).
  • Non-film-forming sugar / sugar alcohol and crosslinked PVP and other auxiliaries were introduced in a fluidized bed and first with demineralized water and then with a 6 wt .-% aqueous solution of the film-forming sugar or sugar alcohol in the fluidized bed granulator (Glatt, GPCG 3.1) sprayed by topspray method, agglomerated.
  • the following manufacturing conditions were used:
  • Table 1 Formulation composition of the granules Q to S in% by weight
  • the particle size was determined by means of light diffraction and used as average particle size (volume average) of the D (4,3) value.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Pharmazeutische Formulierung in Form von Granulaten enthaltend a) 60 - 96 Gew.-% nicht filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole, b) 1 - 10 Gew.-% filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole, c) 3 - 25 Gew.-% Sprengmittel, d) 0 - 10 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere, e) 0 - 15 Gew.-% weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, wobei die Summe der Komponenten a) bis e) 100 Gew.-% beträgt.

Description

Pharmazeutische Formulierung für die Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Granulaten für die Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten, enthaltend nicht filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole, filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und wasserunlösliche Polymere.
Im Mund schnell zerfallende und/oder sich schnell auflösende Tabletten gewinnen für die orale Applikation von Arzneistoffen immer größere Bedeutung. Solche Tabletten müssen innerhalb kurzer Zeit, am besten innerhalb von 30 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen, angenehm schmecken und dürfen kein sandiges Gefühl hinterlassen. Ferner sollen sie einfach herstellbar sein, wobei die Direkttablettierung erhebliche Vorteile gegenüber der Feuchtgranulation bietet, und eine hohe mechanische Festigkeit besitzen, damit sie Verpackungsprozeduren, Transporte und auch das Herausdrücken aus Verpackungen unbeschadet überstehen.
Die bisher beschriebenen Produkte und Verfahren erfüllen diese Anforderungen nicht oder nur sehr unzureichend.
Schnell zerfallende Tabletten bestehen häufig aus Zucker und Zuckeralkoholen, Brausesyste- men, mikrokristalliner Cellulose und anderen nicht wasserlöslichen Füllstoffen wie Calcium- hydrogenphosphat, Cellulose-Derivaten, Maisstärke, oder Polypeptiden. Weiterhin kommen wasserlösliche Polymere, übliche Sprengmittel (quervernetztes PVP, Na- und Ca-Salz der quervernetzten Carboxymethylcellulose, Na-Salz der Carboxymethylstärke, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC) und im wesentlichen anorganische wasserunlösliche Bestand- teile (Kieselsäuren, Silikate, anorganische Pigmente) zum Einsatz. Weiterhin können die Tabletten auch Tenside enthalten.
In der WO 2003/051338 ist eine direkttablettierbare und gut verpressbare Hilfsstoffformulierung, welche Mannitol und Sorbitol enthält, beschrieben. Zunächst wird durch Lösen von Mannitol und Sorbitol in Wasser und anschließender Sprühtrocknung (gewöhnliche Sprühtrocknung und SBD-Verfahren) eine Hilfsstoffvormischung hergestellt. Dieser coprozessierten Mischung kann zusätzlich Mannitol zugesetzt werden. Tabletten, welche zusätzlich Sprengmittel, Trennmittel, Pigment und einen Wirkstoff enthalten, sollen innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen.
In der US 2002/0071864 A1 wird eine Tablette beschrieben, welche innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfällt, und hauptsächlich aus einer physikalischen Mischung von sprühgetrocknetem Mannitol und einem grobkörnigen quervernetztem Polyvinylpyrrolidon sowie einer begrenzten Auswahl an Wirkstoffen formuliert ist. Diese Tabletten besitzen eine Bruchfestigkeit von ca. 40N und erzeugen ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl. Gemäß der US 6,696,085 B2 soll ein Methacrylsäure-Copolymer Typ C als Zerfallsmittel eingesetzt werden. Das Methacrylsäure-Copolymer Typ C ist ein magensaft-resistentes Polymer, welches im sauren pH-Bereich nicht löslich ist, im pH-Bereich von 7, wie er in der Mundhöhle vorliegt, aber wasserlöslich ist. Die Tabletten weisen neben einer niedrigen Bruchfestigkeit (<20N) eine hohe Friabilität (>7%) auf und beinhalten einen hohen Anteil im Bereich von
15Gew.-% eines grobkörnigen Sprengmittels. Sie besitzen folglich eine niedrige mechanische Festigkeit und erzeugen aufgrund des hohen Anteils an grobkörnigem Sprengmittel ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl. EP 0839526 A2 beschreibt eine pharmazeutische Darreichungsform bestehend aus einem Wirkstoff, Erythritol, kristalliner Cellulose und einem Sprengmittel. Weiterhin wird Mannitol eingearbeitet und als Sprengmittel quervernetztes Polyvinylpyrrolidon verwendet, sodass eine physikalische Mischung entsteht. Die Tabletten sollen innerhalb von 60 Sekunden in der Mundhöhle zerfallen.
In der Anmeldung JP 2004-265216 wird eine im Mund innerhalb von 60 Sekunden zerfallende Tablette, bestehend aus einem Wirkstoff, einem wasserlöslichen Polyvinylalkohol- Polyethylenglykol-Copolymer, Zucker/Zuckeralkohol (Mannitol) und Sprengmittel, beschrieben. In der WO 2007071581 werden Zubereitungen beschrieben, die aus einem Zucker oder Zuckeralkohol und quervernetztem Polyvinylpyrrolidon bestehen, die mit einer wässrigen Dispersion eines wasserunlöslichen Polymers agglomeriert werden. Nachteilig bei diesen Zubereitungen ist, dass daraus hergestellte Tabletten bei Lagerung bei erhöhter Temperatur und erhöhter Feuchte erhebliche Verlängerungen der Zerfallszeit erfahren. Zudem benötigen die Zubereitun- gen relativ hohe Mengen an Schmiermittel in der Tablettierung und sie neigen zum Kleben an den Stempeln.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, im Mund schnell zerfallende Tabletten zu finden, die ein angenehmes Mundgefühl hinterlassen, mechanisch sehr stabil sind, bei Lagerung bei erhöhter Feuchte und Temperatur keine Zerfallszeitverlängerungen erfahren und in der Tablettierung keine Klebetendenzen zeigen.
Demgemäß wurde eine pharmazeutische Zubereitung gefunden, welche aus Granulaten, ent- haltend
a) 60 - 96 Gew.-% nicht filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole,
b) 1 - 10 Gew.-% filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole
c) 3 - 25 Gew.-% Sprengmittel,
d) 0 - 10 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere
e) 0 - 15 Gew.-% weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, besteht, wobei die Summe der Komponenten a) bis e) 100 Gew.-% beträgt. Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen in Form von Granulaten gefunden. Die Granulate eignen sich insbesondere für die Herstellung von im Mund schnell zerfallenden Tabletten.
Weiterhin wurden im Mund schnell zerfallende Tabletten, enthaltend solche Zubereitungen, gefunden. Die Tabletten zerfallen im Mund oder in wässrigem Milieu innerhalb von 40 Sekunden, bevorzugt innerhalb von 30 Sekunden, besonders bevorzugt innerhalb von 20 Sekunden.
Als filmbildend im erfindungsgemäßen Sinne wird ein Zucker oder Zuckeralkohol dann bezeichnet, wenn eine wässrige Lösung beim Abtrocknen bei 45°C einen filmähnlichen, glatten Belag ergibt. Nicht-filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole zeigen nach dem Abtrocknen eine pul- verartige oder kristalline Struktur.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten als Komponente a) 60 - 96 Gew.-% mindestens eines nichtfilmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols, besonders bevorzugt 80 bis 90 Gew.-% nicht-filmbildende Zucker, Zuckeralkohole oder Mischungen davon. Als nicht filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole eignen sich Mannitol, Erythritol, oder Xylitol. Die Zucker- oder Zuckeralkoholkomponenten sind bevorzugt feinteilig, mit mittleren Teilchengrößen von 5 bis 100 μιτι. bevorzugt 10 bis 80μιη. Gewünschtenfalls können die Teilchengrößen durch Mahlen eingestellt werden.
Bevorzugt werden Mannitol, Xylitol, Erythritol oder Mischungen davon eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt ist Mannitol.
Als Komponente b) werden 1 - 10 Gew.-% filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole, besonders bevorzugt 2 - 6 Gew.-% filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole oder Mischungen davon ein- gesetzt. Zu den filmbildenden Zuckern oder Zuckeralkoholen zählen: Saccharose, Glucose, bspw. in Form von Glucosesirup, Fructose, Lactose, Trehalose, Sorbitol, Maltitol, Lactitol, Pala- tinit® (Isomalt) und Glucosesirup.
Zur Bestimmung der filmbildenden Eigenschaft werden zunächst bei 23°C 30,0 g einer 15 gew.- %igen Lösung des Zuckers oder Zuckeralkohols in Wasser angesetzt. Diese Lösung wird auf Glasplatten mit einer Vertiefung (Maße: 20 cm x 6,5 cm, Vertiefung 0,3 cm) ausgegossen und bei 45°C für 4 Stunden getrocknet und anschließend visuell beurteilt. Die Messung erfolgt in Umgebungsluft. Die Umgebungsluft weist hierbei bei 23°C eine relative Feuchte von 40% auf. Die Trocknung kann beispielsweise auf der Heizplatte eines Filmziehgerätes erfolgen. Als Film- ziehgerät eignet sich beispielsweise ein kommerzielles Gerät wie der Coatmaster 509 MC. Als„filmbildend" werden die Produkte bezeichnet, die nach dem Trocknungsvorgang als klarer Film oder Belag vorliegen. Sind Kristalle sichtbar oder erscheint die Masse pulverförmig, werden die Substanzen als„nicht filmbildend" eingestuft. Demgemäß bilden beispielsweise einen klaren Film/Belag: Sorbitol, Lactitol Maltitol, Palatinit, Lactose, Saccharose, Trehalose oder Glucose. Kristalle oder eine pulverförmige Struktur bilden beispielsweise Mannitol, Xylitol oder Erythritol.
Als Komponente c) werden Sprengmittel in Mengen von 3 bis 25 Gew.-%, bevorzugt, 4 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, eingesetzt. Als Sprengmittel eignen sich quervernetzte Polyvinylpyrrolidone, Natrium-Croscarmellose, quervernetzte Na- Carboxymethylstärke oder L-Hydroxpropylcellulose (L-HPC). L-HPC ist eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 5 bis 16% (nach Trocknung von 1 h bei 105°C). Es können auch Mischungen dieser Sprengmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Sprengmittel sind quervernetzte Polyvinylpyrrolidone. Solche quervernetzten Polyvinylpyrrolidone sind wasserunlöslich (weniger als 1 Teil in 10000 Teilen Lösungsmittel), aber nicht filmbildend. Das quervernetzte Polyvinylpyrrolidon kann eine mittlere Teilchengröße (Volumenmittel) von 2 bis 60 μιη, bevorzugt 2 bis kleiner 50 μιη, besonders bevorzugt 2 bis kleiner 30 μιη aufweisen. Ganz besonders bevorzugt sind quervernetzte Polyvinylpyrrolidone mit einer Hydratationskapazität von größer 6,5 g/g. Hierbei erfolgt die Bestimmung der Hydratationskapazität nach folgender Methode:
2 g Polymer werden in ein Zentrifugenglas eingewogen und mit 40 ml Wasser 15 Minuten ausquellen lassen. Anschließend wird 15 Minuten bei 2000 U/Min zentrifugiert und die überstehen- de Flüssigkeit so vollständig wie möglich abgegossen. Die Messung erfolgt bei 20°C.
Hydratationskapazität = Auswaage-Tara
Einwaage Die hohe Hydratationskapazität des quervernetzten Polyvinylpyrrolidons führt in der Formulierung zu einem sehr schnellen Zerfall und ergibt ein besonders weiches Mundgefühl.
Als Komponente d) können optional wasserunlösliche filmbildende Polymere in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 6 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-%, eingesetzt werden. Bevorzugt sind Polymere, die im pH-Bereich von 1 bis 14 unlöslich sind, also eine bei jedem pH-Wert pH-unabhängige Wasserunlöslichkeit aufweisen. Weiterhin eignen sich aber auch Polymere, die bei jedem pH-Wert im pH-Bereich von 6 bis 14 wasserunlöslich sind. Die Polymere sollen filmbildende Polymere sein. Filmbildend bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Polymere in wässriger Dispersion eine Mindestfilmbildetemperatur von -20 bis +150°C, bevorzugt 0 bis 100°C aufweisen. Geeignete Polymere sind Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Methylmethacrylat-Ethylacrylat- Copolymere, Ethylaci lat-Methylmethacrylat-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Terpolymere, oder Butylmethaci lat-Methylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Terpolymere
Die Acrylat-Methacrylat-Copolymere sind näher beschrieben in der Europäischen Pharmaco- poeia als Polyacrylate Dispersion 30%, in der USP als Ammonio Methacrylate Copolymer und in JPE als Aminoalkyl-Methacrylate Copolymer E.
Als bevorzugte Komponente d) kommt Ethylcellulose zum Einsatz. Geeignete Ethylcellulosen weisen üblicherweise einen Ethoxylgehalt von 45 bis 50% auf. Solche Ethylcellulosen und auch die Bestimmung des Ethoxylgehaltes sind in verschiedenen Arzneibüchern wie z.B. der USP 34 (201 1 ) beschrieben. Die Viskosität der Ethylcellulose gemessen als 5 gew.-%ige Lösung in To- luol/Ethanol 8:2 beträgt 3 bis 400 mPas, bevorzugt 4 bis 200 und besonders bevorzugt 5 bis 100 mPas. Die Messung erfolgt hierbei bei 25°C in einem Ubbelohde Viskosimeter.
Gewünschtenfalls können durch Zusatz von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen (Komponen- ten e) in Mengen von 0 bis 15 Gew.-%, beispielsweise wie Säuerungsmitteln, Puffersubstanzen, Süßstoffen, Aromen, Geschmacksverstärkern und Farbstoffen Geschmack und Aussehen der aus den Formulierungen erhaltenen Tabletten weiter verbessert werden. Folgende Stoffe sind hierbei besonders geeignet: Citronensäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Natriumdihydro- genphosphat, Cyclamat, Saccharin-Na, Aspartam, Menthol, Pfefferminzaroma, Fruchtaromen, Vanillearoma, Glutamat, Riboflavin, Betacarotin, wasserlösliche Farbstoffe, feinteilige Farblacke.
Durch Zusatz von wasserlöslichen Polymeren kann das Mundgefühl durch Erhöhung der Weichheit und des Volumengefühls zusätzlich verbessert werden. Geeignete Stoffe sind zum Beispiel Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylalkohole, Poly- vinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymere, Polyethylenglykole, Ethylenglykol- Propylenglykol-Blockcopolymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hyd- roxyethylcellulose, Carragenane, Pektine, Xanthane, Alginate. Weiterhin können als Komponenten e) auch Tenside zugegeben werden. Als Tenside eignen sich beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, alkoxilierte Sorbitanester wie Polysorbat 80, polyalkoxilierte Derivate von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl, beispielsweise Cremophor® RH 40, alkoxilierte Fettsäuren, alkoxilierte Hydroxyfettsäuren, alkoxilierte Fettalkohole, Alkalisalze von Fettsäuren und Lecithine.
Weiterhin können zur weiteren Verbesserung des Zerfalls auch feinteilige Pigmente zugegeben werden, weil sie die inneren Grenzflächen erhöhen und somit Wasser schneller in die Tablette eindringen kann. Diese Pigmente wie Eisenoxide, Titandioxid, kolloidale oder gefällte Kieselsäure, Calciumcarbonate, Calciumphosphate müssen natürlich sehr feinteilig sein, ansonsten entsteht wiederum ein körniger Geschmack. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von Granulaten kann durch Aufbau-Agglomeration in Mischern, Wirbelschichtgeräten, Schaufeltrocknern oder Sprühtürmen erfolgen. Dabei werden feste Ausgangsmaterialien und Granulierflüssigkeit zunächst miteinander in Verbindung gebracht und das feuchte Gut simultan oder anschliessend getrocknet. Ge- mäß der vorliegenden Erfindung wird als Granulierflüssigkeit eine wässrige Lösung der Komponente b), des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols, eingesetzt.
Bei der Agglomeration zu Granulaten in der Wirbelschicht wird eine eine wässrige Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols auf Pulvervorlage, die eine wirbelnde Mischung aus nicht-filmbildendem Zucker oder Zuckeralkohol und quervernetztem PVP sowie gegebenfalls weiteren Polymeren oder Hilfsstoffen darstellt, gesprüht, wodurch die feinen Teilchen agglomerieren.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird in der wässrigen Granulierflüssig- keit, enthaltend die filmbildenden Zucker oder Zuckeralkohole ein Sprengmittel, vorzugsweise quervernetztes PVP, suspendiert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird in der wässrigen Granulierflüssigkeit, enthaltend die filmbildenden Zucker oder Zuckeralkohole, unlösliches filmbildendens Poly- mer suspendiert.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird in der wässrigen Granulierflüssigkeit, enthaltend die filmbildenden Zucker oder Zuckeralkohole ein Sprengmittel, vorzugsweise quervernetztes PVP, und unlösliches filmbildendes Polymer suspendiert.
Bei der Herstellung in Sprühtürmen wird vorzugsweise die sogenannte FSD- oder SBD- Technologie (FSD: Fluidized spray drying; SBD: Spray bed drying) eingesetzt. Hierbei wird eine Lösung des nicht-filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols in Wasser zunächst sprühgetrocknet, im unteren Teil des Sprühtrockners oder in einem angeschlossenen Wirbelbett erfolgt die Zugabe von quervernetztem PVP und die Eindüsung einer wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols als Sprühlösung, wodurch die Teilchen agglomerieren. Feine Teilchen können ferner nochmals vor die Sprühdüse der Zucker oder Zuckeralkohollösung geblasen werden und zusätzlich agglomeriert werden. Es ist im Sprühturm, FSD oder SBD auch eine Prozeßführung ausgehend von der kristallinen Form des nicht-filmbildenden Zuckers oder nicht-filmbildenden Zuckeralkohols möglich. Dabei wird der kristalline Zucker oder Zuckeralkohol am Kopf des Sprühturms oder in den Feingut-Recyclingstrom zugegeben. Durch das Versprühen einer wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols wird d er kristalline Feststoff des nicht-filmbildenden Zucker(alkohol)s im Turm zu Granulaten agglomeriert.
Die Sprühtrocknung des nicht-filmbildenden Zucker(alkohol)s erfolgt üblicherweise aus wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 10 bis 50 Gew.-%. Der filmbildende Zuckeralkohol wird üblicherweise in Form von wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 1 bis 40 Gew.-% eingesetzt. Die Konzentration des filmbildenden Zuckeralkohols in der wässrigen Sprühlösung kann auch in zwei oder mehreren Verfahrensschritten variiert werden.
Für alle beschriebenen Ausführungsformen des Granulationsprozess ist entscheidend, dass die Prozessbedingungen so gewählt werden, dass eine relative Abluftfeuchte größer 85 %, bevorzugt größer 90 % und besonders bevorzugt größer 95 % bei einer Obergrenze von 99,5 %. resultiert. Die Einstellung einer relativen Abluftfeuchte von über 85 % erfolgt durch Anpassung der Sprührate, der Zulufttemperatur, der Zuluftmenge und der Feuchte der Zuluft. Die beiden Haupteinstellungsgrößen sind die Sprührate und die Zulufttemperatur. Eine Erhöhung der Sprührate sowie eine Erniedrigung der Zulufttemperatur führen zu einer Erhöhung der Abluftfeuchte.
Die Sprührate kann im Bereich von 3 g bis 35 g pro min pro kg Pulvervorlage gewählt werden, vorzugsweise 5 g bis 30 g pro min pro kg Pulvervorlage.
Die Zulufttemperaturen betragen 20 bis 80°C, vorzugsweise 30 bis 60°C.
Die Ablufttemperaturen betragen 10 bis 60°C, vorzugsweise 10 bis 40°C und besonders bevorzugt 15 bis 30°C.
Bevorzugt erfolgt die Granulation bei einer Sprührate von 5 g bis 30 g pro min pro kg Pulvervor- läge in Kombination mit einer Zulufttemperatur von 30 bis 60°C und einer Ablufttemperatur von 10 bis 40°C
Besonders bevorzugt erfolgt die Granulation bei einer Sprührate von 6 g bis 18 g pro min pro kg Pulvervorlage in Kombination mit einer Zulufttemperatur von 35 bis 50°C und einer Ablufttemperatur von 15 bis 25°C.
Die Zuluftfeuchte kann bei allen genannten Ausführungsformen bis zu 99,5 % r.F. betragen.
Für den Granulationsprozess kann es sich als günstig erweisen, einen mehrstufigen Sprühpro- zess zu fahren. Hierbei wird die Konzentration der wässrigen Sprühlösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols in mehreren Schritten variiert. Zu Anfang wird die Konzentration sehr niedrig gehalten - sie kann sogar 0 Gew.-% betragen (Einsprühen von Wasser) -, um die vorgelegten Materialien zu befeuchten und eine hohe Abluftfeuchte einzustellen. Hierbei setzt noch keine Agglomeration zu Granulaten ein. Danach wird die Konzentration der wässrigen Sprühlösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols erhöht, wodurch die vorgelegten Materialien zu Granulaten agglomerieren. In den einzelnen Stufen können die Prozeßbedingungen im Rahmen der vorgegeben Grenzen variiert werden. Bevorzugt ist ein zweistufiger Prozess, bei dem die Sprührate in der ersten Stufe das 1 ,5- bis 3- fache der Sprührate der zweiten Stufe beträgt. Besonders bevorzugt ist ein zweistufiger Prozess wie vorstehend beschrieben, bei dem in der ersten Stufe reines Wasser als Sprühlösung eingesetzt wird. Das Massenverhältnis der Sprühlösungen der ersten und der zweiten Stufe kann von 1 zu 5 bis 5 zu 1 , bevorzugt 1 zu 2 bis 2 zu 1 , variiert werden.
Die Granulatgröße kann über die Menge des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols im Produkt gesteuert werden. Je mehr dieses Stoffes eingebracht wird, umso größer werden die Granulate.
Als weitere Anpassungsparameter für die Granulatgröße kann die Feinheit des Sprühtröpfchens der Bindemittellösung (einstellbar über den Zerstäubungsgasdruck), die Düsengeometrie und Abstand der Düse zum Produktbett angesehen werden. Je feiner und einheitlicher gesprüht wird, desto feiner und einheitlicher resultieren die Granulate. Je weiter die Düse vom Produkt- bett entfernt ist, desto schlechter ist das Agglomerationsverhalten. Üblicherweise liegt der Zerstäubungsgasdruck im Bereich von 0,5 bis 5 bar, bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 bar. Als Düsen werden in der Regel Zweistoffdüsen eingesetzt. Die Düsendurchmesser liegen üblicherweise im Bereich von 0,5 bis 4,0 mm, bevorzugt 0,8 bis 3,0 mm. Der Abstand der Düsen vom Produktbett richtet sich nach der Größe der Zerstäubungsvorrichtung. Welche Abstände im Einzelfall geeig- net sind, kann vom Fachmann durch einige übliche Versuche ermittelt werden.
Nach Beendigung des Sprühprozesses wird das feuchte Gut abgetrocknet. Hierbei wird die Zu- lufttemperatur erhöht, um den Trocknungsprozess zu beschleunigen. Übliche Temperaturen liegen hierbei bei 30 - 100°C. Während der Trocknungsphase kann es vorteilhaft sein, die Zuluftmenge zu reduzieren und damit einem Abrieb der Granulate durch eine hohe mechanische Belastung vorzubeugen.
Bei der Herstellung in einem Schaufeltrockner werden die vorgelegten Materialien mit einer Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols in Wasser besprüht und simultan oder anschließend abgetrocknet.
Weiterhin können die Granulate auch in einem Mischer durch eine kontinuierlich geführte Mi- schaggregationhergestellt werden. Eine solche kontinuierlich geführte Form der Mischaggregation ist die sogenannte„Schugi-Granulation". Dabei werden in einem kontinuierlich arbeitenden vertikal angeordneten Hochgeschwindigkeitsmischer feste Ausgangsmaterialien und die den filmbildenden Zucker oder Zuckeralkohol enthaltende Granulierflüssigkeit intensiv miteinander vermischt (siehe auch M. Bohnet,„Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, S. 198 ff.)
Die so erhaltenen Granulate weisen eine mittlere Teilchengröße (Volumenmittel) von 100 - 600 μιη, bevorzugt 120 - 500 μιη und besonders bevorzugt von 140 - 400 μιη auf. Der filmbildende Zucker oder Zuckeralkohol dient dabei als Agglomerationsmittel, um die feinen nicht-filmbildenden Zucker oder Zuckeralkoholkristalle und die Teilchen von quervernetztem PVP zu agglomerieren. Die erfindungsgemäßen Granulate können mit geringen Mengen an Schmiermitteln tablettiert werden, wodurch sich keine signifikante Beeinflussung der Zerfallszeit ergibt. Ferner kleben die erfindungsgemäßen Granulate nicht an den Stempeln, wodurch höhere Tablettiergeschwindigkeiten und kürzere Tablettierprozesse erzielt werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich vorzugsweise für die Herstellung von im Mund schnell zerfallenden Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können vorteilhaft auch für die Herstellung von Tabletten verwendet werden, die vor der Anwendung in einem Glas Wasser zerfallen gelassen wer- den. Auch die Herstellung von Tabletten, die intakt geschluckt werden, ist natürlich möglich.
Für die Herstellung von Tabletten können die üblichen Verfahren verwendet werden, wobei die Direkttablettierung und die Walzenkompaktierung besondere Vorteile bieten. Aufgrund der besonderen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierungen werden in der Regel nur Wirkstoff, erfindungsgemäße Formulierung und ein Schmiermittel benötigt. Die Tablettenrezeptur ist somit sehr einfach, sehr reproduzierbar und das Verfahren leicht zu validieren.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass ein filmbildender Zucker oder Zuckeralkohol bei entsprechender Prozesssteuerung als sehr wirksames Bindemittel fungieren kann, das darüber hinaus den Zerfall von Tabletten erheblich beschleunigt. Auf diese Weise ist die Herstellung von Granulaten möglich, die weder ein wasserlösliches Polymer noch ein wasserunlösliches Polymer als Bindemittel enthalten. Die Verwendung von wasserlöslichen Polymeren führt nämlich zu deutlich längeren Zerfallszeiten von Tabletten und die Verwendung von wasserunlöslichen Polymeren ergibt zwar schnell zerfallende Tabletten, die aber bei Lagerung bei erhöhter Tempera- tur und/oder erhöhter Feuchte erhebliche Zerfallszeitverlängerungen aufweisen.
Die Zerfallszeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird durch erhöhte Temperatur und Feuchte nicht beeinflusst.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Zubereitungen außergewöhnlich gute Fließfähigkeiten und Verpressbarkeiten, die zu mechanisch sehr stabilen Tabletten führen. Die Bruchfestigkeit der mit Hilfe der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen erzeugten Tabletten beträgt > 50 N. Häufig liegen die Bruchfestigkeiten oberhalb von 80 N, selbst unter Verwendung schwer pressbarer Wirkstoffe. Die Friabilitäten betragen < 0,2%. Beschädigungen beim üblichen Tablettenhandling treten somit nicht auf. Aufgrund des feinen quervernetzten Polyvinylpyrrolidons zeigen die Tabletten nahezu keine Veränderungen der Tablettenoberfläche bei feuchter Lagerung. Im Gegensatz zu grobem quervernetzten Polyvinylpyrrolidon findet sich keine Pickelbildung durch stark aufgequollene Teilchen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind damit bei Lagerung sehr stabil und behal- ten ihr ansprechendes Aussehen.
Die Herstellung der Granulate erfolgt wie erwähnt bei Abluftfeuchten von mindestens 85% r.F. Solche Abluftfeuchten sind völlig unüblich, da konventionelle Rezepturen bei solchen Abluftfeuchten völlig zusammenklumpen und nicht mehr verwirbelt und prozessiert werden können. Überraschenderweise wurde gefunden, dass unterhalb von 85% r.F. keine zufriedenstellende Granulation stattfindet, aber oberhalb von 85% sehr gleichmäßige Granulate entstehen und der Prozeß problemlos gefahren werden kann.
Beispiele
Prüfung auf Filmbildung:
Zur Bestimmung der filmbildenden Eigenschaft wurden zunächst bei 23°C 30,0 g einer 15 gew.- %igen Lösung des Zuckers oder Zuckeralkohols in Wasser angesetzt. Diese Lösung wurde auf Glasplatten mit einer Vertiefung (Maße: 20 cm x 6,5 cm, Vertiefung 0,3 cm) ausgegossen und bei 45°C für 4 Stunden getrocknet und anschließend visuell beurteilt. Die Umgebungsluft wies hierbei bei 23°C eine relative Feuchte von 40% auf. Die Trocknung erfolgte auf einer Heizplatte des Filmziehgerätes Coatmaster 509 MC (Fa. Erichsen).
Die im Folgenden aufgeführten Teilchengrößenbestimmerungen wurden mittels eines Malvern Mastersizers durchgeführt. Die Beispiele A - H zeigen den agglomerierenden Effekt von filmbildender Zuckern oder Zuckeralkoholen.
Nicht-filmbildender Zucker/Zuckeralkohol und quervernetztes PVP sowie weitere Hilfsstoffe wurden im Wirbelbett vorgelegt und mit einer 3 gew.-%igen wässrigen Lösung des filmbilden- den Zuckers oder Zuckeralkohols, die in den Wirbelschichtgranulator (Firma Glatt,GPCG 3.1 ) mittels Topspray-Verfahren eingesprüht wurden, agglomeriert.
Folgende Herstellungsbedingungen wurden angewendet:
Ansatzgröße:
Konzentration der Bindemittellösung/-dispersion
Zulufttemperatur:
Ablufttemperatur:
Sprührate
In allen Fällen wurde eine relative Feuchte der Abluft von größer 90% erzielt.
Tabelle 1 : Rezepturzusammensetzung der Granulate A bis H in Gew.-% A B c D E F G H I
Xylitol 85 - - - - - - - 82
Mannitol
(Pearlitol® 50 C) - 87 87 87 - 83 85 85 - mittlereTeilchengröße 50 μιη
Erythritol
(Eridex® 16952) gemahlen - - - - 84 - - - - mittlereTeilchengröße 40 μιη
quervernetztes PVP
(Kollidon® CL-SF) 12 10 10 10 12 12 10 10 10 mittlereTeilchengröße 17 μιτι
Sorbitol 3,0 3,0 - - - 5,0 3,0 3,0 -
Maltitol - - 3,0 - 4,0 - - - 3,0
Lactitol - - - 3,0 - - - - -
Polyvinylalkohol / Polyethylengly- kol Block-Copolymer - - - - - - 2 - - (Kollicoat® IR)
Methacrylsäure / Ethylacrylat Co- polymer 5,0
(Kollicoat® MAE 100 P)
Ethylcellulose
- - - - - - - 2,0 -
Kollicoat® MAE 100 P: Pulver, 97 Gew.-% Methacrylsäure -Ethylacrylat-Copolymer (1 :1 ), 2,3 Gew.-% Polysorbat 80, 0,7 Gew.-% Natriumlaurylsulfat
Ethylcellulose: 7 mPas, Ethoxylgehalt 48,0 - 49,5%
Kollicoat® IR: Pfropfcopolymer aus 25 Gew.-% PEG6000 und 75 Gew.-% Polyvinylalkoholsei- ten ketten, MW 45.000 D
Die hergestellten Granulate wiesen folgende Eigenschaften auf: Mittlere Teilchen¬
Böschungswinkel [°]
größe [μιη]
A 269 31
B 241 31
C 254 31
D 235 31
E 284 30
F 340 29
G 301 30
H 248 31
I 267 31
Die Teilchengröße wurde mittels Lichtbeugung ermittelt und als mittlere Teilchengröße (Volumenmittel) der D(4,3)-Wert herangezogen.
Die so hergestellten Granulate wurden mit 2,0 Gew.-% Schmiermittel (Natriumstearylfumarat) in einem Turbulamischer für 5 min gemischt. Anschließend wurden diese Mischungen auf einer voll instrumentierten Rundläufertablettenpresse (Korsch XL 100/8) bei einer Umdrehungsge- schwindigkeit von 40 Upm tablettiert. Die Rundläufertablettenpresse war mit 8 Stempeln (10 mm, biplan, facettiert) ausgestattet. Das Tablettengewicht wurde auf 300 mg eingestellt. Die Press kraft wurde so eingestellt, dass die Bruchfestigkeit der Tabletten 50 N betrug.
Die Tabletten wurden hinsichtlich Bruchfestigkeit (Tablettentester HT-TMB-CI-12 F, Fa. Krae- mer), Friabilität (Roche-Friabilator, Erweka) und Zerfallszeit in Phosphatpuffer pH 7,2 (Zerfallstester ZT 74, Erweka) untersucht.
Tabelle 2: Tabletteneigenschaften Formulierungen A bis I
Vergleichsbeispiele
Beispiel J (Vergleichsbeispiel zu B)
Agglomeration von Mannitol mit einem nicht-filmbildenden Zucker
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel B, allerdings wurde statt einer Sorbitollösung eine Xyli- tollösung verwendet.
Es erfolgte nahezu keine Agglomeration. Die mittlere Teilchengröße lag bei 97μιτι und der Bö- schungswinkel bei 44°. Eine Tablettierung war aufgrund der schlechten Fließfähigkeit nicht möglich.
Beispiel K (Vergleichsbeispiel zu B)
Agglomeration bei einer relativen Feuchte von 70% (weniger als 85%)
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel B, allerdings wurde die Sprührate so eingestellt, dass eine relative Abluftfeuchte von 70% resultierte.
Es erfolgte nahezu keine Agglomeration. Die mittlere Teilchengröße lag bei 89μιη und der Böschungswinkel bei 43°. Eine Tablettierung war aufgrund der schlechten Fließfähigkeit nicht möglich.
Beispiel L (Vergleichsbeispiel zu Beispiel H der WO 2007/071581 )
Agglomeration von Mannitol mit einem nicht wasserlöslichen filmbildenden Polymer)
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel H der oben zitierten Offfenlegungsschrift.
Die Zerfallszeit der Tabletten direkt nach Herstellung betrug 30s. Anschließend wurden die Tab- letten bei 40°C/75% r.F. und bei 60°C 4 Wochen gelagert. Dabei stieg die Zerfallszeit auf 180s bzw. 204s an. Beispiele M - P
Beispiele M bis P zeigen die Eignung eines schnell zerfallenden Hilfsstoffes in einer Wirkstoffformulierung. Der schnell zerfallende Hilfsstoff wird durch Agglomeration in der Wirbelschicht analog Beispiel C hergestellt. Das so hergestellte Direkttablettierungsmittel wurde mit Wirkstoff und 0,5 bis 1 ,0 Gew.-% Schmiermittel (Mg-Stearat) abgemischt und anschließend auf einer Rundläufertablet- tenpresse (Korsch PH 100/6) zu Tabletten mit 50 N Bruchfestigkeit verpresst. Tabelle 3: Wirkstoff, Wirkstoffmenge, Tablettengewicht und Durchmesser der Wirkstoffformulierungen M - P
Die Tabletten wurden hinsichtlich Bruchfestigkeit (Tablettentester HT-TMB-CI-12 F, Fa. Krae- mer), Friabilität (Roche-Friabilator, Erweka) und Zerfallszeit in Phosphatpuffer pH 7,2 (Zerfallstester ZT 74, Erweka) untersucht.
Tabelle 4: Tabletteneigenschaften Formulierungen J bis M
Beispiele Q bis S
Nicht-filmbildender Zucker/Zuckeralkohol und quervernetztes PVP sowie weitere Hilfsstoffe wurden im Wirbelbett vorgelegt und zunächst mit demineralisiertem Wasser und anschließend mit einer 6 gew.-%igen wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols, die in den Wirbelschichtgranulator (Firma Glatt,GPCG 3.1 ) mittels Topspray-Verfahren eingesprüht wurden, agglomeriert. Folgende Herstellungsbedingungen wurden angewendet:
Ansatzgröße: 2,5 kg
Konzentration der Bindemittellösung/-dispersion: 6 Gew.-%
Zulufttemperatur: 45 °C
Ablufttemperatur: 16 - 23 °C
Sprüh rate Wasser 150 g/min
Sprührate Bindemittellösung 60 g/min
Wassermenge 1 ,25 kg
Menge der Bindemittellösung 1 ,25 kg
In allen Fällen wurde eine relative Feuchte der Abluft von größer 90% erzielt.
Tabelle 1 : Rezepturzusammensetzung der Granulate Q bis S in Gew.-%
Q R S
Mannitol
(Pearlitol® 50 C) 83 85,0 88,5 mittlereTeilchengröße 50 μιη
quervernetztes PVP
(Kollidon® CL-F) 12 10 8 mittlereTeilchengröße 30 μιη
Sorbitol 3,0 - -
Maltitol - 3,5 -
Lactitol - - 2,5
Ethylcellulose, feines Pulver, 7
mPas, 48 Gew.-% Ethoxylgruppen 2,0 1 ,5 1 ,0 Die hergestellten Granulate wiesen folgende Eigenschaften auf:
Die Teilchengröße wurde mittels Lichtbeugung ermittelt und als mittlere Teilchengröße (Volu- menmittel) der D(4,3)-Wert herangezogen.

Claims

Patentansprüche
1 . Pharmazeutische Formulierung in Form von Granulaten enthaltend
a) 60 - 96 Gew.-% nicht filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole,
b) 1 - 10 Gew.-% filmbildende Zucker oder Zuckeralkohole
c) 3 - 25 Gew.-% Sprengmittel,
d) 0 - 10 Gew.-% wasserunlösliche, filmbildende Polymere
e) 0 - 15 Gew.-% weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
wobei die Summe der Komponenten a) bis e) 100 Gew.-% beträgt.
2. Formulierung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Teilchengröße der Granulate 100 μιη bis 600 μιη beträgt.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als nicht filmbildender Zuckeralkohol Mannit, Erythritol oder Xylitol oder Mischungen davon.
4. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als filmbildender Zuckeralkohol Sorbi- tol, Lactitol, Isomalt oder Maltitol oder Mischungen davon.
5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend als Sprengmittel ein quer- venetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer mittleren Teilchengröße kleiner 50 μιη.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend als Sprengmittel ein quer- vernetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer Hydratationskapazität größer 6,5 g/g.
7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als weitere pharmazeutisch übliche Stoffe Säuerungsmittel, Süßstoffe, Aromen, Geschmacksverstärker, Farbstoffe, Bindemittel, Verdickungsmittel, Tenside und feinteilige Pigmente verwendet werden.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend Granulate aus a) 70 - 93 Gew.-% nicht filmbildenden Zuckern oder Zuckeralkoholen,
b) 2 - 8 Gew.-% filmbildenden Zuckern oder Zuckeralkoholen
c) 4 - 20 Gew.-%Sprengmittel,
d) 0 - 6 Gew.-% wasserunlöslichen, filmbildende Polymeren
e) 0 - 15 Gew.-% weitere pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.
9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend Agglomerate aus
80 - 90 Gew.-% nicht filmbildenden Zuckern oder Zuckeralkoholen, 2 - 6 Gew.-% filmbildenden Zuckern oder Zuckeralkoholen
Gd/Ya 08.02.201 1 0 Fig/0 Seq c) 5 - 15 Gew.-% quervernetztem Polyvinylpyrrolidon,
d) 1 - 5 Gew.-% wasserunlöslichen, filmbildenden Polymeren
e) 0 - 15 Gew.-% weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.
10. Tabletten, erhalten unter Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Tabletten in wässrigem Milieu Zerfallszeiten von kleiner 30 Sekunden aufweisen.
1 1 . Tabletten nach Anspruch 10, wobei die Tabletten eine Bruchfestigkeit größer 50 N aufweisen.
12. Tabletten nach Anspruch 10 oder 1 1 , enthaltend 20 bis 99 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Tablettengewicht, einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
13. Tabletten nach einem der Ansprüche 10 bis 12, enthaltend weitere Hilfsstoffe.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass nicht filmbildende Zucker- oder Zuckeralkoholteilchen und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon mit einer wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols agglomeriert werden.
15. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass nicht-filmbildenden Zuckeroder Zuckeralkoholteilchen mit einer wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols, ddie zusätzlich quervernetztes Polyvinylpyrrolidon suspendiert enthält, agglomeriert werden.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass nicht-filmbildenden Zuckeroder Zuckeralkoholteilchen mit einer wässrigen Lösung des filmbildenden Zuckers oder Zuckeralkohols, die zusätzlich wasserunlösliches Polymer und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon suspendiert enthält, agglomeriert werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomeration in einem Wirbelschichtgranulator, einem Mischer, einem Schaufeltrockner oder einem Sprühturm erfolgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomeration bei einer relativen Abluftfeuchte von größer 85% durchgeführt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomeration bei einer relativen Abluftfeuchte von größer 90% durchgeführt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Agglomeration bei einer relativen Abluftfeuchte von größer 95% durchgeführt wird.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulation zweistufig durchgeführt wird und in der ersten Stufe Wasser als Granulierflüssigkeit auf die Pulvervorlage aufgesprüht wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Granulation bei einer Sprührate von 5 g bis 30 g pro min pro kg Pulvervorlage in Kombination mit einer Zulufttemperatur von 30 bis 60°C und einer Ablufttemperatur von 10 bis 40°C durchgeführt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Granulation bei einer Sprührate von 6 g bis 18 g pro min pro kg Pulvervorlage in Kombination mit einer Zulufttemperatur von 35 bis 50°C und einer Ablufttemperatur von 15 bis 25°C durchgeführt wird.
EP12706862.5A 2011-03-09 2012-03-06 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten Withdrawn EP2683365A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12706862.5A EP2683365A1 (de) 2011-03-09 2012-03-06 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11157458 2011-03-09
EP12706862.5A EP2683365A1 (de) 2011-03-09 2012-03-06 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
PCT/EP2012/053771 WO2012119997A1 (de) 2011-03-09 2012-03-06 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2683365A1 true EP2683365A1 (de) 2014-01-15

Family

ID=45787220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP12706862.5A Withdrawn EP2683365A1 (de) 2011-03-09 2012-03-06 Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2683365A1 (de)
JP (1) JP2014507454A (de)
CN (1) CN103415284B (de)
BR (1) BR112013022017A2 (de)
WO (1) WO2012119997A1 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3203975A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle and dna nanostructure compositions and methods for non-viral delivery
CA3216359A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
JP2024542726A (ja) * 2021-12-02 2024-11-15 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 直接打錠補助組成物
AU2024353375A1 (en) 2023-09-29 2026-04-09 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
WO2025122954A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19615418A1 (de) * 1996-04-22 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Polyol-Zusammensetzung
JPH1020380A (ja) * 1996-07-05 1998-01-23 Minolta Co Ltd カメラ
EP0839526A3 (de) 1996-10-31 1999-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Festes pharmazeutisches Präparat mit schneller Auflösungs- oder Disintegrationeigenschaften
FR2781152B1 (fr) 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
US20020071864A1 (en) 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
JP2004265216A (ja) 2003-03-03 2004-09-24 Seiko Epson Corp 印刷装置、受信装置、中継装置、印刷システムおよび印刷方法
US8647668B2 (en) * 2003-10-15 2014-02-11 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in oral cavity
CN1732905A (zh) * 2004-08-09 2006-02-15 赵力 可直接压片的木糖醇颗粒及其制法
CN1686089B (zh) * 2005-05-08 2010-08-18 北京健健康康生物技术有限公司 一种可直接压片的木糖醇颗粒及其制备方法
CN101360480B (zh) * 2005-12-21 2015-04-08 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解片剂的药物配制剂
US8425935B2 (en) * 2005-12-21 2013-04-23 Basf Se Pharmaceutical formulation for producing rapidly disintegrating tablets
BRPI0811303A2 (pt) * 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
CN102046147B (zh) * 2007-06-06 2013-03-20 巴斯夫欧洲公司 用于制备快速崩解的片剂的药物配制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *
See also references of WO2012119997A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103415284A (zh) 2013-11-27
BR112013022017A2 (pt) 2016-11-29
WO2012119997A1 (de) 2012-09-13
JP2014507454A (ja) 2014-03-27
CN103415284B (zh) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2164462B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP1965761B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP2170273B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP2164461B1 (de) Kau- und lutsch-tabletten
DE69933689T2 (de) Verfahren zur herstellung von oralen calcium zusammensetzungen
EP1110544B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten oralen Darreichungsform&amp; x9;
WO2016015812A1 (de) Direkt verpressbare polyvinylalkohole
EP3174531A1 (de) Direkt verpressbare zusammensetzung enthaltend mikrokristalline cellulose
EP2164460B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP2683365A1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP2259778A2 (de) Gemisch zur herstellung von schnell zerfallenden tabletten
WO2009037114A1 (de) Mittel für die behandlung von mund und rachen in form von tabletten
EP1855687A1 (de) Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit
US20120231042A1 (en) Pharmaceutical Formulation For Producing Rapidly Disintegrating Tablets
WO2004069132A2 (de) Pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu deren herstellung
EP2039255A1 (de) Formulierungen von Nahrungsergänzungsmitteln und festen, sich im Mund auflösenden süßen Genußmitteln

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20131009

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20140812

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20180720