EP2688672A2 - Vorrichtung und verfahren zur filtration von blut - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur filtration von blut

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Publication number
EP2688672A2
EP2688672A2 EP12711625.9A EP12711625A EP2688672A2 EP 2688672 A2 EP2688672 A2 EP 2688672A2 EP 12711625 A EP12711625 A EP 12711625A EP 2688672 A2 EP2688672 A2 EP 2688672A2
Authority
EP
European Patent Office
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membrane
sample
filtration
carrier
receiving
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12711625.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Kurowski
Dirk Osterloh
Ying Yu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Microparts GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Microparts GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Microparts GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim Microparts GmbH
Priority to EP12711625.9A priority Critical patent/EP2688672A2/de
Publication of EP2688672A2 publication Critical patent/EP2688672A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4005—Concentrating samples by transferring a selected component through a membrane
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
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    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
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    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
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    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
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    • B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
    • B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
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    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502723—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by venting arrangements

Definitions

  • the present invention relates to a device for filtering a liquid sample, in particular blood, according to the preamble of claim 1 and to a method for filtering a liquid sample, in particular blood, according to the preamble of claim 10.
  • the present invention is concerned with the filtration of a liquid sample.
  • a liquid sample This is preferably a biological sample or sample liquid, in particular blood or the like.
  • the present invention relates to the filtration of a particle-containing solution (suspension), such as blood or other human or animal body fluid.
  • the present invention is particularly concerned with fluidic devices containing or forming a microfluidic system.
  • the following statements therefore relate preferably to devices in which act capillary forces and in particular for the function are important or relevant.
  • EP 1 421 993 A1 discloses a device for blood separation, wherein a carrier made of a transport fleece, for example made of glass fibers, is provided with a separating fleece in a blood separation region.
  • the separating fleece forms a filter for the separation of blood constituents.
  • the blood separation is carried out by capillary forces, where supportive, for example, a negative pressure can be applied.
  • a technical realization for generating the negative pressure is not specified.
  • the separated blood plasma is removed from the transport fleece by pressing. If necessary, the area of the Separate carrier with the separating mat from the other carrier to prevent potential contamination of the blood plasma by blood cells.
  • the disadvantage here is that a relatively undefined and slow blood separation and forwarding of the separated blood plasma takes place in a nonwoven.
  • Another disadvantage is that a separate device for squeezing to remove the separated blood plasma is required.
  • the present invention has for its object to provide an apparatus and a method for the filtration of a liquid sample, such as blood, wherein an optimized or accelerated filtration and / or a simple structure is or are enabled.
  • One aspect of the present invention is that, when filtering a sample through a membrane, filtration is first (only) capillary driven - that is, driven by capillary forces - until the filtered sample reaches or partially fills a fluidic system associated with the membrane for discharge, and Only then is an underpressure or overpressure used to accelerate the filtration or for the further filtration, ie then a pressure-operated filtration takes place.
  • a conveying device is used which only generates or uses an underpressure or overpressure for accelerating the filtration or for the further filtration after the filtered sample has reached or partially filled the fluidic system.
  • the initially purely capillary-operated filtration allows an optimal fluidic seal against gas exchange or entry from the outside, in particular between the membrane used for filtering and the downstream fluidic system, so that in particular no airtight connection or complex connection technology for gas-tight connection of the filtration membrane with the associated Carrier or fluidic system is required.
  • the subsequent pressure-operated filtration allows an acceleration of the filtration over the purely capillary-operated filtration, so that a particularly fast filtration or high volume flows is or will be possible.
  • the pressure-operated filtration allows a better reproducibility, since the flow is determined by the pressure difference or the amount of the negative pressure or overpressure acting and can be controlled or even regulated.
  • native or untreated materials in particular also hydrophobic materials, can be used for the support or the fluidic system itself in the filtration of hydrophilic samples. This is conducive to a simple and inexpensive production.
  • the membrane rests only loosely on a support forming the fluidic system or its cover. This allows a very simple realization or production. In particular, this is possible because here an initial fluidic seal is enabled by the capillary filling in the initial capillary-driven filtration.
  • the underpressure or overpressure for pressure-operated filtration is limited to at most 100 mPa, in particular to substantially 50 mPa or less.
  • the discharge of the filtered sample on a flat side of the membrane is particularly preferably carried out via a receiving opening of the fluidic system, wherein the receiving opening is preferably arranged at least substantially centrally or centrally under the membrane. This is conducive to the preferred, in particular circumferential or annular fluidic seal by the filtered sample.
  • the membrane is at least substantially over the entire surface of the carrier and / or its cover.
  • the dead volume for the filtered sample under the membrane can be minimized or virtually avoided altogether.
  • the membrane can be connected directly to the carrier forming the fluidic system and / or received in a depression thereof, if the filtered sample is preferably perpendicular to the flat side or through the carrier, in particular through an opening of the carrier, is derived under the membrane.
  • the apparatus preferably has a sample delivery means in capillary contact with the membrane.
  • the supply device is, for example, funnel-shaped and guides the sample to be filtered, in particular via capillary forces, in direct contact with the membrane.
  • the feeding device is arranged in particular in a receiving direction for the sample or formed thereof, wherein the membrane in turn is peripherally and / or circumferentially, preferably connected to the receiving device.
  • FIG. 1 shows a schematic section of a proposed device according to a first embodiment
  • FIG. 2 shows a schematic section of a proposed device according to a second embodiment
  • FIG. 3 is a schematic plan view of a carrier of the device according to the second embodiment.
  • Fig. 4 is a schematic section of a proposed device according to a third embodiment.
  • the sample 2 is a particle-containing solution or suspension. Particularly preferably, it is a biological sample 2.
  • the representation example is, in particular, blood or another human or animal body fluid. However, other liquids or suspensions or the like can be filtered as sample 2.
  • the device 1 preferably has a membrane 3 or other separating device for the filtration of the sample 2 or separation of components or particles from the sample 2.
  • the membrane 3 is preferably constructed or formed as described in WO 2009/106331 A2, which is hereby incorporated by reference as a supplementary disclosure.
  • membrane is to be understood in particular as meaning a flat filter element which is suitable for filtering a liquid sample 2 in the sense mentioned, in particular blood or the like, for example for the separation of blood cells and / or for plasma separation.
  • the membrane 3 can also be of multilayer construction and / or more or less open-pored. It may also be a suitable composite material.
  • membranes or filter elements can be stacked directly above one another.
  • the device 1 has a carrier 4 which forms or has a fluidic system 5.
  • the fluidic system 5 is at least partially or completely formed by or in the carrier 4, possibly together with a cover 6.
  • the carrier 4 is preferably at least substantially plate-like and / or rigidly enveloped and particularly preferably made of plastic, in particular injection-molded.
  • the device 1 preferably has a cover 6 associated with the carrier 4, which preferably at least partially covers the fluidic system 5.
  • the cover 6 is preferably at least substantially smooth, flat, elastically deformable, and / or formed like a foil. In particular, it is a plastic film o. The like.
  • the cover 6 is preferably arranged or applied on a flat side of the carrier 4, for example by gluing, sealing, in particular heat-sealing, welding or the like.
  • the device 1 or the carrier 4 or the fluidic system 5 preferably has a receiving channel 7 with a receiving opening 8 for the preferably filtered sample 2 or the permeate.
  • the carrier 4 preferably has a raised region 9, which is particularly preferably in direct contact with the membrane 3 or on which the membrane 3 preferably rests directly.
  • the receiving opening 8 or the receiving channel 7 preferably opens in this raised region 9 of the carrier 4 to the membrane 3.
  • the receiving channel 7 starts in particular in the raised area 9.
  • the receiving channel 7 is preferably formed by a corresponding groove, groove or other recess in the carrier 4 and extends in the illustrated embodiment, preferably along the membrane 3 facing surface or flat side of the support 4. This allows a very simple production of the support 4, and the grooves, Grooving o. The like. In particular by injection molding.
  • the cover 6 preferably covers at least substantially the support 4 or its surface or flat side facing the membrane 3, in particular the receiving channel 7, so that the receiving channel 7 or its receiving opening 8 is at least substantially only centrally under the membrane 3 to the membrane 3 or generally opens.
  • the term "central” is to be understood here in particular as an at least substantially central arrangement. Alternatively or additionally, however, this can also be indicate that only a single receiving opening 8 is provided for discharging the filtered sample 2 or the permeate.
  • the receiving channel 7 extends from the receiving opening 8 to the left.
  • the receiving channel 7 is covered by the cover 6.
  • the cover 6 preferably extends in the illustrated embodiment to below the membrane 3, in particular from all sides or circumferentially. Particularly preferably, the cover 6 forms an annular support area around the receiving opening 8 or the raised area 9.
  • the membrane 3 is in the representation example - preferably at least substantially over the entire surface or evenly - on the raised portion 9 and the outside on the support 4 or its cover 6. Thus, a very small or almost negligible dead volume for the filtered sample 2 can be formed on the discharge side of the membrane 3.
  • Fig. 1 shows the device 1 and the sample 2 in a state prior to the start of the capillary-operated filtration or before the sample 2 flows or diffuses on and into the membrane 3.
  • the device 1 preferably has a feed device 11 for feeding the sample 2 to be filtered to the membrane 3.
  • the feeding device 11 is preferably formed like a funnel in the representation example or provided with a funnel-like area.
  • the feeding device 11 is preferably designed such that it is in capillary contact and / or direct contact with the membrane 3 in order to feed the sample 2 to the membrane 3 even if the material forming the feeding device 11 or its surface is only very poor or is virtually not wettable by the sample 2, for example, because the Zufuphreimichtung 11 and their material is hydrophobic and the sample 2, however, is hydrophilic.
  • the sample 2 is preferably conducted centrally or centrally on the membrane 3 by the feed device 11 and / or via a central or central feed opening 12 and / or a feed section extending directly into the vicinity or onto the membrane 3 to produce the preferred direct or capillary contact with the membrane 3 for the sample 2.
  • the feed section 13 can be formed, for example, by a capillary tube, a notch, a pillar structure and / or another suitable structure.
  • the device 1 preferably has a receiving device 14 for receiving the sample 2 to be filtered and / or for holding the membrane 3.
  • the membrane 3 is preferably fixed or insoluble, in particular in a peripheral edge region, connected to the receiving device 14, for example by welding, gluing, clamping and / or in any other suitable manner.
  • the receiving device 14 has, in particular, a corresponding receiving opening or depression for the membrane 3.
  • the fevolutionenirmchtung 11 is arranged in the receiving device 14 and / or formed by this or integrally formed therewith.
  • the formation of the feed device 11, so that it is in direct and / or capillary contact with the membrane 3 for the sample 2 represents a particular aspect of the present invention, which is also independent of the proposed combination of capillary force operated and pressure-operated filtration feasible ,
  • the sample 2 penetrates (only) due to capillary forces in the membrane 3 and penetrates them, in particular solid components of the sample 2, such as cells o. The like., At least for a certain size, retained by the membrane 3, ie from the Sample 2 are filtered out.
  • the sample 2 When the sample 2 is supplied, it may possibly spread on the flat feed side of the membrane 3.
  • the membrane 3 preferably has such a thickness and / or structure that the sample 2 can also flow within the membrane 3 into the surface extension of the membrane 3. This flow is also referred to as "cross flow" in the present invention.
  • the cross-flow in the membrane 3 is very important because the membrane 3 preferably rests at least substantially over the entire surface on the underlying cover 6 in the outer ring area, which leads to the preferred low dead volume, but with a lower throughput or a associated with lower filter performance and / or in particular requires said cross-flow of the sample 2 in the membrane 3.
  • the filtered sample 2 fills the preferably very small spaces between the membrane 3 and the carrier 4 or the cover 6 in the illustrated embodiment, as a result of which an air-tight seal, in particular, can be achieved with respect to the environment.
  • This seal is also referred to as "fluidic seal" in the present invention.
  • spaces u. Like., It is displaced air contained therein.
  • the annular region 10, if present, is preferably completely filled without trapping air or air bubbles.
  • the filtered sample 2 reaches the fluidic system 5, here the receiving opening 8 and the receiving channel 7, and may - depending on the acting capillary forces - possibly also the fluidic system 5 begin to fill. However, this is not essential.
  • a pressure-operated filtration is carried out by applying an underpressure or overpressure, whereby the filtration is continued and / or accelerated with respect to the capillary-operated filtration and optionally the further filtration is made possible.
  • the conveying device 15 may be, for example, a vacuum pump, a vacuum pump or the like.
  • the conveyor 15 may be a separate device. However, the conveyor 15 may also form part of the device 1 or be integrated into it.
  • An underpressure or overpressure for accelerating the filtration and / or for further filtration is preferably only generated or applied after the filtered sample 2 has reached or partially filled the fluidic system 5.
  • This can be realized, for example, by detecting the reaching or partial filling of the fluidic system 5 by the sample 2 and only then switching on or switching on the conveyor 15 or opening or closing a corresponding valve or closing a corresponding ventilation. For example, this can be done via a corresponding detection device, not shown, or in that the filtered sample 2 itself includes a ventilation opening or the like, for example after partial filling of the fluidic system 5.
  • the generation of the underpressure or overpressure for the pressure-operated filtration can also take place after a predetermined time, for example after the sample 2 has been applied to the device 1. This can be realized by a corresponding time control or the like.
  • the further filtration is pressure-operated, that is, with underpressure or overpressure, this being able to assist or accelerate the filtration or even make filtration possible in the first place.
  • the fluidic seal prevents, especially in the filtration under negative pressure, an undesirable ingress of air or other gas.
  • the membrane 3 - possibly together with the feeder 11 and / or recording device 14 only loose on the carrier 4 and the cover 6 hang up.
  • the fluidic seal then provides the desired seal against the environment.
  • an otherwise required gas-tight connection of the receiving device 14 with the carrier 4 or its cover 6 can be avoided.
  • the underpressure or overpressure which is used or acts during the filtration is preferably limited to at most 100 mPa, in particular to substantially 50 mPa or less. This can ensure that the fluidic seal is not overstressed. In particular, with such a limitation, it can be achieved or ensured that the capillary forces or diffusion forces that provide the fluidic seal are greater than the pressure forces exerted.
  • the fluidic seal is the particularly preferred direct support of the membrane 3 on the support 4 or its cover 6 conducive, since so a direct contact with the sample 2 is achieved.
  • all intermediate spaces on the discharge side or permeate side to the carrier 4 or its cover 6 are minimized and / or securely filled.
  • the membrane 3 may also be arranged somewhat, but only slightly, away from the carrier 4 or its cover 6.
  • the initially capillary filling leads to or facilitates that the filtered sample 2, in particular the plasma, is free of air bubbles and / or that air pockets in the device 1, in particular in the membrane 3 and / or in adjoining interspaces, are avoided.
  • the proposed combination allows a "loose" connection or support or for example a non-gas-tight connection between the actual sample receiving, such as the membrane 3, the feeder 11 and / or recording device 14 on the one hand and the receptacle for the filtered sample 2 and the plasma, as the carrier 4, the fluidic system 5 and / or the cover 6, on the other hand.
  • the filtration is very well reproducible, since the flow rate is largely determined by the pressure difference, ie the negative pressure or overpressure, and can be controlled or regulated as needed.
  • the total yield or total amount of filtered sample 2 or discharged blood plasma can not normally be increased as this volume is usually determined primarily or exclusively by the capacity of the membrane 3, since the membrane 3 finally "clogs" at the end of the filtration. ,
  • the proposed combination leads to a low risk of hemolysis, since especially at the beginning capillary-operated filtration avoids unwanted destruction of cells such as blood cells or the like. In further filtration, the risk of hemolysis, even with pressure-operated filtration, then no longer so great.
  • the proposed combination allows for a hydrophilic liquid, for example, only use a hydrophilic membrane 3.
  • the further structures can be produced, for example, from native or untreated or hydrophobic plastic or glass and / or in particular must not be hydrophilic. Namely, the hydrophilic or hydrophilized membrane 3 already leads to a particularly sufficient or even complete wetting of the following structures, such as the carrier 4 and / or the cover 6, in particular directly below the membrane 3, with a corresponding delivery-side support. However, at least partial hydrophilization of the other structures may also be advantageous to effect faster wetting.
  • FIG. 2 shows in a schematic section a second embodiment of the device 1 according to the invention.
  • FIG. 3 shows the device 1 according to the second embodiment in a plan view, but only the carrier 4 with the cover 6.
  • a structure 16 for supplying the filtered sample 2, ie the permeate, to the receiving opening 8 or to the receiving channel 7 or to the fluidic system 5 is preferably provided or formed below the membrane 3.
  • the structure 16 is formed in particular by the carrier 4 or in the carrier 4.
  • the structure 16 has in particular grooves, depressions, grooves, ramps or the like and / or is in particular recessed or inclined at least essentially starting from the edge of the membrane 3 and / or radially and / or towards the receiving opening 8, in particular around the filtered one Sample 2 or the permeate from outside to inside or towards the middle or to the receiving opening 8 to promote.
  • the structure 16 has a sector-like design. tion or more sector-like recesses, ramps o. The like., As can be seen in particular from the plan view of FIG. 3.
  • the structure 16 may additionally or alternatively also have other elevations, columns, projections or the like, which in particular produce a fluidic contact with the membrane 3 lying over it.
  • the feeder 11 is omitted.
  • the membrane 3 is again preferably peripherally and / or circumferentially tightly connected to the receiving device 14, in particular welded.
  • the receiving device 14 is preferably formed at least substantially annular.
  • the receiving device 14 is preferably connected to the carrier 4 or its cover 6, wherein, however, a gas-tight connection is not absolutely necessary.
  • the cover 6 preferably has a tongue-like projection 17 in particular, which extends below the diaphragm 3 toward the middle or receiving opening 8, as can be seen in particular from FIG.
  • the projection 17 covers the receiving channel 7, so that the receiving opening 8 opens at least substantially only centrally or only in the middle under the membrane 3 to the membrane 3 out.
  • annular region 10 is preferably formed circumferentially and / or along the edge of the membrane 3 under the membrane 3, in which the liquid sample 2 or the permeate is held by capillary forces. This is achieved by a corresponding contact or a small distance of the membrane 3 to the underlying support 4 or its cover 6.
  • the annular region 10 is formed very flat in cross section, so has a much larger Width or radial extent as height. This is conducive to a good fluidic seal.
  • the structure 16 leads to a better or faster discharge or larger-scale discharge of the filtered sample 2 or the permeate under the membrane 3, so that a higher filter performance and thus a higher throughput are possible.
  • this leads to a higher dead volume under the membrane 3 or between the membrane 3 and the actual fluidic system 5 or the receiving opening 8.
  • An advantage of the structure 16 or similar structures is that no cross-flow is required in the membrane 3. In particular, it is therefore also possible to use membranes 3 without crossflow or with only reduced crossflow.
  • the receiving channel 7, at least the section adjoining the receiving opening 8, extends transversely to the surface extension of the carrier 4 or the membrane 3 and / or preferably at least substantially perpendicular to the surface or flat side of the carrier 4.
  • the receiving channel 7 is formed or executed as an opening in the carrier 4, since an overlap of the receiving channel 7 or a support 4 formed in this groove or the like. Through the cover 6 on the Membrane 3 facing flat side of the support 4 is not required.
  • the membrane 3 is preferably received in a recess 19 of the carrier 3, as indicated in Fig. 4. This is particularly due to the derivation of the filtered sample 2 to the other side of the carrier 4 and / or through the course of the receiving channel 7 across to the main extension plane of the membrane 3 and / or the support 4 is possible because an overlap of the receiving channel 7 or a groove 4 formed in the support 4 o. The like.
  • the cover 6 on the membrane 3 facing flat side of the support 4 is not required ,
  • the membrane 3 may be connected, in particular welded, to the carrier 4, in particular at the edge and / or peripherally, in particular in the depression 19.
  • the membrane 3 may be at least partially covered, in particular by a cover 20, which is preferably formed by a corresponding foil or the like.
  • the lid 20 or the film is then preferably provided with a corresponding feed opening 12 for receiving the sample 2.
  • the cover 20 or the film can also fix or hold the membrane 3 on the support 4, in particular in the depression 19, and / or form a (edge-sided) (sufficient) seal in particular.

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Abstract

Es werden eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Filtration einer flüssigen Probe vorgeschlagen, wobei zunächst eine kapillarbetriebene Filtration und nach anfänglicher Füllung eine druckbetriebene Filtration durch Anlegen eines Unterdrucks oder Überdrucks erfolgt.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Filtration von Blut
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Filtration einer flüssigen Probe, insbesondere Blut, gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie ein Verfahren zur Filtration einer flüssigen Probe, insbesondere Blut, gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 10.
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Filtration einer flüssigen Probe. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine biologische Probe oder Pro- benflüssigkeit, insbesondere um Blut o. dgl. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Filtration einer partikelhaltigen Lösung (Suspension), wie Blut oder einer sonstigen menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeit.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich insbesondere mit fluidischen Vorrichtungen, die ein mikrofluidisches System enthalten oder bilden. Die nachfolgenden Ausführungen beziehen sich daher vorzugsweise auf Vorrichtungen, bei denen Kapillarkräfte wirken und insbesondere für die Funktion wichtig oder maßgeblich sind.
Es sind Vorrichtungen bekannt, bei denen Blut mittels einer Membran gefiltert wird. Das Filtrat bzw. Permeat wird in einer sich flachseitig an die Membran anschließenden Kammer aufgenommen und seitlich über einen Kanal abgeführt. Solche Vorrichtungen zur Bluttrennung sind beispielsweise aus der WO 2005/119211 AI und der WO 2009/106331 A2 bekannt.
Die Bluttrennung kann durch Ausüben eines Drucks, insbesondere Anlegen eines Unterdrucks, beschleunigt oder unterstützt werden. Die EP 1 421 993 AI offenbart eine Vorrichtung zur Bluttrennung, wobei ein Träger aus einem Transportvlies, z.B. aus Glasfasern, in einem Bluttrennbereich mit einem Trennvlies versehen wird. Das Trennvlies bildet einen Filter zur Abtrennung von Blutbestandteilen. Die Bluttrennung erfolgt durch Kapillarkräfte, wobei unterstützend beispielsweise ein Unterdruck angelegt werden kann. Eine technische Realisierung zur Erzeugung des Unterdrucks wird jedoch nicht angegeben. Nach der Bluttrennung wird das abgetrennte Blutplasma dem Transportvlies durch Auspressen entnommen. Bedarfsweise kann der Bereich des Trägers mit dem Trennvlies von dem sonstigen Träger separiert werden, um eine potentielle Verunreinigung des Blutplasmas durch Blutzellen zu verhindern. Nachteilig ist hier, dass eine relativ Undefinierte und langsame Bluttrennung und Weiterleitung des abgetrennten Blutplasmas in ein Vlies erfolgt. Weiter ist nachteilig, dass eine separate Einrichtung zum Auspressen zur Entnahme des abgetrennten Blutplasmas erforderlich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Filtration einer flüssigen Probe, wie Blut, anzugeben, wobei eine optimierte bzw. beschleunigte Filtration und/oder ein einfacher Aufbau ermöglicht wird bzw. werden.
Die obige Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder ein Verfahren gemäß Anspruch 10 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass beim Filtern einer Probe durch eine Membran zunächst die Filtration (nur) kapillarbetrieben - also durch Kapillarkräfte getrieben - erfolgt, bis die gefilterte Probe ein der Membran zur Ableitung zugeordnetes fluidisches System erreicht oder teilweise füllt, und dass erst dann ein Unter- oder Überdruck zur Beschleunigung der Filtration bzw. für die weitere Filtration eingesetzt wird, also dann eine druckbetriebene Filtration erfolgt. Hierzu wird insbesondere eine Fördereinrichtung eingesetzt, die einen Unter- oder Überdruck zur Beschleunigung der Filtration bzw. für die weitere Filtration erst dann erzeugt oder eingesetzt, nachdem die gefilterte Probe das fluidische System erreicht oder teilweise gefüllt hat. So können verschiedene Vorteile erreicht werden.
Durch die zunächst kapillarbetriebene Filtration können Lufteinschlüsse und Luftblasen vermieden oder zumindest minimiert werden.
Beim Start der Filtration bzw. bei der kapillarbetriebenen Filtration besteht allenfalls ein geringes Risiko von Hämolyse (unerwünschte Zernetzung oder Zerstörung von Zellen, wie Blutzellen bei der Filtration). Die anfänglich rein kapillarbetriebene Filtration gestattet eine optimale fluidische Abdichtung gegen Gasaustausch bzw. -eintritt von außen, insbesondere zwischen der zur Filterung eingesetzten Membran und dem nachgeordneten fluidischen System, so dass insbesondere keine luftdichte Verbindung bzw. aufwendige Verbindungstechnik zum gasdichten Verbinden der Filtrationsmembran mit dem zugeordneten Träger bzw. fluidischen System erforderlich ist.
Die anschließende druckbetriebene Filtration gestattet eine Beschleunigung der Filtration gegenüber der rein kapillarbetriebenen Filtration, so dass eine besonders schnelle Filtration bzw. hohe Volumenströme ermöglicht wird oder werden.
Die druckbetriebene Filtration ermöglicht eine bessere Reproduzierbarkeit, da der Fluss durch die Druckdifferenz bzw. die Höhe des wirkenden Unterdrucks oder Überdrucks festgelegt ist und gesteuert oder sogar geregelt werden kann.
Bei der druckbetriebenen Filtration können native bzw. unbehandelte Materialien, insbesondere auch hydrophobe Materialien, für den Träger bzw. das fluidische System selbst bei der Filtration hydrophiler Proben eingesetzt werden. Dies ist einer einfachen und kostengünstigen Herstellung zuträglich.
Gemäß einer Ausführung s Variante liegt die Membran nur lose auf einem das fluidische System bildenden Träger oder dessen Abdeckung auf. Dies gestattet eine sehr einfache Realisierung bzw. Herstellung. Insbesondere ist dies möglich, da hier eine anfängliche fluidische Abdichtung durch das kapillare Füllen bei der anfänglichen kapillarbetriebenen Filtration ermöglicht bzw. erreicht wird.
Vorzugsweise wird der Unter- oder Überdruck zur druckbetriebenen Filtration auf höchstens 100 mPa, insbesondere auf im Wesentlichen 50 mPa oder weniger, begrenzt. Hierdurch kann verhindert werden, dass die fluidische Abdichtung insbesondere zwischen der Membran einerseits und dem Träger bzw. dem fluidischen System oder der Abdeckung des Trägers andererseits überbeansprucht wird bzw. undicht wird. Besonders bevorzugt erfolgt die Ableitung der gefilterten Probe auf einer Flachseite der Membran über eine Aufnahmeöffnung des fluidischen Systems, wobei die Aufnahmeöffnung vorzugsweise zumindest im Wesentlichen zentral oder mittig unter der Membran angeordnet ist. Dies ist der bevorzugten, insbesondere umlaufenden oder ringartigen fluidischen Abdichtung durch die gefilterte Probe zuträglich.
Vorzugsweise liegt die Membran zumindest im Wesentlichen vollflächig auf dem Träger und/oder dessen Abdeckung auf. Hierdurch kann das Totvolumen für die gefilterte Probe unter der Membran minimiert oder quasi ganz vermieden werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann die Membran direkt mit dem das fluidische System bildenden Träger verbunden und/oder in einer Vertiefung davon aufgenommen sein, wenn die gefilterte Probe vorzugsweise senkrecht zur Flachseite oder durch den Träger hindurch, insbesondere durch eine Durchbrechung des Trägers, unter der Membran abgeleitet wird. Dies gestattet einen sehr kompakten, einfachen Aufbau, wobei insbesondere eine außenseitige oder zusätzliche Anbringung einer Zuführeinrichtung oder Aufnahmeeinrichtung für die Probe entfallen kann.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die Vorrichtung vorzugsweise eine mit der Membran in kapillarem Kontakt stehende Zuführeinrichtung für die Probe aufweist. Die Zuführeinrichtung ist beispielsweise trichterförmig ausgebildet und führt die zur filternden Probe insbesondere über Kapillarkräfte in unmittelbarem Kontakt mit der Membran. Die Zuführeinrichtung ist insbesondere in einer Aufnahmeeimichtung für die Probe angeordnet oder davon gebildet, wobei die Membran ihrerseits randseitig und/oder umlaufend, vorzugsweise mit der Aufnahmeeinrichtung verbunden ist. Dies gestattet einen sehr einfachen Aufbau mit sicherer Zuleitung der Probe zu der Membran, wobei insbesondere eine hydrophile Wandung oder Be- schichtung der Zuführeinrichtung bzw. Aufnahmeeinrichtung auch bei der Filtration einer hydrophilen Probe nicht erforderlich ist, da diese durch den kapillarenbzw. direkten Kontakt durch die Zuführeinrichtung direkt zur Membran geleitet wird. Die vorgenannten Aspekte der vorliegenden Erfindung sowie die sich aus der weiteren Beschreibung und den Ansprüchen ergebenden Aspekte der vorliegenden Erfindung können unabhängig voneinander, aber auch in beliebiger Kombination realisiert werden.
Weitere Vorteile, Merkmale, Eigenschaften und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der folgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen anhand der Zeichnung. Es zeigt:
Fig. 1 einen schematischen Schnitt einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß einer ersten Ausführungsform;
Fig. 2 einen schematischen Schnitt einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß einer zweiten Ausführungsform;
Fig. 3 eine schematische Draufsicht eines Trägers der Vorrichtung gemäß der zweiten Ausführungsform; und
Fig. 4 einen schematischen Schnitt einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß einer dritten Ausführungsform.
In den Figuren werden für gleiche oder ähnliche Teile dieselben Bezugszeichen verwendet, wobei entsprechende oder vergleichbare Eigenschaften und Vorteile erreicht werden, auch wenn eine wiederholte Beschreibung weggelassen ist.
Fig. 1 zeigt in einem schematischen Schnitt eine vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 zur Filtration einer flüssigen Probe 2. Insbesondere handelt es sich bei der Probe 2 um eine partikelhaltige Lösung bzw. Suspension. Besonders bevorzugt handelt es sich um eine biologische Probe 2. Beim Darstellungsbeispiel handelt es sich insbesondere um Blut oder eine sonstige menschliche oder tierische Körperflüssigkeit. Jedoch können auch sonstige Flüssigkeiten bzw. Suspensionen o. dgl. als Probe 2 filtriert werden. Die Vorrichtung 1 weist vorzugsweise eine Membran 3 oder sonstige Trenneinrichtung zur Filtration der Probe 2 bzw. Abtrennung von Bestandteilen oder Partikeln aus der Probe 2 auf.
Die Membran 3 ist vorzugsweise, wie in der WO 2009/106331 A2 beschrieben, aufgebaut oder gebildet, die hiermit diesbezüglich als ergänzende Offenbarung eingeführt wird.
Unter dem Begriff "Membran" ist insbesondere ein flächiges Filterelement zu verstehen, das zur Filterung einer flüssigen Probe 2 im genannten Sinne, insbesondere von Blut o. dgl., beispielsweise zur Abscheidung von Blutzellen und/oder zur Plasmaseparation, geeignet ist.
Die Membran 3 kann bedarfsweise auch mehrschichtig aufgebaut und/oder mehr oder weniger offenporig ausgebildet sein. Es kann sich auch um ein geeignetes Verbundmaterial handeln.
Insbesondere können mehrere Membranen bzw. Filterelemente direkt übereinander geschichtet sein.
Die Vorrichtung 1 weist einen Träger 4 auf, der ein fluidisches System 5 bildet oder aufweist. Insbesondere ist das fluidische System 5 zumindest teilweise oder vollständig von oder in dem Träger 4, ggf. zusammen mit einer Abdeckung 6 gebildet.
Der Träger 4 ist vorzugsweise zumindest im Wesentlichen plattenartig und/oder starr ausgehüllt und besonders bevorzugt aus Kunststoff hergestellt, insbesondere spritzgegossen.
Die Vorrichtung 1 weist vorzugsweise eine dem Träger 4 zugeordnete Abdeckung 6 auf, die vorzugsweise das fluidische System 5 zumindest teilweise abdeckt. Insbesondere deckt die Abdeckung 6 im Träger 4 gebildete Vertiefungen, Rillen o. dgl. - vorzugsweise flüssigkeitsdicht und insbesondere auch gasdicht - zumindest teilweise ab, die zumindest Teile des fluidischen Systems 5 bilden. Die Abdeckung 6 ist vorzugsweise zumindest im Wesentlichen glatt, eben, elastisch verformbar, und/oder folienartig ausgebildet. Insbesondere handelt es sich um eine Kunststofffolie o. dgl.
Die Abdeckung 6 ist vorzugsweise auf einer Flachseite des Trägers 4 angeordnet oder aufgebracht, beispielsweise durch Kleben, Siegeln, insbesondere Heißsiegeln, Schweißen o. dgl.
Beim Darstellungsbeispiel weist die Vorrichtung 1 bzw. der Träger 4 bzw. das fluidische System 5 vorzugsweise einen Aufnahmekanal 7 mit einer Aufnah- meöffnung 8 für die vorzugsweise gefilterte Probe 2 bzw. das Permeat auf.
Bei der in Fig. 1 dargestellten, ersten Ausführungsform weist der Träger 4 vorzugsweise einen erhöhten Bereich 9 auf, der besonders bevorzugt unmittelbar mit der Membran 3 in Kontakt steht bzw. auf dem die Membran 3 vorzugsweise direkt aufliegt.
Die Aufnahme Öffnung 8 bzw. der Aufnahmekanal 7 öffnet sich vorzugsweise in diesem erhöhten Bereich 9 des Trägers 4 zur Membran 3 hin. Mit anderen Worten, der Aufnahmekanal 7 beginnt insbesondere in dem erhöhten Bereich 9.
Der Aufnahmekanal 7 ist vorzugsweise durch eine entsprechende Nut, Rille oder sonstige Ausnehmung im Träger 4 gebildet und verläuft beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise entlang der der Membran 3 zugewandten Oberfläche oder Flachseite des Trägers 4. Dies gestattet eine sehr einfache Herstellung des Trägers 4, und der Nuten, Rillen o. dgl. insbesondere durch Spritzgießen.
Die Abdeckung 6 deckt den Träger 4 bzw. dessen der Membran 3 zugewandte Oberfläche oder Flachseite vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollständig ab, insbesondere den Aufnahmekanal 7, so dass der Aufnahmekanal 7 bzw. dessen Aufnahme Öffnung 8 sich zumindest im Wesentlichen nur zentral unter der Membran 3 zur Membran 3 bzw. generell öffnet. Unter dem Begriff "zentral" ist hier insbesondere eine zumindest im Wesentlichen mittige Anordnung zu verstehen. Alternativ oder zusätzlich kann dies jedoch auch be- deuten, dass nur eine einzige Aufnahmeöffnung 8 zur Ableitung der gefilterten Probe 2 bzw. vom Permeat vorgesehen ist.
Beim Darstellungsbeispiel gemäß Fig. 1 verläuft der Aufnahmekanal 7 ausgehend von der Aufnahmeöffnung 8 nach links. Der Aufnahmekanal 7 ist durch die Abdeckung 6 abgedeckt. An den Aufnahmekanal 7 können sich dann weitere Kanäle, Kavitäten, wie ein Reservoir, o. dgl. des fluidischen Systems 5, beispielsweise zur Manipulation oder Untersuchung der gefilterten Probe 2, insbesondere des Blutplasmas, anschließen.
Die Abdeckung 6 erstreckt sich beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise bis unter die Membran 3, insbesondere von allen Seiten oder umlaufend. Besonders bevorzugt bildet die Abdeckung 6 einen ringartigen Auflagebereich um die Aufnahmeöffnung 8 bzw. den erhöhten Bereich 9 herum.
Die Membran 3 liegt beim Darstellungsbeispiel - vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollflächig oder gleichmäßig - auf dem erhöhten Bereich 9 und außen herum auf dem Träger 4 oder dessen Abdeckung 6 auf. So kann ein sehr geringes oder quasi vernachlässigbares Totvolumen für die gefilterte Probe 2 auf der Abgabeseite der Membran 3 gebildet werden.
Zwischen dem erhöhten Bereich 9 und der sich seitlich dazu anschließenden Abdeckung 6 ist optimal oder vorzugsweise ein gewisser Abstand vorhanden, so dass vorzugsweise ein Ringbereich 10 gebildet wird. Dieser wird von der gefilterten Probe 2 gefüllt und ist vorzugsweise an die Aufnahmeöffnung 8 bzw. den Aufnahmekanal 7 fluidisch angeschlossen. Dies führt zu einer optimierten Ableitung der gefilterten Probe 2 unter der Membran und/oder zu einer optimalen fluidischer Dichtung gegen Lufteintritt.
Die gefilterte Probe 2 bzw. das Permeat wird über die Aufnahmeöffnung 8 von dem Aufnahmekanal 7 bzw. fluidischen System 5 aufgenommen und abgeleitet, insbesondere für eine weitere Manipulation oder Untersuchung, zur Abgabe an eine andere Einrichtung oder für eine externe Untersuchung o. dgl. Fig. 1 zeigt die Vorrichtung 1 und die Probe 2 jedoch in einem Zustand vor dem Beginn der kapillarbetriebenen Filtration bzw. bevor die Probe 2 auf und in die Membran 3 strömt oder diffundiert. Die Vorrichtung 1 weist vorzugsweise eine Zuführeinrichtung 11 zur Zuführung der zu filternden Probe 2 zu der Membran 3 auf. Die Zuführeinrichtung 11 ist beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise trichterartig ausgebildet oder mit einem trichterartigen Bereich versehen.
Die Zuführeinrichtung 11 ist vorzugsweise derart ausgebildet, dass sie in kapillarem Kontakt und/oder direktem Kontakt mit der Membran 3 steht, um die Probe 2 der Membran 3 selbst dann zuzuleiten, wenn das die Zuführeinrichtung 11 bildende Material bzw. ihre Oberfläche nur sehr schlecht oder quasi nicht von der Probe 2 benetzbar ist, beispielsweise weil die Zuführeimichtung 11 bzw. deren Material hydrophob und die Probe 2 hingegen hydrophil ist.
Beim Darstellungsbeispiel wird die Probe 2 von der Zuführeinrichtung 11 vorzugsweise zentral oder mittig auf die Membran 3 geleitet und/oder über eine zentrale oder mittige Zuführöffnung 12 und/oder einen sich direkt bis in die Nähe oder auf die Membran 3 erstreckenden Zuführ ab schnitt 13 geleitet, um den bevorzugten direkten oder kapillaren Kontakt zur Membran 3 für die Probe 2 herzustellen. Der Zuführabschnitt 13 kann beispielsweise durch ein kapillares Röhrchen, eine Kerbe, eine Säulenstruktur und/oder eine sonstige geeignete Struktur gebildet sein.
Die Vorrichtung 1 weist vorzugsweise eine Aufnahme einrichtung 14 zur Aufnahme der zu filternden Probe 2 und/oder zur Halterung der Membran 3 auf. Beim Darstellungsbeispiel ist die Membran 3 vorzugsweise fest oder unlösbar, insbesondere in einem umlaufenden Randbereich, mit der Aufnahmeeinrichtung 14 verbunden, beispielsweise durch Schweißen, Kleben, Klemmen und/oder auf jede sonstige geeignete Art und Weise. Die Aufnahmeeinrichtung 14 weist beim Darstellungsbeispiel insbesondere eine entsprechende Aufnahmeöffnung oder Vertiefung für die Membran 3 auf.
Beim Darstellungsbeispiel ist die Zuführeirmchtung 11 in der Aufnahmeeinrichtung 14 angeordnet und/oder von dieser gebildet bzw. einstückig mit dieser ausgebildet. Jedoch sind auch andere konstruktive Lösungen möglich. Die Ausbildung der Zuführeinrichtung 11, so dass diese mit der Membran 3 in direktem und/oder kapillarem Kontakt für die Probe 2 steht, stellt einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar, der auch unabhängig von der vorschlagsgemäßen Kombination von Kapillarkraft betriebener und druckbetriebener Filtration realisierbar ist.
Besonders bevorzugt erfolgt zunächst bzw. anfänglich eine rein kapillarbetriebene Filtration oder Füllung. Die Probe 2 dringt also (nur) aufgrund von Kapillarkräften in die Membran 3 ein und durchdringt diese, wobei insbesondere feste Bestandteile der Probe 2, wie Zellen o. dgl., zumindest bei einer gewissen Größe, von der Membran 3 zurückgehalten, also aus der Probe 2 herausgefiltert werden.
Bei der Zuführung der Probe 2 kann sich diese ggf. auf der flachen Zuführseite der Membran 3 verteilen.
Die Membran 3 weist vorzugsweise eine derartige Dicke und/oder Struktur auf, dass die Probe 2 auch innerhalb der Membran 3 in die Flächenerstreckung der Membran 3 strömen kann. Dieses Strömen wird auch als "Querfluss" bei der vorliegenden Erfindung bezeichnet.
Beim Darstellungsbeispiel ist der Querfluss in der Membran 3 sehr wichtig, da die Membran 3 vorzugsweise zumindest im Wesentlichen vollflächig auf der darunter liegenden Abdeckung 6 in dem äußeren Ringbereich aufliegt, was maßgeblich zu dem bevorzugten geringen Totvolumen führt, jedoch mit einem geringeren Durchsatz bzw. einer geringeren Filterleistung einhergeht und/oder insbesondere den genannten Querfluss der Probe 2 in der Membran 3 erfordert.
Die gefilterte Probe 2 füllt die beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise sehr kleinen Zwischenräume zwischen der Membran 3 und dem Träger 4 bzw. der Abdeckung 6, wodurch eine insbesondere luftdichte Abdichtung gegenüber der Umgebung erreichbar ist. Diese Abdichtung wird bei der vorliegenden Erfindung auch kurz als "fluidische Abdichtung" bezeichnet. Insbesondere bei dem relativ langsamen verlaufenden, Kapillarkraft betriebenen Filtern der Probe 2 und anschließenden Füllen der sich abgabeseitig an der Membran 3 anschließenden Hohlräume, Zwischenräume u. dgl., wird darin enthaltene Luft verdrängt. Beispielsweise wird der Ringbereich 10, sofern vorhanden, vorzugsweise vollständig gefüllt, ohne dass Luft oder Luftblasen eingeschlossen werden.
Schließlich erreicht die gefilterte Probe 2 das fluidische System 5, hier die Aufnahme Öffnung 8 und den Aufnahmekanal 7, und kann - je nach den wirkenden Kapillarkräften - ggf. auch das fluidische System 5 anfangen zu füllen. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
Nach der oben beschriebenen, anfänglichen kapillarbetriebenen Filtration und/oder Füllung erfolgt besonders bevorzugt nämlich eine druckbetriebene Filtration durch Anlegen eines Unter- oder Überdruck, wodurch die Filtration fortgeführt und/oder gegenüber der kapillarbetriebene Filtration beschleunigt und ggf. die weitere Filtration überhaupt ermöglicht wird.
Zur Erzeugung des Unter- oder Überdrucks ist der Vorrichtung 1 vorzugsweise eine Fördereinrichtung 15 zugeordnet. Bei der Fördereinrichtung 15 kann es sich beispielsweise um eine Vakuumpumpe, Unterdruckpumpe o. dgl. handeln. Bei der Fördereinrichtung 15 kann es sich um eine separate Einrichtung handeln. Die Fördereinrichtung 15 kann jedoch auch einen Teil der Vorrichtung 1 bilden bzw. in diese integriert sein.
Ein Unter- oder Überdruck zur Beschleunigung der Filtration und/oder zur weiteren Filtration wird vorzugsweise erst dann erzeugt oder angelegt, nachdem die gefilterte Probe 2 das fluidische System 5 erreicht oder teilweise gefüllt hat. Dies kann beispielsweise dadurch realisiert werden, dass das Erreichen oder teilweise Füllen des fluidischen Systems 5 durch die Probe 2 detek- tiert und erst dann die Fördereinrichtung 15 eingeschaltet oder zugeschaltet oder ein entsprechendes Ventil geöffnet oder geschlossen oder eine entsprechende Belüftung geschlossen wird. Beispielsweise kann dies über eine entsprechende, nicht dargestellte Detektionseinrichtung erfolgen oder dadurch, dass die gefilterte Probe 2 selbst eine Belüftungsöffnung o. dgl., beispielsweise nach teilweisem Füllen des fluidischen Systems 5, schließt. Alternativ oder zusätzlich kann die Erzeugung des Unter- oder Überdrucks für die druckbetriebene Filtration auch nach einer vorbestimmten Zeit, beispielsweise nach Aufgabe der Probe 2 auf die Vorrichtung 1 erfolgen. Dies kann durch eine entsprechende Zeitsteuerung o. dgl. realisiert werden.
Die weitere Filtration erfolgt druckbetrieben, also mit Unter- oder Überdruck, wobei dies einer Unterstützung oder Beschleunigung der Filtration dienen kann oder die Filtration überhaupt erst ermöglicht.
Die fluidische Abdichtung verhindert, insbesondere bei der Filtration unter Unterdruck, ein unerwünschtes Eindringen von Luft oder sonstigem Gas.
Insbesondere ist es erfindungsgemäß sogar möglich, die Membran 3 - ggf. zusammen mit der Zuführeinrichtung 11 und/oder Aufnahme einrichtung 14 nur lose auf den Träger 4 bzw. die Abdeckung 6 aufzulegen. Die fluidische Abdichtung sorgt dann für die gewünschte Abdichtung gegenüber der Umgebung. So kann eine ansonsten erforderliche gasdichte Verbindung der Aufnahmeeinrichtung 14 mit dem Träger 4 oder dessen Abdeckung 6 vermieden werden.
Der Unter- oder Überdruck, der bei der Filtration eingesetzt wird bzw. wirkt, wird vorzugsweise auf höchstens 100 mPa, insbesondere auf im Wesentlichen 50 mPa oder weniger, begrenzt. Hierdurch kann sichergestellt werden, dass die fluidische Abdichtung nicht überbeansprucht wird. Insbesondere kann bei einer derartigen Begrenzung erreicht oder sichergestellt werden, dass die Kapillarkräfte oder Diffusionskräfte, die für die fluidische Abdichtung sorgen, größer als die ausgeübten Druckkräfte sind.
Der fluidischen Abdichtung ist die besonders bevorzugte unmittelbare Auflage der Membran 3 auf dem Träger 4 oder dessen Abdeckung 6 zuträglich, da so ein unmittelbarer Kontakt mit der Probe 2 erreicht wird. Insbesondere werden so alle Zwischenräume auf der Abgabeseite bzw. Permeatseite zum Träger 4 bzw. dessen Abdeckung 6 hin minimiert und/oder sicher gefüllt. Jedoch kann die Membran 3 grundsätzlich auch etwas, vorzugsweise aber nur geringfügig, von dem Träger 4 bzw. dessen Abdeckung 6 beabstandet angeordnet sein. Die vorschlagsgemäße Kombination der zunächst nur kapillarbetriebenen Filtration bzw. anfänglichen Füllung mit der anschließenden druckbetriebenen oder druckunterstützten Filtration (wobei die Filtration durch Unter- oder Überdruck beschleunigt oder unterstützt oder durchgeführt wird) führt zu verschiedenen Vorteilen.
Die zunächst kapillare Befüllung führt dazu oder erleichtert, dass die gefilterte Probe 2, insbesondere das Plasma, luftblasenfrei ist und/oder dass Lufteinschlüsse in der Vorrichtung 1, insbesondere in der Membran 3 und/oder in sich daran anschließenden Zwischenräumen, vermieden werden.
Die vorschlagsgemäße Kombination erlaubt eine "lose" Verbindung oder Auflage oder beispielsweise eine nicht gasdichte Verbindung zwischen der eigentlichen Probenaufnahme, wie der Membran 3, der Zuführeinrichtung 11 und/oder Aufnahme einrichtung 14 einerseits und der Aufnahme für die gefilterte Probe 2 bzw. des Plasmas, wie dem Träger 4, dem fluidischen System 5 und/oder der Abdeckung 6, andererseits.
Die Filtration ist sehr gut reproduzierbar, da die Fließrate maßgeblich durch die Druckdifferenz, also den wirkenden Unterdruck oder Überdruck, bestimmt wird und bedarfsweise gesteuert oder geregelt werden kann.
Es sind eine hohe Filtrationsleistung und hohe Fließraten möglich. Die gesamte Ausbeute bzw. Gesamtmenge an gefilterter Probe 2 bzw. abgegebenem Blutplasma kann dadurch jedoch normalerweise nicht erhöht werden, da dieses Volumen meistens primär oder ausschließlich durch die Kapazität der Membran 3 bestimmt wird, da die Membran 3 schließlich am Ende der Filtration "verstopft".
Die vorschlagsgemäße Kombination führt zu einem geringen Risiko der Hä- molyse, da insbesondere zu Beginn die kapillarbetriebene Filtration eine unerwünschte Zerstörung von Zellen, wie Blutzellen o. dgl., vermeidet. Bei der weiteren Filtration ist das Risiko der Hämolyse, auch bei druckbetriebener Filtration, dann nicht mehr so groß. Die vorschlagsgemäße Kombination ermöglicht es bei einer hydrophilen Flüssigkeit, beispielsweise nur eine hydrophile Membran 3 einzusetzen. Die weiteren Strukturen können beispielsweise aus nativem oder unbehandeltem bzw. hydrohobem Kunststoff oder Glas hergestellt sein und/oder müssen insbesondere nicht hydrophil sein. Die hydrophile oder hydrophiliert Membran 3 führt nämlich bei entsprechender abgabeseitiger Auflage bereits zu einer insbesondere ausreichenden oder gar vollständigen Benetzung der nachfolgenden Strukturen, wie des Trägers 4 und/oder der Abdeckung 6, insbesondere direkt unterhalb der Membran 3 . Jedoch kann eine zumindest teilweise Hydrophilierung der sonstigen Strukturen auch vorteilhaft sein, um eine schnellere Benetzung zu bewirken.
Nachfolgend werden weitere Ausführungsformen und Varianten der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 und vorschlagsgemäßen Verfahren anhand der weiteren Figuren näher erläutert. Die bisherigen Ausführungen und Erläuterungen geltend hierbei insbesondere entsprechend, auch wenn eine Wiederholung weggelassen ist. Insbesondere ergeben sich auch entsprechende oder ähnliche Merkmale oder Eigenschaften.
Fig. 2 zeigt in einem schematischen Schnitt eine zweite Ausführungsform der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1. Fig. 3 zeigt die Vorrichtung 1 gemäß der zweiten Ausführungsform in einer Draufsicht, jedoch nur den Träger 4 mit der Abdeckung 6.
Bei der zweiten Ausführungsform ist unter der Membran 3 vorzugsweise eine Struktur 16 zur Zuleitung der gefilterten Probe 2, also des Permeats, zu der Aufnahmeöffnung 8 bzw. zu dem Aufnahmekanal 7 bzw. zu dem fluidischen System 5 vorgesehen oder gebildet. Die Struktur 16 ist insbesondere von dem Träger 4 oder in dem Träger 4 gebildet.
Die Struktur 16 weist insbesondere Nuten, Vertiefungen, Rillen, Rampen o. dgl. auf und/oder ist insbesondere zumindest im Wesentlichen ausgehend vom Rand der Membran 3 und/oder radial und/oder zur Aufnahmeöffnung 8 hin vertieft oder geneigt, insbesondere um die gefilterte Probe 2 bzw. das Permeat von außen nach innen bzw. zur Mitte hin bzw. zur Aufnahmeöffnung 8 hin zu fördern. Besonders bevorzugt weist die Struktur 16 eine sektorartige Ausbil- dung oder mehrere sektorartig verlaufende Vertiefungen, Rampen o. dgl. auf, wie insbesondere aus der Draufsicht gemäß Fig. 3 ersichtlich.
Die Struktur 16 kann jedoch zusätzlich oder alternativ auch sonstige Erhöhungen, Säulen, Vorsprünge o. dgl., die insbesondere einen fluidischen Kontakt zu der darüber liegenden Membran 3 herstellen, aufweisen.
Bei der zweiten Ausführungsform ist die Zuführeinrichtung 11 weggelassen.
Bei der zweiten Ausführungsform ist die Membran 3 wiederum vorzugsweise randseitig und/oder umlaufend dicht mit der Aufnahme einrichtung 14 verbunden, insbesondere verschweißt.
Die Aufnahmeeinrichtung 14 ist vorzugsweise zumindest im Wesentlichen ringartig ausgebildet.
Die Aufnahmeeinrichtung 14 ist vorzugsweise mit dem Träger 4 bzw. dessen Abdeckung 6 verbunden, wobei jedoch eine gasdichte Verbindung nicht unbedingt erforderlich ist.
Bei der zweiten Ausführungsform weist die Abdeckung 6 vorzugsweise einen insbesondere zungenartigen Vorsprung 17 auf, der sich zur Mitte bzw. Auf- nahmeöffnung 8 hin unter die Membran 3 erstreckt, wie insbesondere aus Fig. 3 ersichtlich. Der Vorsprung 17 deckt den Aufnahmekanal 7 ab, so dass sich die Aufnahmeöffnung 8 zumindest im Wesentlichen nur zentral oder nur in der Mitte unter der Membran 3 zur Membran 3 hin öffnet. Diese zentrale bzw. mittige Ableitung der gefilterten Probe 2 bzw. des Permeats, insbesondere des Blutplasmas, führt zu einer besonders guten fluidischen Abdichtung.
Im Hinblick auf eine gute fluidische Abdichtung wird vorzugsweise umlaufend und/oder entlang des Randes der Membran 3 unter der Membran 3 ein Ringbereich 10 gebildet, in dem die flüssige Probe 2 bzw. das Permeat durch Kapillarkräfte gehalten wird. Dies wird durch einen entsprechenden Kontakt oder einen geringen Abstand der Membran 3 zu dem darunter liegenden Träger 4 oder dessen Abdeckung 6 erreicht. Vorzugsweise ist der Ringbereich 10 im Querschnitt sehr flach ausgebildet, besitzt also eine wesentlich größere Breite oder radiale Erstreckung als Höhe. Dies ist einer guten fluidischen Dichtung zuträglich.
Bei der zweiten Ausführungsform führt die Struktur 16 zu einer besseren oder schnelleren Ableitung oder großflächigeren Ableitung der gefilterten Probe 2 bzw. des Permeats unter der Membran 3, so dass eine höhere Filterleistung und damit ein höherer Durchsatz möglich sind. Jedoch führt dies zu einem höheren Totvolumen unter der Membran 3 bzw. zwischen der Membran 3 und dem eigentlichen fluidischen System 5 bzw. der Aufnahmeöffnung 8.
Ein Vorteil der Struktur 16 oder ähnlicher Strukturen liegt darin, dass in der Membran 3 kein Querfluss erforderlich ist. Insbesondere können daher auch Membranen 3 ohne Querfluss oder mit nur verringertem Querfluss eingesetzt werden.
Fig. 4 zeigt in einem schematischen Schnitt eine dritte Ausführungsform der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1. Hier verläuft der Aufnahmekanal 7, zumindest der sich an die Aufnahmeöffnung 8 unmittelbar anschließende Abschnitt, quer zur Flächenerstreckung des Trägers 4 oder der Membran 3 und/oder vorzugsweise zumindest im Wesentlichen senkrecht zur Oberfläche oder Flachseite des Trägers 4. Besonders bevorzugt ist der Aufnahmekanal 7 als Durchbrechung im Träger 4 ausgebildet oder ausgeführt, da eine Überdeckung des Aufnahmekanals 7 bzw. einer im Träger 4 hierzu gebildete Nut o. dgl. durch die Abdeckung 6 auf der der Membran 3 zugewandten Flachseite des Trägers 4 nicht erforderlich ist.
Insbesondere schließt sich an den Aufnahmekanal 7 auf der anderen Flachseite ein weiterer Kanal 18 des fluidischen Systems 5 an, der dann beispielsweise parallel zu der Flachseite verläuft und insbesondere von der auf dieser Flachseite angeordneten Abdeckung 6 abgedeckt ist. Jedoch sind hier auch andere konstruktive Lösungen oder Anordnungen möglich.
Bei der dritten Ausführungsform ist die Membran 3 vorzugsweise in einer Vertiefung 19 des Trägers 3 aufgenommen, wie in Fig. 4 angedeutet. Dies ist insbesondere aufgrund der Ableitung der gefilterten Probe 2 auf die andere Seite des Trägers 4 und/oder durch den Verlauf des Aufnahmekanals 7 quer zu der Haupterstreckungsebene der Membran 3 und/oder des Trägers 4 möglich, da eine Überdeckung des Aufnahmekanals 7 bzw. einer im Träger 4 hierzu gebildeten Nut o. dgl. durch die Abdeckung 6 auf der der Membran 3 zugewandten Flachseite des Trägers 4 nicht erforderlich ist.
Die Membran 3 kann mit dem Träger 4 insbesondere randseitig und/oder umlaufend, insbesondere in der Vertiefung 19, verbunden, insbesondere verschweißt sein.
Alternativ oder zusätzlich kann die Membran 3 zumindest teilweise, überdeckt sein, insbesondere durch einen Deckel 20, der vorzugsweise durch eine entsprechende Folie o. dgl. gebildet ist. Der Deckel 20 bzw. die Folie ist dann vorzugsweise mit einer entsprechenden Zufüröffnung 12 zur Aufnahme der Probe 2 versehen. Der Deckel 20 bzw. die Folie kann die Membran 3 auch am Träger 4 befestigen oder halten, insbesondere in der Vertiefung 19, und/oder eine insbesondere randseitige (ausreichende) Abdichtung bilden.
Die einzelnen Ausführungsformen und einzelne Merkmale und Aspekte der verschiedenen Ausführungsformen können auch beliebig miteinander kombiniert, aber auch unabhängig voneinander realisiert werden.
Bezugszeichenliste: Vonichtung
Probe
Membran
Träger
fluidisches System
Abdeckung
Aufnahmekanal
Aufnahmeöffnung
erhöhter Bereich
Ringbereich
Zuführeinrichtung
Zuführöffnung
Zuführabschnitt
Aufnahmeeimichtung
Fördereinrichtung
Struktur
Vorsprung
Kanal
Vertiefung
Deckel

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung (1) zur Filtration einer flüssigen Probe (2), insbesondere Blut,
mit einer Membran (3) zur Filtration der Probe (2), und
mit einem Träger (4), der ein fluidisches System (5) zur Aufnahme der gefilterten Probe (2) aufweist oder bildet,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Vorrichtung (1) eine Fördereinrichtung (15) zugeordnet ist, die einen Unter- oder Überdruck zur weiteren Filtration oder Beschleunigung der Filtration erst dann erzeugt, nachdem die gefilterte Probe (2) aufgrund von Kapillarkräften das fluidische System (5) erreicht oder teilweise gefüllt hat, und/oder
dass die Vorrichtung (1) eine mit der Membran (3) in kapillarem Kontakt stehende Zuführeirmchtung (11) für die Probe (2) aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das fluidische System (5) - insbesondere ausschließlich - eine zumindest im Wesentlichen zentral unter der Membran (3) angeordnete Aufnahmeöffnung (8) zur Aufnahme und Ableitung der gefilterten Probe (2) aufweist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Aufnahme Öffnung (8) in einem erhöhten Bereich (9) des Trägers (4) zur Membran (3) hin öffnet, wobei die Membran (3) vorzugsweise auf dem Bereich (9) aufliegt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Bereich (9) von einer Abdeckung (6) des Trägers (4) insbesondere ringförmig umgeben ist, wobei die Membran (3) vorzugsweise lose - ggf. zusammen mit einer Aufnahmeeinrichtung (14) für die Probe (2) - auf der Abdeckung (6) aufliegt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich an die Aufnahmeöffnung (8) ein Aufnahmekanal (7) anschließt, der durch eine Durchbrechung des Trägers (4) gebildet ist, vorzugsweise wobei die Membran (3) randseitig und/oder umlaufend mit dem Träger (4) direkt verbunden und/oder in einer Vertiefung (19) des Trägers (3) aufgenommen ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger (4) eine der Membran (3) zugewandte Struktur (16) zur Zuleitung der gefilterten Probe (2) an die Aufnahmeöffnung (8) aufweist.
7. Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (3) vorzugsweise zusammen mit einer damit verbundenen Aufnahmeeinrichtung (14) für die Probe (2) auf dem Träger (4) bzw. dessen Abdeckung (6) lose aufliegt und/oder nicht gasdicht befestigt ist.
8. Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführeirmchtung (11) trichterartig ausgebildet ist.
9. Vorrichtung nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zuführeimichtung (11) in einer Aufnahmeeimichtung (14) für die Probe (2) angeordnet ist, vorzugsweise wobei die Membran (3) randseitig und/oder umlaufend mit der Aufnahmeeinrichtung (14) verbunden ist.
10. Verfahren zur Filtration einer flüssigen Probe (2), insbesondere Blut, wobei die Probe (2) durch eine Membran (3) gefiltert und die gefilterte Probe (2) an der Flachseite der Membran (3) über ein fluidisches System (5) abgeleitet wird,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Filtration zunächst nur oder maßgeblich durch Kapillarkräfte erfolgt, bis die gefilterte Probe (2) das fluidische System (5) erreicht oder teilweise gefüllt hat, und dass dann ein Unter- oder Überdruck zur weiteren Filtration oder Beschleunigung der Filtration eingesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Membran (3) lose auf einem das fluidische System (5) bildenden Träger (4) oder dessen Abdeckung (6) aufliegt und/oder randseitig nicht gasdicht befestigt ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Unter- oder Überdruck auf höchstens 100 mPa, insbesondere auf im Wesentlichen 50 mPa oder weniger, begrenzt wird.
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