EP2776604A1 - Matériaux métalliques présentant une couche superficielle de phosphate de calcium, et procédés pour le préparer - Google Patents

Matériaux métalliques présentant une couche superficielle de phosphate de calcium, et procédés pour le préparer

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Publication number
EP2776604A1
EP2776604A1 EP12791131.1A EP12791131A EP2776604A1 EP 2776604 A1 EP2776604 A1 EP 2776604A1 EP 12791131 A EP12791131 A EP 12791131A EP 2776604 A1 EP2776604 A1 EP 2776604A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
metal
substrate
layer
calcium phosphate
intermediate layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12791131.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Adele CARRADÒ
Geneviève POURROY
Wafa ABDEL-FATTAH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • Y10T428/12104—Particles discontinuous
    • Y10T428/12111—Separated by nonmetal matrix or binder [e.g., welding electrode, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to a multilayer material comprising a metal or metal alloy substrate, said metal or alloy substrate being coated with an intermediate layer comprising at least one ceramic or crystal structure, or partially crystalline, including a metal or a metal alloy, said intermediate layer being coated with a calcium phosphate layer having a honeycomb nanometric structure, and uses thereof.
  • the invention also relates to processes for preparing such a material, said method comprising autocatalytic deposition of the calcium phosphate layer, which is optionally followed by a growth phase of the calcium phosphate layer.
  • the invention relates to the field of medical implants (or medical prostheses), and in particular bone implants.
  • Medical implants are usually made of metal or alloy compatible with the human body. However, this compatibility needs to be improved in particular from the point of view of its compatibility with the bone, and in particular to improve the growth of osteoblasts at least at the implant / bone interface.
  • Titanium and its alloys are excellent metallic materials for applications in dental and orthopedic surgery, due to high mechanical strength, low modulus of elasticity, high corrosion resistance and excellent biocompatibility.
  • Hydroxyapatite (HA) is the ceramic generally used as a bioactive layer because it can bind chemically with bone. It makes the implants based on titanium or its alloys more compatible and improves the growth of osteoblasts.
  • bone prostheses are performed by plasma torch to obtain a thick layer of hydroxyapatite.
  • these prostheses suffer from the delamination problem of the hydroxyapatite layer.
  • the present invention aims to provide a new material improving the compatibility of metals or alloys with bone, particularly when it is titanium or a titanium alloy.
  • the present invention aims to provide a porous coating that can be impregnated with drugs (anti-bacterial agents, growth factor, etc.).
  • the present invention aims to improve the preparation of implant materials requiring good bone compatibility.
  • the present invention also aims to improve the mechanical properties of materials used in the medical field as implants or prostheses, and improve the bioactivity of their surface.
  • the present invention also aims to improve the life of such materials.
  • the present invention further aims to provide an inexpensive, reliable, and usable solution on an industrial scale.
  • the present invention relates to a multilayer material comprising a metal substrate or a metal alloy, the metal or alloy substrate being coated with an intermediate layer comprising at least one ceramic or a crystalline structure, or partially crystalline, including a metal or a metal alloy such as an oxide or nitride of a metal or an alloy, said intermediate layer being coated with a calcium phosphate layer comprising at the surface a honeycomb nanometric structure.
  • the term "alveolar nanometric structure” means a structure having apparent pores on the surface (observed in the Electronic Scanning Microscope) with a diameter of less than an average of 1 micrometer. These pores roughly form alveoli resembling the natural structure of a spongy bone. These cells comprise relatively thin and flat walls.
  • the material according to the present invention with a surface honeycomb nanometric structure is obtained without growth treatment of the calcium phosphate layer in the presence of a simulated body fluid (SBF), or before such growth treatment.
  • SBF simulated body fluid
  • the material according to the present invention is therefore very advantageous since it has a cellular nanometric structure similar to the natural structure of a bone-like bone without additional treatment of growth of the calcium phosphate layer. presence of an SBF.
  • the metal or alloy substrate may itself be a layer on another substrate.
  • metal or alloy for the intermediate layer one or more metals identical to at least one of the metals used for the substrate.
  • metals of the invention it is preferred to use a metal selected from titanium or an alloy comprising titanium.
  • Such materials are typically medical alloys, and in particular the following alloys: Ti6Al4V, NiTi (Nitinol®), X2CrNiMo18-15-
  • a substrate comprising or consisting of titanium or an alloy comprising titanium, such as those mentioned above, and an intermediate layer comprising titanium, are used.
  • the metal or alloy substrate advantageously has a roughness of less than 800 nm, and preferably less than 500 nm.
  • the intermediate layer a ceramic or a crystalline structure, or partially crystalline comprising titanium.
  • ceramic or crystalline structure, or partially crystalline, including a metal or a metal alloy is meant in particular the oxides, the nitrides of the metal or alloys of the invention.
  • the intermediate layer comprises or is preferably made of sodium titanate (Na 2 Ti 5 Oii), titanium dioxide, titanium nitride, or one of their combinations. It is preferred that the intermediate layer comprises or is made of titanium nitride, and more preferably it comprises or is constituted of sodium titanate (Na 2 Ti 5 0n).
  • the intermediate layer comprises a honeycomb nanometric structure.
  • this structure comprises average pore diameters of less than 100 nm, observed by scanning electron microscopy.
  • the intermediate layer has alternatively a thickness of 50 nanometers to 10 micrometers.
  • This intermediate layer optionally has substantially spherical agglomerates with a diameter of 1 to 3 microns, however the nanometric layer remains apparent by regions.
  • the intermediate layer has a thickness of 100 to 500 nm.
  • substantially spherical agglomerates are absent or substantially absent.
  • the intermediate layer has a smooth surface that conforms to the morphology of the metal substrate or metal alloy.
  • the calcium phosphate layer advantageously has a porosity of 50 to 400 nm (average pore diameters observed by Scanning Electron Microscope).
  • the calcium phosphate layer typically has a thickness of 100 nm to 100 ⁇ , and preferably 1 to 50 ⁇ .
  • the calcium phosphate layer is advantageously obtained by autocatalytic deposition, which is optionally followed by a growth phase of the calcium phosphate layer.
  • the invention relates to a process for preparing a multilayer material comprising a metal or metal alloy substrate, and an intermediate layer comprising a crystalline or partially crystalline ceramic or structure, including a metal or a metal alloy. , such as an oxide or nitride of a metal or alloy, wherein said process comprises:
  • step (Iv) the deposition on the intermediate layer of the material obtained in step (iii) of a calcium phosphate layer comprising at the surface a honeycomb nanometric structure.
  • the method comprises in steps (ii) and (iii): (a1) chemical etching to remove native surface oxides by contacting the polished surface with an aqueous solution of hydrofluoric acid and nitric acid;
  • the method comprises in steps (ii) and (iii):
  • step (a2) chemical etching to remove native surface oxides, refine porosity and passivate the surface of the substrate, to prepare the substrate surface for step (b2);
  • step (i) is preferably carried out by the use of one or more abrasive compounds, for example silicon carbide, so that the substrate has an arithmetic roughness (Ra) of less than 0.5 ⁇ m. ⁇ , and preferably less than or equal to 0.2 ⁇ - ⁇ .
  • abrasive compounds for example silicon carbide
  • step (iii) Prior to the preparation of the intermediate layer (step (iii)) to improve the cohesion between this intermediate layer and the substrate, it is carried out a treating the surface of the substrate to improve the surface condition of the metal or alloy of the substrate.
  • This treatment makes it possible in particular to eliminate, at least in part, the native surface oxides.
  • the surface treatment of the substrate may be different.
  • the step (a1) of chemical etching comprises the use of a combination of nitric acid and hydrofluoric acid for a period preferably of less than 8 minutes and preferably less than 5 minutes, and even more preferably during 2 to 3 minutes.
  • a Kroll reagent is preferably used.
  • the chemical etching step (a2) is advantageously carried out by bringing the material into contact with an alkaline solution comprising an oxidant, and preferably with a solution of sodium hydroxide and hydrogen peroxide, this step preferably being carried out at a temperature between 60 and 100 ° C, preferably for at least 5 minutes.
  • Step (a2) advantageously comprises contacting the product with a solution of oxalic acid, preferably at a temperature between 70 and 100 ° C, preferably for at least 10 minutes, to produce a microporous surface.
  • Step (a2) preferably comprises passivating the surface of the substrate using nitric acid.
  • the above three treatments are carried out to prepare the substrate for PLD deposition.
  • step (ii) (a1 or a2)
  • one or more washings with water are preferably carried out, and then the material is dried.
  • a chemical preparation purely chemical
  • a preparation including laser ablation deposition PLD
  • This step is intended in particular to improve the cohesion between the substrate and the calcium phosphate layer.
  • This intermediate layer is advantageous for preparing a cellular nanometric alveolar calcium phosphate of a satisfactory thickness, which does not have the disadvantage of the delamination of the prior art.
  • the TiN layer deposited by PLD on titanium is characterized by a nanometric size of crystallites and the columnar growth thereof. It can increase the hardness of the prepared intermediate layer.
  • the adhesion of the films to the substrates was evaluated simply by the adhesive tape test (epoxy type). No peeling (detachment) or crackling was observed for the deposited films.
  • the lack of delamination of the calcium phosphate layer was observed by scanning electron microscopy.
  • This step preferably comprises treatment with an alkaline solution, preferably sodium hydroxide, at a concentration of preferably 5M to 15M, and preferably about 10M.
  • This treatment is preferably carried out at a temperature between 40 and 80 ° C, and preferably at a temperature of about 60 ° C.
  • the material is brought into contact with the alkaline solution typically for 1 to 2 days, and contact is preferably made for 18 to 30 hours, and advantageously for 24 hours.
  • This layer comprises, in a variant, sodium and titanate ions, forming a layer of sodium titanate.
  • the heat treatment of step (c1) is preferably carried out at a temperature between 620 ° C and 650 ° C, preferably between 625 ° C and 635 ° C for a time sufficient to dehydrate and crystallize the layer obtained in fine in step (iii).
  • the treatment according to step (b1) followed by a heat treatment according to step (c1) leads to the formation of a layer, for example of partially crystalline, porous sodium titanate on the surface of the sample.
  • the layer obtained has a heterogeneous structure composed of spherical agglomerates with a diameter of 1 to 2 microns deposited on a porous nanometric porous structure very similar to the structure of a bone with average pore diameters of less than 100 nm.
  • step (b2) comprises producing a layer of 100 to 500 nm of nitride or metal dioxide, preferably nitride or of titanium dioxide by laser ablation deposition (PLD) on the surface of the substrate.
  • PLD laser ablation deposition
  • the temperature can be maintained above 580 ° C, for example 600 ° C.
  • PLD deposition is preferred over chemical deposition because the metal or metal alloy surface is much more homogeneous than by chemical deposition, and has a lower surface roughness, further promoting the deposition and growth of calcium phosphate. (steps (iv) and (v)).
  • the spherules observed by chemical deposition are absent or substantially absent by PLD. However, the cost of PLD treatment is higher.
  • the deposition by PLD allows, according to a variant, the deposition of an intermediate layer of titanium dioxide or of titanium nitride, which has advantageous mechanical properties.
  • titanium nitride makes it possible to improve the mechanical properties of the calcium phosphate layer by improving its adhesion to the titanium nitride layer.
  • the titanium nitride layer provides high resistance to fatigue, hardness, Young's modulus, and very high stiffness, as well as a low mechanical wear coefficient, close to those specific to bone. humans.
  • the titanium dioxide layer has very good bioactive properties and can prevent a bacterial infection.
  • step (iv) is carried out by bringing the material into contact, preferably by immersion, in a solution comprising calcium ions. and phosphates for depositing, by autocatalytic deposit on the intermediate layer, a layer of calcium phosphate comprising at the surface a cellular nanometric structure; or is carried out by depositing a calcium phosphate sol-gel on the intermediate layer to obtain a calcium phosphate layer comprising at the surface a honeycomb nanometric structure.
  • the autocatalytic bath comprises an oxidizing bath, an acid bath or an alkaline bath.
  • step (iv) is carried out at a temperature of between 50 ° C. and 100 ° C., and preferably between 60 ° and 80 ° C.
  • Step (iv) is preferably carried out: (a) at a temperature between
  • Deposition by autocatalytic bath of calcium phosphate makes it possible to improve the growth of the calcium phosphate layer, and in particular to produce a layer having a structure very similar to that of bone. For example, it can be seen in FIGS. 7, 8 and 9.
  • An oxidizing autocatalytic bath preferably contains calcium, pyrophosphate, and an oxidizing agent.
  • An alkaline autocatalytic bath preferably contains pyrophosphate, hypophosphite, and calcium.
  • An acidic autocatalytic bath generally leads to spherical aggregates of the order of a few microns.
  • An acidic autocatalytic bath preferably contains calcium, hypophosphite and an organic acid.
  • An organic acid is preferably chosen from mono-, di- or tri-acids with a linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 10 carbon atoms, optionally containing or substituted with one or more functions or substituents.
  • the autocatalytic baths comprise as a palladium catalyst or a palladium compound or as a catalyst for silver or a silver compound, and for example palladium chloride or silver chloride.
  • the oxidizing bath comprises calcium chloride of sodium pyrophosphate, hydrogen peroxide, and palladium chloride or silver chloride.
  • the acid bath comprises calcium chloride, sodium fluoride, succinic acid, sodium hypophosphite, and palladium chloride or silver chloride.
  • the alkaline bath comprises sodium chloride, sodium pyrophosphate, sodium hypophosphite, and palladium chloride or silver chloride.
  • the concentration of calcium chloride is between 1 and 50 g / l.
  • the concentration of sodium pyrophosphate is between 1 and 100 g / l.
  • the concentration of hydrogen peroxide is between 0 and 50 g / l.
  • the concentration of sodium hypophosphite is between 10 and 50 g / l.
  • the concentration of organic acid is between 1 and 20 g / l.
  • the calcium phosphate layer may be prepared by depositing a gel obtained according to a Sol-gel method or method.
  • Sol-gel methods for preparing a calcium phosphate gel from a calcium phosphate solution are known from the prior art.
  • the deposit according to this variant of the invention makes it possible to obtain a calcium phosphate layer generally ranging from 500 nm to ⁇ . More specifically, a deposit of a spin-coating gel makes it possible in general to obtain a calcium phosphate thickness of between 0.5 and 10 ⁇ m; depositing a dip-coating gel generally makes it possible to obtain a calcium phosphate thickness of between 0.5 and 20 ⁇ m. It is easier to control the thickness of the layer formed by spinning while the thickness of the layer obtained is greater by soaking. Growth of calcium phosphate layer - steps (v)
  • the method comprises a step (v) of growth of the calcium phosphate layer by bringing the material into contact with a Simulated Body Fluid (SBF).
  • the simulated body fluid can reproduce (in vitro) human blood plasma (with ion concentrations approximately equal to those of human blood plasma) to measure the bioactivity of the calcium phosphate layer on the substrate.
  • the simulated body fluid advantageously comprises ions: sodium, carbonate, phosphate, magnesium, chloride, calcium and sulfate.
  • the contacting is preferably carried out for at least 1 day, and preferably for 4 to 15 days.
  • the calcium phosphate layer preferably has a thickness of 100 nm to 100 ⁇ m, and more preferably 10 to 10 ⁇ m.
  • the calcium phosphate layer has a porosity of 50 to 100 nm reduced compared with that of step (iv).
  • the formation of phosphate and carbonate is observed (observation by infrared spectrometry).
  • the calcium and phosphorus concentration of the SBF solution increases in the first 2 days. After 7 and 14 days, the calcium and phosphorus concentration of the SBF solution decreases showing an absorption of these cations on the substrate.
  • step (iv) After the autocatalytic bath treatment (step (iv)), in the presence of SBF (step (v)) a growth of the calcium phosphate layer which can range from a few hundred nanometers to a few tens of microns is observed.
  • the process of formation of these deposits is very similar to that which leads to the natural formation of the bone. This is therefore a very important advantage of the present invention.
  • Large thicknesses are obtained, in particular by an inexpensive method adapted to complex geometries of samples (implants, prostheses or others). Growth is by biomimicry of bone growth.
  • the morphology of the calcium phosphate layer is adapted to cell growth and impregnation with active agents.
  • the calcium phosphate layer may contain chemical elements improving the adhesion and / or growth of the cells.
  • the calcium phosphate layer comprises one or more compounds that improve the adhesion and / or growth of osteoblasts.
  • the calcium phosphate layer obtained according to the present invention allows its impregnation with such compounds.
  • These compounds are known to the human job.
  • active agents such as one or more antibacterial agents (for example silver ions Ag + (W. Chen et al., In vitro anti-bacterial and biological properties of magnetron co-sputtered silver-containing hydroxyapatite coating, Biomaterials, 27, 32, 2006, pp 5512-5517), Furanone (JK Baveja et al Furanones as potential anti-bacterial coatings on biomaterials, Biomaterials, 25, 20, September 2004, pp 5003-5012) against Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus and / or one or more growth hormones (transforming growth factor (TGF- ⁇ ), parathyroid hormone (PTH) and prostaglandin E2 (PGE2) (K.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor
  • PTH parathyroid hormone
  • PGE2 prostaglandin E2
  • the invention also makes it possible to incorporate active agents into the calcium phosphate layer, and for example drugs (antibiotics, etc.), for example to fight against infections. of the skilled person.
  • the invention avoids the delamination problem of the calcium phosphate layer, while having a satisfactory thickness of the calcium phosphate layer.
  • the material of the invention has a lower crystallinity than a thick layer of hydroxyapatite formed by plasma torch, which is more favorable to the adhesion of osteoblasts, proliferation and exchanges with the surrounding environment.
  • the layer is partially amorphous because (1) the deposits were made at low temperatures and (2) there was no recrystallization by heat treatments.
  • the calcium phosphate layer according to the invention comprises, for example, calcium carbonate (CaCO 3 ) combined with hydroxyapatite, monocalcium phosphate Ca (H 2 PO 4 ) 2, or dicalcium phosphate (CaHPO 4 ).
  • the invention also relates to a multilayer material obtainable according to the method of the invention, according to any one of its variants and embodiments, including any combination thereof.
  • the invention also relates to an implant or prosthesis for a bone structure comprising a material as defined in the present description.
  • the invention relates to a bone implant, or a dental implant.
  • the invention also relates to the use of a multilayer material, as defined in the present description, for the preparation of an implant or prosthesis for a bone or dental structure.
  • the invention also relates to an implant composition for a bone structure comprising or consisting of a multilayer material as defined in the present description, and in particular for use in the surgical treatment of a human being.
  • said composition is used for the replacement of an articular bone end, for example for bone surgery of a hip, knee, shoulder, elbow, ankle, wrist, finger, and / or toe or for dental surgery.
  • FIG 1 schematically shows two variants of the method of the invention
  • Figure 2 schematically shows the layers of the material of the invention
  • FIG. 4 represents a schematic view of a device for an alkaline and thermal chemical treatment according to a variant of the invention
  • FIG. 5 represents photographs of an intermediate layer by
  • Figure 6 shows a schematic view of a device for deposition by autocatalytic bath according to a variant of the invention
  • Figure 7 shows photographs by FESEM of layers of calcium phosphate obtained by different autocatalytic baths after chemical treatment
  • FIG. 8 shows photographs by FESEM of calcium phosphate layers obtained by different autocatalytic baths deposited on a layer of titanium nitride deposited by PLD;
  • FIG. 9 represents photographs by FESEM of layers of calcium phosphate obtained by different autocatalytic baths deposited on a layer of titanium dioxide deposited by PLD;
  • FIG. 10 represents a photograph (top) by FESEM of the calcium phosphate layer obtained by spin-coating and (bottom) the graph obtained by EDS-X analysis (energy dispersion analysis). ). ;
  • FIG. 11 represents a photograph (top) by FESEM of the calcium phosphate layer obtained by dipping (dip-coating) and (bottom) the graph obtained by EDS-X analysis;
  • FIGS. 12 and 13 show the cell viability on T6A4V (commercial) substrates treated by auto-catalytic baths (3h) with PdCl 2 ( Figure 12) as a catalyst and by auto-catalytic baths (2h) with AgCl ( Figure 13) as a catalyst.
  • each example has a general scope.
  • Figure 1 shows schematically a block diagram of two variants of the invention.
  • Figure 2 schematically shows two three-layered materials of the invention comprising a calcium phosphate layer (21), an intermediate layer of titanium nitride (22) or titanium oxide (24) and a titanium substrate layer or of titanium alloy (23).
  • titanium in particular T6Al4V alloy
  • Other metals or alloys can be used as a substrate.
  • the preparation consists of four main stages, namely:
  • the substrate is then pretreated with an alkaline solution (NaOH); then undergoes heat treatment; finally
  • the pretreated material is immersed in an oxidizing alkaline or acidic alkaline bath for 2 h under defined temperature and pH conditions (Table 2).
  • a high titanium titanium alloy (T6A4V) commercially available as a cylindrical bar for dental application was cut into small blocks (0-20 mm, height 2 mm).
  • the titanium samples were polished by abrasion under a water jet using an automatic polishing device.
  • the polishing disk of the device was rotated at 250 rpm with a polishing pressure of 10 N to 20 N.
  • the titanium alloy ingot was set in motion at 250 rpm on the disk of polishing.
  • a series of polishing steps were performed by refining the abrasive grain (grit 1000, 1200, 2500, 4000) for 2 minutes, until the surface state has the desired roughness.
  • An amorphous colloidal silica slurry for polishing (MasterMet 2, Buehler, IL, USA) was used for the final polishing of the titanium alloy samples. Finally, the materials were cleaned separately by successive ultrasonic treatments of 15 minutes in acetone, then in 70% ethanol, followed by two treatments with distilled water of 15 minutes each.
  • the substrate had an arithmetic average roughness Ra ( ⁇ ) of 0.16 and a maximum roughness Rmax ( ⁇ ) of 0.73.
  • the titanium alloy materials are pretreated in an alkaline solution of 10M NaOH at 60 ° C for 24 hours in a Teflon® flask.
  • Figure 4 schematically shows the equipment used for this treatment.
  • the samples undergo a heat treatment at a temperature of 630 ° C with a temperature ramp of 10 ° C / min, and a hold for 1 h at 630 ° C.
  • the materials are then allowed to cool to room temperature (about 20 ° C) in the oven, then removed and kept in a desiccator for further analysis.
  • Figure 5 shows the surface condition of the samples with spherical agglomerates of different sizes but leaving visible a honeycomb nanometric structure (a).
  • a highly nano-crosslinked structure is observed in Figure 4 (b).
  • Figure 4 (c) shows a sample examined at a 50 ° angle to show the thickness of the honeycomb nanometer layer.
  • the coating is therefore composed of a heterogeneous surface of spherical agglomerates of about 1-2 ⁇ m diameter (Fig. 5a) deposited on a nano-porous structure similar to that of bone (pore diameter ⁇ 100 nm) ( Fig. 5b).
  • the chemical and thermal treatment allows the formation of a layer with a thickness of about 1.8 ⁇ (Fig. 5c) containing ions Na + and Ti 4+ ions to form a layer of sodium titanate (Na 2 Ti 5 0n).
  • This treatment allows the nucleation and growth of hydroxyapatite on the titanium pretreated with the sodium hydroxide solution.
  • Calcium chloride provides calcium and pyrophosphate and / or sodium hypophosphite provides phosphorus.
  • sodium, pyrophosphate and sodium hypophosphite are reducing agents in an oxidizing or acidic medium, respectively.
  • succinic acid acts as a reaction accelerator while sodium fluoride is an etching agent.
  • the catalyst used for the baths was either palladium chloride (PdCl 2 ) or silver chloride (AgCl).
  • Figure 6 schematically shows the device used for autocatalytic deposition.
  • Electron interaction Scanning Electron Microscopy
  • -material surface to be analyzed
  • charge accumulation effects on the surface. These charges are discharged to the ground in the case of a conductive sample.
  • an insulator as the intermediate layer of the invention
  • their accumulation deforms the electron beam and modifies its effective energy: it is therefore necessary to deposit a thin layer of metallization on the surface (gold or carbon ). Carbon was chosen. This layer is therefore deposited only for the purposes of observation by SEM (FESEM).
  • FIG. 7 represents an example of deposition formed after 2 hours of treatment in an oxidizing (Ox), acid (Ac) or alkaline (Al) bath.
  • Oxidative and alkaline bath deposits have structural surfaces similar to those observed by alkaline and thermal chemical treatment ( Figure 5) indicating a potential to maintain proteins and antibiotics in the structure, beneficial for healing or repair improvement. postsurgical.
  • the surfaces obtained by alkaline bath have large spherical agglomerates deposited on a layer of small spherules formed on the metal substrate (diameter less than 50 nm), thus suggesting a denser structure.
  • the chemical composition of the formed layers analyzed by dispersive energy spectroscopy shows the presence of calcium and phosphorus. They are generated by the composition of the baths.
  • the fluorine detected with the use of the acidic autocatalytic bath should improve bone formation at the interface when implanted at a bone site.
  • Figure 7 shows the surfaces observed FESEM by after 2 hours of treatment in oxidizing bath (a), acid (b), or alkaline (c).
  • the laser source was placed outside the irradiation chamber.
  • the size of the irradiation spot was about 2 mm 2 and the incident fluence was 1.5 J / cm 2 .
  • the titanium alloy sample was mounted on a special support which can be rotated and / or translational during the application of the multi-pulsation laser irradiations to avoid drilling and to continually subject a new zone to the laser exposure.
  • the titanium alloy substrate was maintained at a temperature of about 600 ° C.
  • MW (microwave) + plasma heat treatment with microwave (MW) and "cleaning" by plasma to degas the surface of any organic residues.
  • Example 2 A procedure identical to that of Example 1 was carried out. In order to produce calcium phosphate layers, the samples were immersed in autocatalytic baths of different compositions summarized in Table 2.
  • FIG. 8 illustrates an intermediate layer of titanium nitride and FIG. 9 of titanium dioxide observed by FESEM .
  • Al surface obtained by treatment with an alkaline bath (a);
  • Ox surface obtained by treatment with an oxidizing bath (c).
  • the immersion was done for 2 hours.
  • X-ray EDS spectra are obtained showing the presence of O, Na Ca, P for the acidic and alkaline bath. The presence of Cl and absence of Na for the oxidizing bath.
  • Example 3 Preparation of material of the invention by elaboration of the calcium phosphate layer by sol-gel.
  • sol-gel deposition comprises four main steps that can be summarized as follows:
  • the substrate is prepared according to steps (i), (ii) and (iii) of Example 1.
  • a sol-gel suspension of calcium phosphate is prepared under the following conditions: (according to C. Wen, W. Xu, W. Hu, and P. Hodgson, "Hydroxyapatite / titania sol-gel coatings on titanium-zirconium alloy for biomedical applications, "Acta Biomaterialia, Volume 3, No. 3, pp. 403-410, May 2007):
  • the following components are mixed at temperatures between 20 ° C and 100 ° C.
  • the molar ratio Ca / P is equal to 1.67.
  • a solution of triethyl phosphite of concentration 1.8M is prepared in anhydrous ethanol.
  • a solution of calcium nitrate tetrahydrate in anhydrous ethanol of concentration between 2 and 4 M is added dropwise to the previous solution.
  • the mixture is stirred for 3min to 1h and aged at room temperature for up to 3 days.
  • the preceding mixture is deposited by spin-coating at a speed of 3000 rpm for 15s to 2 min, preferably 15 to 40 s.
  • the substrate is then treated at 400 to 700 ° C for 5 minutes to 1 hour, preferably between 500 ° C and 630 ° C for 20 minutes in an argon / air atmosphere.
  • the calcium phosphate layer obtained has a thickness of about ⁇ ⁇ . The process can be repeated several times to obtain a thicker calcium phosphate layer.
  • the substrates are then ultrasonically cleaned in acetone, then in ethanol and then in distilled water.
  • the dense layer of calcium phosphate in FIG. 10 can be observed by FESEM as well as the composition analysis by EDS-X
  • the substrate is soaked in the above mixture at a rate of between 1 and 20 cm / min (preferably 3-10 cm / min), then treated at 400 to 700 ° C. for 5 min to 1 h, preferably between 500 ° C and 630 ° C for 20 min, in an argon / air atmosphere.
  • the thickness of the calcium phosphate layer obtained is a few micrometers. The process can be repeated several times to obtain a thicker calcium phosphate layer.
  • the substrates are then ultrasonically cleaned in acetone, then in ethanol and then in distilled water.
  • the dense layer of calcium phosphate in FIG. 11 can be observed by FESEM as well as the composition analysis by EDS-X.
  • the control (100%) corresponds to the activity of mitochondrial dehydrogenase cells grown on a conventional plastic used for cell growth and whose area is ideal for cell growth.
  • Human osteosarcoma cells (Human osteosarcoma cells, MG63, ATCC: CRL-1427) were cultured at 37 ° C in a modified minimum essential medium.
  • the samples were deposited in wells of 24-well plates (CellStar, PBI International, Milan, Italy).
  • the cells were inoculated directly onto the surface of the samples according to a defined number (5000 cells / sample) and cultured for 48 h and 72 h.
  • the cells seeded on the polystyrene were used as a control.
  • Cell viability is evaluated by treatment with MTT (3- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assay (MTT, Sigma-Aldrich St. Louis, MO, USA).
  • MTT 3- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assay
  • MTT solution (1 mg / ml in PBS) was added to each sample and each plate, and incubated for 4 h in the dark, after which the supernatant was aspirated and the formazan crystals dissolved with 100 mL of dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma-Aldrich) 50 mL was collected, centrifuged for 5 min (12000 rpm) to remove any debris The optical density was measured at a wavelength of 570 nm with a spectrophotometer (Spectra Count, Packard Bell, USA) The optical density of the control samples corresponds to a value of 100% of cell viability.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • TAV means an alloy of T6-AI-V4.
  • FIGS. 12 and 13 represent the cell viability on TAV (commercial) substrates treated with 3h self-catalytic baths with PdCl 2 as a catalyst (FIG. 12) and of duration 2h with AgCl as catalyst (FIG. 13).
  • Values greater than 100% mean that cells feel better about "implants" than about plastic.
  • osteoblasts there is a very good growth of osteoblasts on the surface of the composite materials of the invention. There is better growth when using an acidic autocatalytic bath regardless of the catalyst used. It is also noted that the AgCl type catalyst makes it possible to obtain better growth results.

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Abstract

La présente invention concerne un matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'alliage métallique, le substrat métallique ou d'alliage étant revêtu d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique, ladite couche intermédiaire étant revêtue d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire, et ses utilisations. La présente invention concerne le procédé de préparation d'un tel matériau par dépôt autocatalytique d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire.

Description

Matériaux métalliques présentant une couche superficielle de phosphate de calcium, et procédés pour le préparer
La présente invention concerne un matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'alliage métallique, ledit substrat métallique ou d'alliage étant revêtu d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique, ladite couche intermédiaire étant revêtue d'une couche de phosphate de calcium présentant une structure nanométrique alvéolaire, et ses utilisations.
L'invention concerne également les procédés pour préparer un tel matériau, ledit procédé comprenant le dépôt autocatalytique de la couche de phosphate de calcium, qui est éventuellement suivi d'une phase de croissance de la couche de phosphate de calcium.
En particulier, l'invention concerne le domaine des implants médicaux (ou prothèses médicales), et en particulier des implants osseux.
Les implants médicaux sont généralement réalisés en métal ou alliage compatible avec le corps humain. Cependant, cette compatibilité demande à être améliorée notamment du point de vue de sa compatibilité avec l'os, et en particulier pour améliorer la croissance d'ostéoblastes au moins à l'interface implant/os.
De nombreux travaux ont pour objet la formation d'un dépôt bioactif sur des substrats métalliques ou non-métalliques destinés à être implantés chez l'être humain dans le but de combiner des propriétés mécaniques du substrat et la bioactivité de la couche. Le titane et ses alliages sont d'excellents matériaux métalliques pour des applications en chirurgie dentaire et orthopédique, à cause de la haute résistance mécanique, le faible module d'élasticité, leur grande résistance à la corrosion et l'excellente biocompatibilité. L'hydroxyapatite (HA) est la céramique généralement utilisée comme couche bioactive car elle peut se lier chimiquement avec l'os. Elle rend ainsi les implants à base de titane ou de ses alliages plus compatibles et améliore la croissance d'ostéoblastes.
Pour produire de l'hydroxyapatite, les substrats métalliques utilisés pour réaliser les implants sont immergés dans un bain. Plusieurs bains ont été testés mais les résultats ne sont pas toujours concordants. Parmi ces traitements, le traitement alcalin est le plus fréquent et semble le plus efficace. Plus récemment, Takeuchi et al. (Acid pretreatment of titanium implants, Biomaterials 24 (2003) 1821-1827) et Jonasova et al. (Biomimetic apatite formation on chemically treated titanium, Biomaterials 25 (2004) 1187-1194) indiquent que la combinaison de traitements acide et alcalin pourrait être plus efficace pour la formation d'une couche semblable à l'apatite de l'os à la surface du titane quand le substrat est immergé dans une solution de fluide corporel simulé (SBF ; « Simulated Body Fluid »).
Actuellement, les prothèses osseuses sont réalisées par torche plasma pour obtenir une couche épaisse d'hydroxyapatite. Cependant ces prothèses souffrent du problème de délaminage de la couche d'hydroxyapatite.
D'autre part, il est également connu qu'un dépôt autocatalytique peut être réalisé dans le cas de biomatériaux. Cependant cette technique n'a été utilisée que sur des biomatériaux à base de polymères mais pas dans le cas d'alliages métalliques ou de métaux (Leonor and Reis, An innovative autocatalytic déposition route to produce calcium-phosphate coatings on polymeric biomaterials, J. Material Science : Materials in Médecine, 2003, 14, 135). Il n'y a donc aucun enseignement sur la possibilité d'effectuer de tels dépôts autocatalytiques sur des métaux ou alliages, en particulier à usage médical.
A ce jour, les techniques employées pour améliorer la compatibilité entre les métaux ou alliages métalliques pour les implants humains et l'os, demandent à être perfectionnées.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir un nouveau matériau améliorant la compatibilité des métaux ou des alliages avec l'os, en particulier lorsqu'il s'agit de titane ou d'un alliage de titane.
La présente invention a pour but de fournir un revêtement poreux susceptible d'être imprégné par des médicaments (agents anti bactérien, facteur de croissance...).
La présente invention a pour but d'améliorer la préparation de matériaux d'implants nécessitant une bonne compatibilité à l'os.
La présente invention a aussi pour but d'améliorer les propriétés mécaniques de matériaux utilisables dans le domaine médical comme implants ou prothèses, et d'améliorer la bioactivité de leur surface. La présente invention a aussi pour but d'améliorer la durée de vie de tels matériaux.
La présente invention encore pour but de fournir une solution peu coûteuse, fiable, et utilisable à l'échelle industrielle.
Ainsi, la présente invention concerne un matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'un alliage métallique, le substrat métallique ou d'alliage étant revêtu d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique comme par exemple un oxyde ou nitrure d'un métal ou d'un alliage, ladite couche intermédiaire étant revêtue d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire. On entend par « structure nanométrique alvéolaire » une structure présentant des pores apparents en surface (observée au Microscope à Balayage Electronique) d'un diamètre inférieur en moyenne à 1 micromètre. Ces pores forment grossièrement des alvéoles s'apparentant à la structure naturelle d'un os spongieux. Ces alvéoles comprennent des parois relativement fines et plates. Lorsqu'il est fait référence à la structure d'un os, on entend en particulier celle d'un os spongieux. Comme il ressort des exemples et des figures, le matériau selon la présente invention à structure nanométrique alvéolaire en surface est obtenu sans traitement de croissance de la couche de phosphate de calcium en présence d'un fluide corporel simulé (SBF), ou avant un tel traitement de croissance. Le matériau selon la présente invention est donc très avantageux puisqu'il présente une structure nanométrique alvéolaire s'apparentant à la structure naturelle d'un os spongieux (« bone-like ») sans traitement supplémentaire de croissance de la couche de phosphate de calcium en présence d'un SBF.
Le substrat métallique ou d'alliage peut être lui-même une couche sur un autre substrat.
On préfère utiliser dans l'invention comme métal ou alliage pour la couche intermédiaire un ou plusieurs métaux identiques à au moins l'un des métaux utilisés pour le substrat.
Parmi les métaux de l'invention, on préfère utiliser un métal choisi parmi le titane ou un alliage comprenant du titane. De tels matériaux sont typiquement des alliages médicaux, et en particulier les alliages suivants: TÎ6AI4V, NiTi (Nitinol®), X2CrNiMo18-15-
3, X4CrNiMnMoN21 -9-4, titane-zircone Ti-6AI-7Nb, Ti-5AI-2.5Fe, Ti-13Nb-13Zr, et Ti-
15Mo-3Nb, acier Inox par exemple du type 316, 316L, ou 304, et notamment du type
X2CrNiMo18-14-3 , X2CrNiMo17-12-2 , X5CrNiMo17-12-2 , ou X5CrNi18-10.
De préférence, on utilise un substrat comprenant ou constitué de titane ou d'un alliage comprenant du titane, comme ceux cités ci-dessus, et une couche intermédiaire comprenant du titane.
Le substrat métallique ou d'alliage présente avantageusement une rugosité inférieure à 800 nm, et de préférence inférieure à 500nm.
On préfère utiliser pour la couche intermédiaire une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline comprenant du titane.
Par « céramique ou structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique » on entend en particulier les oxydes, les nitrures du ou des métaux ou alliages de l'invention.
La couche intermédiaire comprend ou est constituée de préférence de titanate de sodium (Na2Ti50ii ), de dioxyde de titane, de nitrure de titane, ou d'une de leurs combinaisons. On préfère que la couche intermédiaire comprenne ou soit constituée de nitrure de titane, et encore de préférence qu'elle comprenne ou soit constituée de titanate de sodium (Na2Ti50n).
Selon une variante préférée, la couche intermédiaire comprend une structure nanométrique alvéolaire. De préférence, cette structure comprend des diamètres de pores moyens inférieurs à 100 nm, observés par microscopie électronique à balayage.
La couche intermédiaire présente selon une variante une épaisseur de 50 nanomètres à 10 micromètres. Cette couche intermédiaire présente éventuellement des agglomérats sensiblement sphériques d'un diamètre de 1 à 3 micromètres, cependant la couche nanométrique reste apparente par régions.
Selon une variante, la couche intermédiaire présente une épaisseur de 100 à 500 nm. Selon cette variante, des agglomérats sensiblement sphériques sont absents ou sensiblement absents. La couche intermédiaire présente une surface lisse qui épouse la morphologie du substrat métallique ou d'alliage métallique.
D'autre part, la couche de phosphate de calcium présente avantageusement une porosité de 50 à 400 nm (diamètres moyens de pores observés par Microscope Electronique à Balayage). La couche de phosphate de calcium présente typiquement une épaisseur de 100 nm à 100 μηι, et de préférence de 1 à 50 μηι.
La couche de phosphate de calcium est avantageusement obtenue par dépôt autocatalytique, qui est éventuellement suivi d'une phase de croissance de la couche de phosphate de calcium.
L'invention concerne selon un autre aspect un procédé de préparation d'un matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'alliage métallique, et une couche intermédiaire comprenant une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique, comme par exemple un oxyde ou nitrure d'un métal ou d'alliage, dans lequel ledit procédé comprend :
(i) le polissage mécanique d'un substrat métallique ou d'alliage métallique,
(ii) le décapage chimique pour retirer les éventuels oxydes de surface natifs du substrat ;
(iii) la réalisation d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique à la surface du substrat ; et
(iv) le dépôt sur la couche intermédiaire du matériau obtenu à l'étape (iii) d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire.
Selon une première variante, le procédé comprend aux étapes (ii) et (iii) : (a1 ) le décapage chimique (« chemical etching ») pour retirer les oxydes de surface natifs par mise en contact de la surface polie avec une solution aqueuse d'acide fluorhydrique et d'acide nitrique ;
(b1 ) la mise en contact, par exemple par l'immersion, du matériau dans une solution alcaline pour générer un dépôt, en surface du substrat, d'une couche intermédiaire de céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage de métal, et de préférence du titane, puis de préférence le lavage et le séchage du matériau ; et
(c1 ) le traitement thermique du matériau.
Selon une seconde variante, le procédé comprend aux étapes (ii) et (iii) :
(a2) le décapage chimique (« chemical etching ») pour retirer les oxydes de surface natifs, affiner la porosité et passiver la surface du substrat, pour préparer la surface du substrat pour l'étape (b2) ; et
(b2) la réalisation d'une couche de céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage de métal, et de préférence du titane, par dépôt par ablation laser (PLD, « Pulsed Laser Déposition ») en surface du substrat.
Polissage - étape (i)
Le polissage mécanique de l'étape (i) est réalisé de préférence par l'utilisation d'un ou plusieurs composés abrasifs, par exemple le carbure de silicium, pour que le substrat présente une rugosité arithmétique (Ra) inférieure à 0,5μη"ΐ, et de préférence inférieure ou égale à 0,2μη-ι.
Le traitement de polissage mécanique de l'invention, contrairement à ce qui est généralement enseigné par l'art antérieur, permet de diminuer la rugosité de l'état de surface du métal ou de l'alliage utilisé. Il a été découvert que si la rugosité était trop importante (par exemple Ra = 2μη"ΐ) certaines parties du métal ou de l'alliage pouvaient être encore apparentes après dépôt de phosphate de calcium. Les inventeurs ont surmonté cet inconvénient de l'art antérieur. En particulier, une rugosité trop importante du substrat métallique diminuera la capacité d'adhésion des cellules sur l'implant. Or l'invention vise à présenter une surface d'implant plus naturelle pour améliorer l'adhésion et la croissance d'ostéoblastes.
Décapage chimique - étape (ii)
Préalablement à la préparation de la couche intermédiaire (étape (iii)) permettant d'améliorer la cohésion entre cette couche intermédiaire et le substrat, il est effectué un traitement de la surface du substrat pour améliorer l'état de surface du métal ou de l'alliage du substrat. Ce traitement permet notamment d'éliminer au moins en partie les oxydes natifs de surface. Selon la variante de l'invention pour préparer la couche intermédiaire de l'étape (iii), le traitement de la surface du substrat peut être différent. Ainsi on préfère réaliser le traitement suivant pour la préparation de la couche intermédiaire par traitement chimique :
Etchinq ou traitement de décapage - étape (ii)/(a1 )
Généralement, l'étape (a1 ) de décapage chimique comprend l'utilisation d'une combinaison d'acide nitrique et d'acide fluorhydrique pendant une durée de préférence inférieure à 8 minutes et de préférence inférieure à 5 minutes, et encore de préférence pendant 2 à 3 minutes. On utilise de préférence un réactif de Kroll.
Etching ou traitement de décapage - étape (ii)/(a2)
Pour préparer l'état de surface du substrat au dépôt par ablation laser (PLD), on préfère réaliser le traitement suivant :
L'étape (a2) de décapage chimique est réalisée avantageusement par mise en contact du matériau avec une solution alcaline comprenant un oxydant, et de préférence avec une solution d'hydroxyde de sodium et de peroxyde d'hydrogène, cette étape étant réalisée de préférence à une température comprise entre 60 et 100°C, pendant de préférence au moins 5 minutes.
L'étape (a2) comprend avantageusement la mise en contact du produit avec une solution d'acide oxalique, de préférence à une température comprise entre 70 et 100°C, de préférence pendant au moins 10 minutes, pour produire une surface microporeuse.
L'étape (a2) comprend de préférence la passivation de la surface du substrat en utilisant de l'acide nitrique.
De préférence, on réalise les trois traitements ci-dessus (décapage, acide oxalique et passivation) pour préparer le substrat au dépôt par PLD.
On réalise en fin d'étape (ii) (a1 ou a2) de préférence un ou plusieurs lavages à l'eau, puis le matériau est séché.
Réalisation de la couche intermédiaire - étape (iii)
Comme indiqué ci-dessus, deux variantes sont préférées dans l'invention, à savoir une préparation chimique (purement chimique) et une préparation incluant un dépôt par ablation laser (PLD). Cette étape a notamment pour but d'améliorer la cohésion entre le substrat et la couche de phosphate de calcium. Cette couche intermédiaire est avantageuse pour préparer une structure nanométrique alvéolaire de phosphate de calcium d'une épaisseur satisfaisante, qui ne présente pas l'inconvénient du délaminage de l'art antérieur. La couche de TiN déposée par PLD sur le titane est caractérisée par une taille nanométrique de cristallites et la croissance colonnaire de ceux-ci. Elle peut augmenter la dureté de la couche intermédiaire préparée. L'adhérence des films sur les substrats a été évaluée simplement par le test de ruban adhésif (type époxyde). Aucun épluchage (décollement) ou craquement n'a été observé pour les films déposés. L'absence de délaminage de la couche de phosphate de calcium a été observée par en microscopie électronique à balayage.
Préparation chimique de la couche intermédiaire (b1 et c1 ) Cette étape comprend de préférence le traitement avec une solution alcaline, de préférence de l'hydroxyde de sodium, à une concentration de préférence de 5M à 15M, et de préférence d'environ 10M. Ce traitement est de préférence réalisé à une température comprise entre 40 et 80°C, et de préférence à une température d'environ 60°C. La mise en contact du matériau avec la solution alcaline s'effectue typiquement pendant 1 h à 2 jours, et l'on préfère réaliser un contact pendant 18 à 30 h, et avantageusement pendant 24 heures.
Cette couche comprend selon une variante des ions sodium et titanate, formant une couche de titanate de sodium. Le traitement thermique de l'étape (c1 ) est réalisé de préférence à une température comprise entre 620°C et 650°C, de préférence entre 625°C et 635°C pendant une durée suffisante pour déshydrater et cristalliser la couche obtenue in fine à l'étape (iii). Le traitement selon l'étape (b1 ) suivi d'un traitement thermique selon l'étape (c1 ) conduit à la formation d'une couche, par exemple de titanate de sodium, poreuse partiellement cristalline sur la surface de l'échantillon.
La couche obtenue présente une structure hétérogène composée d'agglomérats sphériques d'un diamètre de 1 à 2 microns déposés sur une structure poreuse nanométrique alvéolaire très similaire à la structure d'un os avec des diamètres de pores inférieurs en moyenne à 100 nm.
Préparation par PLD de la couche intermédiaire (b2)
Pour cette variante de l'invention, l'étape (b2) comprend la réalisation d'une couche de 100 à 500 nm de nitrure ou de dioxyde de métal, de préférence de nitrure ou de dioxyde de titane, par dépôt par ablation laser (PLD, « Pulsed Laser Déposition ») à la surface du substrat.
On préfère chauffer le matériau lors du dépôt par PLD. La température peut être maintenue au-dessus de 580°C, par exemple à 600°C.
Le dépôt par PLD est préféré au dépôt chimique car la surface métallique ou d'alliage métallique est bien plus homogène que par dépôt chimique, et présente une rugosité de surface plus faible, favorisant d'autant plus le dépôt et la croissance de phosphate de calcium (étapes (iv) et (v)). Les sphérules observées par dépôt chimique sont absentes ou sensiblement absentes par PLD. Cependant le coût du traitement PLD est plus élevé.
D'autre part, le dépôt par PLD permet selon une variante le dépôt d'une couche intermédiaire de dioxyde de titane ou de nitrure de titane, qui présente des propriétés mécaniques avantageuses. En particulier, le nitrure de titane permet d'améliorer les propriétés mécaniques de la couche de phosphate de calcium en améliorant son adhérence à la couche de nitrure de titane. D'autre part, la couche de nitrure de titane procure une forte résistance à la fatigue, une dureté, un module de Young, et une rigidité très élevés, ainsi qu'un faible coefficient d'usure mécanique, proches de ceux spécifiques aux os humains. La couche de dioxyde de titane possède de très bonnes propriétés bioactives et permet de prévenir une infection bactérienne.
Kokubo et al. (Formation of biologically active bone-like apatite on metals and polymers by a biomimetic process, Thermochimica Acta, 280/281 (1996) 479-490) décrit une méthode de croissance biomimétique d'apatite sur métal ou sur polymères. Le dépôt obtenu est facilement métabolisé par les cellules de l'os. Ce dépôt mène à une surface de sphérules présentant un diamètre de plusieurs microns, et typiquement de 5 à 10 microns, différente de celle naturelle d'un os. Or l'invention vise à fournir un matériau dont la structure s'approche de celle naturelle d'un os.
Il a été découvert par la présente invention qu'en réalisant un dépôt préalable par bain autocatalytique de phosphate de calcium sur une couche intermédiaire d'un dérivé de métal ou d'alliage, il est possible d'améliorer la structure de la couche de phosphate de calcium pour mimer la structure naturelle d'un os, et donc d'améliorer la structure des implants métalliques pour une intégration à l'os.
Dépôt de phosphate de calcium- étapes (iv)
Avantageusement, l'étape (iv) est réalisée par la mise en contact, de préférence par immersion, du matériau dans une solution comprenant des ions calciums et phosphates pour déposer par dépôt autocatalytique sur la couche intermédiaire une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire ; ou est réalisée par dépôt d'un Sol-Gel de phosphate de calcium sur la couche intermédiaire pour obtenir une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire .
(a) Dépôt par bain autocatalytique - étapes (iv)
Selon un mode de réalisation particulier, le bain autocatalytique comprend un bain oxydant, un bain acide ou un bain alcalin.
Avantageusement, l'étape (iv) est réalisée à une température comprise entre 50°C et 100°C, et de préférence entre 60 et 80°C.
L'étape (iv) est de préférence réalisée : (a) à une température comprise entre
50°C et 70°C, et de préférence d'environ 60°C, dans un bain alcalin, de préférence à un pH compris entre 8 et 10, et de préférence à un pH d'environ 9,2 ; ou (b) à une température entre 60°C et 80°C, et de préférence d'environ 70°C, dans un bain oxydant, de préférence à un pH d'environ 7 ; ou (c) à une température entre 70°C et 90°C, et de préférence d'environ 80°C, dans un bain acide, de préférence à un pH compris entre 4 et
6, et de préférence à un pH d'environ 5,3.
Le dépôt par bain autocatalytique de phosphate de calcium permet d'améliorer la croissance de la couche de phosphate de calcium, et en particulier de réaliser une couche présentant une structure très similaire à celle de l'os. On peut par exemple l'observer sur les figures 7, 8 et 9.
On observe une croissance d'une couche dont la structure est différente selon le bain autocatalytique utilisé. Les bains alcalins et oxydants conduisent à des structures similaires avec des pores dont le diamètre (diamètre moyen mesuré sur des images obtenues par microscope électronique à balayage) est de préférence compris entre 100 et 200 nm, semblable à la structure poreuse de l'os. Un bain autocatalytique oxydant contient de préférence du calcium, du pyrophosphate, et un agent oxydant. Un bain autocatalytique alcalin contient de préférence du pyrophosphate, de l'hypophosphite, et du calcium.
Un bain autocatalytique acide conduit en général à des agrégats sphériques de l'ordre de quelques microns. Un bain autocatalytique acide contient de préférence du calcium, de l'hypophosphite et un acide organique. Un acide organique est choisi de préférence dans les mono, di ou tri-acides à chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement renfermant ou substituée par une ou plusieurs fonctions ou substituants. Les bains autocatalytiques comprennent comme catalyseur du palladium ou un composé de palladium ou comme catalyseur de l'argent ou un composé d'argent, et par exemple du chlorure de palladium ou du chlorure d'argent.
Selon une variante de l'invention le bain oxydant comprend du chlorure de calcium du pyrophosphate de sodium, du peroxyde d'hydrogène, et du chlorure de palladium ou du chlorure d'argent. Selon une variante, le bain acide comprend du chlorure de calcium, du fluorure de sodium, de l'acide succinique, de l'hypophosphite de sodium, et du chlorure de palladium ou du chlorure d'argent.
Selon une variante, le bain alcalin comprend du chlorure de sodium, du pyrophosphate de sodium, de l'hypophosphite de sodium, et du chlorure de palladium ou du chlorure d'argent.
De préférence, la concentration en chlorure de calcium est comprise entre 1 et 50 g/L. De préférence, la concentration en pyrophosphate de sodium est comprise entre 1 et 100 g/L. De préférence la concentration en peroxyde d'hydrogène est comprise entre 0 et 50 g/L. De préférence la concentration d'hypophosphite de sodium est comprise entre 10 et 50 g/L. De préférence la concentration en acide organique est comprise entre 1 et 20 g/L.
(b) Dépôt par préparation d'un Sol-gel - étape (iv)
Selon une variante la couche de phosphate de calcium peut être préparée par dépôt d'un gel obtenu selon un procédé ou méthode Sol-gel.
Des méthodes Sol-gel de préparation d'un gel de phosphate de calcium à partir d'une solution de phosphate de calcium sont connues de l'art antérieur.
Parmi les méthodes utilisables, on peut citer en particulier le dépôt d'un gel par tournette (spin-coating), ou par trempage (dip-coating) sur le substrat obtenu après l'étape (iii).
Le dépôt selon cette variante de l'invention (sol-gel) permet d'obtenir une couche de phosphate de calcium allant généralement de 500nm à δθμηι. Plus précisément, un dépôt d'un gel par tournette (spin-coating) permet en général d'obtenir une épaisseur de phosphate de calcium compris entre 0,5 et 10μηι ; un dépôt d'un gel par trempage (dip-coating) permet en général d'obtenir une épaisseur de phosphate de calcium comprise entre 0,5 et 20μη-ι. Il est plus aisé de contrôler l'épaisseur de la couche formée par tournette alors que l'épaisseur de la couche obtenue est plus importante par trempage. Croissance de la couche de phosphate de calcium- étapes (v)
Avantageusement, le procédé comprend une étape (v) de croissance de la couche de phosphate de calcium par mise en contact du matériau avec un fluide corporel simulé (SBF ; « Simulated Body Fluid »). Selon une variante, le fluide corporel simulé peut reproduire (in vitro) le plasma sanguin humain (avec des concentrations d'ions approximativement égales à celles du plasma sanguin humain) afin de mesurer la bioactivité de la couche de phosphate de calcium sur le substrat.
Le fluide corporel simulé comprend avantageusement des ions : sodium, carbonate, phosphate, magnésium, chlorure, calcium et sulfate.
La mise en contact est réalisée de préférence pendant au moins 1 jour, et de préférence pendant 4 à 15 jours.
La couche de phosphate de calcium présente de préférence une épaisseur de 100nm à 100 μηι, et de préférence encore de 10 à Ι ΟΟμηι.
Avantageusement, la couche de phosphate de calcium présente une porosité de 50 à 100nm réduite par rapport à celle de l'étape (iv).
Il est observé la formation de phosphate et de carbonate (observation par spectrométrie infrarouge). La concentration de calcium et de phosphore de la solution SBF augmente dans les 2 premiers jours. Après 7 et 14 jours, la concentration de calcium et de phosphore de la solution SBF diminue montrant une absorption de ces cations sur le substrat.
Après le traitement par bain autocatalytique (étape (iv)), on observe en présence de SBF (étape (v)) une croissance de la couche de phosphate de calcium qui peut aller de quelques centaines de nanomètres à quelques dizaines de microns. Le processus de formation de ces dépôts est très semblable à celui qui conduit à la formation naturelle de l'os. Ceci est donc un avantage très important de la présente invention. Il est obtenu des épaisseurs importantes, notamment par une méthode peu coûteuse et adaptée à des géométries complexes d'échantillons (implants, prothèses ou autres). La croissance se fait par biomimétisme de la croissance de l'os. La morphologie de la couche de phosphate de calcium est adaptée à la croissance cellulaire et à l'imprégnation par des agents actifs. Pour permettre aux ostéoblastes de mieux adhérer à la surface et de mieux croître, la couche de phosphate de calcium peut renfermer des éléments chimiques améliorant l'adhésion et/ou la croissance des cellules. Ainsi, selon une variante la couche de phosphate de calcium comprend un ou plusieurs composés améliorant l'adhésion et/ou la croissance des ostéoblastes.
La couche de phosphate de calcium obtenue selon la présente invention permet son imprégnation par de tels composés. Ces composés sont connus de l'homme du métier. Il s'agit en particulier d'agents actifs comme un ou plusieurs agents antibactériens (par exemple les ions argent Ag+ (W. Chen et al. In vitro anti-bacterial and biological properties of magnetron co-sputtered silver-containing hydroxyapatite coating, Biomaterials, 27, 32, 2006, pp 5512-5517), le Furanone (J.K Baveja et al. Furanones as potential anti-bacterial coatings on biomaterials, Biomaterials, 25, 20, September 2004, pp 5003-5012) contre le Staphylococcus epidermidis et le Staphylococcus aureus et/ou une ou plusieurs hormones de croissance (transforming growth factor (TGF-βΙ ), parathyroid hormone (PTH) et prostaglandin E2 (PGE2) (K. Anselme Osteoblast adhésion on biomaterials, Biomaterials, 21 , 7, 2000, pp 667-681 ). L'invention permet également d'incorporer dans la couche de phosphate de calcium des agents actifs, et par exemple des médicaments (antibiotiques, etc.), par exemple pour lutter contre les infections. Ces médicaments sont connus de l'homme du métier.
D'autre part, l'invention permet d'éviter le problème de délaminage de la couche de phosphate de calcium, tout en présentant une épaisseur satisfaisante de la couche de phosphate de calcium. Le matériau de l'invention présente une cristallinité plus faible qu'une couche épaisse d'hydroxyapatite formée par torche plasma, ce qui est plus favorable à l'adhésion des ostéoblastes, à la prolifération et à des échanges avec le milieu environnant. La couche est partiellement amorphe parce que (1 ) les dépôts ont été réalisés â des faibles températures et (2) il n y a pas eu de recristallisation par traitements thermiques.
La couche de phosphate de calcium selon l'invention comprend par exemple notamment du carbonate de calcium (CaC03) associé à de l'hydroxyapatite, le phosphate monocalcique Ca(H2P04)2, ou le phosphate dicalcique (CaHP04).
L'invention concerne également un matériau multicouches susceptible d'être obtenu selon le procédé de l'invention, selon l'une quelconque de ses variantes et modes de réalisation, incluant toutes combinaisons de ceux-ci.
L'invention concerne également un implant ou une prothèse pour une structure osseuse comprenant un matériau tel que défini dans la présente description. En particulier l'invention concerne un implant osseux, ou un implant dentaire.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un matériau multicouche, tel que défini dans la présente description, pour la préparation d'un implant ou prothèse pour une structure osseuse ou dentaire.
L'invention concerne aussi une composition d'implant pour une structure osseuse comprenant ou constitué d'un matériau multicouche tel que défini dans la présente description, et en particulier pour être utilisé dans le traitement chirurgical d'un être humain. Avantageusement, ladite composition est utilisée pour le remplacement d'une extrémité osseuse articulaire, par exemple pour la chirurgie osseuse d'une hanche, d'un genou, d'une épaule, d'un coude, d'une cheville, d'un poignet, d'un doigt, et/ou d'un orteil ou pour la chirurgie dentaire.
Sur les figures :
La figure 1 représente schématiquement deux variantes du procédé de l'invention ;
La figure 2 représente schématiquement les couches du matériau de l'invention ;
- La figure 3 représente des photographies par FESEM (« Field Emission
Scanning Electron Microscopy », Microscope électronique à champ d'émission par balayage) après décapage chimique du substrat ;
La figure 4 représente une vue schématique d'un dispositif pour un traitement chimique alcalin et thermique selon une variante de l'invention ;
- La figure 5 représente des photographies d'une couche intermédiaire par
FESEM après traitement chimique alcalin et thermique selon une variante de l'invention ;
La figure 6 représente une vue schématique d'un dispositif pour le dépôt par bain autocatalytique selon une variante de l'invention ;
La figure 7 représente des photographies par FESEM de couches de phosphate de calcium obtenues par différents bains autocatalytiques après traitement chimique ;
La figure 8 représente des photographies par FESEM de couches de phosphate de calcium obtenues par différents bains autocatalytiques déposées sur une couche de nitrure de titane déposée par PLD ;
- La figure 9 représente des photographies par FESEM de couches de phosphate de calcium obtenues par différents bains autocatalytiques déposées sur une couche de dioxyde de titane déposée par PLD ;
La figure 10 représente une photographie (en haut) par FESEM de la couche de phosphate de calcium obtenue par dépôt par tournette (spin-coating) et (en bas) le graphique obtenu par analyse par EDS-X (analyse par dispersion d'énergie). ;
La figure 1 1 représente une photographie (en haut) par FESEM de la couche de phosphate de calcium obtenue par dépôt par trempage (dip-coating) et (en bas) le graphique obtenu par analyse par EDS-X ;
Les figures 12 et 13 représentent la viabilité cellulaire sur les substrats en TÎ6AI4V (commercial) traites par les bains auto catalytiques (3h) avec le PdCI2 (figure 12) comme catalyseur et par les bains auto catalytiques (2h) avec AgCI (figure 13) comme catalyseur.
D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de la description explicative qui fait référence à des exemples qui sont donnés seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention.
Les exemples font partie intégrante de la présente invention et toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité.
Ainsi, chaque exemple a une portée générale.
D'autre part, dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire, et la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
EXEMPLES
La figure 1 représente schématiquement un bloc diagramme de deux variantes de l'invention.
La figure 2 représente schématiquement deux matériaux de l'invention tricouches comprenant une couche de phosphate de calcium (21 ), une couche intermédiaire de nitrure de titane (22) ou d'oxyde de titane (24) et une couche de substrat de titane ou d'alliage de titane (23).
Exemple 1 : Préparation de matériau de l'invention par traitement chimique
Pour les exemples, le titane, en particulier l'alliage TÎ6AI4V a été utilisé. D'autres métaux ou alliages peuvent être utilisés comme substrat.
La préparation comprend quatre étapes principales, à savoir :
le polissage mécanique, le décapage chimique en utilisant un réactif de Kroll modifié (tableau 1 ) ;
le substrat est ensuite prétraité avec une solution alcaline (NaOH) ; puis subit un traitement thermique ; enfin
le matériau prétraité est immergé dans un bain autocatalytique oxydant, alcalin ou acide, pendant 2h dans des conditions de température et pH définies (tableau 2).
Ce principe est représenté sur la figure 1 (a). Polissage mécanique
Un alliage de titane à haute teneur en titane (TÎ6AI4V) commercialement disponible sous forme de barre cylindrique pour application dentaire a été coupé en petits blocs (0 20 mm, hauteur 2 mm). Les échantillons de titane ont été polis par abrasion sous jet d'eau en utilisant un dispositif de polissage automatique. Le disque de polissage du dispositif a été mis en rotation planétaire à 250 tours/minute avec une pression de polissage de 10 N à 20 N. Le lingot d'alliage de titane est donc mis en mouvement à 250 tr/min sur le disque de polissage. Une série d'étapes de polissage a été réalisée en affinant le grain abrasif (grain (grit) 1000, 1200, 2500, 4000) pendant 2 minutes, jusqu'à ce que l'état de surface présente la rugosité désirée. Une suspension de silice colloïdale amorphe pour polissage (MasterMet 2, Buehler, IL, USA) a été utilisée pour le polissage final des échantillons d'alliage de titane. Finalement, les matériaux ont été nettoyés séparément par des traitements ultrasoniques successifs de 15 minutes dans l'acétone, puis dans l'éthanol 70 %, suivi de deux traitements à l'eau distillée de 15 minutes chacun. Le substrat présentait une rugosité moyenne arithmétique Ra (μηη) de 0,16 et une rugosité maximale Rmax (μηη) de 0,73.
Décapage chimique
Tous les échantillons ont été décapés (« Etching ») pour retirer de la surface les oxydes natifs. Les matériaux ont été mis en contact pendant 2-5 minutes avec un réactif de Kroll (mélange de 2 ml d'acide fluorhydrique (HF, 40 %), 4 ml d'acide nitrique (HN03, 66 %) dans 1000 ml d'eau déionisée), puis sont rincés doublement à l'eau distillée. L'état de surface obtenu après cette étape a été observé par microscope électronique à balayage et à émission de champ (FESEM) et sont présentés sur la figure 3 : (a) représente l'état de surface après traitement, (b) représente un fond de structure microréticulées avec des îlots de vanadium (« vanadium island ») (35), visibles sur la figure 3(b).
Tableau 1. Composition du réactif de Kroll.
Décapant ("Etchant") Composition Concentration Conditions
Réactif de Kroll Eau distillée 1000 ml 2 à 5 min
HN03, 66 % 4 ml
H F, 40 % 2 ml Pré-traitement alcalin et thermique
Les matériaux d'alliage de titane sont pré-traités dans une solution alcaline de 10M NaOH à 60°C pendant 24h dans un flacon en Teflon®. La figure 4 représente schématiquement l'appareillage mis en œuvre pour ce traitement.
Les échantillons sont ensuite lavés avec de l'eau bidistillée puis séchés.
Ensuite les échantillons subissent un traitement thermique à une température de 630°C avec une rampe de température de 10 °C/min, et un maintien pendant 1 h à 630°C. Les matériaux sont ensuite laissés à refroidir jusqu'à température ambiante (environ 20°C) dans le four, puis retirés et gardés dans un dessiccateur pour analyse ultérieure.
La figure 5 montre l'état de surface des échantillons avec des agglomérats sphériques de différentes tailles mais laissant apparente une structure nanométrique alvéolaire (a). Une structure hautement nano-réticulée est observée sur la figure 4(b). La figure 4(c) représente un échantillon examiné sous un angle de 50° pour montrer l'épaisseur de la couche nanométrique alvéolaire.
Le revêtement est donc composé d'une surface hétérogène d'agglomérats sphériques de 1-2 μηη de diamètre environ (Fig. 5a) déposés sur une structure nano- poreuse similaire à celle de l'os (diamètre de pore < 100 nm) (Fig. 5b). Le traitement chimique et thermique permet la formation d'une couche d'une épaisseur d'environ 1 ,8 μηη (Fig. 5c) contenant des ions Na+ et Ti4+ ions pour former une couche de titanate de sodium (Na2Ti50n).
Ce traitement permet la nucléation et la croissance d'hydroxyapatite sur le titane prétraité par la solution d'hydroxyde de sodium.
Dépôts autocatalytique
Pour produire la couche de phosphate de calcium différents bains ont été mis en œuvre : l'un oxydant, un autre acide, puis un autre alcalin. Chaque traitement a été réalisé pendant des durées différentes de 2 h, 8h, 16 h et
21 h. La composition chimique est reportée dans le tableau 2.
Le chlorure de calcium permet d'apporter le calcium et le pyrophosphate et/ou l'hypophosphite de sodium apporte le phosphore. D'autre part, le sodium, le pyrophosphate et l'hypophosphite de sodium sont des agents réducteurs en milieu oxydant ou acide, respectivement. En milieu acide, l'acide succinique agit comme un accélérateur de réaction tandis que le fluorure de sodium est un agent décapant (« etching agent »). Le catalyseur utilisé pour les bains était soit du chlorure de palladium (PdCI2) soit du chlorure d'argent (AgCI). La figure 6 montre schématiquement le dispositif utilisé pour le dépôt autocatalytique.
Table 2. Composition chimique pour le dépôt autocatalvtique.
Bain Réactifs Ph température
Concentrations
du bain
[g/L]
[°C]
Oxydant Chlorure de CaCI2 NaOH: 7.0 ± 60 ± 2
5.6
calcium 0.1
Pyrophosphate NaP2O7-10H2O
6.7
de sodium
Peroxyde H202
34
d'hydrogène
Chlorure de PdCI2 ou AgCI
palladium ou 0.9
chlorure d'argent
Acide Chlorure de CaCI2 NaOH: 5.3 ± 80 ± 2
21 .0
calcium 0.1
Fluorure de NaF
5.0
sodium
Acide succinique C4H6O4 7.0
Hypophosphite NaH2P02-H20
24.0
de sodium
Chlorure de PdCI2 ou AgCI
palladium ou 0.885
chlorure d'argent
Alcalin Chlorure de CaCI2 NaOH: 9.2 ± 60±2
25.0
calcium 0.1
Pyrophosphate NaP2Cy10H2O
50
de sodium
Hypophosphite NaH2P02 H20
21 .0
de sodium
Chlorure de PdCI2 ou AgCI
palladium ou 0.885
chlorure d'argent La morphologie de la surface des échantillons a été observée par FESEM après qu'un film de carbone soit déposé sur la surface.
L'interaction électron (Microscopie Electronique à Balayage)-matière (surface â analyser) conduit à des effets d'accumulation de charges à la surface. Ces charges sont évacuées vers la masse dans le cas d'un échantillon conducteur. Par contre dans le cas d'un isolant (comme la couche intermédiaire de l'invention) leur accumulation déforme le faisceau d'électrons et modifie son énergie effective : il faut donc déposer une couche- mince de métallisation à la surface (or ou carbone). Le carbone a été choisi. Cette couche n'est donc déposée que pour les besoins de l'observation par MEB (FESEM).
La figure 7 représente un exemple de dépôt, formé après 2h de traitement en bain oxydant (Ox), acide (Ac), ou alcalin (Al). Les dépôts en bain oxydant et alcalin présentent des surfaces de structures similaires à celle observée par traitement chimique alcalin et thermique (Figure 5) indiquant un potentiel pour maintenir des protéines et des antibiotiques dans la structure, bénéfiques pour une amélioration de la cicatrisation ou la réparation post-chirurgicale. Les surfaces obtenues par bain alcalin présentent de larges agglomérats sphériques déposés sur une couche de petites sphérules formées sur le substrat métallique (diamètre inférieur à 50 nm), suggérant ainsi une structure plus dense.
La composition chimique des couches formées analysées par spectroscopie à énergie dispersée (EDS-X) montre la présence de calcium et de phosphore. Ils sont générés par la composition des bains. De plus le fluor détecté avec l'utilisation du bain autocatalytique acide devrait améliorer la formation de l'os à l'interface lorsqu'il est implanté sur un site osseux.
La figure 7 montre les surfaces observées FESEM par après 2h de traitement en bain oxydant (a), acide (b), ou alcalin (c).
Exemple 2 : Préparation du matériau de l'invention par PLD
Le principe du dépôt physique par PLD puis chimique par dépôt autocatalytique comprend quatre étapes principales qui peuvent être résumées comme suit :
polissage mécanique (selon l'étape de polissage de l'exemple 1 )
décapage chimique et nettoyage ionique
dépôt par PLD
immersion des matériaux dans un bain autocatalytique (selon l'exemple 1 ) Ce principe est représenté sur la figure 1 (b). Décapage chimique
Le traitement chimique expérimental consiste en :
- le pré-traitement optionnel des échantillons par immersion dans une solution d'hydroxyde de sodium (NaOH) et de peroxyde d'oxygène (H202) à 75°C pendant 10 à 30 minutes pour nettoyer et décontaminer la surface de l'alliage de titane des particules incrustées et des impuretés d'usinage.
- le traitement pendant 30 minutes dans l'acide oxalique à 85°C pour produire une surface microporeuse ;
- la passivation finale optionnelle dans une solution d'acide nitrique ;
- un nettoyage final par ions est réalisé.
Dépôt par PLD
Une couche de dioxyde de titane 300 nm (Ti02) ou de nitrure de titane 300 nm (TiN) ont été déposés sur les alliages de titane par PLD pour améliorer les propriétés d'adhésion et antimicrobienne du matériau.
Pour ce faire les dépôts ont été réalisés par des pulsations générées par laser YAG Quantel (λ = 355 nm). La source laser a été placée hors de la chambre d'irradiation. La taille du spot d'irradiation était d'environ 2 mm2 et la fluence incidente était de 1.5 J/cm2.
L'échantillon d'alliage de titane a été monté sur un support spécial qui peut être mis en rotation et/ou en translation durant l'application des irradiations laser multi- pulsations pour éviter le perçage et pour soumettre continuellement une nouvelle zone à l'exposition laser. Durant l'exposition, le substrat d'alliage de titane a été maintenu à une température d'environ 600 °C.
Les paramètres expérimentaux sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3. Conditions expérimentales PLD pour le dépôt de films de TiN ou TiO?. substrat Temp Pression DP Energie Focalisation Pulsations Temps déposé substrat dynamique durant [mJ] [mm] laser de
[°C] (DP) [mbar] l'ablation dépôt
[mbar] [min]
Ti02 602 N2 1.2*10"2 MW + 10 690 60000 1 h40
MW (micro onde) + plasma: traitement thermique avec micro onde (MW) et « nettoyage » par plasma pour dégazer la surface des éventuels résidus organiques.
Dépôt par bain auto catalvtique
Une procédure identique à celle de l'exemple 1 a été réalisée. Afin de produire des couches de phosphate de calcium, les échantillons ont été immergés dans des bains autocatalytiques de compositions différentes résumées dans le tableau 2. La figure 8 illustre une couche intermédiaire de nitrure de titane et la figure 9 de dioxyde de titane observées par FESEM.
Al : surface obtenue par traitement avec un bain alcalin (a) ;
Ac : surface obtenue par traitement avec un bain acide (b) ;
Ox : surface obtenue par un traitement avec un bain oxydant (c).
L'immersion à été réalisé pendant 2h.
Une structure hétérogène de calcium et de phosphate de calcium de la couche intermédiaire a été observée par EDS-X/FESEM (analyse par dispersion d'énergie couplé à la microscopie électronique à balayage) après le traitement avec un bain alcalin (Figure 8a, 9a) et acide (Figure 8a, 9a) sur Ti02 et TiN. Un traitement avec un bain oxydant permet d'obtenir une couche dense et uniforme de phosphate de calcium (Figure 8c, 9c).
On obtient des spectres d'analyse par EDS-X montrant la présence de O, Na Ca, P pour le bain acide et alcalin. La présence de Cl et absence de Na pour le bain oxydant.
Exemple 3 : Préparation de matériau de l'invention par élaboration de la couche de phosphate de calcium par sol-gel.
Le principe du dépôt par procédé sol-gel comprend quatre étapes principales qui peuvent être résumées comme suit :
polissage mécanique
décapage chimique,
- préparation d'un gel de phosphate de calcium ; et
dépôt du gel sur le substrat décapé.
Le substrat est préparé selon les étapes (i), (ii) et (iii) de l'exemple 1 . Une suspension sol-gel de phosphate de calcium est préparée dans les conditions suivantes: (selon C. Wen, W. Xu, W. Hu, and P. Hodgson, "Hydroxyapatite/titania sol-gel coatings on titanium-zirconium alloy for biomédical applications, " Acta Biomaterialia, vol. 3, no. 3, pp. 403-410, May 2007):
Les constituants suivants sont mélangés à des températures comprises entre 20°C et 100°C.
- Tétrahydrate de nitrate de calcium (Ca(N03)2- 4H20)
- Triéthylphosphite (P(C2H50)3)
- Ethanol
- Eau distillée
Le rapport molaire Ca / P est égal à 1 ,67.
Une solution de triéthyl phosphite de concentration 1 ,8M est préparée dans de l'éthanol anhydre. Une quantité d'eau distillée correspondant à un rapport molaire eau/phosphite compris entre 1 et 6, de préférence entre 3 et 4, est ajoutée. Le tout est soumis à une agitation pendant 24h dans un bêcher de préférence en téflon et fermé.
Une solution de nitrate de calcium tétrahydrate dans de l'éthanol anhydre de concentration comprise entre 2 et 4 M est ajoutée goutte à goutte à la solution précédente.
Le mélange est agité pendant 3min à 1 h et vieilli à température ambiante jusqu'à 3 jours.
Exemple 3.1 Dépôt par tournette ou spin-coating:
Le mélange précédent est déposé par spin-coating à une vitesse de 3000 tours/min pendant 15s à 2 min, préférentiellement 15 à 40 s. Le substrat est ensuite traité entre 400 et 700°C de 5min à 1 h, de préférence entre 500°C et 630°C pendant 20 min, dans une atmosphère argon/air. La couche de phosphate de calcium obtenue présente une épaisseur de l'ordre de Ι μηι. Le procédé peut être répété plusieurs fois pour obtenir une couche de phosphate de calcium plus épaisse.
Les substrats sont ensuite nettoyés par ultrasons dans l'acétone, ensuite dans l'éthanol puis dans l'eau distillée. On peut observer la couche dense de phosphate de calcium sur la figure 10 par FESEM ainsi que l'analyse en composition par EDS-X
Exemple 3.2 Dépôt par trempage ou dip coating
Le substrat est trempé dans le mélange précédent à une vitesse comprise entre 1 et 20 cm/min (de préférence 3-10cm/min), ensuite traité entre 400 et 700°C de 5min à 1 h, de préférence entre 500°C et 630°C pendant 20 min, dans une atmosphère argon/air. l'épaisseur de la couche de phosphate de calcium obtenue est de quelques micromètres. Le procédé peut être répété plusieurs fois pour obtenir une couche de phosphate de calcium plus épaisse.
Les substrats sont ensuite nettoyés par ultrasons dans l'acétone, ensuite dans l'éthanol puis dans l'eau distillée. On peut observer la couche dense de phosphate de calcium sur la figure 1 1 par FESEM ainsi que l'analyse en composition par EDS-X.
Exemple 4 - Etude de la viabilité des ostéoblastes
Il a été réalisé une étude de la viabilité des ostéoblastes sur les échantillons élaborés comme dans le tableau 4 ci-dessous:
Le contrôle (100%) correspond à l'activité des déshydrogénase mitochondrial des cellules cultivées sur un plastique classique utilisé pour la croissance cellulaire et dont la superficie est idéale pour la croissance des cellules.
Culture cellulaire
Des cellules d'ostéosarcomes humaines (Human osteosarcoma cells ; MG63, ATCC: CRL-1427) ont été cultivées à 37°C, dans un milieu essentiel minimum modifié
(5% C02 in Dulbecco's modification minimal essential médium ; DMEM, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO, USA) en présence de sérum bovin foetal (10% foetal bovine sérum ; Lonza, Basel, Switzerland) et de 1 % d'antibiotiques (pénicilline- streptomycine), lorsque les cellules ont atteint 85-90% de confluence, elles ont été détachées par trypsine (Sigma-AIdrich, St. Louis, MO), collectés est utilisés pour les l'évaluations de cytotoxicité. les échantillons présentant une couche de phosphate de calcium ont été stérilisés par immersion dans 70% d'ethanol pendant 12h et ont été ensuite séché en chambre stérile et irradiés par exposition sous lumière UV pendant 45 min.
Evaluation de cytotoxicité
Les échantillons ont été déposés dans des puits de plaques 24 puits (CellStar, PBI International, Milan, Italy). Les cellules ont été ensemencées directement sur la surface des échantillons selon un nombre défini (5000 cellules/échantillon) et cultivées pendant 48 h et 72 h. Les cellules ensemencées sur le polystyrène ont été utilisées comme contrôle. La viabilité cellulaire est évaluée par traitement au MTT (3-(4.5-Dimethyl-2- thiazolyl)-2.5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide assay (MTT, Sigma-AIdrich St. Louis, MO, USA). Brièvement, 20 ml d'une solution de MTT (1 mg/ml dans PBS) ont été ajoutés à chaque échantillon et chaque plaque, et ont été incubés pendant 4 h dans l'obscurité. Après, cela le surnageant a été aspiré et les cristaux de formazan ont été dissous avec 100 mL de dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma-AIdrich). 50 mL ont été collectés, centrifugés pendant 5 min (12000 rpm) pour éliminer les débris éventuels. La densité optique été mesurée à une longueur d'onde de 570 nm avec un spectrophotomètre (Spectra Count, Packard Bell, USA). La densité optique des échantillons de contrôle correspond à une valeur de 100 % de viabilité cellulaire.
Tableau 4
Traitement Substrat
Matériau du substrat TAV-laboratoire TAV-commercial 316L polymère
PP-PE polypropylèn polyéthylène
Polissage + décapage Oui oui oui non chimique Kroll
(exemple 1 )
Pré-traitement alcalin Oui oui oui oui - NaOH (exemple 1 )
Traitement Thermique 630°C, 1 h 630°C, 1 h non non (exemple 1 )
Dépôt auto catalytique acide alkaline oxidant acide alkaline oxidant acide acide (exemple 1 )
(catalyseur) AgCI PdCI2 PdCI2 PdCI2
Durée du bain 2h 2h 2h 3h 3h 3h 3h 3h
Durée d'étude de 48 h 48 h 48 h 48 h 48 h 48 h 48 h et 72 48 h et 72 h croissance h
d'ostéoblastes
TAV : signifie un alliage de TÎ6-AI-V4.
Les figures 12 et 13 représentent la viabilité cellulaire sur les substrats en TAV (commercial) traités par les bains auto catalytiques de durée 3h avec PdCI2 comme catalyseur (figure 12) et de durée 2h avec AgCI comme catalyseur (figure 13).
Les valeurs supérieures à 100% signifient que les cellules se sentent mieux sur les «implants» que sur le plastique.
On observe une très bonne croissance des ostéoblastes à la surface des matériaux composites de l'invention. On note une meilleure croissance lors de l'utilisation d'un bain autocatalytique acide indépendamment du catalyseur utilisé. On note également que le catalyseur du type AgCI permet d'obtenir de meilleurs résultats de croissance.

Claims

REVENDICATIONS \ - Matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'alliage métallique, le substrat métallique ou d'alliage étant revêtu d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique, ladite couche intermédiaire étant revêtue d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire.
2.- Matériau, selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit substrat métallique ou d'alliage métallique présente une rugosité inférieure à 800 nm, et de préférence inférieure à 500nm.
3.- Matériau, selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite couche intermédiaire comprend ou est constituée de titanate de sodium (Ν32ΤΊ5011), de dioxyde de titane, et/ou de nitrure de titane.
4. - Matériau, selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite couche intermédiaire présente une épaisseur de 50 nanomètres à 10 micromètres.
5. - Matériau, selon la revendication 3, caractérisé en ce que ladite couche intermédiaire présente une épaisseur de 100 à 500 nm.
6.- Procédé de préparation d'un matériau multicouche comprenant un substrat métallique ou d'alliage métallique, et une couche intermédiaire comprenant une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique, dans lequel ledit procédé comprend :
(i) le polissage mécanique d'un substrat métallique ou d'alliage métallique, (ii) le décapage chimique pour retirer les éventuels oxydes de surface natifs du substrat ;
(iii) la réalisation d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage métallique à la surface du substrat ; et (iv) le dépôt sur la couche intermédiaire du matériau obtenu à l'étape (iii) d'une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire.
7. - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend aux étapes (ii) et (iii) :
(a1 ) le décapage chimique (« chemical etching ») pour retirer les oxydes de surface natifs par mise en contact de la surface polie avec une solution aqueuse d'acide fluorhydrique et d'acide nitrique ;
(b1 ) la mise en contact, par exemple par l'immersion, du matériau dans une solution alcaline pour générer un dépôt, en surface du substrat, d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou une structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage de métal, et de préférence du titane, puis de préférence le lavage et le séchage du matériau ; et
(c1 ) le traitement thermique du matériau.
8. - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend aux étapes (ii) et (iii) :
(a2) le décapage chimique (« chemical etching ») pour retirer les oxydes de surface natifs, affiner la porosité et passiver la surface du substrat, pour préparer la surface du substrat pour l'étape (b2) ; et
(b2) la réalisation d'une couche intermédiaire comprenant au moins une céramique ou de structure cristalline, ou partiellement cristalline, incluant un métal ou un alliage de métal, et de préférence du titane, par dépôt par ablation laser (PLD, « Pulsed Laser Déposition ») en surface du substrat.
9. - Procédé, selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'étape (iv) est réalisée par la mise en contact, de préférence par immersion, du matériau dans une solution comprenant des ions calciums et phosphates pour déposer par dépôt autocatalytique sur la couche intermédiaire une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire ; ou est réalisée par dépôt d'un Sol-Gel de phosphate de calcium sur la couche intermédiaire pour obtenir une couche de phosphate de calcium comprenant en surface une structure nanométrique alvéolaire .
10.- Procédé, selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend une étape (v) de croissance de la couche de phosphate de calcium par mise en contact du matériau avec un fluide corporel simulé (SBF ; « Simulated Body Fluid »).
1 1. - Procédé, selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le bain autocatalytique comprend un bain oxydant, un bain acide ou un bain alcalin.
12. - Procédé, selon l'une quelconque des revendications 6 à 1 1 , caractérisé en ce que l'étape (iv) est réalisée (a) à une température comprise entre 50°C et 70°C, et de préférence environ 60°C, dans un bain alcalin, de préférence à un pH compris entre 8 et 10, et de préférence à un pH d'environ 9,2 ; ou (b) à une température entre 60°C et 80°C, et de préférence environ 70°C, dans un bain oxydant, de préférence à un pH d'environ 7 ; ou (c) à une température entre 70°C et 90°C, et de préférence environ 80°C, dans un bain acide, de préférence à un pH compris entre 4 et 6, et de préférence à un pH d'environ 5,3.
13.- Procédé, selon l'une quelconque des revendications 8, caractérisé en ce que l'étape (b2) comprend la réalisation d'une couche de 100 à 500 nm de nitrure ou de dioxyde de métal, de préférence de nitrure ou de dioxyde de titane, par dépôt par ablation laser (PLD, « Pulsed Laser Déposition ») à la surface du substrat.
14.- Matériau multicouches est susceptible d'être obtenu selon le procédé décrit à l'une quelconque des revendications 6 à 13.
15. - Implant ou prothèse pour une structure osseuse ou dentaire caractérisé(e) en ce qu'il/elle comprend un matériau tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 14.
16. - Utilisation d'un matériau multicouche tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 14, caractérisée en ce que le matériau est utilisé pour la préparation d'un implant ou prothèse pour une structure osseuse.
17. - Composition d'implant pour une structure osseuse, caractérisé en ce qu'elle comprend ou est constituée d'un matériau multicouche tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou 14, et en particulier pour être utilisé dans le traitement chirurgical d'un être humain.
18.- Composition d'implant selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle est utilisée pour le remplacement d'une extrémité osseuse articulaire, par exemple pour la chirurgie osseuse d'une hanche, d'un genou, d'une épaule, d'un coude, d'une cheville, d'un poignet, d'un doigt, et/ou d'un orteil, ou pour la chirurgie dentaire.
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