EP3010909A1 - Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine - Google Patents

Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine

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EP3010909A1
EP3010909A1 EP14730906.6A EP14730906A EP3010909A1 EP 3010909 A1 EP3010909 A1 EP 3010909A1 EP 14730906 A EP14730906 A EP 14730906A EP 3010909 A1 EP3010909 A1 EP 3010909A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
phenyl
amino
dihydro
carboxamide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14730906.6A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Ursula MÖNNING
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory substituted phenyl-2,3-benzodiazepines, pharmaceutical agents containing the
  • This invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone 3 or histone 4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • the various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618;
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ B and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, 287: 28840-28851; Zou et al., Oncogene, 2013, doi: 10.1038 / onc.2013.179).
  • BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652). Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and in the cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909, Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
  • BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19 : 535-545, Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Consequently, the expression of genes involved in cell proliferation, such as c- Myc and Aurora B (You et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
  • RNA polymerase II Chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • BRD2 and BRD4 knockout mice die prematurely during embryogenesis (Gyuris et al., Biochim Biophys Acta, 2009, 1789: 413-421, Houzelstein et al., Mol. Cell Biol., 2002, 22: 3794-3802 ).
  • Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT results in an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet, Cytogenet., 2010, 203: 16 -20).
  • the fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675, Grayson et al., 2013, doi: 10-1038 / onc.2013.126).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amphfication of the DNA region containing the BRD4 gene was detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012 , 86: 348-357; McBride and Jang, Viruses, 2013, 5: 1374-1394).
  • the herpesvirus which is responsible for the Sarcoma is responsible, interacts with various BET proteins, what for
  • BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density
  • HDL Lipoproteins
  • ApoAl Lipoproteins
  • Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6-thieno [3,2-l [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [ l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute).
  • the replacement of the thieno by a benzo moiety also leads to active inhibitors (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 119).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4 / f-isoxazolo [5,4-öf] [2] benzazepines and 4 / f-isoxazolo [3,4-öf] [2] benzazepines, including compounds disclosed in U.S. Pat Position 6 optionally substituted phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg thieno or Pyridoazepine.
  • BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline).
  • the novel compounds are novel substituted phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepines) which, inter alia, on the benzodiazepine backbone do not fuse with a second heterocyclic moiety, especially one Isoxazole or triazole, and surprisingly still BET, in particular BRD4 -nnhibitors are.
  • the compounds of the invention differ from known 2,3-benzodiazepines described as AMPA receptor antagonists.
  • US Pat. Nos. 5,536,832 / EP 0492485, US Pat. No. 5,639,751, US Pat. No. 5,459,137 disclose substituted 1-phenyl-2,3-benzodiazepines which compulsorily have a methylenedioxy bridge fused to the benzodiazepine benzo portion.
  • 2,3-benzodiazepines are generally described as AMPA antagonists, without, however, disclosing specific example compounds.
  • the example compounds disclosed in WO 1997/028135 (Schering AG), WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) and EP 0802195 / US 5,807,851 (EGIS Gyogysergyar, Rt) have nitro or -NH 2 groups on the 1-phenyl group but not substituted amino groups or acylamines; the generic claimed ether, amino and amide substituents also differ from the corresponding substituents in the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention furthermore differ from the known psychopharmacological l-phenyl-2,3-benzodiazepine derivatives which are inhibitors of the adenosine transporter and of the MT2 receptor (WO2008 / 124075, Teva Pharmaceutical Industries, Inc).
  • the example compounds disclosed there are substituted on the 1-phenyl group inter alia by NH 2 - acetamido, methoxy or nitro groups, but not by the ether, amide or substituted amino groups, as they have the compounds of the invention.
  • the generically claimed amino and amide substituents also differ from the corresponding substituents in the compounds of the invention.
  • W094 / 26718 and EP0703222A1 are substituted 3-amino-2,3-dihydro-1 / il-benzazepin-2-ones or the corresponding 2-thiones and analogs in which the benzo unit by alternative substituted monocyclic systems and in which the 2-ketone or the 2-thione together with the substituted nitrogen atom of the azepine ring can form a heterocycle, as CCK and gastrin antagonists for the therapy of diseases of the CNS, such as anxiety and depression, and of Diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described.
  • diseases of the CNS such as anxiety and depression, and of Diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described.
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4 / i-2,3-benzodiazepin-4-ones derived from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory carbonyl group-containing alkyl chain in position 5 differ.
  • the compounds according to the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4 and an acetylated histone 4 peptide, and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new valuable and effective compounds for the therapy of human and animal diseases, in particular of
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • c are independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or a GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, halo-6 GC - Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • R is a G-C3-alkyl or trifluoromethyl or a C3 or C t -cycloalkyl radical
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkyl, G-C 3 -alkoxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-ci- C6-alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy -, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-COE alkyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, CI-C ⁇ - alkylamino-Ci-COE-alkyl -, halogen-Ci-Cö-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Cö-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl , Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • phenyl which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, CI-C ⁇ - alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy -Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino, amino-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylaminocarbonyl, Ci-Cö-alkylaminosulfonyl, CI-C ⁇ - alkylamino-Ci-Cö-alkyl , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms which may optionally be monosubstituted by oxo, Ci-C 3 alkyl, C 1 -C 3 - alkylcarbonyl, Ci-C t-alkoxycarbonyl, phenyl-Ci-C 3 -alkyl- or Cs-Ccycloalkyl-, or
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl , C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 3 -alkylsulfonylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulf
  • phenyl radical contained therein may be optionally substituted once or twice, identically or differently, by halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 1 -C 3 - alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 - alkylaminosulfonyl, Ci-C3 alkylcarbonylamino -, C 1 -C 3 - alkylsulfonylamino, Ci-C3-alkylcarbonyl, Ci-C 3 alkylsulfonyl or trifluoromethoxy,
  • methylene group contained therein may optionally be substituted by one hydroxy group or by one or two C 1 -C 3 -alkyl groups,
  • 2 -Heterobicycloalkylrest is a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, a bridged Coe-C heterocycloalkyl, a Cs-C -Heterospirocycloalkylrest or a Ce-Ci, where the radicals mentioned may optionally be mono- or disubstituted by identical or different and be substituted can be reacted with oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoroC 1 -C 3 - alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 3 -alkylsulfonylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 3 -al
  • monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms for a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, a bridged Cö-C-Heterocycloalkylrest, a Cs-C-Heterospirocycloalkylrest or a
  • C6-Ci 2 is -Heterobicycloalkylrest, wherein said radicals are optionally may be mono- or disubstituted by identical or different substituted with oxo, C 1 -C3- alkyl, Ci-C3-alkylcarbonyl, Ci-C t-alkoxycarbonyl , Phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C -cycloalkyl-,
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino -, Ci-C3-alkylsulfonylamino, Ci-C3-alkylcarbonyl, Ci-C3-alkylsulfonyl or trifluorome
  • Ci-Cö-alkyl- which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, carboxy, cyano, Ci-Cö-alkoxy, -NR 9 R 10 , phenyl, a monocyclic heteroaryl with 5 or 6 ring atoms, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • the monocyclic heterocyclyl radical may in turn optionally be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl-, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or C3-C7 cycloalkyl,
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxyl, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci- C 3 alkoxy- or -NR 9th R 10 ,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-G-C 1 -alkyl, hydroxy-C 1 -Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoxy
  • hyperproliferative diseases tumors and as BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • the invention is based on the following definitions:
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 carbon atoms (Ci-Ce alkyl), preferably 1 to 4 (Ci-C 4 alkyl), 2 to 4 (C 2 - C 4 Alkyl) or 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkyl).
  • Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a mono- or bicyclic, saturated, monovalent
  • Hydrocarbon radical with usually 3 to 10 (C3-Cio-cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical.
  • bicyclic cycloalkyl radicals are:
  • phenyl-Ci-C 3 alkyl a group is to be understood, which is composed of an optionally substituted phenyl group and a Ci-C 3 alkyl group, and on the C 1 -C 3 - alkyl group at the Rest of the molecule is bound.
  • the alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms. Examples and preferred are:
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical.
  • C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl- means that the bond to the rest of the molecule takes place via the alkyl moiety.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino is an amino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 -alkylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino represents, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per
  • Examples include:
  • methylamino and N, N-dimethylamino are particularly preferred.
  • Examples include acetyl and propanoyl. Preference is acetyl.
  • Alkylcarbonylamino Alkylcarbonylamino:
  • Examples include:
  • Examples include:
  • Methylsulfonyl ethylsulfonyl, propylsulfonyl.
  • Preferred is methylsulfonyl.
  • Methylsulfonylamino Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • aryl
  • An aryl radical or aryl means a monovalent, mono- or bicyclic, from
  • Carbon atoms existing aromatic ring system are naphthyl, biphenyl and phenyl.
  • Preference is phenyl.
  • a heteroaryl radical or heteroaryl radical denotes a monovalent, mono- or bicyclic aromatic ring system having at least one heteroatom.
  • heteroatoms can be
  • the bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • Monocyclic heterocyclyl or a mocoyclic heterocyclyl group means a non-aromatic monocyclic ring system having at least one heteroatom or a
  • Hetero group As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms and / or Sulfur atoms occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, more preferably 5 or 6 ring atoms.
  • monocychic heterocyclyl radicals having 3 ring atoms mention may be made of aziridinyl.
  • Exemplary and preferred for monocychsche Heterocyclylreste with 4 ring atoms are called: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
  • Exemplary and preferred for monocychic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms are: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.
  • Exemplary and preferred for monocychsche Heterocyclylreste with 8 ring atoms are called: Oxocanyl-, Azocanyl-.
  • monocyclic heterocyclyl radicals preference is given to 4 to 7-membered, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S.
  • C5-Ci 2 -Heterospirocycloalkyl- is understood to mean a fusion of two saturated ring systems that share a common atom, in which C5-C 12 indicating the number of ring members, with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms such as defined above in any combination.
  • Examples are azaspiro [2.3] hexyl, azaspiro [3.3] heptyl,
  • C 6 -C 12 heterobicycloalkyl is meant a fusion of two saturated ring systems sharing in common two directly adjacent atoms in which C 6 -C 12 indicates the number of ring members, with a replacement of 1-4 carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination.
  • Examples are systems derived from bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclic [3.2.0] heptyl, Bicyclo [4.2.0] octyl, bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0] decyl,
  • Bridged C6-C heterocycloalkyl refers to a fusion of at least two saturated rings sharing two atoms not directly adjacent to each other, in which C6-C12 indicates the number of ring members, and in the 1-4 carbon atoms are replaced by heteroatoms as defined above in any combination. Examples are azabicyclo [2.2.1] heptyl, oxazabicyclo [2.2.1] heptyl, thiazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • An amino-Ci-Cö-alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent.
  • Alkylaminoalkyl is an alkyl radical having at least one alkylamino substituent.
  • a C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one C 1 -C 6 -alkylamino substituent as defined above.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or a C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 4 -alkyl 3 alkoxy radical
  • R 2 is methyl or ethyl, represents C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals may in turn optionally be monosub
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl- , Halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl- , Halogen-C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, for C 1 -C 8 -alkyl which is monosubstit
  • benzyl radical is a benzyl radical, it being possible for the phenyl radical contained therein to be optionally substituted once or twice, identically or differently, by C 1 -C 3 -alkyl-, halogen, or C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, benzyl- or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
  • R 12 is Ci-Cö-alkyl-, which may optionally be mono- or di-substituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxy, Ci-C 3 -alkoxy- or -NR 9 R 10 , or
  • C3-C7-cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with fluorine, hydroxyl, oxo, cyano, C 1 -C 3 -alkyl-,
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine,
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 6 represents C 2 -C 4 -alkyl which is monosubstituted by C 1 -C 3 -alkylamino, or
  • phenyl radical which may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or ethoxy,
  • benzyl radical is a benzyl radical, it being possible for the phenyl radical contained therein to be optionally substituted once or twice, identically or differently, by methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy- or ethoxy-,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl or tert-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or ethoxy,
  • monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, optionally may be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl or ieri-butoxycarbonyl, R 11 is C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted with -NR 9 R 10 ,
  • ⁇ is a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl-
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxyl, oxo, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, or A ⁇ N-dimethylamino-,
  • ⁇ is a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and also their polymorphs, enantiomers, Diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 6 represents C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted with C 1 -C 3 -alkylamino
  • phenyl radical which may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy- or ethoxy-,
  • benzyl radical is a benzyl radical, it being possible for the phenyl radical contained therein to be optionally substituted once or twice, identically or differently, by methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy- or ethoxy-,
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R lb is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl stands,
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 11 is C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted with -NR 9 R 10 ,
  • ⁇ is a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and also their polymorphs, enantiomers, Diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl-
  • C3-C7-cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxyl, oxo, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, or A ⁇ N-dimethylamino-,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and also their polymorphs, enantiomers, Diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R lb is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl stands,
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 7 is C 2 -C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 , or
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine,
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, chlorine, methoxy or trifluoromethoxy
  • R 6 is A ⁇ N-dimethylaminoethyl
  • R 7 is A ⁇ N-dimethylaminoethyl or A 1 N-dimethylaminopropyl-,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 11 is -CH 2 -NH (CH 3 ), -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , methylpiperidinyl, methylpyrrolyl,
  • R 12 is methyl, trifluoromethyl, phenyl, benzyl, cyclopropyl, tetrahydropyran-4-yl or pyrid-3-yl-, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and Solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine, R lb and Rlc are hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino, is hydrogen or methoxy
  • monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms which may optionally be monosubstituted by methyl, acetyl or ieri-butoxycarbonyl, is C 1 -C 2 -alkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 ,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, Ethyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • R la is -OR 6 , and is in jara position to benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 6 is C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted or C 1 -C 3 -alkylamino-substituted, or a monocyclic heterocyclyl radical having 6 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by methyl,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine, R lb and Rlc are hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R is hydrogen
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 12 is C 1 -C 5 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy- or trifluoromethoxy-
  • R 7 is C 2 -C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 , or
  • radicals for a monocyclic heterocyclyl radical having 6 ring atoms or for Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl-, wherein said radicals may optionally be monosubstituted with methyl, acetyl or ieri-butoxycarbonyl, or
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring isomers which may optionally be monosubstituted with methyl, acetyl or ieri-butoxycarbonyl, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable Salts and solvates of these salts,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine, R lb and Rlc are hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy or trifluoromethoxy
  • R 6 for a residue is selected
  • R 12 represents methyl, trifluoromethyl, phenyl, benzyl, cyclopropyl, tetrahydropyran-4-yl or pyrid-3-yl, and their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 , and is in the para position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 6 for a residue is selected H, where "*" denotes in each case the point of attachment to the remainder of the molecule, as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts, with the proviso that the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in para-position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R ⁇ is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R s is hydrogen
  • R 11 for a residue is selected
  • R 12 is methyl, trifluoromethyl, phenyl, benzyl, cyclopropyl, tetrahydropyran-4-yl or pyrid-3-yl, where "*" denotes in each case the point of attachment to the remainder of the molecule, as well as their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy- or trifluoromethoxy
  • R 7 for a remainder is chosen
  • R 8 is hydrogen or methyl, where "*" in each case denotes the point of attachment to the remainder of the molecule, and also their polymorphs, tautomers, solvates, physiologically tolerated salts and solvates of these salts,
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R lb and R lc are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro or a GC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halogen -GC 6 - Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • R 2 is a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 or C 4 -cycloalkyl radical
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, amino-, or C 1 -C 3 -alkylamino-,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which optionally has one or more times, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino , Amino-Ci-Cö-alkyl, a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and
  • Heteroaryl radicals may in turn optionally be monosubstituted with C 1 -C 3 -alkyl,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, by halogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl-,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-COE alkyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, CI-C ⁇ - alkylamino-Ci-alkyl COE , Halogeno-Ci-Cö-alkyl, halogeno-Ci-Cö-alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy Ci-C6-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci- Coe-alkyl, Ci-COE-alkylaminocarbonyl, Ci-COE-alkylaminosulfonyl, Cl-C ⁇ - alkylamino-Ci-COE-alkyl , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • Ci-C3-alkyl optionally monosubstituted with oxo, Ci-C3-alkyl, C 1 -C3-alkylcarbonyl, Ci-C t-alkoxycarbonyl, phenyl-Ci-C3-alkyl or Cs-CvCycloalkyl-, or
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl , C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 3 -alkylsulfonylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulfony
  • 2 -Heterobicycloalkylrest is a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, a bridged Coe-C heterocycloalkyl, a Cs-C -Heterospirocycloalkylrest or a Ce-Ci, where the radicals mentioned may optionally be mono- or disubstituted by identical or different and be substituted can be reacted with oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned are optionally one or two times, identical or different, may be substituted by halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 3 -alkylsulfonylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulfon
  • monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl,
  • 2 -Heterobicycloalkylrest is a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, a bridged Coe-C heterocycloalkyl, a Cs-C -Heterospirocycloalkylrest or a Ce-Ci, where the radicals mentioned may optionally be mono- or disubstituted by identical or different and be substituted can be reacted with oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • aryl or heteroaryl radical is a mono- or bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with halogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl , C 1 -C 3 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 3 -alkylsulfonylamino, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, C 1 -C 3 -alkylsulfony
  • CI-C ⁇ - alkyl- which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, carboxy, cyano, Ci-Cö-alkoxy, - NR 10 R n , phenyl, a monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, wherein
  • Phenyl and the monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms may in turn be optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or trifluoromethoxy-,
  • the monocyclic heterocyclyl radical may in turn optionally be monosubstituted or disubstituted, identically or differently, with oxo, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl-, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl or Cs-Cv-cycloalkyl-,
  • C3-Cio-Cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxyl, oxo, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy or -NR 10th R n,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-G-Cs-alkyl, hydroxy-Ci -Cs-alkyl, C1-C3-
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 ,
  • R lb and R lc independently of one another represent hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, or a Ci
  • C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radical represents methyl or ethyl
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which optionally has one or more times, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals may in turn optionally be monosubstituted
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6 alkyl, hydroxy-Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkylamino, amino-Ci-COE-alkyl, C I -C ⁇ - alkylamino-Ci-COE Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 alkoxy, C 3 -C 10 - cycloalkyl, or a monocychschen heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, simply by C 3 alkylamino substituted C 2 -C 6 -alky
  • Ci-C3-alkyl optionally monosubstituted by oxo, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkylcarbonyl, Ci-C t-alkoxycarbonyl, benyzl or Cs-CvCycloalkyl-, or
  • monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylcarbonyl, benzyl or C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-,
  • R 12 is C 1 -C 6 -alkyl- which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy- or -NR 10 R n , and also their polymorphs, enantiomers, diastereomers, Razemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • C 2 -C 4 -alkyl which is monosubstituted by C 1 -C 3 -alkylamino, or represents a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl or ieri-butoxycarbonyl , or
  • phenyl radical which may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy- or ethoxy-,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or ethoxy,
  • Ring atoms is substituted C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, where the said phenyl and heteroaryl radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, Chlorine or bromine, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 11 is simply with -NR 9
  • R 10 represents substituted GC 4 -alkyl
  • ⁇ is a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 6 represents C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted by C 1 -C 3 -alkylamino, or a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl or ferric Butoxycarbonyl, or
  • phenyl radical which may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy- or ethoxy-,
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 8 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • Ci-Cs-alkoxy fluoro-Ci-C 3 -alkoxy
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 11 is C 1 -C 4 -alkyl which is monosubstituted with -NR 9 R 10 ,
  • ⁇ is a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms or a bridged C 0 -C 10 -heterocycloalkyl radical, where the radicals mentioned may optionally be monosubstituted by methyl, ethyl, acetyl, benzyl or ieri-butoxycarbonyl,
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine or bromine, and also their polymorphs, enantiomers, Diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl-, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine
  • R 1b represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine,
  • R 7 is C 2 -C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 , or
  • radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • Ring atoms is substituted C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, where the said phenyl and heteroaryl radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted, identical or different, with methyl, ethyl, fluorine, Chlorine or bromine, R 8 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-, and
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the meta or jara position to the benzodiazepine,
  • R 1b is hydrogen or fluorine
  • R lc is hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, chlorine, methoxy or trifluoromethoxy
  • R 6 is A ⁇ N-dimethylaminoethyl
  • R 7 is A ⁇ N-dimethylaminoethyl or A 1 N-dimethylaminopropyl-,
  • R l is -OR 6 or -NR 7 R 8 and is in the jara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy or trifluoromethoxy
  • R 6 stands for C 1 -C 3 -alkylamino-substituted C 2 -C 4 -alkyl, or for a monocyclic heterocyclyl radical having 6 ring atoms, which may be simple may be substituted with methyl,
  • R 7 is C 2 -C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 , or
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 , and is in jara position to benzodiazepine, R lb and Rlc are hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 6 stands for C 1 -C 4 -alkylamino-substituted C 2 -C 4 -alkyl, or for a monocyclic heterocyclyl radical with 6 ring atoms, which may optionally be monosubstituted by methyl, and
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy- or trifluoromethoxy-
  • R 7 is C 2 -C 4 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl which is monosubstituted by -NR 9 R 10 , or
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl-
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R la is -OR 6 or -NR 7 R 8 , and is in the jara position to the benzodiazepine, R lb and Rlc are hydrogen,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy or trifluoromethoxy
  • R 6 for a residue is selected
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 11 for a residue is selected or
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -OR 6 , and is in the / wa position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy
  • R 5 is methoxy
  • R 6 for a residue is selected
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in para-position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is methoxy, stands for methoxy
  • R is methyl
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • X is an oxygen atom
  • R l is -NR 7 R 8 , and is in ara position to the benzodiazepine
  • R lb and Rlc are hydrogen
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino, is hydrogen or methoxy, is methoxy- or trifluoromethoxy, a radical is selected from
  • R is hydrogen or methyl
  • the stereogenic center represented by the carbon atom of the benzodiazepine skeleton attached to R 2 is either racemic or predominantly or fully in the (3) configuration.
  • (4S) -7,8-Dimethoxy-.V 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(1-methylpiperidin-4-yl) -amino] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3 / i-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide
  • - (4R) -7, 8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(1-methylpiperidin-4-yl) -amino] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro- 3 / i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide
  • (+) - 1- (4- ⁇ [2- (dimethylamino) ethyl] amino ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy- Ar , 4-dimethyl-4,5- dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide,
  • (4S) -7,8-dimethoxy-.V 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [methyl (1-methylpiperidin-4-yl) amino] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3 / i-2, 3-benzodiazepine-3-carboxamide, - (+) - ieri-butyl-4 - [ ⁇ 4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3 / i- 2,3-benzodiazepin-1-yl] phenyl ⁇ methylamino] -piperidine-1-carboxy-lat.
  • (+) - 7,8-Dimethoxy- Ar 4-dimethyl-1- (4- ⁇ [ira-Al-4- (4-methylpiperazin-1-yl) cyclohexyl] amino ⁇ phenyl) -4,5- dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide,
  • (+) - 7,8-Dimethoxy- Ar 4-dimethyl-1- ⁇ 3- [methyl (pyridin-3-yl) -amino] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3 / i-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide, - ( ⁇ ) -7,8-dimethoxy-.V, 4-dimethyl-1 - ⁇ 3- [(1-methylpiperidin-4-yl) -amino] -phenyl ⁇ -4,5-dihydro- 3 / i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamide,
  • (+) - 1- (3- ⁇ [3 - (dimethylamino) propyl] methylamino ⁇ -4-fluorophenyl) -7,8-dimethoxy-A r, 4- dimethyl-4,5-dihydro-3 / i-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide,
  • (+) - 1- (4- ⁇ [(dimethylamino) acetyl] amino ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy- Ar , 4-dimethyl-4,5-dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide,
  • (+) - 1- (4- ⁇ [(1-Benzylpiperidin-4-yl) carbonyl] amino ⁇ phenyl) -7,8-dimethoxy / Y, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3 / i 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide,
  • (4S) -7,8-dimethoxy / Y 4-dimethyl-1 - ⁇ 4- [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] phenyl ⁇ -4,5-dihydro-3 / i-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide, - (+) - 1- ⁇ 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl ⁇ -7,8-dimethoxy / Y, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3 / i -
  • (+) - 7,8-Dimethoxy- / Y 4-dimethyl-1- (4-phenoxyphenyl) -4,5-dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide, - (+) - 1- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -7,8-dimethoxy- / Y, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3 / i-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide,
  • X may represent an oxygen or sulfur atom.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • R la may represent -OR 6 or -NR 7 R. 8
  • R 1 is preferably -OR 6 .
  • R 1 is preferably -NR 7 R 8 .
  • R 1b preferably represents hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, or a C 1 -C 8 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • R 1b is particularly preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy or trifluoromethyl.
  • R 1b is particularly preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or cyano.
  • R 1b is particularly preferably hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl.
  • R 1b is particularly preferably hydrogen, fluorine or chlorine.
  • R 1b is most preferably hydrogen or fluorine.
  • R 1b is most preferably hydrogen. In the general formula (I), R 1b is most preferably fluorine.
  • R lc is preferably hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, or a Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkyl or fluorine -Ci-C 3 alkoxy radical.
  • R lc is more preferably hydrogen.
  • R 2 may be a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 or C 4 -cycloalkyl radical.
  • R 2 is preferably methyl or ethyl.
  • R 2 is particularly preferably methyl.
  • R 3 may be C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino or C 1 -C 3 -alkylamino-.
  • R 3 is particularly preferably C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 3 is particularly preferably Ci-C2-alkylamino.
  • R 3 very particularly preferably represents methylamino.
  • R 4 and R 5 may independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • Ci-COE-alkyl, Ci-COE-alkoxy, Ci-COE-alkylamino, Ci-COE-alkylcarbonylamino, CI-C ⁇ - alkylaminocarbonyl or C-Coe-alkylaminosulfonyl which is optionally substituted one or more times , identical or different, may be substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Cö-alkyl, Ci-Cö-alkylamino -, amino-Ci-Cö-alkyl, a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms or a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may optionally be monosubstituted with Ci-C 3 alkyl .
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-ci- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, Carboxy, GG-alkyl, GG-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-GG-alkyl, GG-alkylamino, amino-GG-alkyl, GG-alkylamino GG-alkyl, halogen-GG-alkyl, halogen-GG-alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,

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Abstract

Es werden BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische substituierte Phenyl-2,3-Benzodiazepine der allgemeinen Formel (I), in welcher X, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen beschrieben. Desweiteren wird die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle beschrieben.

Description

Substituierte Phenyl-2,3-Benzodiazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische substituierte Phenyl-2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die
erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon 3 oder Histon 4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF- KB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 28840-28851; Zou et al., Oncogene, 2013, doi: 10.1038/onc.2013.179). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652). Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellcyclus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c- Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten
Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl-Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c- Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675; Grayson et al., 2013, doi: 10-1038/onc.2013.126). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellcyclus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amphfizierung der DNA-Region die das BRD4- Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und
Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Viral., 2012, 86:348-357; McBride und Jang, Viruses, 2013, 5: 1374-1394). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi- Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die
Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690- 13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl-Gens, das eine wichtige Rolle in Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density
Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL-Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361).
Stand der Technik
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht:
4-Phenyl-6 -thieno[3,2- ] [l,2,4]triazolo[4,3- 6-Phenyl-4#-isoxazolo
a] [l,4]diazepin [5,4-cf] [2]benzazepin
sub s tituierte 3 - Amino -2 , 3 -dihy dro - 1 H- 1 - substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3- benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-fnhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6/i- thieno[3,2- l [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO201 1/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 201 1, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1 119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4-diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6#- thieno[3,2-/] [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden sowohl generisch, als auch teilweise beispielhaft beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4/f-isoxazolo[5,4-öf] [2]benzazepine und 4/f-Isoxazolo[3,4-öf] [2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue substituierte Phenyl-2,3-benzodiazepine (1- Phenyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepine), die unter anderem am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterocyclischen Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BET, insbesondere BRD4-fnhibitoren sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von bekannten 2,3-Benzodiazepinen, die als AMPA-Rezeptorantagonisten beschrieben sind. So offenbaren US 5,536,832 / EP 0492485, US 5,639,751, US 5,459,137 (Gyogyszerkutato Intezet Kft) substituierte l-Phenyl-2,3-benzodiazepine, die obligatorisch eine an den Benzoteil des Benzodiazepins kondensierte Methylendioxybrücke aufweisen.
US 2004/0152693 / WO 2004/069197, US 2007/0027143 und HU 2004000338 (Sändor Solyom et al.), offenbaren substituierte l-Phenyl-2,3-benzodiazepine, die am Stickstoff in 3-Position obligat durch eine heterocyclische Gruppe substituiert sind. Die offenbarten Beispielverbindungen sowie die Zwischenprodukte, die die genannte heterocyclische Gruppe an N-3 nicht aufweisen, sind an der 1-Phenylgruppe unter anderem durch -NH2-, Acetamido- oder Nitro-Gruppen substituiert, nicht aber durch die Ether-, Amid- oder substituierten Aminogruppen, wie sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen.
In der HU 199700688 werden lediglich ganz allgemein 2,3-Benzodiazepine als AMPA- Antagonisten beschrieben, ohne jedoch konkrete Beispielverbindugen zu offenbaren. Die in WO 1997/028135 (Schering AG), WO 2001/098280 (Annovis, Inc.) und EP 0802195 / US 5,807,851 (EGIS Gyogysergyar, Rt) offenbarten Beispielverbindungen weisen an der 1-Phenylgruppe Nitro- oder -NH2-Gruppen auf, nicht aber substituierte Aminogruppen oder Acylamine; die generisch beanspruchten Ether-, Amino- und Amid-Substituenten unterscheiden sich ebenfalls von den entsprechenden Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich weiterhin von den bekannten psychopharmakologischen l-Phenyl-2,3-Benzodiazepin-Derivaten, die Hemmer des Adenosin- Transporters und des MT2-Rezeptors sind (WO2008/124075, Teva Pharmaceutical Industries, Inc). Die dort offenbarten Beispielverbindungen sind an der 1-Phenylgruppe unter anderem durch NH2- Acetamido-, Methoxy- oder Nitro-Gruppen substituiert, nicht aber durch die Ether-, Amid- oder substituierten Aminogruppen, wie sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen. Auch die generisch beanspruchten Amino- und Amid-Substituenten unterscheiden sich ebenfalls von den entsprechenden Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-l/i-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocyclische Systeme ersetzt ist und in denen das 2- Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterocyclus bilden kann, als CCK- und Gastrin- Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben.
Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4- one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden.
Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4/i-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-
Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele allerdings nur auf einen engen Ausschnitt begrenzt. Trotz der vielfältigen Verbindungen des Standes der Technik besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach weiteren gut wirksamen Verbindungen und es ist deshalb wünschenswert, neue
Verbindungen zu finden, die prophylaktische und therapeutische Eigenschaften aufweisen.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im
Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind. Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET-Proteine, insbesondere BRD4 und einem acetylierten Histon 4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue wertvolle und wirksame Verbindungen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von
Krebserkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
c unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen,
R für einen G-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C t-Cycloalkylrest steht,
R3 für Ci-C3-Alkyl-, G-C3-Alkoxy-, Amino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci- Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-C l-Cö-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einfach mit Ci-Cö-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Cs-CvCycloalkyl-, oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
für einen Benzylrest steht,
worin der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, C1-C3- Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
und worin die darin enthaltene Methylengruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einer oder zwei Ci-C3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce- Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7- Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4-
Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen
C6-Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3- Cv-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, und
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Ci-Cö-Alkoxy-, -NR9R10, Phenyl, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
worin
Phenyl und der monocyclische Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethoxy-,
und worin
der monocyclische Heterocyclylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Fluor-Ci-Cs-alkyl- steht,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy- oder -NR9R10,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce- Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl-,
oder
für einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-G-Cs-alkyl, Hydroxy-Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-Alkoxy-
, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei
hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle. Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
Alkyl:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (Ci-Ce-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C4-Alkyl), 2 bis 4 (C2- C4-Alkyl) oder 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest.
Ganz besonders bevorzugt ist ein Methylrest.
Cycloalkyl:
Cycloalkyl steht für einen mono- oder bicyclischen, gesättigten, monovalenten
Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest.
Beispielhaft für bicyclische Cycloalkylreste seien genannt:
Perhydropentalenyl-, Decalinyl-.
Phenylalkyl:
Unter Phenyl-Ci-C3-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C3-Alkyl-Gruppe, und die über die C1-C3- Alkyl-Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen.
Beispielhaft seien genannt Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, wobei Benzyl- besonders bevorzugt ist. Alkoxy:
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-Cö-Alkoxy-), bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy-) Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methoxy-, Ethoxy-, w-Propoxy, Isopropoxy-, ieri-Butoxy-, w-Pentyloxy- und w-Hexyloxy-. Alkoxyalkyl:
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Bindung an das übrige Molekül über den Alkylteil erfolgt.
Oxo:
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff -Atom oder an Schwefel.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe -C(=0)-, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauserstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe -S(=0)2-.
Alkylamino:
Alkylamino steht für einen Aminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen (Ci-C3-Alkylamino-).
(Ci-C3)-Alkylamino- steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atomen pro
Alkylsubstituent.
Beispielhaft seien genannt:
Methylamino-, Ethylamino-, w-Propylamino-, Isopropylamino-, feri-Butylamino-, w-Pentylamino-, M-Hexylamino-, NN-Dimefhylamino-, NN-Diethylamino-, N-Ethyl-N-methylamino-, N-Mefhyl-N-n- propylamino-, N-Isopropyl-N-n-propylamino-, N-ieri-Butyl-N-methylamino-, N-Et yl-N-n- pentylamino- und N-w-Hexyl-N-memylamino-.
Besonders bevorzugt sind Methylamino und NN-Dimefhylamino-.
Alkylaminocarbonyl :
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-).
Aminocarbonyl:
Aminocarbonyl steht für die Gruppe H2N-C(=0)-. Alkylcarbonyl:
Alkylcarbonyl steht für die Gruppe -C(=0)-Alkyl mit in der Regel 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft genannt sind Acetyl- und Propanoyl-. Bevorzugt ist Acetyl-. Alkylcarbonylamino :
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6
(Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Alkoxycarbonyl :
Alkoxycarbonyl steht für die Gruppe -C(=0)-0-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Beispielhaft seien genannt:
Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, ieri-Butoxycarbonyl, «-Pentyloxycarbonyl- und w-Hexyloxycarbonyl-.
Besonders bevorzugt ist ieri-Butoxycarbonyl-.
Alkylsulfonyl:
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -S(=0)2-Alkyl mit in der Regel 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonyl-) Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft seien genannt:
Methylsulf onyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-.
Bevorzugt ist Methylsulfonyl-.
Alkylsulfonylamino :
Alkylsulfonylamino steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Rest der Formel -NH- S(=0)2-Alkyl mit 1 bis 3 (Ci-C3-Alkylsulfonylamino-) Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-.
Alkylaminosulfonyl:
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, A^N-Dimethylaminosulfonyl-. Heteroatome:
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel- Atome zu verstehen. Aryl:
Ein Arylrest oder Aryl- bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus
Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl-, Biphenyl- und Phenyl-.
Bevorzugt ist Phenyl-.
Heteroaryl:
Ein Heteroarylrest oder Heteroaryl- bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom. Als Heteroatome können
Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-,
Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl-.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Triazinyl-.
Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome.
Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Azocinyl-, Indolizinyl-, Purinyl-.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Isochinolinyl-, Chinolinyl-, Chinolizinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl-.
Monocyclisches Heterocyclyl:
Monocyclisches Heterocyclyl- oder ein mocoyclischer Heterocyclylrest bedeutet ein nicht aromatisches monocyclisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom oder einer
Heterogruppe. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen.
Ein monocychscher Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Dioxolanyl- und Tetrahydrofuranyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomorpholinyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1;4-Diazepanyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocychsche Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-.
Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S.
Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Pyrrolidinyl-.
Heterospirocycloalkyl :
Unter C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen, in welcher C5-C12 die Anzahl der Ringglieder angibt, mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Azaspiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-,
Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren, homologen Spiro[3.4]-,
Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme, in denen 1-4 Kohlenstoffatome durch
Heteroatome ersetzt sind. Bevorzugt ist Cö-Cs-Heterospirocycloalkyl-. Bicvcloalkyl und Heterobicycloalkyl:
Unter C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen, in welcher C6-C12 die Anzahl der Ringglieder angibt, mit einem Ersatz von 1-4 Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Systeme abgeleitet von Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicycl[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicycl[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-,
Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, in denen 1-4 Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind, wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo [4.3.0] nony 1-, Diazabicyclo [4.3.0] nony 1-, Oxazabicyclo [4.3.0] nonyl-,
Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie die weiteren möglichen
Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist Cö-Cio-Heterobicycloalkyl-. Verbrücktes Heterocycloalkyl:
Unter verbrücktem Cö-C -Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind, in welcher C6-C12 die Anzahl der Ringglieder angibt, und in der 1-4 Kohlenstoffatome durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination ersetzt sind. Beispiele sind Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, Oxazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Thiazabicyclo[2.2.1]heptyl-,
Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-,
Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-,
Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, Oxazabicyclo[3.2.1]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1]octyl-,
Azabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Diazabicyclo [3.3.1 ] nony 1-, Oxazabicyclo [3.3.1 ] nonyl-,
Thiazabicyclo[3.3.1]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1]nonyl-, Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-,
Oxazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1]nonyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-,
Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder
Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition.
Bevorzugt ist verbrücktes Cö-Cio-Heterocycloalkyl-; beispielhaft und besonders bevorzugt sei genannt Azabicyclo[2.2.2]octyl-..
Halo en
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Halogenalkyl:
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten. Ein Halogen-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-alkyl-Reste.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe.
Besonders bevorzugt ist Trifluormethyl-.
Halogenalkoxy:
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.
Ein Halogen-Ci-Cö-Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C3-alkoxy-Reste.
Beispielhaft und besonders bevorzugt seien genannt:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxy-.
Hydroxyalkyl:
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten.
Aminoalkyl:
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.
Ein Amino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten.
Alkylaminoalky 1 :
Alkylaminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Alkylamino-Substituenten.
Ein Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Ci-Cö-Alkylamino-Substituenten wie voranstehend definiert.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest stehen, R2 für Methyl- oder Ethyl- steht, für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocychschen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Benzyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für einen Benzylrest steht, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen oder Ci-C3-Alkoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, und
R12 für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-
C3-Alkoxy- oder -NR9R10,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3-
Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder, Ci-C3-Alkoxy-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Mefhoxy- oder Ethoxy-,
oder
für einen Benzylrest steht, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder A^N-Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht, Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
für einen Benzylrest steht, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und
R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder A^N-Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert-
Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom,
Methoxy- oder Ethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, R für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- stehen,
R6 für A^N-Dimethylaminoefhyl- steht,
oder für einen einfach substituierten monocyclischen Heterocyclylrest, ausgewählt aus
steht,
oder für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann,
oder für einen Benzylrest steht,
R7 für A^N-Dimethylaminoefhyl- oder A^N-Dimethylaminopropyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder für einen Rest ausgewählt aus steht,
oder
für Fluorphenyl-, Pyridyl-, Fluorpyridyl-, Dimethyloxazolyl-, Mefhylpyrazolyl- Methoxyoxadiazolyl-, Pyridazinyl- oder Methylimidazolyl- steht,
R für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R11 für -CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, Methylpiperidinyl-, Methylpyrrolyl-,
Thiadiazolyl-, steht,
oder für einen Rest steht ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
R12 für Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Tetrahydropyran-4-yl oder Pyrid-3-yl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht, für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht
für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für
Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-, für Wasserstoff oder Methyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C2-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, und
für Ci-Cs-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht, und
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht,
R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht, R für Wasserstoff steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C2-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder tert-
Butoxycarbonyl,- und
R12 für Ci-Cs-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht
R6 für einen Rest steht ausgewählt aus
für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht, oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht, oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
W //
N-N
steht,
für Wasserstoff oder Methyl- steht, und für einen Rest steht ausgewählt aus oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
R12 für Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Tetrahydropyran-4-yl oder Pyrid-3-yl- steht, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 steht, und sich in para-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht, und
R6 für einen Rest steht ausgewählt aus H, wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in para-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R~ für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht,
R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe steht,
Rs für Wasserstoff steht,
R11 für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
und
R12 für Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Tetrahydropyran-4-yl oder Pyrid-3-yl- steht, wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy steht,
R7 für einen Rest steht aus ewählt aus
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
N-N
oder für den Rest steht, und
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Eine Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen G-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-G-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen,
R2 für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C4-Cycloalkylrest steht,
R3 für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci- Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und
Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-
Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö- Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-,
Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, CI-CÖ- Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci- Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci- Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
für einfach mit Ci-Cö-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, der
gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1 -C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Cs-CvCycloalkyl-, oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-Ci-C3- alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce- Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7- Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-Ci-C3- alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluoro-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, für Wasserstoff oder CI-CÖ- Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4-
Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Cs-CvCycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce- Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7- Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-Ci-C3- alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, und
für CI-CÖ- Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Ci-Cö-Alkoxy-, - NR10Rn, Phenyl, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, worin
Phenyl und der monocyclische Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethoxy-,
und worin
der monocyclische Heterocyclylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Oxo, C1-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Cs-Cv-Cycloalkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkoxy- oder -NR10Rn,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce- Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl-,
oder
für einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-G-Cs-alkyl, Hydroxy-Ci-Cs-alkyl, C1-C3-
Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci- C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci- C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Eine weitere Untergruppe davon sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci
C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest stehen, für Methyl- oder Ethyl- steht,
für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, oder Ci-C3-Alkylamino- steht, unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, Ci- Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocychschen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocychschen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der
gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Benyzl- oder Cs-CvCycloalkyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluoro-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen
monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, und
R12 für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR10Rn, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
sind Untergruppen der allgemeinen Formel I interessant, in der
für ein Sauerstoffatom steht,
für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
für Wasserstoff steht,
für Methyl- steht,
für Ci-C3-Alkylamino- steht,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom, Ci-Cs-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6
Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluoro-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes G-C4-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht, Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocychschen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-Cs-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-Cs-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und
R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugt ist ferner eine solche Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Besonders bevorzugte Untergruppen sind ferner solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder tert-
Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom,
Methoxy- oder Ethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6
Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluoro-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy- stehen,
R6 für A^N-Dimethylaminoefhyl- steht,
oder für einen einfach substituierten monocyclischen Heterocyclylrest, ausgewählt aus
steht,
oder für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann,
R7 für A^N-Dimethylaminoefhyl- oder A^N-Dimethylaminopropyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2CH3 steht,
oder für einen Rest ausgewählt aus
steht,
oder
für Fluorphenyl-, Pyridyl-, Fluorpyridyl-, Dimethyloxazolyl-, Mefhylpyrazolyl- Methoxyoxadiazolyl-, Pyridazinyl- oder Methylimidazolyl- steht,
für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
für -CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, Methylpiperidinyl-, Methylpyrrolyl-, Thiadiazolyl-, steht,
oder für einen Rest steht ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Überaus bevorzugt sind solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für
Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C2-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-, und
R12 für Ci-C3-Alkyl steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht
R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt. Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht,
R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C2-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl,- und
R12 für Ci-C3-Alkyl steht,
sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für
Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-, R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringamtomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in jara-Position zum Benzodiazepin befindet, Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- oder Trifluormethoxy- steht
R6 für einen Rest steht ausgewählt aus
für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
N-N
oder für den Rest
steht,
R8 für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R11 für einen Rest steht ausgewählt aus oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 steht, und sich in /wa-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht,
R5 für Methoxy- steht, und
R6 für einen Rest steht ausgewählt aus
/ \ CH3
CH3
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in para-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb und Rlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 für Methoxy- steht, für Methoxy- steht,
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
für Wasserstoff steht,
für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
R für Methyl- steht,
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Überaus bevorzugt sind ferner solche Untergruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in ara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb undRlc für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht, für Wasserstoff oder Methoxy- steht, für Methoxy- oder Trifluormethoxy steht, für einen Rest steht ausgewählt aus
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht, oder
für einen Rest steht ausgewählt aus oder
für einen Rest steht ausgewählt aus
w N-N //
oder für den Rest steht, und R für Wasserstoff oder Methyl- steht,
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze,
mit der Maßgabe, dass das Stereozentrum, welches durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepin-Gerüsts dargestellt wird, entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (^-Konfiguration vorliegt.
Interessant sind folgende Verbindungen:
(±)-7, 8-Dimefhoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimefhoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4R)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[methyl(pyridin-3-yl)amino]phenyl }-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1- { 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-{ 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4S)- 1 -{ 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid, - (+)-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4lS')-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl }-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4^-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]amino}ph^
dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-{4-[(4-Fluo henyl)methylamino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Λί,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l/i-pyrazol-5-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l/i-pyrazol-5-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4,S,)-7,8-Dimethoxy-iV,4-dimethyl-l-{4-[(l-methyl-m-pyrazol-5-yl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)- 1 - [4-( 1 - Azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylamino)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4,S,)-l-[4-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)phenyl]-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(4-methoxy- 1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl } -,V,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(4-methoxy- 1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl } -,V,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4lS')-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(4-methoxy-l,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl}-iV,4-dimethyl-
4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-[4-(pyridazin-4-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-[4-(pyridazin-3-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l/i-imidazol-2-yl)amino]phenyl } - 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l#-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4S)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l#-imidazol-2 - yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l#-pyrazol-3-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4^-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1- { 4-[( 1 -methyl-l#-pyrazol-3-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4R)- 1 - { 4- [(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-{4-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(3-Fluorpyridin-4-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(3-Fluorpyridin-2-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-{4-[(3-Fluo yridin-2-yl)armno]phenyl}-7,8-dimethoxy-Λί,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4^-l-{4-[(3-Fluorpyridin-2-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [2,2,2-trifluor- 1 -( 1 -methyl- l/i-pyrrol-2- yl)ethyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methylan^
4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methyla^
4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] amino Jphenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] amino Jphenyl) - 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7, S-Dimemoxy-A^-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } - 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } - 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-ieri-Butyl-4-[{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } methylamino] piperidin- 1 -carboxy lat,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylazetidin-3-yl)amino] phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [( 1 -Acetylazetidin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{ [ira«Ä-4-(4-methylpiperazin-l- yl)cyclohexyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{3-[methyl(pyridin-3-yl)amino]phenyl }-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 3- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1-(3- { [3 -(Dimethylamino)propyl] methylamino } -4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(3-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino }-4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbonyl] amino Jphenyl) - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4S)-7,8-Dimemoxy-N,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methylpiperidin-4- yl)carbonyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methylpiperidin-4- yl)carbonyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]phenyl}-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(l-Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino }phenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4S)- 1 -(4- { [( 1 -Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl] amino }phenyl)-7, 8-dimethoxy -/V,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4R)-l-(4-{ [(l-Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino }phenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{methyl[(methylamino)acetyl]amino }phenyl)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(4-methylpiperazin- l-yl)acetyl] amino Jphenyl)- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(4-methylpiperazin- l-yl)acetyl]amino}phenyl)- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4lS')-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1-(4- { [(4-methylpiperazin- 1 -yl)acetyl] amino Jphenyl)- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-ieri-Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
- (4,S,)-ieri-Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
- (4R)-ie^Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-
2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-{4-[(l-methylazetidin-3-yl)oxy]phenyl}-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-phenoxyphenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid, - (+)-l-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-8-Chlor-l-{4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl}-Ar,4-dimethyl-7-(trifluormethoxy)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4,S,)-8-Methoxy-/Y,4-dimethyl- 1-(4- { [(1 -methyl- l/i-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino Jphenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4^-8-Methoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 ,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-8-methoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihy 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro-3/i- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-3-ylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4S)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [(tetrahydro-2#-pyran-4- ylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [(phenylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro-3/i- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-{4-[(Benzylsulfonyl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{
dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-{4-[(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl}-7,8-dim
3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-l-[4-(Benzyloxy)phenyl]-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(Ar,Ar-Dimethylglycyl)(methyl)amino]phenyl } -4-ethyl-7, 8-dimethoxy-iV-methyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und - (+)-4-Isopropyl-7, 8-dimethoxy-.V-methyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l/i-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid. sowie deren Polymorphe, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. In der allgemeinen Formel (I) kann X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Sauerstoffatom.
In der allgemeinen Formel (I) kann Rla für -OR6 oder für -NR7R8 stehen.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für -OR6.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rl bevorzugt für -NR7R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Cyan.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor-, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ganz besonders bevorzugt für Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlc bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlc besonders bevorzugt für Wasserstoff. In der allgemeinen Formel (I) kann R2 stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C4-Cycloalkylrest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für Methyl- oder Ethyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) kann R3 stehen für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino- oder C 1 -C3 - Alky lamino - .
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für Ci-C2-Alkylamino-. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für Methylamino-.
In der allgemeinen Formel (I) können R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkylamino-, Ci-Cö-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino- Ci-Cö-Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G- Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen- G-G-Alkoxy-, C3-Go-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G- Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylaminocarbonyl-, G- G-Alkylaminosulfonyl-, G-C6-Alkylamino-G-C6-Alkyl-, Hydroxy-G-G-Alkyl-, Halogen-G-G- Alkyl-, Halogen-G-G-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkylamino-, G-G-Alkylcarbonylamino-, G-G- Alkylaminocarbonyl- oder G-G-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy,
Hydroxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino- oder Amino-G-G-Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit G-G-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, G-G-Alkyl-, G-Ce-Alkoxy-, G-G-Alkoxy-G-G-Alkyl-, Hydroxy-G-Ce-Alkyl-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-G-Alkyl-, G-G-Alkylamino-G-G-Alkyl, Halogen-G-G-Alkyl-,
Halogen-G-G-Alkoxy-, G-Go-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy. In der allgemeinen Formel (I) steht R5 besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy, Fluor-Ci-C3-Alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 überaus bevorzugt für Wasserstoff oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 überaus bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 überaus bevorzugt für Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ganz besonders bevorzugt für Methoxy- oder
Trifluormethoxy- .
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ganz besonders bevorzugt für Methoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ganz besonders bevorzugt für Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) kann R6 stehen für einfach mit Ci-G-Alkylamino- substituiertes G- Ce-Alkyl- oder G-G-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-G-G-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, G-C3-Alkoxy-, G-G- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, G- C3-Alkylcarbonylamino-, G-C3-Alkylsulfonylamino-, G-C3-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) kann R6 auch stehen für einfach mit G-G-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-G-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, G-C3-Alkyl, Fluor-G-C3-alkyl, Hydroxy-G-C3-alkyl, G-C3-Alkoxy-, G-G- Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, G- C3-Alkylcarbonylamino-, G-C3-Alkylsulfonylamino-, G-C3-Alkylcarbonyl-, G-G-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
für einen Benzylrest,
worin der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, G-C3-Alkyl, Fluor-G- G-alkyl, Hydroxy-G-C3-alkyl, G-C3-Alkoxy-, G-C3-Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylaminocarbonyl-, G-C3-Alkylaminosulfonyl-, G-C3-Alkylcarbonylamino-, G-
G-Alkylsulfonylamino-, G-C3-Alkylcarbonyl-, G-C3-Alkylsulfonyl- oder
Trifluormethoxy-, und worin die darin enthaltene Methylengruppe gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe oder einer oder zwei Ci-C3-Alkylgruppen substituiert sein kann.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Benyzl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ferner bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Benyzl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-.
oder
für einen Benzylrest, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder
Ci-C3-Alkoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl-, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7
Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, Acetyl oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl-, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7
Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, Acetyl oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
oder
für einen Benzylrest, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl-, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7
Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, Acetyl oder tert- Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl, Ethyl, Acetyl oder ieri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einen Phenylrest, der
gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 besonders bevorzugt für einen Benzylrest, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für A^N-Dimefhylaminoefhyl-, oder für einen einfach substituierten Heterocyclylrest, ausgewählt aus wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für A^N-Dimefhylaminoefhyl-, oder für einen einfach substituierten Heteroc clylrest, ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann, oder für einen Benzylrest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für A^N-Dimefhylaminoefhyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für einen einfach substituierten Heteroc clylrest, ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann. gemeinen Formel (I) steht R6 ganz besonders bevorzugt für einen Benzylrest.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl-, oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 überaus bevorzugt für einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R6 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) kann R7 stehen für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen C6-C12- Heterobicycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci- C3-Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-
Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6- Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl- Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit C1-C3- Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6- Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für eine Gruppe -C(=0)Rn.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für eine Gruppe -S(=0)2R12.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für einen Phenyl- oder monocyclischen
Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder C1-C3- Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 bevorzugt für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci- C3-alkyl, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn, oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten CÖ-CIO- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl- Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder Cs-Cv-Cycloalkyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy-. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 besonders bevorzugt für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für A^N-Dimethylaminoefhyl oder A^N-Dimethylaminopropyl, oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12,
oder für einen Rest aus ewählt
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,
oder
für Fluorphenyl-, Pyridyl-, Fluorpyridyl-, Dimethyloxazolyl-, Methylpyrazolyl-,
Methoxyoxadiazolyl-, Pyridazinyl- oder Methylimidazolyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für A^N-Dimefhylaminoefhyl- oder A^N-Dimethylaminopropyl-.
In der all emeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ganz besonders bevorzugt für Fluorphenyl-, Pyridyl-, Fluorpyridyl-, Dimethyloxazolyl-, Methylpyrazolyl-, Methoxyoxadiazolyl-, Pyridazinyl- oder Methylimidazolyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2- C4-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn, oder
für eine Gruppe -S(=0)R12,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 6 Ringatomen oder für Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 überaus bevorzugt für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Fluor oder Methoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn,
oder
oder
für einen Rest ausgewählt aus
oder für den Rest
wobei "*" jeweils jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
CH,
CH,
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet. In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R7 ferner überaus bevorzugt für einen Rest
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet. gemeinen Formel (I) kann R stehen für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl-
Γη der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-C2-Alkyl-
Γη der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Ethyl-. In der allgemeinen Formel (I) können R9 und R10 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- stehen,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander bevorzugt für
Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl-,
oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ierf-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl- .
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Acetyl- oder tert- Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff oder G-C2-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R9 ganz besonders bevorzugt für Methyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R10 ganz besonders bevorzugt für Methyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R9 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) steht R10 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R9 und R10 ganz besonders bevorzugt gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Morpholinyl- oder N-Mefhyl-Piperazinyl.
In der allgemeinen Formel (I) kann R11 stehen für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Cö-Alkyl- oder Cs-Cv-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen C6-C12- Heterobicycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-G-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3-
Alkylamino-, Amino-G-C3-Alkyl-, G-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, G- C3-Alkylcarbonylamino-, G-C3-Alkylsulfonylamino-, G-C3-Alkylcarbonyl-, G-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormefhoxy-
Γη der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes CI-CÖ- Alkyl- oder Cs-Cv-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes CI-CÖ- Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 bevorzugt für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder C1-C3- Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes
Ci-C4-Alkyl,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten CÖ-CIO- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder
ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für einen monocychschen
Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 besonders bevorzugt für einen Phenyl- oder
monocychschen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für -CH2-NH(CH3),
-CH2-N(CH3)2, -S(=0)2-CH3, Methylpyrrolyl- oder Thiadiazolyl-,
oder
für einen Rest steht aus ewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für -CH2-NH(CH3),
-CH2-N(CH3)2, -S(=0)2-CH3, Methylpyrrolyl- oder Thiadiazolyl. In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ganz besonders bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 überaus bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes
Ci-C2-Alkyl,
oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 überaus bevorzugt für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C2-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 überaus bevorzugt für einen monocyclischen
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Benzyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
oder
für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) steht R11 ferner überaus bevorzugt für einen Rest ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet.
In der allgemeinen Formel (I) kann R12 stehen für Ci-Cö-Alkyl-, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Ci-Cö-Alkoxy-, -NR10Rn, Phenyl, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
worin
Phenyl und der monocyclische Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethoxy-, und worin
der monocyclische Heterocyclylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-
Ct-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR10Rn, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen C6-C12- Heterobicycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluoro-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, Ci- C3-Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormefhoxy-
In der allgemeinen Formel (I) kann R stehen für Ci-Cö-Alkyl-, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Ci-Cö-Alkoxy-, -NR9R10, Phenyl, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
worin
Phenyl und der monocyclische Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethoxy-, und worin
der monocyclische Heterocyclylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, G- Ct-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, einen Cs-C -Heterospirocycloalkylrest oder einen C6-C12- Heterobicycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen Aryl- oder Heteroarylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor- Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, G- C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, G-C3-Alkylcarbonylamino-, C1-C3- Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, G-C3-Alkoxy- oder -NR10Rn
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt für Ci-Cö-Alkyl-, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 bevorzugt Ci-Cö-Alkyl-, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10,
oder
für Fluor-G-Cs-alkyl-,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten C6-C12- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder, Ci-C3-Alkoxy-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 besonders bevorzugt für Ci-C3-Alkyl-,
oder
für Fluor-Ci-Cs-alkyl-,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder N,N- Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten CÖ-CIO- Heterocycloalkylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder feri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom. In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Methyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ganz besonders bevorzugt für Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-, Tetrahydropyran-4-yl oder Pyrid-3-yl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 überaus bevorzugt für Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl- oder
C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom.
In der allgemeinen Formel (I) steht R12 ferner überaus bevorzugt für Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3- alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen,
oder
für einen Phenyl- oder Pyridylrest steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen
Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche .
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - Additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff -Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Mefhylpiperidin, N-Mefhylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, und/oder l-Amino-2,3,4- butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen-Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qarternisierung entsprechender Amine mit Agenden wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, - bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind
Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(w-propyl)ammonium, Tetra(w- butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit
Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in
unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres
Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (^-konfiguriert ist.. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff -Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder
Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem
Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten
Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B.
Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel,
Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen, gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore. Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
- multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
- Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BRCA -assoziierte Mammakarzinome
- entzündliche Mammakarzinome.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und
- kleinzellige Bronchialkarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
- Astrozytome,
Meningiome und
Medulloblastome.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Prostatakarzinome,
Maligne Nebenhodentumore,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome. Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
- Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
- Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
Magenkarzinome
Pankreaskarzinome
Ösophagukarzinome
- Gallenblasenkarzinome
Dünndarmkarzinome
Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
Retinoblastome
Intraokulare Melanome Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozelluläre Karzinome
Cholangiozelluläre Karzinome
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
- Maligne Melanome
Basaliome
Spinaliome Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
- Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle
Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265) Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar:
- Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS -assoziierte Lymphome
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzellleukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS -induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:
Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des
Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
Rheumatische Erkrankungen/ Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches
Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen
(Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc.,
anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis
- Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arteriii tis temporalis, Erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B.
Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder
proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B.
einheimische Sprue
Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow Organ- und Gewebstransplantationen, Graft- versus-Host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus
Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5-HT3- Antagonisten bei Zytostatika - bedingten Erbrechen
Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von
neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer^ Krankheit und Parkinson's Krankheit.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von
Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere
Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptornegativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen,
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen,
Hormonrezeptor -positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen
Karzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen
Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501, Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin,
Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLEM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid,
Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron-Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynony ladenin, Hydroxyharnstoff,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan-Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS -209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L- Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin- Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure.
Auch die Kombination der erfindungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor, oder mit einem BCL6-Hemmer, ist besonders angezeigt.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologi- sehen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab,
Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agenden folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen allgemeine synthetische Zugänge zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley 1999).
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4-Dihydro-l/i-2-benzopyran-Zwischenstufe (ΠΙ) beschrieben, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO 1997028135, WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben.
Die verwendeten Benzaldehyde der Formel (IIb) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Rl kann auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in Schema 5 beschrieben.
Die verwendeten substituierten Phenethylalkohole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (IIa), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt; alternativ sind sie auch durch Umsetzung der korrespondierenden Phenylacetaldehyde mit magnesiumorganischen Verbindungen der Formel R2Mg-Halogen, worin Halogen für Chlor, Brom oder Iod steht, zugänglich (siehe dazu z.B. Organic Letters 2007, 2103-2106; für die Herstellung der korrespondierenden Phenylacetaldehyde siehe z.B. Monatshefte für Chemie 2004, 1289-1295).
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Phenethylalkoholen (Π) (z.B. mit Alkoxy) beschritten. 3,4-Dihydro-l/i-2-benzopyrane (ΙΠ) werden durch Kondensation der substituierten
Phenethylalkohole (Π) mit Benzaldehyden (IIb) unter sauren Bedingungen erhalten. Die
Umsetzung erfolgt bevorzugt in Lösungsmitteln wie Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Salzsäure oder wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-l/i-2- benzopyrane (III) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen:
Oxidative Ringöffnung mittels Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure liefert das Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Mefhyl-l-phenyl-5/i-2,3-benzodiazepin (V) cyclisiert werden kann (vgl. US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinderivat (VI).
Oxidation von (III) mit Luftsauerstoff liefert das l-Aryl-3,4-dihydro-l/i-2-benzopyran-l-ol (VII), das unter Wasserabspaltung mit einem einfach geschützten Hydrazin, beispielsweise H2NNHB0C, zu entsprechenden Hydrazonderivaten wie dem N-Boc-Hydrazon (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5- Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinderivate wie (IX) cyclisiert werden, das wiederum durch
Entschützung, beispielsweise einer Boc- Abspaltung in Gegenwart von Säure, in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann.
In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben.
Schema 2: 4,5-Dihydro-3//-2,3-benzodiazepine aus Indanonen
Die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R4 und R5 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf.
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Phenyl-l/i-inden (ΧΠ) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIc) zum Inden (XII) umgesetzt werden. - Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (Ild) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (ΧΠΙ) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.
Die 3-Phenyl-l/i-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit
Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3/i-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten fndanone sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4 und R5 die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Schema 3: Synthese von Indanonen
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren z.B. via Perkin-Reaktion (Medicinal Chemistry Research, 2004, Vol. 13, 660) oder Wittig- Reaktion (Journal of Organic Chemistry, 2001, Vol. 66, 3682) die 2-Methyl-3-phenylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) cyclisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-J/i-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter
Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten bzw, Isothiocyanaten, wobei die Reste Rl , Rlb, Rlc, R2, R3, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (Ib) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden.
Rl kann auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in
Schema 5 beschrieben. Die verwendeten Ausgangsmaterialien (XXI), (XXII) und (ΧΧΙΠ) können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Synthesemethoden hergestellt werden. Die Reste Rla, Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12 in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Schema 5:
Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen, die sich durch dem Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von bromierten Zwischenprodukten (XXI) durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen herstellen lassen (Chem. Sei. 2011, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534). Durch Kupfer-katalysierte Reaktionen lassen sich Intermediate vom Typ ΧΧΠ durch Umsetzung mit Amiden in die entsprechenden gekuppelten Derivate (If) überführen (JACS 2001, 123, 7727; JACS 2002, 124, 7421). Durch Palladium-katalysierte Reaktionen lassen sich Intermediate vom Typ XXII durch Umsetzung mit Alkoholderivaten bzw. durch Kupferkatalysierte Kupplungen durch Umsetzung mit Phenolderivaten in die jeweils entsprechenden Etherderivate (Ig) überführen (JACS 1997, 1 19, 3395; Angewandte Chemie, International Edition 2006, 45, 1276). N-Arylierte Sulfonamide (Πι) lassen sich ausgehend von Intermediaten vom Typ
XXIII durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit Sulfonamiden herstellen (Org. Lett. 2011, 2564). Die Intermediate XXI, ΧΧΠ und XXIII können analog der gezeigten Syntheserouten hergestellt werden.
In Schema 6 wird die Herstellung von Ausführungsbeispielen verdeutlicht, die sich durch dem Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von bromierten Zwischenprodukten (XXIV, XXV) durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen herstellen lassen (Chem. Sei. 201 1, 2, 27; Angew. Chem. 2008, 47, 6338, Accounts of Chemical Research 2008, 41, 1534, Journal of Organometallic Chemistry (1999), 576(1-2), 125-146). Die verwendeten Ausgangsmaterialien (XXIV) und (XXV) können mit den voranstehend diskutierten und in den Schemata 1 bis 4 dargestellten Synthesemethoden hergestellt werden. Ausgehend von
XXIV und XXV lassen sich durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit Boronsäurederivaten die entsprechenden Kupplungsprodukte Ii bzw. Ij erhalten (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483;
Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41(22), 4176-4211).
Schema 6: Synthese von 4,5-Dihydro-3//-2,3-benzodiazepin-3-carbonyl- Verbindungen
Y= Br, Cl, I Boronsäurederivate sind kommerziell verfügbar oder in allgemein bekannter Weise herstellbar; für eine Übersicht siehe z.B. D. G. Hall, Boronic Acids, VCH-Wiley- Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 2005, ISBN 3-527-30991-8, sowie darin zitierte Literatur.
Schema 7 verdeutlicht eine Methode zur Herstellung von Ausführungsbeispielen (Ik) ausgehend von Amino-Intermediaten (XXVI) durch dem Fachmann allgemein bekannte Amidkupplungs- Reaktionen mit Carbonsäuren der Formel Rn-C(=0)OH in der Gegenwart von dem Fachmann geläufigen Kupplungsreagentien, beispielsweise Propanphosphonsäure- yc/o-anhydrid oder (Benzotriazol- 1 -yloxy )bisdimethylaminomethyliumfluoroborat.
Die Herstellung von Amino-Intermdiaten (XXVI) ist dem Fachmann bekannt (siehe beispiel WO 1997/028135); Carbonsäuren der Formel Rn-C(=0)OH sind dem Fachmann ebenfalls geläufig und in großer struktureller Vielfalt kommerziell erhältlich.
Schema 7:
Ik
Abkürzungen:
ACN Acetonitril
Boc ieri-Butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid
d Tag
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
ges. gesättigt
h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minuten
MS Massenspektrometrie
MW Molekulargewicht [g/mol]
NMP N-Methylpyrrolidon
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)
THF Tetrahydrofuran
LC-MS Methoden: Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2, 1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -> 0,2 min: 98% A -> 1,7 min: 10% A -> 1,9 min: 10% A -> 2 min: 98% A -> 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.
Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Präparative HPLC Methoden: Methode III: System: Dionex Pump P 580, Gilson Liquid Handler 215, Knauer UV-Detektor K- 2501; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: UV 254 nm.
Methode X: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm; Eluent: Ethanol / Methanol/ Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode XI: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x20 mm; Eluent: Methanol/ Diethylamin 100:0.1 (v/v); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode XII: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm; Eluent: Hexan/ Ethanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Methode ΧΙΠ: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x20 mm; Eluent: C02 / Ethanol 7/3; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm.
Methode XIV: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μηι 250x20 mm; Eluent: Hexan/ 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Analytische HPLC Methoden:
Methode C: System: Waters Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4,6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 1,0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode F: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ID 3μηι 100x4,6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70:30 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 1,0 mL/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode G: System: Waters Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4,6 mm; Eluent: Ethanol / Methanol / DEA 50:50:0,1 (v/v/v); Fluss: 1,0 mL/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode H: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IA 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1,0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 210 nm.
Methode I: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Methanol 100 (v); Fluss: 1,0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode J: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 1,0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode K: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IA 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Methanol 100 (v); Fluss: 1,0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode L: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μηι 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol / Diethylamin 6:4:0.2; Fluss: 4,0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: UV 254 nm.
Methode M: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 5μηι 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Methanol 70:30; Fluss: 4,0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode N: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μηι 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 70:30; Fluss: 4,0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode O: System: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak AD-H 5μηι 150x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70:30 (v/v) +0, 1% DEA; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode P: System: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm; Eluent: Methanol/Diethylamin 100:0.1 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode Q: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / Ethanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 mL/min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Methode R: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 3μηι 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Ethanol 70:30; Fluss: 4.0 mL/min; Druck (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm.
Methode S: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ID 3μηι 100x4.6 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 mL/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm.
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel 1A
(2£)-3-[4-Chlor-3-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methylacrylsäure
10.0 g (44.5 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethoxy)benzaldehyd (CAS [886499-59-8]), 7.53 g (57.9 mmol) Propionsäureanhydrid und 4.49 g (46.8 mmol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) wurden unter Argon zusammengegeben und 5 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde noch in der Wärme mit Wasser versetzt und das Gemisch 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 11.68 g (88% d. Th.) des Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 1.31 min; m/z [ES ] = 279 (M-H)"
:H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.13 (d, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.73 (s, 1H). Beispiel 2A
(+)-3-[4-Chlor-3-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methylpropansäure
10.0 g (35.6 mmol) (2£)-3-[4-Chlor-3-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methylacrylsäure (Beispiel 1A) wurden in Anwesenheit von 289 mg Palladium-Katalysator (10% Pd auf Aktivkohle, 0.27 mmol) in 200 ml Ethylacetat 12 h bei RT unter intensivem Schütteln hydriert (1 atm Wasserstoffatmosphäre). Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 11.04 g (99%) Rohprodukt, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.27 min; m/z [ES ] = 281 (M-H)"
:H-NMR (400MHz, CDCh): δ = 1.21 (d, 3H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.98-3.09 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.38 (d, 1H).
Beispiel 3A
(+)-6-Chlor-2-methyl-5-(trifluormethoxy)indan-l-
10.0 g (35.38 mmol) (+)-3-[4-Chlor-3-(trifluormethoxy)phenyl]-2-methylpropansäure (Beispiel 2A) wurden unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 26.3 g (225.7 mmol) Chlorsulfonsäure (CAS [7790-94-5]) versetzt und 3 h im Eisbad nachgerührt. Da der Umsatz noch nicht vollständig war, wurde für weitere 12h bei 7°C gerührt. Dann wurde die Reaktion durch vorsichtige, portionsweise Zugabe von zerstoßenem Eis beendet. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (10g) ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.36 min; m/z = 306 (M+ACN) Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.32 (d, 3H), 2.68-2.84 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
Beispiel 4A
2,2-Dimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion
25.4 g (134 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd (CAS [659-28-9]), 19.3 g (134 mmol) Meldrumsäure (2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, CAS [2033-24-1]) und 1.93 g (13.4 mmol) Piperidiniumacetat (CAS [4540-33-4]) wurden in 500 ml Ethanol gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels eines Eisbads auf 0°C gekühlt und weitere 10 min gerührt. 12.6 g (200 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise eingetragen, dann ließ man auf RT kommen und weitere 1.5 h rühren. Dann wurden vorsichtig 250 ml 2M Salzsäure zugegeben und man ließ weiterrühren, bis die Gasentwicklung vollständig beendet war (ca. 30 min). Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 2M Salzsäure aufgenommen und mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 32.7 g (41% d. Th.) Rohprodukt als weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 319 (M+H)+
Beispiel 5A
2,2,5-Trimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion
32.7 g (103 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 4A) und 21.3 g (154 mmol) Kaliumcarbonat wurden bei RT in 400 ml DMF vorgelegt und langsam 72.9 g (514 mmol, 32.0 ml) Iodmethan zugetropft. Die Mischung wurde 1.5 h kräftig bei RT gerührt und dann auf Wasser gegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt (32.5 g farbloses Öl) mittels Flashchromatographie (S1O2, Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 20.0 g (55% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Öl.
:H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 0.99 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (s, 2H).
Beispiel 6A
(+)-2-Methyl-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure
19.0 g (57.2 mmol) 2,2,5-Trimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 5A) wurden in 90 ml Dioxan und 35 ml konz. wässrige Salzsäure aufgenommen und 2 h bei 125 °C unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und entfernte die Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand (19.5 g farbloses Harz) wurde 1 h auf 200°C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. LCMS (Methode 2): Rt = 1.21 min; m/z [ES-] = 247 (M-H)"
Ή-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 4H).
Beispiel 7A
(+)-2-Methyl-6-(trifluormethox indan-l-
17.2 g (69.3 mmol) rohe (+)-2-Methyl-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure (Beispiel 6A) wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und bei RT 12.1 ml (16.6 g, 166 mmol) Thionylchlorid und 0.16 ml DMF zugetropft. Anschließend wurde ca. 30 min unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte die Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand (gelber Feststoff) wurde in 35 ml Dichlormethan aufgenommen und bei RT zu einer Suspension von 10.2 g (76.2 mmol) wasserfreiem
Aluminiumchlorid in 200 ml Dichlormethan getropft. Die dunkelrote Lösung wurde 30 min gerührt, dann auf Wasser gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden entfernt und der Rückstand (10.0 g) flashchromatographisch gereinigt (S1O2, He an/Dioxan). Man erhielt 5.84 g (14% d. Th.) des Produkts als gelbes Öl.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.27 min; m/z = 231 (M+H)+; 272 (M+ACN+H)
Beispiel 8A
5-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-2-meth -6-(trifluormethoxy)-l/i-inden
10.6 g (40.06 mmol) (+)-6-Chlor-2-methyl-5-(trifluormefhoxy)indan-l-on (Beispiel 3A) wurden unter Argon in 30 ml THF vorgelegt und bei RT 60.1 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 60.1 mmol) so langsam zugetropft, dass die Temperatur der Lösung unter 30°C blieb. Man ließ für weitere 16 h bei RT rühren und versetzte die Lösung dann mit Wasser. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 300 ml
Dichlormethan aufgenommen, 55 mg 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, lx mit Dichlormethan und 2x mit mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 11.19 g (65% d. Th.) des Produkts.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.81 min; m/z = 360 (M+H)+
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.13 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.38 (s, br, 1H), 7.46 (d, 2H). Λ ^
Analog Beispiel 8A wurde folgende Verbindung aus Beispiel 7A hergestellt:
Beispiel 10A l-[4-Chlor-2-(4-chlorbenzoyl)-5-(trifluormethoxy)phenyl]propan-2-on
11 g (30.63 mmol) 5-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-6-(trifluormethoxy)-l/i-inden (Beispiel 8A) wurden in 206 ml eines 2:2:3 Gemisches aus n-Hexan, Acetonitril und Wasser vorgelegt und 138 mg (0.61 mmol) Ruthenium(III)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 1 h 13.1 g (61.3 mmol) Natriumperiodat portionsweise eingetragen. Nach 3 h Rühren unter Eisbadkühlung wurde mit Wasser versetzt und 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen
wasserabscheidenden Filter filtriert und danach die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt. Man erhielt 2.24 g (19% d. Th.) des Produkts.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.54 min; m/z = 391, 393 (Cl-Isotopenmuster, M+H)+ :H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 2.20 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.21 (s, br, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.77 (d, 2H). Analog Beispiel 10A wurde folgende Verbindung aus dem entsprechenden 2 -Methyl- 1/i-inden 9A hergestellt:
Beispiel 12A
(+)-l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol
147 mg (3.86 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden bei 0°C in 30 ml THF vorgelegt und 1.00 g (5.15 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-on (CAS [776-99-8]), gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ 2 h bei 0°C nachrühren und gab dann vorsichtig nacheinander 0.1 ml Wasser, 0.1 ml 2M Natronlauge und weitere 0.3 ml Wasser zu. Nach weiteren 30 min Rühren bei RT filtrierte man über Kieselgel/Natriumsulfat ab, wusch mit Ethylacetat nach und engte das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 950 mg Produkt (82% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+ :H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Beispiel 13A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydr -6,7-dimethoxy-3-methyl-l/i-2-benzopyran
349.2 g (1.779 mol) (+)-l-(3,4-Dimefhoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 12 A) und 329.2 g (1.779 mol) 4-Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 3 1 Toluol vorgelegt und mit 140 ml Salzsäure (36% wässrige Lösung) versetzt und für 2 Tage bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung auf 2 1 Wasser gegossen und 2x mit je 2 1 Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen lx mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und lx mit 2 1 Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde 1 1 Hexan zugegeben und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 598.9 g (93% d. Th) des Produktes (Isomerengemisch), das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)
Analog Beispiel 13A wurden folgende Verbindungen aus Beispiel 12A und 3 -Brombenzaldehyd bzw. 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
(+)-l-(3-Bromphenyl)-
LCMS (Methode 3): Rt = 1.40
3,4-dihydro-6,7-
14A min; m/z = 363; 365 (M+H, Br- dimethoxy-3-methyl- Isotopenmuster)"1"
Ι/ί-2-benzopyran
(+)-l-(3-Brom-4- fluorphenyl) -6,7 - LCMS (Methode 3): Rt = 1.44
ISA dimethoxy-3-methyl- min; m/z = 381; 383 (Br- 3,4-dihydro-l/i-2- Isotopenmuster, M+H)+
benzopyran
F Beispiel 16A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on
Herstellung von Jones Reagenz:
267g Chrom-VI-oxid (&O3) wurde vorsichtig in 230 ml Schwefelsäure (95-97%) eingetragen. Dabei wurde mit Wassereis und Wasser gekühlt, so dass die Innentemperatur bei 35-40°C lag. Anfangs fiel ein orangenes Kristallisat an, das sich unter der Wasserzugabe langsam auflöste. Nach Zugabe von 500ml Wasser hatte sich bis auf geringen Bodensatz alles gelöst. Es wurde für 30 min bei RT gerührt, dann in eine Flasche überführt und auf 1000 ml mit Wasser aufgefüllt. Es resultierte eine ca. 2.6 M Lösung.
496.5 g (1.367 mol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-l/i-2-benzopyran (Beispiel 13A) wurden in 5 1 Aceton vorgelegt, auf 0°C abgekühlt und mit 50g Kieselgel versetzt. Dann wurden 1.9 1 Chromschwefelsäure (Jones Reagenz) innerhalb von 4 h zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Nach erfolgtem Umsatz wurde zu dem Reaktionsgemisch langsam 4 1 Wasser zugegeben. Es wurde 3x mit je 4 1 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 4 1 ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 3x mit je 4 1 ges. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer reduziert. Dabei fiel das Produkt als farbloser Feststoff aus. Kurz vor der Trockene wurde mit 500 ml Hexan versetzt und im Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 334.1 g (65 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
:H-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 2.07 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.72 (d, 2H). Λ ^
Analog Beispiel 16A wurden aus Beispielen 14A und ISA folgende Diketone hergestellt:
Beispiel 19A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-mefhyl-5/i-2,3-benzodiazepin
471 g (1.249 mol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 16A) wurden in 4.5 1 Ethanol bei 0°C vorgelegt und tropfenweise mit 402 ml Hydrazinhydrat (6.62 mol) versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte für 2 Tage bei dieser Temperatur. Vom Feststoff wurde abdekantiert und der klare Überstand am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Man gab 8 1 Eiswasser zu, dabei fiel ein beigefarbener Feststoff aus. Die Suspension wurde für 2 Tage gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhielt 409.8 g (88 % d. Th) des Produktes, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. LCMS (Methode 2): Rt = 1.20 min; m/z = 373; 375 (Br-Isotopenmuster, M+H)
Ή-NMR (300MHZ, DMSO-de): δ = 2.04 (s, 3H), 2.72 (d, IH), 3.44 (d, IH), 3.62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.72 (s, IH), 7.09 (s, IH), 7.53 (d, 2H), 7.64 (d, 2H).
Analog Beispiel 19A wurden aus den Beispielen 10A, IIA, 17A und 18A folgende 5H-2, >-
Benzodiazepine hergestellt:
Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (400MHz, DMSO-ife): δ l-(4-Chlorphenyl)-4- = 2.05 (s, 3H), 2.89 (d, 1H), 3.61 methyl-8- (d, 1H), 7.20 (s, br, 1H), 7.49 -
23A
(trifluormethoxy) -5H- 7.54 (m, 4H), 7.59 - 7.66 (m, 2H).
2, 3 -benzodiazepin LCMS (Methode 1): Rt = 1.44
Cl min; m/z = 353 (M+H)+
Beispiel 24A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin
1.99 g (5.33 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5/i-2,3-benzodiazepin (Beispiel 19A) wurden bei RT in 200 ml Methanol vorgelegt, 3.0 ml 2M Salzsäure zugegeben und 1.68 g (26.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 8). Das Methanol wurde am
Rotations verdampf er weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.56 g (78% d. Th.) des Produkts als gelbes kristallisierendes Harz.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375; 377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+
:H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). Analog Beispiel 24A wurden aus Beispielen 20A, 21A, 22A und 23A folgende 4,5-Dihydi 2,3-benzodiazepine hergestellt:
Beispiel 29A
(+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
1.56 g (4.16 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin (Beispiel 24A) wurden bei RT in 50 ml THF gelöst, 1.68 g (8.31 mmol) 4- Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Die klare gelbe Lösung wurde dabei langsam trüb. Es wurden 20.8 ml (41.6 mmol) 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Man ließ langsam auf RT kommen, engte am Rotationsverdampfer ein, verteilte die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Da die Umsetzung nicht vollständig war (UPLC/MS- Kontrolle), wurde die Reaktion mit dem erhaltenen Rohprodukt/Zwischenprodukt/ Ausgangsmaterial-Gemisch erneut analog durchgeführt, um vollständigen Umsatz zu erhalten. Das dann erhaltene Rohprodukt wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.90 g (100% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Schaum. LCMS (Methode 2): Rt = 1.33 min; m/z = 432; 434 (Br-Isotopenmuster, M+H)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.92 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.03 - 5.11 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.56 (s, 4H).
Enantiomerentrennung
19.9 g der unter 29A hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μηι 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm. Beispiel 29-1A:
(4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
9.29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): Rt = 3.29 min, Reinheit > 99% Drehwert: [a]D 20 = -89.3° (c = 1.00; Methanol) Beispiel 29-2A:
(4lS')-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
9.9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): Rt = 4.55 min, Reinheit 96% Drehwert: [a]D 20 = +81.3° (c = 1.00; Methanol)
Analog Beispiel 29A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 4,5-Dihydro-3/i-2,3- benzodiazepinen 25A, 26A, 27A und 28A hergestellt. Die Vollständigkeit der Umsetzung zum intermediär gebildeten 4-Nitrophenylcarbamat bzw. zum Methylharnstoff wurde mittels UPLC/MS geprüft. Bei unvollständigem Umsatz wurde die Reaktion mit dem Rohproduktgemisch erneut analog durchgeführt.
Nr Struktur Name Analytische Daten
:H-NMR (500MHz, CDC13): δ =
(+)-l-(3-Bromphenyl)-
H3o YY 0.95 (d, 3H), 2.86 (dd, 1H), 2.90
7,8-dimethoxy-N,4- (d, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.66 (s,
30A dimethyl-4,5-dihydro- 3H), 3.93 (s, 3H), 5.48 (m, 1H), 3H-2, 3 -benzodiazepin- 6.50 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.71 (s, 3-carboxamid
Br 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.39 (dbr, 1H), Beispiel 34A
(+)-l-(4-Aminophenyl)-8-methox r,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-23-benzodiazepi
Die Herstellung der Titelverbindung ist in W097/28135 AI (Schering AG) als Beispiel 5 beschrieben.
UPLC/MS (Methode 3): Rt = 0.92 min; m/z = 339 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 1.07 (d, 3H), 2.37 (dd, IH), 2.60 (d, 3H), 2.81 (dd IH), 3.69 (s, 3H), 4.74 (m, IH), 5.70 (sbr, 2H), 6.19 (qbr, IH), 6.53 (d, IH), 6.57 (d, 2H), 6.98 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.45 (d, 2H).
Enantiomerentrennung (präparative Methode ΙΠ)
Beispiel 34-1A: (4R)-l-(4-Aminophenyl)-8-methoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodi- azepin-3-carboxamid
1.64 g, gelber Feststoff, HPLC (Methode C): Rt = 5,05 min, Reinheit 99% Drehwert: [a]D 20 = -637.8° + 0.12° (c = 1.040; MeOH)
Beispiel 34-2A: (4,S,)-l-(4-Aminophenyl)-8-methoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodi- azepin-3-carboxamid
1.71 g, gelber Feststoff, HPLC (Methode C): Rt = 6.75 min, Reinheit 95% Drehwert: [a]D 20 = +604.9° + 0.10° (c = 1.030; MeOH) Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung ohne die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimefhyl- 1- { 4-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5-dihydro 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (231 μηιοΐ) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 29A) wurden unter Argon in 5 ml entgastem Toluol vorgelegt. Es wurden 32 μΐ (29 mg, 254 μηιοΐ) 4-Amino-l-methylpiperidin, 31 mg (324 μηιοΐ) Natrium-ieri.-butanolat und 9 mg (12 μηιοΐ) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropyl- l,l-biphenyl)[2-(2-amino-l,l-biphenyl)]palladium(n) (CAS [1310584-14-5]) zugegeben. Die
Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann 16 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen 15 ml ges- Natriumhydrogencarbonatlösong und 15 ml Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (126 mg gelbes Öl) flashchromatographisch gereinigt (S1O2,
Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 79 mg (73% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0,70 min; m/z = 466 (M+H)+ :H-NMR (500MHz, CDCh): δ = 1,20 (d, 3H), 1,55 - 1,67 (m, 4H), 2,17 - 2,24 (m, 2H), 2,09 -
2,17 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,84 - 2,91 (m, 1H), 2,90 (d, 3H), 2,93 (dd, 1H), 3,40 (s, br, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,23 - 5,30 (m, 1H), 5,98 (q, 1H), 6,63 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,49 (d, 2H).
Enantiomerentrennung
78 mg (±)-7, 8-Dimefhoxy-/V,4-dimefhyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 1) wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: Dionex: Pump P 580, Gilson: Liquid Handler 215, Knauer: UV -Detektor K-2501; Säule: Chiralpak IC 5μηι 250x30 mm; Eluent: Ethanol / Methanol / Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss: 40 mL/min; Temperatur: RT; Lösung: 78 mg / 3.3 mL MeOH; Injektion: 3 x 1.1 mL; Detektion: UV 254 nm.
Beispiel 1-1: (4lS')-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-{4-[(l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
20 mg gelblicher Feststoff, HPLC (Methode G): Rt = 2,38 min, Reinheit >99,9 Drehwert: [a]D 20 = 362,3° + 0,55° (c = 1,00; Methanol)
Beispiel 1-2: (4R)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-{4-[(l-methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
24 mg gelblicher Feststoff, HPLC (Methode G): Rt = 2,86 min, Reinheit 98,5% Drehwert: [a]D 20 = -360,4° + 0,44° (c = 1,00; Methanol)
Analog Beispiel 1 wurden aus dem racemischen Beispiel 29A (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung) bzw. aus dem enantiomerenreinen Beispiel 29-2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt: δ - 1H), 3H), 3,58 4,85 - 6,33 2H), Nr Struktur Name Analytische Daten
Ή-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1,17 (d, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,51 -
(±)-l-(4-{ [2- 2,63 (m, 2H), 2,68 (dd, 1H), 2,86 (Dimethylamino)ethyl] (d, 3H), 2,88 (dd, 1H), 3,04 (s, methylamino } phenyl) - 3H), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 3,73 (s,
18 7,8-dimethoxy-/Y,4- 3H), 3,94 (s, 3H), 5,17 - 5,26 (m, dimethyl-4,5-dihydro- 1H), 5,91 (q, 1H), 6,67 (s, 1H), 3H-2, 3 -benzodiazepin- 6,70 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,52 (d, 3-carboxamid 2H).
LCMS (Methode 2): Rt = 0,73 min; m/z = 454 (M+H)+
(4S)-l-(4-{ [2- (Dimethylamino)ethyl]
CH3 1 % methylamino } phenyl) -
[a]D 20 = 352,1° + 0,78°8-1 7,8-dimethoxy-/Y,4- (c = 0,503; Methanol) H3C-N dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2, 3 -benzodiazepin-
3-carboxamid
H3C
:H-NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1,16 (d, 3H), 1,44 - 1,94 (m, br,
(+)-7,8-Dimethoxy- 2H), 2,38 (s, 3H), 2,44 - 2,77 (m, 7Y,4-dimethyl-l-(4-{ [2- 8H), 2,69 (dd, 1H), 2,86 (d, 3H), (4-methylpiperazin- 1 - 2,88 (dd, 1H), 3,20 - 3,28 (m, 2H),
19 yl)ethyl]amino } phenyl) 3,72 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,18 - -4,5-dihydro-3#-2,3- 5,27 (m, 1H), 4,63 (s, br, 1H), 5,94 benzodiazepin-3- (q, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), carboxamid 6,76 (s, 1H), 7,46 (d, 2H). LCMS (Methode 2): Rt = 0,69 min; m/z = 495 (M+H)+
Analog Beispiel 1 wurden aus den Beispielen 30A bzw. 31A sowie den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt:
min; m/z = 472 (M+H)+
Beispiel 29
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino }phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihyd] 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
150 mg (0.347 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Zwischenverbindung 29 A), 39 mg (0.382 mmol) N2,N2- Dimethylglycinamid, 147 mg (0.69 mmol) Kaliumphosphat und 132 mg (0.69 mmol)
Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 122 mg (1.39 mmol) /V,/V-Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 2M- wässriger Salzsäure versetzt und nach kurzem Rühren mit 25% wässriger ammoniakalischer Lösung basisch gestellt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Aminophase) gereinigt. Man erhielt 115 mg (70% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.7 min; m/z = 454 (M+H)+
:H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.01 (d, 3H), 2.04 (s, 2H), 2.59 (s, br, 6H), 2.72-2.88 (m, 1H), 2.88 (d, 3H), 3.07 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.34-5.48 (m, 1H), 6.40 (q, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 9.71 (s, br, 1H). Enantiomerentrennung:
91 mg (+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 29) wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:
System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak AD-H 5μηι 250x30 mm; Eluent: Hexan / Ethanol 70:30 (v/v) +0, 1 % DEA; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm.
Beispiel 29-1: (4R)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid 36 mg Feststoff, HPLC (Methode O): Rt = 4.66 min, Reinheit >99%
Drehwert: [a]D 20 = -181.7° + 0.59° (c = 1.00; Methanol)
Beispiel 29-2: (4S)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid
36 mg Feststoff, HPLC (Methode O): Rt = 6.25 min, Reinheit >99% Drehwert: [a]D 20 = 165.7° + 0.38° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 29 wurden aus der racemischen Zwischenverbindung 29A (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung) und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Carboxamiden folgende Beispielverbindungen hergestellt.
Beispiel 37
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimefhyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl } -4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
In einem Mikrowellengefäß wurden 18.5 mg (0.463 mmol) Natriumhydrid (60%) in 1 ml Toluol vorgelegt und 32 mg (0.278 mmol) l-Methylpiperidin-4-ol zugegeben und die Suspension mit Argon entgast und dann 15 min bei 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 3 mg (0.003 mmol) Pd2(dba)3 [CAS No: 51364-51-3], 6 mg (0.008 mmol) (S)-Tol-BINAP (CAS [100165-88-6]) und 100 mg (0.231 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 29A) zugegeben und unter Argon für 5 h in der Mikrowelle auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz mit 2N Salzsäure angesäuert und danach mit 25% wässriger Ammoniaklösung basisch gestellt. Die blaue Lösung wurde zweimal mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurden am Rotations Verdampfer entfernt und der Rückstand mittels präp. HPLC gereinigt. Man erhielt 44.7 mg (41% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.74 min; m/z = 467 (M+H)+
:H-NMR (400MHz, CDCh): δ = 1.05 (d, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.99 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.43-4.52 (m, 1H), 5.28-5.38 (m, 1H), 6.24 (q, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). Analog Beispiel 37 wurden aus dem racemischen Beispiel 29A (gegebenenfalls mit anschließender Enantiomerentrennung) bzw. aus dem enantiomerenreinen Beispiel 29-2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Alkoholen folgende Beispielverbindungen hergestellt.
Nr Struktur Name Analytische Daten
Präp. HPLC: Methode XIV
(4S)- l-{4-[2- (Dimethylamino)ethoxy] Analyt. HPLC (Methode S):
CH3
phenyl } -7, 8-dimethoxy- Rt = 8.40 min
8-2 /V,4-dimethyl-4,5- LCMS (Methode 2): Rt = 0.72
O
dihydro-3#-2,3- min; m/z = 441 (M+H)+ benzodiazepin-3 -
/ Drehwert: [a]D 20 = 218.5°+ 0.41°
H3C carboxamid
(c = 1.00; Methanol)
:H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 1.07 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.78
(±) -7 , 8 -Dirne thoxy-/V,4- (dd, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.03 (dd, dimethyl-l-{4-[(l- 1H), 3.18 (dd, 2H), 3.70 (s, 3H), methylazetidin-3- 3.84-3.90 (m, 2H), 3.95 (s, 3H),
39 yl)oxy] phenyl } -4,5 - 4.78-4.86 (m, 1H), 5.32-5.42 (m, dihydro-3#-2,3- 1H), 6.28 (q, 1H), 6.61 (s, 1H), benzodiazepin-3 - 6.75 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 7.49 (d, carboxamid 2H).
LCMS (Methode 1): Rt = 0.80 min; m/z = 439 (M+H)+
Beispiel 40
(+) -7 , 8 -Dimethoxy -N, 4 -dimemy
carboxamid
In einem Mikrowellengefäß wurden 100 mg (0.231 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimefhoxy- Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 29A), 43.5 mg (0.463 mmol) Phenol, 226 mg (0.694 mmol) Caesiumcarbonat, 9.2 mg (0.093 mmol) Kupfer(I)chlorid und 8.5 mg (0.046 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylheptan-3,5-dion in 4 ml NMP vorgelegt und die Reaktionslösung sorgfältig entgast und unter Argon für 20 min auf 205°C erhitzt. Das Rohgemisch wurde filtriert und das Filtrat mittels präp. HPLC gereinigt. Man erhielt 15.8 mg (15% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.33 min; m/z = 446 (M+H)+
:H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.07 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.36-5.50 (m, 1H), 6.33-6.43 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.53 (d, 2H).
Analog Beispiel 40 wurde aus Zwischenverbindung 29A und dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Phenolderivat folgende Beispielverbindung hergestellt.
Beispiel 42
(+)-8-Chlor-l-{4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl }-/Y,4-dimethyl-7-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (0.224 mmol) (+)-8-Chlor-l-(4-chlorphenyl)-/Y,4-dimethyl-7-(trifluormethoxy)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 32A) wurden unter Argon in 5 ml entgastem Toluol vorgelegt. Es wurden 50.2 mg (0.448 mmol) 2-Fluorpyridin-3-amin, 30 mg (0.314 mmol) Natrium-ieri-butanolat und 9 mg (0.011 mmol) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino- 2,4,6-triisopropyl- 1 , 1 -biphenyl) [2-(2-amino- 1 , 1 -biphenyl)]palladium(II) (CAS [ 1310584- 14-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast und dann 1 Stunde bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit ges. wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Es wurde über einen Whatman™-Filter abgesaugt und mit Ethylacetat nachgespült. Das Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der
Rückstand über präp. HPLC gereinigt. Man erhielt 24 mg (20% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.42 min; m/z = 522 (M+H)+
Ή-NMR (600MHz, CDC13): δ = 1.02 (d, 3H), 2.84 - 2.91 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H), 5.39 - 5.47 (m, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 6.32 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H).
Analog Beispiel 42 wurde aus Beispiel 33A sowie dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Amin folgende Beispielverbindung hergestellt:
Beispiel 44
(4S)-8-Memoxy-N,4-dimethyl- 1 -(4- { [( 1-methyl- l#-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino }phenyl)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (0.295 mmol) (4lS')-l-(4-Aminophenyl)-8-methoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 34-2A) wurden mit 40.7 mg (0.325 mmol) 1 -Methyl- IH- pyrrol-2-carbonsäure (CAS [6973-60-0]), 1 14 mg (0.355 mmol) (Benzotriazol-1- yloxy)bisdimethylaminomethyliumfluoroborat (CAS [130312-02-6]) und 61.8 μΐ (0.355 mmol) /VN-Diisopropylethylamin in 2 ml NN-Dimethylformamid 23 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präp. HPLC gereinigt. Man erhielt 68 mg (50% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff.
LCMS (Methode 3): Rt = 1.16 min; m/z = 446 (M+H)
:H-NMR (300MHz, CDCh): δ = 0.99 (d, 3H), 2.81 (dd, 1H), 2.88 (d, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H), 6.37 (br. q., 1H), 6.67 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (br. s., 1H). Analog Beispiel 44 wurde aus Beispiel 34-2A und l,2,3-Thiadiazol-4-carbonsäure (CAS [4100-13- 4]) folgende Beispielverbindung hergestellt.
Beispiel 46
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino }phenyl)-8-methoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid
998 mg (2.95 mmol) (+)-l-(4-Aminophenyl)-8-methoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 34A) wurden mit 304 mg (2.95 mmol) /VN-Dimethylglycin (CAS [1118-68-9]) und 1.28 ml (7.39 mmol) /V,/V-Diisopropylethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wurden 2.07 ml (3.54 mmol) einer 50 igen Lösung von Propanphosphonsäure-cyc/o-anhydrid in /V,/V-Dimethylformamid (CAS [68957-94-8]) hinzugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 Tage bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Flashchromatographie gereinigt. Man erhielt 647 mg (50% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. LCMS (Methode 3): Rt = 0.74 min; m/z = 424 (M+H)+
:H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.98 (d, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.81 (dd, 1H), 2.88 (d, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 9.32 (br. s., 1H).
Beispiel 47
(+)-7,8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl-l-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl }-4,5-dihyd]
benzodiazepin-3-carboxamid
100 mg (0.231 mmol) (+)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-/V,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 29A), 26 mg (0.278 mmol) Methansulfonamid, 64 mg (0.46 mmol) Kaliumcarbonat und 13 mg (0.023 mmol) Allylchloropalladium Dimer (CAS [12012-95-2]) wurden in 3 ml 2-Methyltetrahydrofuran vorgelegt und die Suspension 10 min mit Argon entgast.
Dann wurden 39 mg (0.093 mmol) Di-ieri-butyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (CAS
[564483-19-8]) zugegeben, erneut mit Argon entgast und für 16 h auf 80°C erhitzt. Das
Rohgemisch wurde filtriert, dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der erhaltene Rückstand über präp. HPLC gereinigt. Man erhielt 16 mg (16% d. Th.) des gewünschten Produkts als
Feststoff.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.84 min; m/z = 447 (M+H)+ Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.02 (d, 3H), 2.84 (dd, IH), 2.91 (d, 3H), 3.06-3.15 (m, IH), 3.10 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.38-5.51 (m, IH), 6.44 (q, IH), 6.59 (s, IH), 6.75 (s, IH), 7.04 (s, br, IH), 7.28 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
Analog Beispiel 47 wurde aus racemischem Beispiel 29 bzw. enantiomerenreinem Beispiel 29-2A und den entsprechenden Sulfonamiden folgende Beispielverbindungen hergestellt.
Beispiel 55
(+)-l-[4-(Benzyloxy)phenyl] -7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid
Analog Beispiel 37 wurden aus 100 mg (0.162 mmol) des racemischen Beispiels 29A durch Umsetzung mit 27 mg (0.243 mmol) Phenylmethanol und anschließender Aufreinigung mittels reversed phase präp. HPLC 32 mg (42% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff erhalten.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.32 min; m/z = 460.8 (M+H)+
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ = 1.10 (d, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.89 (d, 3H), 3.03 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.31-5.44 (m, 1H), 6.27 (q, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.34-7.51 (m, 5H), 7.53 (d, 2H).
Beispiel 56
(+)-l-{4-[(N,N-Dimethylglycyl)(methyl)a^^
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
In Analogie zu der für Beispiel 29 beschrieben Synthesesequenz konnte Beispiel 56 hergestellt werden. Das dazu verwendete l-(3,4-Dimethoxyphenyl)butan-2-ol (vgl. Formel Π in Schema 1) konnte ausgehend von (3,4-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd durch Umsetzung mit
Ethylmagnesiumbromid hergestellt werden (Journal of Organic Chemistry 1976, 3201 - 3204). (3,4-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd wurde ausgehend von käuflichem 2-(3,4- Dimethoxyphenyl)ethanol (CAS[7417-21-2]) durch Oxidation mit Dess-Martin Reagenz (CAS[87413-09-0]) hergestellt (vgl. Monatshefte für Chemie 2004, 1289 - 1295).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.68 min; m/z = 482 (M+H)+
:H-NMR (300MHz, CDC13): δ = 0.88 (t, 3H), 1.04-1.21 (m, 1H), 1.32-1.48 (m, 1H), 2.38 (s, br, 6H), 2.64 (s, 2H), 2.93 (d, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.26- 5.37 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.59-6.67 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
Beispiel 57
(+) -4-Isopropyl-7 , 8 -dimemoxy-N-methyl^
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid
In Analogie zu der für Beispiel 12 beschrieben Synthesesequenz konnte Beispiel 57 hergestellt werden. Das dazu verwendete l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol (vgl. Formel II in Schema 1) konnte ausgehend von (3,4-Dimethoxyphenyl)acetaldehyd durch Umsetzung mit 2- Propylmagnesiumchlorid (vgl. Organic Letters 2007, 2103 - 2106) hergestellt werden. (3,4- Dimethoxyphenyl)acetaldehyd wurde ausgehend von käuflichem 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanol (CAS[7417-21-2]) durch Oxidation mit Dess-Martin Reagenz (CAS[87413-09-0]) hergestellt (vgl. Monatshefte für Chemie 2004, 1289 - 1295).
LCMS (Methode 2): Rt = 0.75 min; m/z = 491 (M+H)
:H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 0.88 (t, 6H), 1.48-1.60 (m, IH), 2.87 (d, 3H), 2.91 (dd, IH), 3.01 (dd, IH), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08-5.16 (m, IH), 6.35 (q, IH), 6.61 (d, 2H), 6.68 (s, IH), 6.75 (s, IH), 6.86 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.43 (d, 2H). Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
1. Assavs
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassav
Bindungsassav BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen (Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231).
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI)
(Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231 im Haus produzierte rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3.4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem
Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0.05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger
Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67 -fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83.5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16.7 nM Anti-6His-XL665 und 3.34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, Frankreich), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.
Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu- Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg,
Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen. Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4- Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 +
(X/ICso)™)).
1.2 Zell-Assavs
Zellproliferationsassavs
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM.
Die MOLM-13-Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die LOX-IMVI-Zellen (NCI-60) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die CHL-l-Zellen (ATCC, CRL-9446) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die KMS-12-PE-Zellen (DSMZ, ACC 606) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA-1441TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well
Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt.
Die MDA-MB-231 -Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000
ZellenAVell in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37 °C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (LOX-EVIVI-Zellen), 96 (MOLM-13-, B16F10-, CHL-1-, MDA-MB-431-Zellen), 120 (MOLP-8-, KMS-12-PE-Zellen) oder 168 (LAPC- 4-Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die ICso-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
2. Ergebnisse: 2.1 Bindungsassay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay.
Tabelle 2
ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
1 0.04 20-2 0.02
1-1 0.04 21 0.18
1-2 5.13 22 0.16
2 0.03 23 0.09
3 0.05 24 0.05
3-1 1.02 25 0.08
3-2 0.02 26 0.12
4 0.02 27 0.22
4-1 1.99 28 0.62
4-2 0.02 29 0.04
5 0.05 29-1 3.45
5-1 0.11 29-2 0.03 ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
6 0.04 30 0.04
7 0.02 30-1 0.06
7-1 0.63 30-2 11.75
7-2 0.02 31 0.05
8 0.03 32 0.05
8-1 0.02 33 0.07
9 0.04 33-1 0.06
9-1 5.66 33-2 3.64
9-2 0.02 34 0.72
10 0.07 35 0.15
11 0.05 35-1 19.16
12 0.02 35-2 0.09
12-1 5.42 36 0.21
12-2 0.01 36-1 0.07
13 0.03 36-2 3.05
13-1 0.03 37 0.08
14 0.02 37-1 0.06
14-1 4.73 38 0.22
14-2 0.01 38-1 3.37
15 0.05 38-2 0.11
16 0.03 39 0.30
16-1 5.49 40 0.21
16-2 0.03 41 0.19
17 0.03 42 1.76
18 0.07 43 0.03
18-1 0.06 44 0.21
19 0.04 45 0.12
19-1 0.03 46 0.15
20 0.03 47 0.05
20-1 1.71 48 0.02 ICso (BRD4) ICso (BRD4)
Beispiel Beispiel
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)
49 0.06 54 0.06
50 0.14 55 0.40
51 0.03 56 >10.0
52 0.09 57 9.68
53 0.04
2.2 Zell-Assavs
Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays.
5 Tabelle 3
Brustkrebs
Leukämie Melanom Multiples Myelom Prostatakrebs
Beis MOLM-13 B16-F10 LOX IMVI CHL-1 MOLP-8 KMS-12-PE LAPC-4 MDA-MB- piel IC50
ICso ICso ICso ICso ICso ICso 231 (μπιοΐ/ΐ) (μιηοΐ/ΐ) (μιηοΐ/ΐ) :μιηο1/1) (μιηοΐ/ΐ) (μmol/l) (μmol/l) ICso
(μmol/l)
1 0.15 0.43 0.06 0.06
1-1 0.12 0.33 0.07 0.08
1-2 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
2 0.14 0.09 0.04
3 0.08 0.07
3-1 3.01 1.75 1.90
3-2 0.08 0.04 0.05
4 0.06 0.06 0.21 0.05 0.05 0.02 0.06
4-1 >10.0 7.34 5.60
4-2 0.02 0.02 0.01
Leukämie Melanom Multiples Myelom
MOLM-13 B16-F10 CHL-1 MOLP-8
Beispiel
ICso (μιηοΐ/l) ICso (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) ICso (Mmol/l)
5 0.57
5-1 0.22 0.20 0.10
6 0.15 0.33 0.15 0.22
7 0.19 0.21 0.12 0.13
7-1 2.40 1.74 1.48
7-2 0.12 0.01 0.06
8 0.15 0.40 0.20 0.11
8-1 0.07 0.14 0.03
9 0.28 0.18 0.16
9-1 3.37 1.80 1.67
9-2 0.15 0.09 0.07
10 0.85 1.45 0.29 0.69
11 0.49 0.75 0.28 0.49
12 0.15 0.36 0.10 0.11
12-1 >10.0 >10.0 >10.0
12-2 0.15 0.17 0.04 0.05
13 0.12 0.23 0.12 0.13
13-1 0.08 0.07 0.05
14 0.14
14-1 >10.0 >10.0 >10.0
14-2 0.09 0.04 0.04
15 0.31 0.56 0.23 0.31
16 0.23 MOLM-13 B16-F10 CHL-1 MOLP-8
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ)
16-1 8.72 5.34 8.47
16-2 0.10 0.08 0.05 0.07
17 0.10 0.15 0.07 0.09
18 0.36 0.58 0.14 0.27
18-1 0.14 0.15 0.07
19 0.22 0.46 0.14 0.14
19-1 0.12 0.18 0.05
20 0.13 0.26 0.07 0.09
20-1 8.94 >10.0 >10.0 >10.0
20-2 0.08 0.08 0.03
21 0.21 0.27 0.15
22 0.33 0.39 0.16
23 0.61 0.57 0.30 0.57
24 0.10 0.26 0.07 0.06
25 0.63
26 0.65 0.73 0.30
27 1.00 1.08 0.55
28 6.47 4.80 4.15
29 0.24 0.60 0.23 0.22
29-1 9.46 >10.0 6.90 >10.0
29-2 0.13 0.15 0.07
30 0.27
30-1 0.20 0.29 0.12
30-2 >10.0 >10.0 >10.0 MOLM-13 B16-F10 CHL-1 MOLP-8
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ) IC50 (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ)
31 0.05 0.07 0.06
32 0.50 0.45 0.33
33 0.31 0.39 0.23
33-1 0.19 0.22 0.09
33-2 7.53 9.93 8.57
34 2.78 3.14 1.71
35 0.36 0.43 0.15
35-1 >10.0 >10.0 >10.0
35-2 0.19 0.18 0.08
36 0.55 0.44 0.38
36-1 0.24 0.21 0.18
36-2 >10.0 >10.0 >10.0
37 0.36
37-1 0.19 0.21 0.08
38 0.57 0.59 0.37 0.40
38-1 >10.0 9.87 9.70
38-2 0.18 0.09
39 0.37 0.36 0.18
40 0.46 0.47 0.23 0.32
41 0.38 0.43 0.36
42 1.42 0.50 0.99
43 0.06 0.12 0.03 0.04
44 0.10
45 0.23 MOLM-13 B16-F10 CHL-1 MOLP-8
Beispiel
ICso (μπιοΐ/ΐ) ICso (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μπιοΐ/ΐ) ICso (μπιοΐ/ΐ)
46 0.62 0.69 0.36
47 0.72 0.58 0.46
48 0.27 0.26 0.22 0.16
49 0.17 0.26 0.07 0.13
50 0.59 0.92 0.47
51 1.33 0.24 0.17
52 0.25 0.40 0.26
53 2.18 2.26 1.65
54 1.14 0.34 0.17
55 0.73 0.83 0.44 0.70
56 >10.0 >10.0 >10.0 >10.0
57 >10.0 >10.0

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Cyan, Nitro oder für einen Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen,
R für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder
C t-Cycloalkylrest steht,
Rj für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R und R unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy- Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert 5 sein können mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cö-Alkoxy-Ci- 10 Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-
Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl, Halogen-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,
oder
15 für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-
20 Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-,
Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das 25 gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, G-Ce-Alkoxy-G-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- 30 Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, 35 Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-
Alkoxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl-, Ci-Cö-Alkylaminosulfonyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-Cö-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-
Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für einfach mit Ci-Cö-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder
C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-Cs-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-G-C3- alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, G-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, G-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, oder
für einen Benzylrest steht,
worin der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-G-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino- Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, G-C3- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C3-Alkylcarbonylamino-, G-C3- Alkylsulfonylamino-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-,
und worin die darin enthaltene Methylengruppe gegebenenfalls mit einer Hydro xygruppe oder einer oder zwei Ci-C3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder für eine Gruppe -S(=0)2R steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen, einen verbrückten C6-Ci2-Heterocycloalkylrest, einen C5-Ci2-Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce-Cn- Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-,
Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3- alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3- alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-,
für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7- Cycloalkyl- steht,
oder für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen, einen verbrückten C6-Ci2-Heterocycloalkylrest, einen C5-Ci2-Heterospirocycloalkylrest oder einen
C6-Ci2-Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen mono- oder bicychschen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3- alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, und für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyan, Ci-Cö-Alkoxy-,
-NR9R10, Phenyl, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, worin Phenyl und der monocyclische
Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen ihrerseits gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Trifluormethoxy-,
und worin der monocyclische Heterocyclylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkyl- carbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3- Cv-Cycloalkyl-,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-Cio-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8
Ringatomen, einen verbrückten C6-Ci2-Heterocycloalkylrest, einen C5-Ci2-Heterospirocycloalkylrest oder einen Ce-Cn- Heterobicycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C4-Alkoxycarbonyl-, Phenyl-Ci-C3-alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl-,
oder
für einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, Cyan, C1-C3- Alkyl, Fluor-Ci-C3-alkyl, Hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, C1-C3- Alkylcarbonylamino-, Ci-C3-Alkylsulfonylamino-, C1-C3- Alkylcarbonyl-, Ci-C3-Alkylsulfonyl- oder Trifluormethoxy-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rla für -OR6 oder -NR7R8 steht,
Rlb und Rlc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest stehen,
R2 für Methyl- oder Ethyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,
oder
für Ci-Ce-Alkyl-, G-C6-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, G-C6- Alkylcarbonylamino-, Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino- oder Amino-Ci-Cö-Alkyl-, einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und
Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-,
oder
für monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-G-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder
für monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Cö-Alkylamino-, Amino-Ci-Cö-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Cö-Alkyl-, Halogen-Ci-Cö- Alkyl-, Halogen-Ci-Cö-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Ci-C t-Alkoxycarbonyl-, Benzyl- oder Cs-CvCycloalkyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für einen Benzylrest steht, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder C1-C3- Alkoxy-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C6-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder Ci-C t-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-,
oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen oder Ci-C3-Alkoxy-,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Oxo, Ci-Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Benzyl- oder C1-C4- Alkoxycarbonyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-Ce-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, Phenyl-Ci- C3-alkyl- oder Ci-C4-Alkoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, Halogen, oder Ci-C3-Alkoxy-, und
für Ci-Cö-Alkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy- oder -NR9R10,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-Cs-Alkoxy- oder -NR9R10, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-C -Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylcarbonyl-, C1-C4- Alkoxycarbonyl- oder Phenyl-Ci-C3-alkyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkyl- oder, Ci-C3-Alkoxy-, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Mefhoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-Cs-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, R6 für einfach mit Ci-C3-Alkylamino- substituiertes C2-C4-Alkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen steht, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl- , Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-,
oder
für einen Benzylrest steht, wobei der darin enthaltene Phenylrest gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom,
Methoxy- oder Ethoxy-,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder für eine Gruppe -S(=0)2R steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy-, oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder feri-Butoxycarbonyl-,
für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl steht, oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, und R für Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder N,N- Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum
Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, R7 für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
R8 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl- steht,
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, und
R11 für einfach mit -NR9R10 substituiertes Ci-C4-Alkyl steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum
Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Mefhoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht, oder
für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder N,N- Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum
Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R12 für Ci-C3-Alkyl- steht,
oder
für Fluor-Ci-C3-alkyl- steht,
oder für C3-C7-Cycloalkyl- steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Hydroxy, Oxo, Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, oder N,N- Dimethylamino-,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl-, Benzyl- oder tert- Butoxycarbonyl-,
oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum
Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl- steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan,
Fluor, Chlor, Brom, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-,
R7 für einfach mit -NR9R10 substituiertes C2-C4-Alkyl- oder C3-C7-
Cycloalkyl- steht,
oder
für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen oder einen verbrückten Cö-Cio-Heterocycloalkylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-, oder
für einen Phenyl- oder monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy- oder Ethoxy-, oder
für einfach mit einem Phenyl- oder einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen substituiertes Ci-C3-Alkyl oder Fluor-Ci-C3-alkyl steht, wobei die genannten Phenyl- und Heteroaryl-Reste gegebenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, substituiert sein können mit Methyl-, Ethyl-, Fluor, Chlor oder Brom,
R8 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- steht, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl- stehen, oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen stehen, der gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Methyl-, Ethyl-, Acetyl- oder ieri-Butoxycarbonyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
X für ein Sauerstoffatom steht,
Rl für -OR6 oder -NR7R8 steht, und sich in meta- oder jara-Position zum Benzodiazepin befindet,
Rlb für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff steht,
R2 für Methyl- steht,
R3 für Methylamino- steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Methoxy- oder
Trifluormethoxy- stehen,
R6 für iV.iV-Dimethylaminoethyl- steht,
oder für einen einfach substituierten monocyclischen
Heterocyclylrest, ausgewählt aus
steht,
oder für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem Fluoratom substituiert sein kann,
oder für einen Benzylrest steht,
für A^N-Dimethylaminoethyl- oder A^N-Dimethylaminopropyl steht,
oder
für eine Gruppe -C(=0)Rn steht,
oder
für eine Gruppe -S(=0)2R12 steht,
oder für einen Rest ausgewählt aus
steht,
oder
für Fluorphenyl-, Pyridyl-, Fluorpyridyl-, Dimefhyloxazolyl-
Methylpyrazolyl-, Methoxyoxadiazolyl-, Pyridazinyl- oder
Methylimidazolyl- steht,
R für Wasserstoff oder Methyl- steht, und
R11 für -CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, Methylpiperidinyl-,
Methylpyrrolyl-, Thiadiazolyl-, steht,
oder für einen Rest steht ausgewählt aus
wobei "*" jeweils den Anknüpfungspunkt an den Rest des
Moleküls kennzeichnet,
R12 für Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclopropyl-,
Tetrahydropyran-4-yl oder Pyrid-3-yl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 8,
- (±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[methyl(pyridin-3-yl)amino]phenyl }-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1- { 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid, - (4R)- 1- { 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-N,4-dimefhyl-4,5-dihydro-3#-
2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)- 1 -{ 4-[(2-Fluorphenyl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(+)-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (45)-l-{4-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)amino]phenyl }-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4^-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]amino}^^
dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-{4-[(4-Fluo henyl)methylamino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Λί,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l/i-pyrazol-5-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l/i-pyrazol-5-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4,S,)-7,8-Dimethoxy-iV,4-dimethyl-l-{4-[(l-methyl-m-pyrazol-5-yl)amino]phenyl}-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)- 1 - [4-( 1 - Azabicyclo[2.2.2] oct-3-ylamino)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4^-l-[4-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)phenyl]-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(4-methoxy- 1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl } -N,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy- 1 - { 4- [(4-methoxy- 1 ,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl } -N,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid, - (4,S,)-7,8-Dimethoxy-l-{4-[(4-methoxy-l,2,5-oxadiazol-3-yl)amino]phenyl}-iV,4-dimethyl-
4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-[4-(pyridazin-4-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-[4-(pyridazin-3-ylamino)phenyl]-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l/i-imidazol-2-yl)amino]phenyl } - 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l#-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4,S,)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-{4-[methyl(l-methyl-m-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methyl- l/i-pyrazol-3-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (45 7,8-Dimemoxy-N,4-dimethyl- 1- { 4-[( 1 -methyl-l#-pyrazol-3-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (4R)- 1 - { 4- [(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)- 1 -{ 4-[(2-Fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl } -7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(3-Fluorpyridin-4-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(3-Fluorpyridin-2-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)- 1 - { 4- [(3-Fluorpyridin-2-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (45 -l-{4-[(3-Fluorpyridin-2-yl)amino]phenyl}-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-
3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (+)-7,8-Dimethoxy-iV,4-dimethyl-l-(4-{ [2,2,2-trifluor-l-(l-methyl-m-pyrrol-2- yl)ethyl] amino } phenyl) -4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(+)-l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino }phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dim 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45 -l-(4-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-di 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{ [2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amino Jphenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 -(4- { [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)ethyl] amino Jphenyl) - 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } - 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } - 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid, - (+)-ieri-Butyl-4-[{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } methylamino] piperidin- 1 -carboxy lat,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylazetidin-3-yl)amino] phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [( 1 -Acetylazetidin-3-yl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{ [ira«Ä-4-(4-methylpiperazin-l- yl)cyclohexyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{3-[methyl(pyridin-3-yl)amino]phenyl }-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 3- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1-(3- { [3 -(Dimethylamino)propyl] methylamino } -4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(3-{ [2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino }-4-fluorphenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino}phenyl)^ 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4,S,)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methylpiperidin-4- yl)carbonyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4R)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(l-methylpiperidin-4- yl)carbonyl]amino }phenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [(piperidin-4-ylcarbonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-{4-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]phenyl}-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(l-Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino }phenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(45)- 1 -(4- { [( 1 -Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl] amino }phenyl)-7, 8-dimethoxy -7Y,4-dimethyl- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4R)-l-(4-{ [(l-Benzylpiperidin-4-yl)carbonyl]amino }phenyl)-7,8-dimethoxy-/Y,4- dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{methyl[(methylamino)acetyl]amino }phenyl)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(4-methylpiperazin- 1 -yl)acetyl] amino Jphenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4R)-7, 8-Dimethoxy-/V,4-dimethyl- 1 -(4- { [(4-methylpiperazin- 1 -yl)acetyl] amino Jphenyl)- 4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-{ [(4-methylpiperazin- l-yl)acetyl]amino }phenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(+)-ieri-Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
- (4,S,)-ieri-Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
- (4R)-ie^Butyl-4-({4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin- 1 -yl] phenyl } carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4S)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)oxy]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-
2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4R)-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4^-l-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl}-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-{4-[(l-methylazetidin-3-yl)oxy]phenyl}-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl-l-(4-phenoxyphenyl)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin- 3-carboxamid, - (+)-l-[4-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-7,8-dimethoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-8-Chlor-l-{4-[(2-fluorpyridin-3-yl)amino]phenyl}-Ar,4-dimethyl-7-(trifluormethoxy)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methylpiperidin-4-yl)amino]phenyl } -8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(4,S,)-8-Methoxy-/Y,4-dimethyl- 1-(4- { [(1 -methyl- l/i-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino Jphenyl)- 4,5 -dihydro-3/i-2, 3 -benzodiazepin-3 -carboxamid,
(4^-8-Methoxy-/V,4-dimethyl- 1 - { 4- [( 1 ,2,3-thiadiazol-4-ylcarbonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-l-(4-{ [(Dimethylamino)acetyl]amino}phenyl)-8-methoxy-/Y,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro-3/i- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(45)-7, 8-Dimethoxy-/Y,4-dimethyl- 1 - { 4- [(pyridin-3-ylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
- (4,S,)-7,8-Dimethoxy-iV,4-dimethyl-l-{4-[(tetrahydro-2/i-pyran-4- ylsulfonyl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [methyl(methylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(±)-7, 8-Dimethoxy-.V,4-dimethyl- 1 - { 4- [(phenylsulfonyl)amino]phenyl } -4,5-dihydro-3/i- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(Benzylsulfonyl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)-7,8-Dimethoxy-Ar,4-dimethyl-l-(4-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]amino}phenyl)-4,5- dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(Cyclopropylsulfonyl)amino]phenyl } -7, 8-dimethoxy-Ar,4-dimethyl-4,5-dihydro- 3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, - (+)-l-[4-(Benzyloxy)phenyl]-7,8-dimethoxy-iV,4-dimethyl-4,5-dihydro-3/i-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid,
(+)- 1 - { 4- [(Ar,Ar-Dimethylglycyl)(methyl)amino]phenyl } -4-ethyl-7, 8-dimethoxy-.V-methyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und - (+)-4-Isopropyl-7, 8-dimethoxy-.V-methyl- 1 - { 4- [methyl( 1 -methyl- l/i-imidazol-2- yl)amino]phenyl}-4,5-dihydro-3/i-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in der männlichen Fertilitätskontrolle.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikamentes.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
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