EP3189061A1 - Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak - Google Patents

Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak

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Publication number
EP3189061A1
EP3189061A1 EP15757491.4A EP15757491A EP3189061A1 EP 3189061 A1 EP3189061 A1 EP 3189061A1 EP 15757491 A EP15757491 A EP 15757491A EP 3189061 A1 EP3189061 A1 EP 3189061A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
group
compound
crc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP15757491.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
El Bachir Kaloun
Serge Grisoni
Anna Kruczynski
Philippe Schmitt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP3189061A1 publication Critical patent/EP3189061A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to macrocyclic N-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers derivatives, as well as their therapeutic use, especially in the treatment of cancer, and their methods of synthesis.
  • the FLT3 receptor is frequently mutated in acute myeloid leukemia (in about 30% of cases) (Gilliland et al., 2002 Blood 100: 1532-1542). Mutations that result in increased FLT3 receptor kinase activity make the tumor cell relatively dependent on this receptor for proliferation and survival, making this mutated receptor a relevant target in oncology.
  • FLT3-ITD tandem internal duplication
  • leukemic cells circulating in the patient's blood may be relatively sensitive to tyrosine kinase inhibitors
  • leukemic cells nested in the patient's marrow are more refractory to treatment, suggesting a role for the bone marrow (micro -environment) in therapeutic resistance (Weisberg et al., 2012 Leukemia 26: 2233-2244).
  • This stromal microenvironment of leukemic cells, consisting of the bone marrow, would protect leukemic cells from the effects of tyrosine kinase inhibitors.
  • the I-6 / J AK / STAT signaling pathway is one of the major routes that would contribute to confer a survival advantage to leukemic cells expressing a mutated form of FLT3.
  • the therapeutic combination of a JAK inhibitor and an FLT3 inhibitor has been shown to increase the effects of FLT3 inhibition and to overcome the resistance induced by the stromal microenvironment (Weisberg et al op cit).
  • the JAK kinase family is described as playing an important role in controlling the proliferation of cell survival and apoptosis.
  • These JAK kinases are subject to genetic alterations associated with numerous tumoral pathologies, including malignant hemopathies.
  • the present invention has surprisingly enabled compounds with dual activity to be identified as both an inhibitor of JAK and FLT3. These compounds also have a remarkable activity.
  • the present invention therefore more particularly relates to a compound of general formula (I) below:
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • Y represents a nitrogen atom or a CRy group with Ry representing a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl group, (C C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy, OH, CN, NO 2 , NR 12 R 13 , CO 2 H or CO 2 ((C 1 -C 6 ) alkyl),
  • Q represents a single, double or triple bond, an oxygen or sulfur atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl, S (O) or S (O) 2 group ,
  • a 1 and A 2 represent, independently of one another, a single bond or a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by an OH group, or and A 2 form with Q and the carbon atoms attached to Q a carbocycle or optionally substituted monocyclic heterocycle,
  • R 1, R 2 , R 3, R 4 , R 5 , R 6, R 7, and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • R 9 and R 10 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (CrC 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl group, ( C 2 -C 6 ) optionally substituted alkynyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioalkoxy, CN, NO 2 , NR 14 R 15 , OH, SH, C0 2 R 54 , CONR 55 R 5 6 an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle,
  • R 11 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a (CC 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) haloalkoxy group, and
  • Ri2, Ri 3, R and R 15, R 54, R 55 and R 56 represent, independently each other, a hydrogen atom or a (CrC 6) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6) alkenyl optionally substituted, or (C 2 -C 6 ) alkynyl optionally substituted, or R 2 and R 13 , and / or R and R 15 and / or R 55 and R 56 , independently of each other, form with the atom nitrogen which carries them an optionally substituted nitrogenous heterocycle.
  • stereoisomers of the compounds of general formula (I) are also part of the present invention, as well as their mixtures, in particular in the form of a racemic mixture.
  • stereoisomer means a geometric isomer (or configuration isomer) or an optical isomer.
  • the geometric isomers result from the different position of the substituents on a double bond which can then have a Z or E configuration, also called cis or trans.
  • the optical isomers result in particular from the different position in the space of the substituents on a carbon atom comprising 4 different substituents. This carbon atom then constitutes a chiral or asymmetrical center.
  • Optical isomers include diastereoisomers and enantiomers.
  • Optical isomers which are images of each other in a mirror but not superimposable are referred to as "enantiomers”.
  • Optical isomers that are not mirror images of each other in a mirror are referred to as "diastereoisomers”.
  • racemic mixture A mixture containing equal amounts of two individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a "racemic mixture".
  • tautomer means an isomer of constitution of the compound obtained by prototropy, ie by migration of a hydrogen atom and change of localization of a double bond.
  • the different tautomers of a compound are generally interconvertible and present in equilibrium in solution, in proportions that may vary depending on the solvent used, the temperature or the pH.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical.
  • pharmaceutically acceptable salt and / or solvate is intended to mean a compound, a salt and / or solvate which is pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include conventional non-toxic salts of the compounds of the invention such as those formed from organic or inorganic acids or organic or inorganic bases.
  • salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, and those derived from organic acids such as acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, malic or tartaric acids.
  • salts derived from inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide and salts derived from organic bases such as lysine or arginine.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide
  • salts derived from organic bases such as lysine or arginine.
  • the pharmaceutically acceptable solvates of the compounds of the present invention include conventional solvates such as those formed in the last step of preparing the compounds of the invention due to the presence of solvents.
  • solvates due to the presence of water (hydrates) or ethanol.
  • halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • (CrC 6 ) alkyl group is intended to mean a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing 1 to 6, especially 1 to 4, carbon atoms.
  • (C 2 -C 6 ) alkenyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, comprising at least one double bond and comprising 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms. carbon.
  • (C 2 -C 6 ) alkynyl group is meant, in the sense of the present invention, a hydrocarbon chain, linear or branched, comprising at least one triple bond and comprising 2 to 6, in particular 2 to 4, carbon atoms. carbon.
  • (C 1 -C 6 ) haloalkyl means a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined above, in which one or more hydrogen atoms have each been replaced by one atom. halogen as defined above. It can be in particular a CF 3 group.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy group is meant, within the meaning of the present invention, a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above, linked to the remainder of the molecule through an atom of oxygen.
  • a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above linked to the remainder of the molecule through an atom of oxygen.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or even n-butoxy groups are examples of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or even n-butoxy groups.
  • (C 1 -C 6 ) haloalkoxy means a (C 1 -C 6 ) haloalkyl group, as defined above, linked to the remainder of the molecule via an atom of oxygen. This may include an OCF 3 group.
  • (C 1 -C 6 ) thioalkoxy group means a (C 1 -C 6 ) alkyl group as defined above, linked to the remainder of the molecule via a sulfur atom.
  • (C 1 -C 6 ) alkyl-amino group means a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined above, linked to the remainder of the molecule via a NH group.
  • di ((C 1 -C 6 ) alkyl) amino group is meant, in the sense of the present invention, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, as defined above, linked to the remainder of the molecule via a group Alk with Alk representing a group (CrC 6 ) alkyl as defined above.
  • Alk represents a group (CrC 6 ) alkyl as defined above.
  • the term "carbocycle” is intended to mean a saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 12 carbon atoms.
  • the polycyclic system comprises at least 2, in particular 2 or 3, rings. contiguous or decked.
  • Each cycle of the monocyclic or polycyclic system advantageously comprises 3 to 8, in particular 4 to 7, in particular 5 or 6, carbon atoms.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • aryl is an aromatic hydrocarbon group, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, and comprising one or more contiguous rings, for example a phenyl or naphthyl group.
  • it is phenyl.
  • aryl- (CrC 6 ) alkyl means an aryl group as defined above, linked to the remainder of the molecule via a (CrC 6 ) alkyl chain. as defined above.
  • (CrC 6 ) alkyl-aryl means a (CrC 6 ) alkyl group as defined above, linked to the remainder of the molecule by means of an aryl group. as defined above.
  • heterocycle is intended to mean a saturated, unsaturated or aromatic, preferably saturated or unsaturated but non-aromatic hydrocarbon-based monocycle or bicycle containing from 3 to 12 carbon atoms, in which 1 to 4 , in particular 1 or 2, carbon atoms are each replaced, independently from each other, with a heteroatom selected from N, O and S, in particular selected from N and O.
  • the bicycle comprises two contiguous or bridged cycles.
  • Each cycle of the unicycle or the bicycle advantageously comprises 3 to 8, in particular 4 to 7, in particular 5 or 6, carbon atoms or heteroatoms forming the ring.
  • heterocycles azetidine, oxetane, thiooxetane, pyrrolidine, pyrroline, pyrrole, tetrahydrofuran, dihydrofuran, furan, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, thiophene, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine, azepine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 2,5-diazabicyclo
  • the heterocycle will be non-aromatic and may be in particular a ring azetidine, oxetane, thiooxetane, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine (or diazepane), perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-
  • nitrogenous heterocycle is intended to mean a heterocycle as defined above comprising at least one nitrogen atom, in particular a non-aromatic nitrogen atom, which is preferably saturated. It may be in particular a monocycle or a bicycle, each cycle comprising 5 to 7, preferably 5 or 6 members and optionally comprising, in addition to the nitrogen atom, another heteroatom preferably chosen among oxygen and nitrogen.
  • this will be a piperidine, optionally piperazine group (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane, especially piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), morpholine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, diazepane ( e.g., 1,3-diazepane or 1,4-diazepane) or pyrrolidine.
  • piperazine group eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] h
  • contiguous cycles is meant in the sense of the present invention, two rings linked together by two adjacent carbon atoms.
  • bridged rings is meant, in the sense of the present invention, two rings linked together by two non-adjacent carbon atoms.
  • bridged piperazine is meant, in the sense of the present invention, a piperazine ring in which two non-adjacent carbon atoms are connected by a saturated or unsaturated hydrocarbon chain, preferably saturated, advantageously comprising 1 to 5, especially 1 to 3, preferably 1 or 2, carbon atoms. This may include 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane .
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , SRu, NR 18 R 19 , a carbocycle and a heterocycle,
  • ⁇ R 16 to R 48 represent, independently each other, a hydrogen atom, a (CrC 6) alkyl, aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, heterocycle or heterocycle (CrC 6) alkyl,
  • the aryl ring of these groups being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (CrC 6 ) alkyl group
  • X will more particularly represent a hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, comprising 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms, optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, oxo group; , OH and (C 1 -C 6 ) alkoxy, a carbon atom of said chain optionally being replaced by an oxygen or sulfur atom.
  • X will in particular represent a hydrocarbon chain, saturated or unsaturated, comprising 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms, a carbon atom of said chain optionally being replaced by an oxygen or sulfur atom.
  • Y will more particularly represent a nitrogen atom or a CRy group with Ry representing a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, (CrC 6 ) haloalkyl, (CrC 6 ) alkoxy, (CrC 6 ) haloalkoxy, NR 12 R 13, CO 2 H or CO 2 ((C 1 -C 6 ) alkyl), with R 12 and R 13 representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, or R 12 and R 3 forming together with the nitrogen atom carrying them a 5- or 6-membered non-aromatic preferably optionally comprising another heteroatom selected from O, N and S, and especially O and N, said heterocycle being optionally substituted by a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • Y will more particularly represent a nitrogen atom or a CRy group with
  • R 1 representing a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy or NR 12 R13 group, with R 12 and R 1 representing , independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, or R 12 and R 13 forming with the nitrogen atom which carry them a heterocycle with 5 or 6 linkages, preferably non-aromatic, optionally comprising another heteroatom selected from O, N and S, and in particular O and N, said heterocycle being optionally substituted with a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • Y will more particularly represent a nitrogen atom or a CRy group with Ry representing a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl group,
  • Y will represent in particular a CRy group with Ry as defined according to one of the preceding definitions.
  • Ry will especially represent a hydrogen atom, a halogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl or (CrC 6 ) haloalkyl; preferably a hydrogen atom or a halogen atom (eg F).
  • Y will represent in particular a CH or CF group.
  • W may more particularly represent an oxygen atom.
  • Q will especially represent a single or double bond, an oxygen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • Q will more particularly represent an oxygen atom.
  • the monocyclic carbocycle may in particular be a C 3 to C 6 monocyclic carbocycle, especially C 5 or C 6 , for example a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl or a cyclohexyl.
  • the monocyclic heterocycle may in particular be a monocyclic C 3 to C 6 , especially C 5 or C 6 , preferably nonaromatic heterocycle, advantageously comprising an oxygen atom, for example an oxirane, an oxetane, a tetrahydrofuran or a tetrahydropyran.
  • a 1 and A 2 represent, independently of each other, a single bond or a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by an OH group, and in particular a single bond or a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • a 1 and A 2 will each in particular represent a single bond.
  • R 1, R 2, R 3, R 4 , R 5 , R 6, R 7 and R 8 will more particularly represent a hydrogen atom.
  • W and Q each represent, independently of one another, O or S, preferably O, and A 1 and A 2 each represent a single bond.
  • a 1 and A 2 each represent a single bond
  • R 11 will especially represent a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group.
  • Ru will more particularly represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a (CrC 6 ) alkyl group.
  • Ru will represent a hydrogen atom.
  • R 9 and R 10 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted (CrC 6 ) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkenyl group, ( C 2 -C 6 ) optionally substituted alkynyl, (CC 6 ) optionally substituted alkoxy, (CrC 6 ) optionally substituted thioalkoxy, CN, NO 2 , NR 14 R 15 , OH, SH, CO 2 R 54 , CONR 55 R 56 , an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle.
  • R 9 and R 1 0 are particularly, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6) alkenyl optionally substituted (C 2 -C 6 ) optionally substituted alkynyl, optionally substituted (C 1 -C 6 ) alkoxy, optionally substituted (C 1 -C 6 ) thioalkoxy, NR 14 R 15 , CONR 55 R 56 , an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle, especially with R15 ⁇ H and R 55 ⁇ H.
  • Rg and R1 0 represent in particular independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6) alkenyl optionally substituted ( C 2 -C 6 ) optionally substituted alkynyl, optionally substituted (CrC 6 ) alkoxy, optionally substituted (CrC 6 ) thioalkoxy, NR 4 R 5 , or an optionally substituted heterocycle, especially with R 15 ⁇ H.
  • R 8 and R 10 represent in particular, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl group, (C 2 - C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) thioalkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylamino, di ((C 1 -C 6 ) alkyl) amino or heterocycle, said group being optionally substituted.
  • R 8 and R 10 may more particularly represent, independently of one another, a hydrogen atom or an optionally substituted heterocycle.
  • R and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (CrC 6) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6) alkenyl optionally substituted, or (C 2 -C 6 ) alkynyl optionally substituted, or R and Re together with the nitrogen atom carrying them an optionally substituted nitrogenous heterocycle.
  • R 4 may represent a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl and R 15 may represent a hydrogen atom or an optionally substituted (CrC 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl group substituted, or (C 2 -C 6 ) alkynyl optionally substituted, or R and R 5 will form with the nitrogen atom which carries them an optionally substituted nitrogenous heterocycle.
  • R 4 will represent a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl and R 15 will represent a hydrogen atom or an optionally substituted (CrC 6 ) alkyl group, or R and Re will form with the nitrogen atom which carry them an optionally substituted nitrogen heterocycle.
  • the optionally substituted nitrogenous heterocycle will be a monocyclic or bicyclic nitrogenous heterocycle, in particular non-aromatic, preferably saturated, of which each ring comprises 5 to 7, preferably 5 or 6 members, optionally comprising 1 heteroatom in addition to the atom.
  • the optionally bridged piperazine will be a piperazine ring, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane; especially a piperazine ring, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane.
  • a carbocycle is more particularly a C 3 to C 6 monocyclic carbocycle, in particular C 5 or C 6 , in particular a non-aromatic ring, for example a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, a cyclohexyl or cyclohexenyl
  • a heterocycle is more particularly a monocyclic or a bicyclic heterocycle, each ring being 5, 6 or 7-membered, preferably 5 or 6-membered, saturated, unsaturated or aromatic, preferably saturated. or unsaturated, comprising 1 or 2 heteroatoms chosen from N, O and S, in particular from N and O, and preferably comprising at least one nitrogen atom, the heteroatom (s) being preferably N.
  • the heterocycle could be for example a pyrrolidine, pyrroline, pyrrole, tetrahydrofuran, dihydrofuran, furan, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, thiophene, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyridine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine ring Perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane or imidazole.
  • the heterocycle will be in particular a pyrrolidine, pyrroline, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiopyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, perhydropyrrolo [3,4-c ] pyrrole, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane.
  • the heterocycle will be in particular a pyrrolidine, pyrroline, tetrahydrofuran, dihydrofuran, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, morpholine, piperazine or perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole ring.
  • the heterocycle will be more particularly a pyrrolidine, pyrroline, piperidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperazine or perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole ring.
  • the heterocycle may advantageously be a pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine (especially 1, 2,3,6-tetrahydropyridine), piperazine or perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole ring.
  • the heterocycle will be a monocyclic or bicyclic nitrogenous heterocycle, in particular non-aromatic, preferably saturated, of which each ring comprises 5 to 7, preferably 5 or 6 members, optionally comprising 1 heteroatom selected from N and O in addition to nitrogen atom, such as an optionally bridged piperazine ring (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2 .1] heptane), piperidine, morpholine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, diazepane (e.g., 1,3-diazepane or 1,4-diazepane), tetrahydropyridine (especially 1,2,3,6-tetrahydropyridine) ) or pyrrolidine.
  • piperazine 2,5-diazabicyclo [4.2.0] o
  • each ring comprising 5 or 6 members, optionally comprising 1 heteroatom selected from N and O in addition to the nitrogen atom, such as a Piperazine ring, optionally bridged (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), piperidine, morpholine , perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole or pyrrolidine, especially an optionally bridged piperazine, in particular a piperazine.
  • a Piperazine ring optionally bridged (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), piperidine, morpholine , perhydropyrrol
  • an optionally substituted group or ring is a group or a ring optionally substituted with one or more substituents, advantageously chosen from:
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , SR 17 , NR 18 R 19 , a carbocycle and a heterocycle,
  • ⁇ R 16 to R 48 represent, independently each other, a hydrogen atom, a (CrC 6) alkyl, aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, heterocycle or heterocycle (CrC 6) alkyl,
  • R 9, R 10, R 15 and R previous, groups or optionally substituted rings are optionally substituted in particular by one or more substituents selected from: a halogen atom,
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , NR 18 R 19 , a carbocycle and a heterocycle,
  • n represents an integer equal to 2 or 3 (the two oxygens of this group may be attached to the same atom or to two distinct atoms, advantageously they will be attached to the same atom, in particular at the same carbon atom which will in this case to form a cyclic acetal),
  • Rie, Rie at R 20 , R 22 at R 26 , R 29 at R 41 , R 43 at R 45 , R 47 and R 48 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a group (CC 6 ) alkyl, aryl, aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocycle or heterocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl, especially a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, or aryl- (C 6 -C 6 ) alkyl group, in particular a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, the aryl ring of these groups being a phenyl group and being optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom and a group (CrC 6 ) alkyl, and
  • R 9 , R 10 , R 11 and R 15 above the optionally substituted groups or rings are advantageously optionally substituted by one or more substituents chosen from:
  • R 16 , R 18 to R 20 , R 22 , R 23 , R 25 , R 31 to R 41 , R 43 to R 45 , R 47 and R 48 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a (CC 6 ) alkyl, aryl group or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • the aryl ring of these groups being preferably a phenyl group and being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or
  • R 22 and R 2 3, R 31 and R 32, R35 and R36, R38 and R39 and / or R47 and R48 taken together with the nitrogen atom which carries them, a nitrogen-containing heterocyclic 5 or 6 membered in particular non-aromatic, preferably saturated, optionally comprising 1 heteroatom in addition to the nitrogen atom chosen from N and O, such as a piperazine, piperidine, morpholine or pyrrolidine ring, the heterocycle being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, and oxo ( O) group.
  • the groups R 9 and R 0 can in particular represent, independently of one another:
  • a monocyclic or bicyclic heterocycle each ring being 5, 6 or 7-membered, preferably 5 or 6-membered, comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, preferably saturated or comprising a double bond but not aromatic,
  • (1 heterocycle may be in particular an optionally bridged piperazine ring (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), piperidine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, tetrahydropyridine or pyrrolidine, in particular a piperazine, piperidine, pyrrolidine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole or tetrahydropyridine ring) optionally substituted by one or more substituents chosen from :
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , NR 18 R 6 , a C 3 to C 6 monocyclic carbocycle (in particular saturated) and a monocyclic heterocycle with 3 to 6 links (especially saturated); preferably optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, ORi 6 and
  • a C 3 to C 6 carbocycle optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, oxo group;
  • Rie, Rie at R 20 , R22 at R 26 , R29 at R41, R43 at R45, R47 and R 48 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a (CC 6 ) alkyl, aryl, aryl, (CrC 6 ) alkyl, heterocycle or heterocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl, especially a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, or aryl- (d-C 6 ) alkyl group, in particular an atom of hydrogen, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, the aryl ring of these groups being a phenyl group and being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (C 1 -C 6 ) alkyl group, and
  • R 22 and R 23 , R 31 and R 32 , R 35 and R 36 , R 38 and R 39 , R 43 and R 44 , and / or R 47 and R 48 together with the nitrogen atom carrying them nitrogenous heterocycle with 5 or 6 members, preferably saturated, in particular nonaromatic, optionally comprising 1 heteroatom in addition to the nitrogen atom chosen from N and O, such as a piperazine, piperidine, morpholine or pyrrolidine ring; heterocycle being optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, and oxo ( 0).
  • Groups R 9 and R 10 may more particularly represent, depending on each other:
  • a monocyclic or bicyclic heterocycle each ring being 5, 6 or 7-membered, preferably 5 or 6-membered, comprising 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, preferably saturated or comprising a double bond
  • the heterocycle may be in particular an optionally bridged piperazine ring (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane)
  • piperidine perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, tetrahydropyridine or pyrrolidine, in particular a piperazine, piperidine, pyrrolidine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole or tetrahydropyridine ring
  • substituents chosen from:
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , NR 18 R 6 , a C 3 to C 6 monocyclic carbocycle (in particular saturated) and a monocyclic heterocycle with 3 to 6 links (especially saturated); preferably optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, ORi 6 and
  • the two oxygens of this group can be attached to the same atom or to two distinct atoms, advantageously, they will be attached to the same atom, in particular to the same carbon atom which in this case will make it possible to form a cyclic acetal).
  • R 16 , R 18 to R 20 , R 22 to R 26 , R 29 to R 41 , R 43 to R 45 , R 47 and R 48 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a (CC 6 ) alkyl, aryl group; , aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocycle or heterocycle- (C 1 -C 6 ) alkyl, especially a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, or aryl- (C 6 -C 6 ) alkyl group, in particular a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, the aryl ring of these groups being a phenyl group and being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (C 1 -C 6 ) alkyl group, and
  • At least one of R 9 and R 10, and preferably R 9 does not represent a hydrogen atom.
  • at least one of R 9 and R 0 , and preferably R 9 represents neither a hydrogen atom nor a halogen atom.
  • R 9 and R 10 can be defined according to any of the modes of Previous embodiment, except that one of the two groups can not represent a hydrogen atom, in particular can not represent a hydrogen or halogen atom.
  • one of R 9 and R 0 represents a hydrogen atom and the other (preferably R 9 ) does not represent a hydrogen atom. and in particular does not represent a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the group R 9 or Rio not representing a hydrogen atom, or even a halogen atom may be defined according to any one of the preceding embodiments, with the exception of hydrogen or even halogen. .
  • Rio will more particularly represent a hydrogen atom.
  • R 9 may then be as defined according to any one of the preceding embodiments, and preferably will not be a hydrogen atom, in particular will be neither a hydrogen atom nor a halogen atom.
  • X represents a chain CH 2 -
  • Ry is as defined above and advantageously represents a hydrogen atom, a halogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl or (d-
  • R 9 and R 10 are as defined in any one of the previously described embodiments for R 9 and R 10 .
  • Y CRy
  • a 1 and A 2 each represent a single bond
  • Ry is as defined above and advantageously represents a hydrogen atom, a halogen atom, a (CrC 6 ) alkyl or (d-C 6 ) haloalkyl group; especially a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 9 is as defined according to any one of the previously described embodiments for R 9 .
  • the compound according to the invention is a compound of formula (Ib) with R 9 representing an optionally substituted heterocycle.
  • the heterocycle will be a monocyclic or bicyclic nitrogenous heterocycle, in particular non-aromatic, preferably saturated, of which each ring comprises 5 to 7, preferably 5 or 6 members, optionally comprising 1 heteroatom selected from N and O in addition to Nitrogen atom, such as an optionally bridged piperazine ring (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2 .1] heptane), piperidine, morpholine, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, diazepane (e.g., 1,3-diazepane or 1,4-diazepane), tetrahydropyridine (especially 1,2,3,6-tetrahydropyridine) or pyrrolidine.
  • piperazine 2,5-diazabicyclo [4.2.0] oc
  • each ring comprising 5 or 6 members, optionally comprising 1 heteroatom selected from N and O in addition to the nitrogen atom, such as a Potentially piperazine ring (eg piperazine, 2,5-diazabicyclo [4.2.0] octane, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane), piperidine, morpholine , perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole or pyrrolidine, especially an optionally bridged piperazine, in particular a piperazine.
  • the nitrogen heterocycle will preferably be linked to the rest of the molecule by its nitrogen atom.
  • heterocycle will in particular be optionally substituted with one or more substituents chosen from:
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , SRu, NR 18 R 19 , a carbocycle and a heterocycle,
  • ⁇ R 16 to R 48 represent, independently each other, a hydrogen atom, a (CrC 6) alkyl, aryl, aryl- (Ci-C 6) alkyl, heterocycle or heterocycle (CrC 6) alkyl,
  • the aryl ring of these groups being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (CrC 6 ) alkyl group
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom, ORi 6 , NR 18 R 19 , a carbocycle and a heterocycle,
  • n represents an integer equal to 2 or 3 (the two oxygens of this group can be attached to the same atom or to two distinct atoms, advantageously they will be attached to the same atom , in particular at the same carbon atom which in this case will make it possible to form a cyclic acetal),
  • R 16, R 18 to R 20, R 22 to R 26, R 29 to R 4 i, R 43 to R 45, R 47 and R 48 represent, independently each other, a hydrogen atom, a group (CC 6 ) alkyl, aryl, aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, heterocyclic or heterocyclic (C 1 -C 6 ) alkyl, especially a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl group; , in particular a hydrogen atom, or a (CrC 6 ) alkyl group, the aryl ring of these groups being a phenyl group and being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (CrC 6 ) alkyl group, and
  • heterocycle will in particular optionally be substituted with one or more substituents chosen from:
  • n represents an integer equal to 2 or 3 (the two oxygens of this group may be attached to the same atom or to two distinct atoms, advantageously they will be attached to the same atom, in particular at the same carbon atom which will in this case to form a cyclic acetal),
  • R 16 , R 18 to R 20 , R 22 , R 23 , R 25 , R 31 to R 41 , R 43 to R 45 , R 47 and R 48 represent, independently of each other a hydrogen atom, a (CC 6 ) alkyl group aryl, or aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl, in particular a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • the aryl ring of these groups being preferably a phenyl group and being optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom and a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or
  • the compounds of the present invention may be chosen in particular from compounds 1 to 44, especially compounds 1 to 36, described in the examples below, and their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) as defined above, for its use as a medicament, in particular for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to the use of a compound of formula (I) as defined above, for the manufacture of a medicament, in particular for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to a method of treating cancer, comprising administering to a person in need of an effective dose of a compound of formula (I) as defined above.
  • the cancer may be more particularly in this case colon cancer, breast cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, glioblastoma, lung cancer, neuroblastoma , inflammatory myofibroblastic tumor, lymphoma, leukemia, myelosplastic syndrome, myelo-fibrosis, ovarian cancer, head and neck cancer.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined above, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the invention may be formulated especially for oral administration or by injection (especially intravenously), said compositions being intended for mammals, including humans.
  • the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or humans.
  • Suitable unit dosage forms for oral administration include tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a syrup or elixir preparation may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents are used.
  • the active ingredient may also be formulated as microcapsules, optionally with one or more additive carriers.
  • the compounds of the invention as active ingredients can be used at doses of between 0.01 mg and 1000 mg per day, given as a single dose once a day or administered in several doses throughout the day, for example twice a day in equal doses.
  • the dose administered per day is advantageously between 5 mg and 500 mg, more advantageously between 10 mg and 200 mg. It may be necessary to use doses out of these ranges which the skilled person can realize himself.
  • compositions according to the invention may also comprise at least one other active ingredient, such as an anticancer agent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above for its use as a medicament, in particular for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to a method of treating cancer, comprising administering to a person in need of an effective dose of a pharmaceutical composition as defined above.
  • the present invention also relates to processes for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the present invention thus relates to a first process for preparing a compound of formula (I) comprising the coupling reaction between:
  • the term "leaving group” is intended to mean a chemical group which can be easily displaced by a nucleophile during a nucleophilic substitution reaction, the nucleophile being in this case an alcohol or a thiol.
  • a leaving group may be more particularly a halogen atom such as a chlorine or bromine atom or a sulfonate.
  • the sulfonate may in particular be a group -OSO 2 -R 51 with R 51 representing a (C 1 -C 6 ) alkyl, aryl, aryl- (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkyl-aryl group, said group being optionally substituted by one or more halogen atoms such as fluorine atoms.
  • the sulphonate may in particular be a mesylate (-OS (O 2 ) -CH 3 ), a triflate (-OS (O) 2 -CF 3 ) or a tosylate (-OS (O) 2- (p-Me- C 6 H 4 )).
  • Groups and Ld and LG 2 will more particularly represent a halogen atom such as bromine.
  • the coupling reaction (or macrocyclization) will be performed advantageously in the presence of a base such as potassium or sodium carbonate.
  • a base such as potassium or sodium carbonate.
  • Dimethylformamide may be used as a reaction solvent.
  • a polar solvent such as N-N'-dimethylformamide
  • inorganic such as sodium carbonate, potassium or cesium carbonate or potassium acetate, or else without a solvent in a microwave reactor to yield the compound of formula D.
  • the intermediate of general formula D is converted into an intermediate of general formula E by a demethylation reaction in the presence of BBr 3 in an anhydrous solvent such as dichloromethane at a temperature between -78 ° C. and 100 ° C. depending on the reference ( J. Med Chem 2008, 51, 4804-4822).
  • the intermediate of general formula E is converted into product of general formula (I) by a macrocyclization reaction with compound F.
  • the present invention also relates to a second process for the preparation of a compound of formula (I) for which R 9 and / or Rio represents an optionally substituted (CrC 6 ) alkoxy, optionally substituted (CrC 6 ) thioalkoxy or NR14R15 group or a heterocycle optionally substituted comprising a heteroatom directly linked to the phenyl ring, comprising the coupling between a compound of formula (IVa) or (IVb) below:
  • This reaction may be carried out in the presence of an organic or inorganic base, such as Et 3 N, iPr 2 NEt, NaH, pyridine, Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or K 2 CO 3 , optionally in the presence of a salt as catalyst such as Kl, BU4NI, Ass, Lil,
  • an organic or inorganic base such as Et 3 N, iPr 2 NEt, NaH, pyridine, Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or K 2 CO 3
  • a salt as catalyst such as Kl, BU4NI, Ass, Lil,
  • the solvent used will preferably be a polar anhydrous solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone or a mixture thereof.
  • the reaction may advantageously be carried out at a temperature of between -20 ° C. and 140 ° C.
  • the choice of experimental conditions and reagents to achieve this reaction is well obviously depending on the nature of nucleophiles R 9 H and R 0 H and will be carried out according to methods and techniques well known to those skilled in the art.
  • the reaction can also be carried out in a "sealed or screwed tube" heated by thermal energy or microwave energy, in particular at temperatures between 80 ° C. and 180 ° C. according to the reference (J. Org. 74, 5075-5078).
  • This reaction can also be carried out by catalytic coupling as described in reference (Org Lett, 2002, 17, 2885-2888). This reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of a palladium complex such as (dppf) 2 PdCl 2 .CH 2 Cl 2 .
  • the coupling reaction is conveniently carried out at temperatures between 25 ° C and 100 ° C.
  • the solvent used will preferably be an aprotic polar solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the present invention also concerns a third process for preparing a compound of formula (I), wherein R 9 and / or R is (d- C 6) alkyl, optionally substituted (C 2 -C 6) alkenyl optionally substituted or optionally substituted (C 2 -C 6 ) alkynyl, an optionally substituted carbocycle or an optionally substituted heterocycle bonded to the phenyl ring by means of a carbon atom, comprising coupling between a compound of formula (Va) or (Vb) next :
  • R 9 and R 10 are as defined above and R 52 and R 53 represent, independently of one another, OH, (CrC 6 ) alkyl or (CrC 6 ) alkoxy or R52 and R 53 together form a chain -X 3 - or -O-X 3 -O- for which X 3 represents a divalent hydrocarbon group comprising 2 to 15, in particular 2 to 10, carbon atoms.
  • This reaction is advantageously carried out in the presence of a palladium-based catalyst, for example palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium (O) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O).
  • a palladium-based catalyst for example palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium (O) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (O).
  • NMP N-methyl-morpholine
  • 3 N, iPr 2 NEt, K 3 PO 4 NaH, Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or K 2 CO 3 .
  • a polar solvent may be used such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, ethanol, dimethyl ether, dioxane, water or a mixture thereof.
  • the reaction may advantageously be carried out at a temperature of between 20 ° C. and 140 ° C.
  • the group -BR 52 R 5 3 may for example be a group -B (OH) 2 , -B ((C 1 (C 1 -C 6 ) alkyl) 2 (for example -B (0
  • Coupling of Sonogashira is a reaction well known to those skilled in the art who will know how to determine the reaction conditions. It is described in particular in the article by Sonogashira et al. in Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470.
  • This coupling involves a reaction between an acetylenic derivative and an aryl halide or triflate catalyzed by palladium and copper complexes.
  • a reaction is typically carried out under an inert atmosphere, in the presence of a catalytic amount of a palladium complex (for example PdCl 2 (PPh 3 ) 2 or Pd (PPh 3 ) 4 ), a catalytic amount of a copper salt (eg, Cul), and a base that can be organic, such as triethylamine or DIPEA (diisopropylethylamine), or inorganic, such as sodium, potassium or cesium carbonate.
  • the operating conditions generally include reaction temperatures between 20 ° C and 45 ° C, especially in solvents including dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or diethyl ether or a mixture thereof.
  • This reduction may be carried out for example by hydrogen in the presence of a catalyst, for example palladium on charcoal, especially in a common solvent of ethanol type, to obtain a single bond CH 2 -CH 2 .
  • a catalyst for example palladium on charcoal, especially in a common solvent of ethanol type
  • the salification step may be carried out under conditions well known to those skilled in the art, in the presence of a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound of formula (I) obtained by one of these four processes mentioned above may be separated from the reaction medium by well known methods of those skilled in the art, for example by extraction, evaporation of the solvent or by precipitation and filtration.
  • the compound of formula (I) may be further purified if necessary by techniques well known to those skilled in the art, such as by recrystallization if the compound is crystalline, by distillation, by column chromatography on silica gel or by chromatography high performance liquid (HPLC).
  • LAH Lithium aluminum hydride (LiAIH 4 )
  • N-dimethylformamide To 0.77 g (6.26 mmol) of 3-methoxyaniline in 18 ml of N, N-dimethylformamide is added 2 g (6,89 mmol) of 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2-methyl- 2-thiopseudourea, 1, 915 mL (13.78 mmol) of triethylamine and then 1.7 g (6.26 mmol) of mercuric chloride at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 5 hours and then filtered through Celite®. The filtrate is washed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Compound 6 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 starting from 1 g of compound 2 and of 1.26 g of amine 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane to lead to 246 mg (22%) of compound 6.
  • Compound 10 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 200 mg of compound 2 and 296 mg of 1,4'-bipiperidine amine to yield 23 mg (9%) of compound 10 .
  • Compound 17 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 200 mg of compound 2 and 250 mg of 1- (oxetan-3-yl) piperazine to yield 58 mg (25%) of compound 17.
  • Compound 18 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 200 mg of compound 2 and 302 mg of N, N-dimethyl-3- (piperazin-1-yl) propan-1-amine to conduct 32 mg (13%) of compound 18.
  • reaction medium is brought to 80 ° C for 5 hours. After returning to ambient temperature, the reaction is hydrolysed by slow addition of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol / ammonia: 94/4/2) to yield 233 mg (21%) of compound 26 as a yellow solid.
  • Compound 30 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 100 mg of compound 2 and 352 mg of N, N-dimethylpyrrolidin-3-amine to yield 2.4 mg (2.4 %) of compound 30.
  • Compound 35 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 400 mg of compound 2 and 748 mg of tert-butyl hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 (1H) -carboxylate to yield 200 mg (38%) of compound 35.
  • Compound 36 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 200 mg of compound 2 and 442 mg of tert-butyl 2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate to yield 100 mg (12% ) of compound 36.
  • Compound 41 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 0.37 g of compound 2 and 0.34 g of amine (1 R, 5S) -3,8-diazabicyclo [3.2 Tert-butyl octane-8-carboxylate.
  • Compound 43 was prepared according to the protocol described for the preparation of compound 3 from 0.40 g of compound 2 and 0.34 g of amine (1S, 4S) -2,5-diazabicyclo [2.2 .1] tert-butyl heptane-2-carboxylate. The compound 43 thus obtained was used as it is.
  • FLT3 The recombinant enzymes FLT3 (# PV3182), JAK2 (# PV4210) and JAK3 (# PV3855) were purchased from Life Technologies.
  • the FLT3-ITD (# 0778-0000-1) and FLT3 D835Y (# 14-610) proteins were purchased from Proquinase and Merck Millipore, respectively. All the tests were carried out in 384-well plates. The principle of these binding tests is based on LanthaScreen® TR-FRET methodology from Life Technologies.
  • the reaction mixture of 15 ⁇ l of total volume contains the following compounds: 15nM of FLT3, FLT3-ITD or FLT3D 835Y , 3nM of tracer kinase 236 (Life Technologies, # PV5592) and 6nM of LanthaScreen® anti-GST antibody coupled to a europium chelate (Life Technologies, # PV5594) for FLT3-ITD and FLT3D 835Y or 6nM of LanthaScreen® anti-His antibody coupled to a europium chelate (Life Technologies, # PV5596) for FLT3.
  • the reaction mixture of 15 ⁇ l of total volume contains the following compounds: 15nM of JAK2 or JAK3, 150nM of tracer kinase 236 (Life Technologies, # PV5592) for JAK2 or 3nM for JAK3 and 6nM of LanthaScreen® anti-GST antibody coupled to a europium chelate (Life Technologies, # PV5594) for both enzymes.
  • the compounds are evaluated at 8 different concentrations prepared by making dilutions from a 10mM starting stock solution in dimethylsulfoxide (DMSO) (Sigma, # D8418). The final concentration of DMSO in the test is 1%.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the reaction is carried out at 25 ° C. for 1 hour and detected on the EnVision® reader (Perkin Elmer) according to the recommendations of the Life Technologies supplier.
  • the compounds according to the invention exhibit a strong inhibiting activity of both FLT3 enzymes (wild-type or mutated form) and enzymes JAK2 and 3.
  • Table 2 Characteristics of the cell lines used. Measurement of antiproliferative activity.
  • the MV4-1 and MOLM-13 cell lines are cultured in the culture medium specified in Table 2 above and according to the supplier's recommendations. The tests are carried out in 96-well plates. The cells are split on D0. On day 1, they are inoculated and treated with the compounds at different concentrations and incubated for 72 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 . Dilution of the compounds from stock solutions in DMSO (Sigma, # D8418) was done semi logarithmically for a final concentration in the culture medium of 0.1%. At day 4, cell viability is assessed by assaying ⁇ released from living cells using the ATPLite® kit (Perkin Elmer, # 6016947). The EC 50 values (compound concentration needed to achieve 50% of the maximum effect) are calculated using curve fitting software. The results in the form of EC 5 o values are shown in Table 3.
  • Table 3 Cytotoxicity of the compounds according to the invention (in M) on cell lines MV41 1 and MOLM13.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : (I) ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, notamment pour son utilisation comme médicament, notamment dans le traitement du cancer, ainsi que les compositions pharmaceutiques le contenant et ses procédés de préparation.

Description

DERIVES DE N-ARYL-TRICYCLOPYRIMIDINE-2-AMINE POLYETHERS MACROCYCLIQUES COMME INHIBITEURS DE LA FTL3 ET JAK
La présente invention concerne des dérivés de N-aryl-tricyclopyrimidine-2- amine polyéthers macrocycliques, ainsi que leur utilisation thérapeutique, notamment dans le traitement du cancer, et leurs procédés de synthèse.
Les mutations des récepteurs à activité tyrosine kinase jouent un rôle crucial dans la pathogénèse de nombreux cancers. Par exemple, le récepteur de FLT3 est fréquemment muté dans la leucémie aiguë myéloïde (dans environ 30% des cas) (Gilliland et al. 2002 Blood 100 : 1532-1542). Les mutations qui ont pour conséquence une augmentation de l'activité kinase du récepteur de FLT3 rendent la cellule tumorale relativement dépendante de ce récepteur pour sa prolifération et sa survie, ce qui fait donc de ce récepteur muté une cible pertinente en oncologie. Trois types de mutations activatrices de FLT3 sont identifiées aujourd'hui dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) : la duplication interne en tandem (FLT3-ITD), qui est détectée dans environ 20% des cas, les mutations ponctuelles du domaine catalytique du récepteur, qui constituent 6-8% des cas, et les mutations ponctuelles des domaines juxtamembranaires et extracellulaires, qui sont rares (2%) (Kayser et al. 2014 Leukemia & Lymphoma 55 : 243-255).
Les nouvelles générations d'inhibiteurs de FLT3 en cours d'évaluation clinique ont montré des résultats encourageants pour le traitement des LAM exprimant une forme mutée de FLT3. Toutefois, la plupart des réponses des patients sont encore insuffisantes car incomplètes et transitoires, entraînant un taux de rechutes qui reste trop élevé. Les causes de ces rechutes / résistances sont multiples. Elles peuvent mettre en jeu des mutations secondaires du récepteur FLT3 ou l'activation de voies de signalisation alternatives qui conduit à une réactivation en aval de la voie du récepteur FLT3. D'autre part, alors que les cellules leucémiques circulant dans le sang du patient peuvent être relativement sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase, les cellules leucémiques nichées dans la moelle du patient sont plus réfractaires au traitement, suggérant un rôle de la moelle osseuse (micro-environnement) dans la résistance thérapeutique (Weisberg et al. 2012 Leukemia 26 : 2233-2244). Ce microenvironnement stromal des cellules leucémiques, constitué par la moelle osseuse, protégerait les cellules leucémiques des effets des inhibiteurs de tyrosine kinase. La voie de signalisation I L-6/J AK/STAT fait partie des voies majeures qui contribueraient à conférer un avantage de survie aux cellules leucémiques exprimant une forme mutée de FLT3. En outre, il a été montré que la combinaison thérapeutique d'un inhibiteur de JAK et d'un inhibiteur de FLT3 permettait d'augmenter les effets de l'inhibition de FLT3 et de surmonter la résistance induite par le micro-environnement stromal (Weisberg et al. op. cit.). D'une manière générale, la famille des kinases JAK est décrite comme jouant un rôle important dans le contrôle de la prolifération de la survie cellulaire et de l'apoptose. Ces kinases JAK font l'objet d'altérations génétiques associées à de nombreuses pathologies tumorales, incluant les hémopathies malignes.
La présente invention a permis de manière surprenante d'identifier des composés présentant une double activité à la fois en tant qu'inhibiteur de JAK et de FLT3. Ces composés présentent en outre une remarquable activité.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) suivante :
ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
W représente un atome d'oxygène ou de soufre,
X représente une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OH et (d- C6)alcoxy, un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, atomes de carbone de ladite chaîne étant éventuellement chacun remplacés, indépendamment les uns des autres, par un atome d'oxygène ou de soufre,
- Y représente un atome d'azote ou un groupe CRy avec Ry représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C C6)halogénoalkyle, (CrC6)alcoxy, (Ci-C6)halogénoalcoxy, OH, CN, N02, NR12R13, C02H ou C02((Ci-C6)alkyle),
Q représente une liaison simple, double ou triple, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe (CrC6)alkyle, S(O) ou S(0)2,
Ai et A2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, une liaison simple ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH , ou et A2 forment avec Q et les atomes de carbone attachés à Q un carbocycle ou hétérocycle monocyclique éventuellement substitué,
Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle,
R9 et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2- C6)alcényle éventuellement substitué, (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué, CN, N02, NR14R15, OH, SH, C02R54, CONR55R56, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué,
R11 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe (C C6)alkyle, (CrC6)halogénoalkyle, (CrC6)alcoxy ou (CrC6)halogénoalcoxy, et
Ri2, Ri3, Ru et R15, R54, R55 et R56 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, ou (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, ou Ri2 et R13, et/ou R et R15 et/ou R55 et R56, indépendamment les uns des autres, forment avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté éventuellement substitué.
Les stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention, ainsi que leurs mélanges, notamment sous forme d'un mélange racémique.
Les tautomères des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention.
Par « stéréoisomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère géométrique (ou isomère de configuration) ou un isomère optique.
Les isomères géométriques résultent de la position différente des substituants sur une double liaison qui peut avoir alors une configuration Z ou E, encore appelée cis ou trans. Les isomères optiques résultent notamment de la position différente dans l'espace des substituants sur un atome de carbone comprenant 4 substituants différents. Cet atome de carbone constitue alors un centre chiral ou asymétrique. Les isomères optiques comprennent les diastéréoisomères et les énantiomères. Les isomères optiques qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères ». Les isomères optiques qui ne sont pas des images superposables l'un de l'autre dans un miroir sont désignés par « diastéréoisomères ».
Un mélange contenant des quantités égales de deux formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par « mélange racémique ».
Par « tautomère », on entend, au sens de la présente invention, un isomère de constitution du composé obtenu par prototropie, c'est-à-dire par migration d'un atome d'hydrogène et changement de localisation d'une double liaison. Les différents tautomères d'un composé sont généralement interconvertibles et présents en équilibre en solution, dans des proportions qui peuvent varier selon le solvant utilisé, la température ou encore le pH.
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par « sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable » d'un composé, un sel et/ou solvate qui est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques ou de bases organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés de bases inorganiques comme la soude, la potasse ou l'hydroxyde de calcium et les sels dérivés de bases organiques comme la lysine ou l'arginine. Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique ou acide et les acides ou bases correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles.
Les solvates pharmaceutiquement acceptables des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau (hydrates) ou d'éthanol.
Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode.
Par groupement « (CrC6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, notamment 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, ie/f-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par groupement « (C2-C6)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6, notamment 2 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.
Par groupement « (C2-C6)alcynyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 6, notamment 2 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.
Par « (CrC6)halogénoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle, tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés chacun par un atome d'halogène tel que défini ci- dessus. Il peut s'agir en particulier d'un groupe CF3.
Par groupement « (CrC6)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore ie/f-butoxy.
Par « (CrC6)halogénoalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)halogénoalkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir notamment d'un groupe OCF3.
Par groupement « (CrC6)thioalcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre. A titre d'exemple, on peut citer les groupes thiométhoxy, thioéthoxy, thiopropoxy, thio-isopropoxy, thiobutoxy ou encore thio-ie/f- butoxy.
Par groupement « (CrC6)alkyl-amino », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe NH. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthylamino, éthylamino, propylamino, ou encore butylamino.
Par groupement « di((CrC6)alkyl)amino », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe NAlk avec Alk représentant un groupe (CrC6)alkyle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer les groupes diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, etc.
Par « carbocycle », on entend, au sens de la présente invention, un système monocyclique ou polycyclique hydrocarboné, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de 3 à 12 atomes de carbone Le système polycyclique comprend au moins 2, notamment 2 ou 3, cycles accolés ou pontés. Chaque cycle du système monocyclique ou polycyclique comprend avantageusement 3 à 8, notamment 4 à 7, en particulier 5 ou 6, atomes de carbone. A titre d'exemple on peut citer un groupe adamantyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclobutyle, cyclopropyle, cyclohexényle, phényle, naphtyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « aryl-(CrC6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (CrC6)alkyle telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle.
Par « (CrC6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (CrC6)alkyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe tolyle (CH3Ph).
Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un monocycle ou bicycle hydrocarboné, saturé, insaturé ou aromatique, de préférence saturé ou insaturé mais non aromatique, contenant de 3 à 12 atomes de carbone, dans lequel 1 à 4, notamment 1 ou 2, atomes de carbone sont chacun remplacés, indépendamment les uns des autres, par un hétéroatome choisi parmi N, O et S, notamment choisi parmi N et O. Le bicycle comprend deux cycles accolés ou pontés. Chaque cycle du monocycle ou du bicycle comprend avantageusement 3 à 8, notamment 4 à 7, en particulier 5 ou 6, atomes de carbone ou hétéroatomes formant le cycle. A titre d'exemple on peut citer les hétérocycles azétidine, oxétane, thiooxétane, pyrrolidine, pyrroline, pyrrole, tétrahydrofurane, dihydrofurane, furane, tétrahydrothiophène, dihydrothiophène, thiophène, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyridine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, thiopyrane, dihydrothiopyrane, tétrahydrothiopyrane, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, azépine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,5- diazabicyclo[4.2.0]octane, 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane et imidazole. De préférence, l'hétérocycle sera non aromatique et pourra être en particulier un cycle azétidine, oxétane, thiooxétane, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydrofurane, dihydrofurane, tétrahydrothiophène, dihydrothiophène, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, thiopyrane, dihydrothiopyrane, tétrahydrothiopyrane, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine (ou diazépane), perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane et 2,5-diazabicyclo [2.2.1 ]heptane.
Par « hétérocycle azoté », on entend, au sens de la présente invention, un hétérocycle tel que défini ci-dessus comprenant au moins un atome d'azote, en particulier non aromatique, de préférence saturé. Il pourra s'agir en particulier d'un monocycle ou d'un bicycle dont chaque cycle comprend 5 à 7, de préférence 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement, en plus de l'atome d'azote, un autre hétéroatome choisi de préférence parmi l'oxygène et l'azote. Il s'agira en particulier d'un groupe pipéridine, pipérazine éventuellement ponté (par ex. pipérazine, 2,5- diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane ou 2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]heptane ; notamment pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, diazépane (par ex. 1 ,3-diazépane ou 1 ,4-diazépane) ou pyrrolidine.
Par cycles « accolés », on entend, au sens de la présente invention, deux cycles liés entre eux par deux atomes de carbone adjacents.
Par cycles « pontés », on entend, au sens de la présente invention, deux cycles liés entre eux par deux atomes de carbone non adjacents. Par « pipérazine pontée », on entend, au sens de la présente invention, un cycle pipérazine dans laquelle deux atomes de carbone non adjacents sont reliés par une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, de préférence saturée, comprenant avantageusement 1 à 5, notamment 1 à 3, de préférence 1 ou 2, atomes de carbone. Il pourra s'agir notamment d'un 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, d'un 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou d'un 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane.
Par groupe « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, un groupe comprenant au moins une liaison C=C ou C≡C.
Par cycle « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, un cycle comprenant au moins une liaison C=C mais non aromatique.
Par groupe « éventuellement substitué », on entend, au sens de la présente invention, un groupe éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants. Ce(s) substituant(s) peu(ven)t être choisi(s) notamment parmi :
un atome d'halogène,
- un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, SRu, NR18R19, un carbocycle et un hétérocycle,
- les groupes oxo (=0), CN, N02, OR20, SR2i, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, S(0)R27, S02R28, NR29C(0)R3o, C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i, SR42 et NR43R44, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45, SR46 et NR47R48, et - un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 5, notamment compris entre 2 et 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
■ R16 à R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et le noyau hétérocycle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
X représentera plus particulièrement une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 3, notamment 1 ou 2, atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo, OH et (CrC6)alcoxy, un atome de carbone de ladite chaîne étant éventuellement remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre.
X représentera notamment une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 3, notamment 1 ou 2, atomes de carbone, un atome de carbone de ladite chaîne étant éventuellement remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre.
X représentera avantageusement une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 3, notamment 1 ou 2, atomes de carbone, et plus particulièrement une chaîne CH2-CH2 ou CH=CH.
Y représentera plus particulièrement un atome d'azote ou un groupe CRy avec Ry représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (CrC6)halogénoalkyle, (CrC6)alcoxy, (CrC6)halogénoalcoxy, NR12Ri3, C02H ou C02((Ci-C6)alkyle), avec R12 et R13 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou R12 et R 3 formant avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence non aromatique, comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, N et S, et notamment O et N, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (CrC6)alkyle.
Y représentera plus particulièrement un atome d'azote ou un groupe CRy avec
Ry représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (CrC6)halogénoalkyle, (CrC6)alcoxy, (CrC6)halogénoalcoxy ou NR12Ri3, avec R12 et R13 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou R12 et R13 formant avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence non aromatique, comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, N et S, et notamment O et N, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe (CrC6)alkyle.
Y représentera plus particulièrement un atome d'azote ou un groupe CRy avec Ry représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle,
(CrC6)alcoxy, OH, ou NR12R13, avec R12 et R13 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle.
Y représentera en particulier un groupe CRy avec Ry tel que défini selon l'une des définitions précédentes. Ry représentera notamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle ou (CrC6)halogénoalkyle ; avantageusement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (par ex. F). Y représentera en particulier un groupe CH ou CF.
W pourra représenter plus particulièrement un atome d'oxygène.
Q représentera notamment une liaison simple ou double, un atome d'oxygène, ou un groupe (CrC6)alkyle.
Q représentera plus particulièrement un atome d'oxygène.
Ai et A2 représentent notamment, indépendamment l'un de l'autre, une liaison simple ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH, ou Ai et A2 forment avec Q et les atomes de carbone attachés à Q un carbocycle ou hétérocycle monocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi OH, (d-C6)alkyle et oxo (=0).
Le carbocycle monocyclique pourra être en particulier un carbocycle monocyclique en C3 à C6, notamment en C5 ou C6, par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle.
L'hétérocycle monocyclique pourra être en particulier un hétérocycle monocyclique en C3 à C6, notamment en C5 ou C6, de préférence non aromatique, comprenant avantageusement un atome d'oxygène, par exemple un oxirane, un oxétane, un tétrahydrofurane ou un tétrahydropyrane.
Ai et A2 représenteront en particulier, indépendamment l'un de l'autre, une liaison simple ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH, et notamment une liaison simple ou un groupe (CrC6)alkyle.
Ai et A2 représenteront en particulier chacun une liaison simple.
Ri , R2, R3, R4, Rs, R6, R7 et R8 représenteront plus particulièrement un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, W et Q représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, O ou S, de préférence O, et Ai et A2 représentent chacun une liaison simple.
Selon un autre mode de réalisation particulier, W = Q = O, Ai et A2 représentent chacun une liaison simple, et Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = = 7 = Re = H.
R11 représentera notamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle ou (CrC6)alcoxy. Ru représentera plus particulièrement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe (CrC6)alkyle. Avantageusement, Ru représentera un atome d'hydrogène.
R9 et R10 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2- C6)alcényle éventuellement substitué, (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, (C C6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué, CN, N02, NR14R15, OH, SH, C02R54, CONR55R56, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué.
R9 et R10 représentent plus particulièrement, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué, NR14R15, CONR55R56, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué, notamment avec R15≠ H et R55≠ H.
Rg et R10 représentent notamment, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué, NR 4R 5, ou un hétérocycle éventuellement substitué, notamment avec R15≠ H.
Rg et R10 représentent en particulier, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (CrC6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2- C6)alcynyle, (CrC6)alcoxy, (CrC6)thioalcoxy, (CrC6)alkyl-amino, di((CrC6)alkyl)amino ou hétérocycle, ledit groupe étant éventuellement substitué.
Rg et R10 peuvent représenter plus particulièrement, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un hétérocycle éventuellement substitué. Dans les définitions de R9 et R 0 précédentes, R et R 5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, ou (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, ou R et Re forment avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté éventuellement substitué. En particulier, R 4 pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle et R15 pourra représenter un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, ou (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, ou R et R 5 formeront avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté éventuellement substitué. Avantageusement, R 4 représentera un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle et R15 représentera un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, ou R et Re formeront avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle azoté éventuellement substitué. De préférence, l'hétérocycle azoté éventuellement substitué sera un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, notamment non aromatique, de préférence saturé, dont chaque cycle comprend 5 à 7, de préférence 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine éventuellement pontée, pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, diazépane (par ex. 1 ,3- diazépane ou 1 ,4-diazépane) ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle et oxo(=0).
Préférentiellement, la pipérazine éventuellement pontée sera un cycle pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]heptane ; notamment un cycle pipérazine, 2,5- diazabicyclo[4.2.0]octane, ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane.
Dans les définitions de R9 et R10 précédentes, un carbocycle est plus particulièrement un carbocycle monocyclique en C3 à C6, notamment en C5 ou C6, notamment non aromatique, par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle ou un cyclohexényle
Dans les définitions de R9 et R 0 précédentes, un hétérocycle est plus particulièrement un hétérocycle monocyclique ou bicyclique, chaque cycle étant à 5, 6 ou 7 chaînons, de préférence à 5 ou 6 chaînons, saturé, insaturé ou aromatique, de préférence saturé ou insaturé, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, notamment parmi N et O, et de préférence comprenant au moins un atome d'azote, le(s) hétéroatome(s) étant de préférence N. L'hétérocycle pourra être par exemple un cycle pyrrolidine, pyrroline, pyrrole, tétrahydrofurane, dihydrofurane, furane, tétrahydrothiophène, dihydrothiophène, thiophène, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyridine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, thiopyrane, dihydrothiopyrane, tétrahydrothiopyrane, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,5- diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane ou imidazole. L'hétérocycle sera notamment un cycle pyrrolidine, pyrroline, tétrahydrofurane, dihydrofurane, tétrahydrothiophène, dihydrothiophène, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, thiopyrane, dihydrothiopyrane, tétrahydrothiopyrane, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane. L'hétérocycle sera en particulier un cycle pyrrolidine, pyrroline, tétrahydrofurane, dihydrofurane, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pyrane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, morpholine, pipérazine ou perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole. L'hétérocycle sera plus particulièrement un cycle pyrrolidine, pyrroline, pipéridine, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipérazine ou perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole. L'hétérocycle pourra être avantageusement un cycle pyrrolidine, pipéridine, tétrahydropyridine (notamment 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine), pipérazine ou perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole. Avantageusement, l'hétérocycle sera un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, notamment non aromatique, de préférence saturé, dont chaque cycle comprend 5 à 7, de préférence 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi N et O en plus de l'atome d'azote, tel qu'un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4- c]pyrrole, diazépane (par ex. 1 ,3-diazépane ou 1 ,4-diazépane), tétrahydropyridine (notamment 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine) ou pyrrolidine. Il pourra s'agir en particulier d'un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, saturé, dont chaque cycle comprend 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi N et O en plus de l'atome d'azote, tel qu'un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane ou 2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole ou pyrrolidine, notamment une pipérazine éventuellement pontée, en particulier une pipérazine. L'hétérocycle azoté sera de préférence lié au reste de la molécule par son atome d'azote. Dans les définitions de R9, Rio, u et R15 précédentes, un groupe ou un cycle éventuellement substitué est un groupe ou un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, avantageusement choisis parmi :
un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, SR17, NR18R19, un carbocycle et un hétérocycle,
- les groupes oxo (=0), CN, N02, OR20, SR2i, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, S(0)R27, S02R28, NR29C(0)R3o, C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i, SR42 et NR43R44, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45, SR46 et NR47R48, et un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 5, notamment compris entre 2 et 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
■ R16 à R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et le noyau hétérocycle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
Dans les définitions de R9, R10, Ru et R15 précédentes, les groupes ou cycles éventuellement substitués sont en particulier éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi : un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, NR18R19, un carbocycle et un hétérocycle,
les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(0)R3o,
C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40, et plus particulièrement les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C02R25, C(0)NR31R32,
NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i et un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
Rie, Rie à R20, R22 à R26, R29 à R41, R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle, notamment un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, ou aryl-(d- C6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle, le noyau aryle de ces groupes étant un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et
le noyau hétérocycle de ces groupes étant un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, notamment à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
Dans les définitions de R9, Rio, Ru et R15 précédentes, les groupes ou cycles éventuellement substitués sont avantageusement éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et NR 8Rig,
- les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, CO2R25, C(0)NR3i R32, NR33CO2R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OC02R4o,
un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR41 et un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
R16, R18 à R20, R22, R23, R25, R31 à R41 , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, ou aryl-(CrC6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant de préférence un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, ou
■ R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
Les groupes R9 et R 0 pourront en particulier représenter, indépendamment l'unautre :
un atome d'hydrogène ou d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (CrC6)alcoxy, (d- C6)thioalcoxy, (CrC6)alkyl-amino ou di((CrC6)alkyl)amino, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(0)R3o, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40 ; en particulier choisis parmi OR20, NR22R23, C02R25, C(0)NR31R32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR38R3g et OCO2R40 ; notamment choisis parmi NR22R23, NR33C02R34 et NR37CONR38R39, ou
un hétérocycle monocyclique ou bicyclique, chaque cycle étant à 5, 6 ou 7 chaînons, de préférence à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé ou comprenant une double liaison mais non aromatique, (l'hétérocycle peut être en particulier un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), pipéridine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, tétrahydropyridine ou pyrrolidine ; notamment un cycle pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole ou tétrahydropyridine) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
• un atome d'halogène,
• un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, NR18Rig, un carbocycle monocyclique en C3 à C6 (notamment saturé) et un hétérocycle monocyclique à 3 à 6 chaînons (notamment saturé) ; de préférence éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et
• les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(O)R30, C(0)NR31R32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2 40 ; et plus particulièrement les groupes oxo (=0), OR2o, NR22R23, C02R25, C(0)NR3i R32, NR33CO2R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR38R39 et OC02R4o,
• un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo
• un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, notamment saturé ou insaturé, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
• un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
Rie, Rie à R20, R22 à R26, R29 à R41 , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle, notamment un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, ou aryl-(d- C6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle, le noyau aryle de ces groupes étant un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et
le noyau hétérocycle de ces groupes étant un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, notamment à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, de préférence saturé, notamment non aromatique, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0). Les groupes R9 et R10 pourront plus particulièrement représenter, dépendamment l'un de l'autre :
un atome d'hydrogène ou d'halogène,
un groupe -Z-(CH2)m-R49 dans lequel Z représente une liaison simple, CH2-CH2, CH=CH, C≡C, O, S ou NR50 ; m représente un nombre entier compris entre 1 et 6, notamment compris entre 1 et 4 ; R50 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ; et R49 représente un atome d'halogène, OR2o, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(0)R3o, C(0)NR31R32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36i NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; en particulier OR20, NR22R23i C02R25, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; notamment NR22R23, NR33C02R34, ou NR37CONR38R39, ou
un hétérocycle monocyclique ou bicyclique, chaque cycle étant à 5, 6 ou 7 chaînons, de préférence à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé ou comprenant une double liaison, (l'hétérocycle peut être en particulier un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5-diazabicyclo [2.2.1 ]heptane), pipéridine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, tétrahydropyridine ou pyrrolidine ; notamment un cycle pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole ou tétrahydropyridine) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
• un atome d'halogène,
• un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, NR18Rig, un carbocycle monocyclique en C3 à C6 (notamment saturé) et un hétérocycle monocyclique à 3 à 6 chaînons (notamment saturé) ; de préférence éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et
• les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(O)R30, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; et plus particulièrement les groupes oxo (=0), OR2o, NR22R23, C02R25, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40,
• un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR41 et N R43R44, • un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, notamment saturé ou insaturé, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
« un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3
(les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
R16, R18 à R20, R22 à R26, R29 à R41 , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle, notamment un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, ou aryl-(d- C6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle, le noyau aryle de ces groupes étant un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et
le noyau hétérocycle de ces groupes étant un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, notamment à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, au moins l'un de R9 et R10, et de préférence R9, ne représente pas un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, au moins l'un de R9 et R 0, et de préférence R9, ne représente ni un atome d'hydrogène, ni un atome d'halogène. Dans ces deux cas, R9 et R10 peuvent être définis selon l'un quelconque des modes de réalisation précédents, excepté que l'un des deux groupes ne peut représenter un atome d'hydrogène, en particulier ne peut représenter un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, l'un de R9 et R 0 (de préférence Rio) représente un atome d'hydrogène et l'autre (de préférence R9) ne représente pas un atome d'hydrogène, et notamment ne représente ni un atome d'hydrogène, ni un atome d'halogène. Le groupe R9 ou Rio ne représentant pas un atome d'hydrogène, voire un atome d'halogène, peut être défini selon l'un quelconque des modes de réalisation précédents, à l'exception de l'hydrogène, voire de l'halogène.
Rio représentera plus particulièrement un atome d'hydrogène. R9 pourra alors être tel que défini selon l'un quelconque des modes de réalisation précédents, et de préférence ne sera pas un atome d'hydrogène, notamment ne sera ni un atome d'hydrogène, ni un atome d'halogène. Selon un premier mode de réalisation particulier, X représente une chaîne CH2-
CH2 ou CH=CH, Y = CRy, W = Q = O, Ai et A2 représentent chacun une liaison simple, et Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = Ré = R7 = Re = R11 = H.
Les composés de formule (I) correspondent alors à des composés de formule (la) suivante :
et leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle :
= représente une liaison simple ou une liaison double,
Ry est tel que défini précédemment et avantageusement représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle ou (d-
C6)halogénoalkyle ; notamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (par ex. F), et R9 et Rio sont tels que définis selon l'un quelconque des modes de réalisation décrits précédemment pour R9 et R10.
Selon un second mode de réalisation particulier, X représente une chaîne CH2- CH2 ou CH=CH, Y = CRy, W = Q = O, Ai et A2 représentent chacun une liaison simple, et Ri = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = Re = R10 = R11 = H.
Les composés de formule (I) correspondent alors à des composés de formule (Ib) suivante :
et leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables,
dans laquelle :
= représente une liaison simple ou une liaison double,
Ry est tel que défini précédemment et avantageusement représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle ou (d- C6)halogénoalkyle ; notamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène
(par ex. F), et
R9 est tel que défini selon l'un quelconque des modes de réalisation décrits précédemment pour R9. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le composé selon l'invention est un composé de formula (Ib) avec R9 représentant un hétérocycle éventuellement substitué.
Avantageusement, l'hétérocycle sera un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, notamment non aromatique, de préférence saturé, dont chaque cycle comprend 5 à 7, de préférence 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi N et O en plus de l'atome d'azote, tel qu'un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, diazépane (par ex. 1 ,3-diazépane ou 1 ,4-diazépane), tétrahydropyridine (notamment 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine) ou pyrrolidine. Il pourra s'agir en particulier d'un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, saturé, dont chaque cycle comprend 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi N et O en plus de l'atome d'azote, tel qu'un cycle pipérazine éventuellement pontée (par ex. pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane ou 2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]heptane), pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole ou pyrrolidine, notamment une pipérazine éventuellement pontée, en particulier une pipérazine. L'hétérocycle azoté sera de préférence lié au reste de la molécule par son atome d'azote.
L'hétérocycle sera notamment éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, SRu, NR18R19, un carbocycle et un hétérocycle,
- les groupes oxo (=0), CN, N02, OR20, SR2i, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, S(0)R27, S02R28, NR29C(0)R3o, C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i, SR42 et NR43R44, un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45, SR46 et NR47R48, et un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 5, notamment compris entre 2 et 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
■ R16 à R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et le noyau hétérocycle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
L'hétérocycle sera avantageusement éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
- un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, NR18R19, un carbocycle et un hétérocycle,
- les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(0)R3o, C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40, et plus particulièrement les groupes oxo (=0), OR2o, NR22R23, C02R25, C(0)NR31R32,
NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i et NR43R44,
un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
- un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
R16, R18 à R20, R22 à R26, R29 à R4i , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle, notamment un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, ou aryl-(Ci- C6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle, le noyau aryle de ces groupes étant un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et
le noyau hétérocycle de ces groupes étant un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, notamment à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
L'hétérocycle sera en particulier éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et NR 8Rig,
- les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C02R25, C(0)NR31R32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i et NR43R44,
- un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où : R16, R18 à R20, R22, R23, R25, R31 à R41 , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, ou aryl-(CrC6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant de préférence un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, ou
■ R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
Les composés de la présente invention pourront être choisis notamment parmi les composés 1 à 44, notamment les composés 1 à 36, décrits dans les exemples ci- après, et leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement du cancer.
La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
Le cancer pourra être plus particulièrement dans ce cas un cancer du côlon, un cancer du sein, un cancer du rein, un cancer du foie, un cancer du pancréas, un cancer de la prostate, un glioblastome, un cancer du poumon, un neuroblastome, une tumeur myofibroblastique inflammatoire, un lymphome, une leucémie, un syndrome myélo-displasique, une myélo-fibrose, un cancer de l'ovaire, un cancer de la tête et du cou. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées notamment pour une administration orale ou par injection (notamment en intraveineuse), lesdites compositions étant destinées aux mammifères, y compris l'homme.
L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains.
Les formes unitaires appropriées d'administration par voie orale comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.
Pour une administration par injection, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et
(ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux,
en tant que produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation en tant que médicament, notamment destiné au traitement du cancer.
La présente invention concerne également une méthode de traitement du cancer, comprenant l'administration à une personne en ayant besoin d'une dose efficace d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus.
La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
La présente invention concerne ainsi un premier procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant la réaction de couplage entre :
un composé de formule (II) suivante :
pour laquelle W, X, Y, R9, R10 et Ru sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (III) suivante :
pour laquelle Q, A2 et à R8 sont tels que définis précédemment et Ld et LG2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe partant.
Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant dans le cas présent un alcool ou un thiol. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un sulfonate. Le sulfonate peut être en particulier un groupe -OSO2-R51 avec R51 représentant un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle ou (CrC6)alkyl-aryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de d'halogène tels que des atomes de fluor. Le sulfonate peut être en particulier un mésylate (-OS(02)-CH3), un triflate (-OS(0)2-CF3) ou encore un tosylate (-OS(0)2-(p-Me-C6H4)).
Les groupes et Ld et LG2 représenteront plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un brome.
La réaction de couplage (ou de macrocyclisation) sera réalisée avantageusement en présence d'une base tel que le carbonate de potassium ou de sodium. Le diméthylformamide pourra être utilisé comme solvant de réaction.
Un tel procédé est illustré plus en détails sur le schéma 1 suivant.
Schéma 1
La deuxième étape de cyclisation entre le composé B et la guanidine C selon la référence suivante (J. Med. Chem. 2007, 50, 4516-4527) est typiquement conduite par chauffage à une température entre 20°C et 200°C dans un solvant polaire, tel que le N- N'-diméthylformamide, et en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine ou un alcoolate (en particulier (CrC6)alkyl-OM avec M = Na, K ou Li), ou inorganique, telle que le carbonate de sodium, de potassium ou de césium ou un acétate de potassium, ou encore sans solvant dans un réacteur micro-onde pour conduire au composé de formule D.
L'intermédiaire de formule générale D est transformé en intermédiaire de formule générale E par une réaction de déméthylation en présence de BBr3 dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78°C et 100°C selon la référence (J. Med. Chem. 2008, 51 , 4804-4822). L'intermédiaire de formule générale E est transformé en produit de formule générale (I) par une réaction de macrocyclisation avec le composé F.
La présente invention concerne également un deuxième procédé de préparation d'un composé de formule (I) pour lequel R9 et/ou Rio représente un groupe (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué ou NR14R15 ou un hétérocycle éventuellement substitué comprenant un hétéroatome directement lié au noyau phényle, comprenant le couplage entre un composé de formule (IVa) ou (IVb) suivante :
pour lesquelles W, X, Y, Q, A2 et R| à Ru sont tels que définis précédemment et Χ·ι représente un atome d'halogène tel que Br, Cl ou I, notamment Br,
et respectivement un composé de formule R9H ou R10H pour lesquels R9 et R 0 sont tels que définis précédemment.
Cette réaction peut être réalisée en présence d'une base organique ou inorganique, telle que Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, Cs2C03, Na2C03 ou K2C03, éventuellement en présence d'un sel comme catalyseur tel que Kl, BU4NI, Cul, Lil,
AgBF4, AgCI04, Ag2C03, KF, Bu4NF ou CsF. Le solvant utilisé sera de préférence un solvant anhydre polaire tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone ou un mélange de ceux-ci. La réaction pourra avantageusement être réalisée à une température comprise entre -20°C et 140°C. Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser cette réaction est bien évidemment dépendant de la nature des nucléophiles R9H et R 0H et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier.
La réaction peut également être réalisée dans un « tube scellé ou à vis » chauffé par énergie thermique ou énergie micro-onde, notamment à des températures comprises entre 80°C et 180°C selon la référence (J. Org. Chem. 2009, 74, 5075- 5078).
Cette réaction peut aussi être réalisée par un couplage catalytique tel que décrit dans la référence (Org. Lett. 2002, 17, 2885-2888). Cette réaction est réalisée en présence d'une quantité catalytique d'un complexe au palladium tel que le (dppf)2PdCl2.CH2Cl2. La réaction de couplage est conduite avantageusement à des températures comprises entre 25°C et 100°C. Le solvant utilisé sera de préférence un solvant polaire aprotique tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane.
La présente invention concerne également un troisième procédé de préparation d'un composé de formule (I), pour lequel R9 et/ou Rio représente un groupe (d- C6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué ou (C2- C6)alcynyle éventuellement substitué, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué lié au noyau phényle au moyen d'un atome de carbone, comprenant le couplage entre un composé de formule (Va) ou (Vb) suivante :
ou
pour lesquelles W, X, Y, Q, A2 et R| à Ru sont tels que définis précédemment et X2 représente Br, Cl, I ou OTf (OS02CF3),
et respectivement un composé de formule R9-BR52R53 ou R10-BR52R53 pour lequel R9 et R10 sont tels que définis ci-dessus et R52 et R53 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OH, (CrC6)alkyle ou (CrC6)alcoxy ou R52 et R53 forment ensemble une chaîne -X3- ou -0-X3-0- pour laquelle X3 représente un groupe divalent hydrocarboné comprenant 2 à 15, notamment 2 à 10, atomes de carbone.
Les conditions réactionnelles d'un tel couplage sont bien connues de l'homme du métier puisqu'il s'agit d'un couplage de Suzuki.
Cette réaction est avantageusement réalisée en présence d'un catalyseur à base de palladium, par exemple l'acétate de palladium, le tétrakistriphénylphosphine palladium (0) ou le tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium (0).
Une base organique ou inorganique pourra être présente, telle que un alcoolate (en particulier (CrC6)alkyl-OM avec M = Na, K ou Li), NMP (N-méthyl-morpholine), Et3N, iPr2NEt, K3P04, NaH, Cs2C03, Na2C03 ou K2C03.
Un solvant polaire pourra être utilisé tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétone, la méthyléthylcétone, l'éthanol, l'éther diméthylique, le dioxane, l'eau ou un mélange de ceux-ci. La réaction pourra être avantageusement réalisée à une température comprise entre 20°C et 140°C. Le groupe -BR52R53 pourra être par exemple un groupe -B(OH)2, -B((Ci (0(Ci-C6)alkyl)2 (par ex. -B(0
La présente invention concerne enfin un quatrième procédé de préparation d'un composé de formule (I) pour lequel R9 et/ou Rio représente -Z-(CH2)m-R49 avec Z représentant CH2-CH2, CH=CH ou C≡C, comprenant les étapes suivantes :
(1 ) couplage de Sonogashira entre un composé de formule (Va) ou (Vb) tel que défini précédemment
et un composé de formule HC≡C-(CH2)m-R49 pour lequel m et R49 sont tels que définis précédemment,
pour donner un composé de formule (I) pour lequel R9 ou Rio représente -C≡C-(CH2)m-R49, et
(2) éventuellement réduction de la fonction alcyne du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel R9 ou Rio représente -CH=CH-(CH2)m-R49 ou -(CH2)m+2-R49.
Etape (1 ) :
Le couplage de Sonogashira est une réaction bien connue de l'homme du métier qui saura en déterminer les conditions réactionnelles. Elle est décrite notamment dans l'article de Sonogashira et al. dans Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467- 4470.
Ce couplage implique une réaction entre un dérivé acétylénique et un halogénure ou un triflate d'aryle catalysée par des complexes de palladium et de cuivre. Une telle réaction est typiquement effectuée sous atmosphère inerte, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe de palladium (par exemple PdCI2(PPh3)2 ou Pd(PPh3)4), d'une quantité catalytique d'un sel de cuivre (par exemple Cul), et d'une base qui peut être organique, telle que la triéthylamine ou la DIPEA (diisopropyléthylamine), ou inorganique, telle que le carbonate de sodium, de potassium ou de césium. Les conditions opérationnelles incluent généralement des températures de réaction comprises entre 20°C et 45°C, notamment dans des solvants incluant le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, le dioxane ou l'éther diéthylique ou un mélange de ceux-ci.
Etape (2) :
La réaction de réduction de la triple liaison de la fonction alcyne C≡C pour donner une double liaison CH=CH ou une liaison simple CH2-CH2 est bien connue de l'homme du métier qui saura en déterminer les conditions réactionnelles.
Cette réduction pourra être effectuée par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur par exemple de type palladium sur charbon, notamment dans un solvant courant de type éthanol, pour obtenir une liaison simple CH2-CH2.
Les quatre procédés généraux décrits ci-dessus pourront être complétés, le cas échéant, par toutes manipulations standards décrites dans la littérature, connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale, notamment par des réactions de fonctionnalisation et/ou de protection/déprotection additionnelles.
Une étape ou des étapes additionnelles de salification et/ou de solvatation pourront être réalisées à la fin de ces trois procédés afin d'obtenir un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
L'étape de salification pourra être réalisée dans des conditions bien connues de l'homme du métier, en présence d'un acide ou d'une base pharmaceutiquement acceptable.
Lorsque le composé de formule (I) se trouve sous une forme solvatée, cette solvatation a généralement lieu dans la dernière étape du procédé, le solvant de la forme solvatée étant dans ce cas le solvant du milieu réactionnel.
Le composé de formule (I) obtenu par l'un de ces quatre procédés mentionnés ci-dessus pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.
Le composé de formule (I) pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLES
1. Synthèse des composés selon l'invention
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
DMSO : Diméthylsulfoxyde
HPLC : Chromatographie liquide haute performance
IE : Impact électronique
LAH : Hydrure de lithium et d'aluminium (LiAIH4)
LCMS : Chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse
RMN : Résonance magnétique nucléaire 1.1. Synthèse des intermédiaires
Intermédiaire 1 : 1 -(4-bromo-3-méthoxyphényl)guanidine
Dans un ballon de 50 mL, sont mélangés 1 g (4,95 mmol) de 4-bromo-3- méthoxyaniline et 3,57 mL d'acide chlorhydrique. Par petites portions, 2,91 g (69,3 mmol) de cyanamide sont ensuite ajoutés. Le mélange réactionnel est porté à 60°C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition d'eau, basifiée et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour conduire à 1 ,1 g (93%) de 1 -(4-bromo- 3-méthoxyphényl)guanidine sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 245,08 RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 6,54 (4H, s, NH), 7,27-7,29 (1 H, d, CHarom), 6,51 (1 H, s, CHarom), 6,31 -6,33 (1 H, d, CHarom), 3,77 (3H, s, CH3).
Intermédiaire 2 : N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-(3-méthoxyphényl) guanidine
A 0,77 g (6,26 mmol) de 3-méthoxyaniline dans 18 mL de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 2 g (6,89 mmol) de 1 ,3-bis(tert-butoxycarbonyl)-2-méthyl-2- thiopseudourée, 1 ,915 mL (13,78 mmol) de triéthylamine puis 1 ,7 g (6,26 mmol) de chlorure mercurique à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 5 heures puis filtré sur Celite®. Le filtrat est lavé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 50/50 jusqu'à 100% d'acétate d'éthyle) pour conduire à 2,25 g (98%) de N,N'-bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-(3-méthoxyphényl)guanidine sous la forme d'un solide blanc.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 366,42
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 1 1 ,37 (1 H, s, NH), 9,98 (1 H, s, NH), 7,25-7,27 (2H, m, CHarom), 7,09-7,1 1 (1 H, m, CHarom), 6,72-6,74 (1 H, m, CHarom), 3,74 (3H, s, CH3), 1 ,50 (9H, s, CH3), 1 ,40 (9H, s, CH3).
Intermédiaire 3 : 1 -(3-méthoxyphényl)guanidine
A 2,45 g (6,70 mmol) de N, N'-bis(tert-butoxycarbonyl)-N"-(3-méthoxyphényl)guanidine dans 16 mL de dichlorométhane sont ajoutés à 0°C 16,53 mL (215 mmol) d'acide trifluoro-acétique. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 24 heures puis concentré pour conduire à 1 ,3 g de 1 -(3-méthoxyphényl)guanidine qui est utilisé tel quel, sans purification, dans l'étape suivante.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 166,19 Intermédiaire 4 : (E)-2-((diméthylamino)méthylène)-7-méthoxy-3,4-dihydro naphthalèn-1 (2H)-one
A 7 g (39,7 mmol) de 7-méthoxy-3,4-dihydronaphthalèn-1 (2H)-one sont ajoutés 79 mL de Ν,Ν-diméthylformamide diméthyl acétal (596 mmol). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/AcOEt : 80/20 jusqu'à 100 % d'AcOEt) pour livrer 5,90 g (64%) de (E)-2-((diméthylamino)méthylène)-7-méthoxy-3,4-dihydronaphthalèn-1 (2H)-one sous la forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 232,29
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 7,55 (1 H, s, CHarom), 7,30-7,31 (1 H, d, CHarom), 7,14-7,16 (1 H, m, CHarom), 6,95-6,98 (1 H, m, CHarom), 3,75 (3H, s, CH3), 3,10 (6H, s, CH3), 2,82-2,85 (2H, t, CH2), 2,67-2,71 (2H, t, CH2).
Intermédiaire 5 : 9-méthoxy-N-(3-méthoxyphényl)-5,6-dihydrobenzo[h]qui nazolin-2-amine
A 0,578 g (2,5 mmol) de (E)-2-((diméthylamino)méthylène)-7-méthoxy-3,4- dihydronaphthalèn-1 (2H)-one et 0,496 g (3,00 mmol) de 2-(3-méthoxyphényl)guanidine dans 25 mL d'éthanol est ajouté 1 ,037 g (7,50 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 15 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé et le solide formé est filtré, rincé avec du méthanol pour conduire à 0,56 g (67%) de 9-méthoxy-N-(3-méthoxyphényl)-5,6-dihydrobenzo [h]quinazolin-2-amine sous forme d'une poudre jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 334,38
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,54 (1 H, s, NH), 8,46 (1 H, s, CHarom), 7,78- 7,79 (1 H, d, CHarom), 7,70 (1 H, s, CHarom), 7,14-7,28 (3H, m, CHarom), 7,02-7,05 (1 H, m, CHarom), 6,51 -6,54 (1 H, m, CHarom), 3,84 (3H, s, CH3), 3,76 (3H, s, CH3), 2,78-2,86 (4H, m, CH2).
Intermédiaire 6 : N-(4-bromo-3-méthoxyphényl)-9-méthoxy-5,6-dihydroben-zo[h] quinazolin-2-amine
A 14,19 g (58,1 mmol) de 1 -(4-bromo-3-méthoxyphényl)guanidine dans l'éthanol (120 mL) sont ajoutés 10,34 g (44,7 mmol) de (E)-2-((diméthylamino)méthylène)-7-méthoxy- 3,4-dihydronaphthalèn-1 (2H)-one. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 36 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé et le solide formé est filtré, rincé avec du méthanol pour conduire à 12,90 g (70%) de N-(4-bromo- 3-méthoxyphényl)-9-méthoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine sous forme d'une poudre jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 413.28
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,71 (1 H, s, NH), 8,43 (1 H, s, CHarom), 7,82- 7,83 (1 H, d, CHarom), 7,76-7,77 (1 H, d, CHarom), 7,44-7,46 (1 H, d, CHarom), 7,38- 7,41 (1 H, dd, CHarom), 7,27-7,30 (1 H, d, CHarom), 7,04-7,06 (1 H, dd, CHarom), 3,87 (3H, m, CH3), 3,82 (3H, m, CH3), 2,77-2,87 (4H, m,CH2). Intermédiaire 7 : 2-((3-hydroxyphényl)amino)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-9-ol
A une solution de 300 mg (0,9 mmol) de 9-méthoxy-N-(3-méthoxyphényl)-5,6- dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine dans 10 mL de dichlorométhane est additionné 0,45 mL de tribromo-borane à -78°C. Le milieu réactionnel est alors agité à 45°C pendant 5 heures puis toute la nuit à température ambiante. 2 mL de méthanol sont additionnés au mélange réactionnel à 0°C qui est ensuite chauffé à 35°C pendant 25 minutes. Le solide formé est filtré puis lavé deux fois avec 20 mL d'éther pour conduire à 130 mg (47%) de 2-((4-bromo-3-hydroxyphényl)amino)-5,6- dihydrobenzo[h]quinazolin-9-ol sous la forme d'une poudre jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 306,33
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,51 (1 H, s, NH), 8,35 (1 H, s, CHarom), 7,63- 7,64 (1 H, d, CHarom), 7,29-7,31 (1 H, d, CHarom), 7,23-7,24 (1 H, d, CHarom), 7,14- 7,16 (1 H, d, CHarom), 7,07-7,1 1 (1 H, m, CHarom), 6,86-6,89 (1 H, d, CHarom), 6,39- 6,42 (1 H, d, CHarom), 2,76-2,78 (4H, m,CH2). Intermédiaire 8
L'intermédiaire 8 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation de l'intermédiaire 4 à partir de 500 mg de 6-fluoro-7-méthoxy-3,4-dihydronaphthalèn- 1 (2H)-one et de 2,394 mL de Ν,Ν-diméthylformamide diméthyl acétal pour conduire à 600 mg (93%) de l'intermédiaire 8.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 250,28
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 7,55 (1 H, s, CHarom), 7,49-7,51 (1 H, d, CHarom), 7,10-7,13 (1 H, d, CHarom), 3,84 (3H, s, CH3), 3,10 (6H, s, CH3), 2,84-2,87 (2H, t, CH2), 2,65-2,71 (2H, t, CH2).
Intermédiaire 9 :
L'intermédiaire 9 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation de l'intermédiaire 5 à partir de 600 mg de l'intermédiaire 8 et de 0,76 g de 1 -(4-bromo-3- méthoxyphényl)guanidine pour conduire à 550 mg (53%) de l'intermédiaire 9.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 431 ,27 RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,70 (1H, s, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 7,89- 7,92 (1H, d, CHarom), 7,66 (1H, s, CHarom), 7,45-7,52 (2H, m, CHarom), 7,26-7,29 (1H, d, CHarom), 3,93 (3H, m, CH3), 3,94 (3H, m, CH3), 2,79-2,85 (4H, m,CH2). Intermédiaire 10
L'intermédiaire 10 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation de l'intermédiaire 7 à partir de 550 mg de l'intermédiaire 9 pour conduire à 600 mg (97%) de l'intermédiaire 10.
LCMS (IE, m/z) : (M+1) 403,21
RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,64 (1H, s, NH), 8,23 (1H, s, CHarom), 7,81- 7,84 (1H, d, CHarom), 7,42-7,43 (1H, d, CHarom), 7,33-7,41 (2H, m, CHarom), 7,15- 7,18 (1H, d, CHarom), 2,76-2,79 (4H, m,CH2).
L'intermédiaire 11 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 2 à partir de 600 mg de l'intermédiaire 10 pour conduire à 527 mg de l'intermédiaire 11 avec un rendement de 90%.
LCMS (IE, m/z) : (M+1) 473,30
RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,81 (1H, s, NH), 8,67 (1H, s, CHarom), 8,42 (1H, s, CHarom), 8,14-8,17 (1H, d, CHarom), 7,41-7,43 (1H, d, CHarom), 7,26-7,29 (1H, d, CHarom), 6,83-6,85 (1H, d, CHarom), 4,26-4,30 (4H, m, CH2), 3,79-3,82 (4H, m, CH2), 2,78-2,82 (4H, m, CH2). 1.2. Synthèse des composés selon l'invention
A une solution sous agitation de 0,93 g (2,1 1 mmol) de 2-((3-hydroxyphényl)amino)- 5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-9-ol dans 100 ml_ de Ν,Ν-diméthylformamide sont ajoutés
135 mg (0,9 mmol) de carbonate de potassium puis 0,099 g (0,426 mmol) de 1 -bromo- 2-(2-bromoéthoxy)éthane dans 10 mL de Ν,Ν-diméthylformamide pendant une heure. Le mélange réactionnel est agité à 75°C pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré et séché sous vide pour conduire à 0,01 g (6%) du composé 1 sous forme d'une poudre beige.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 376,42
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,67 (1 H, s, NH), 8,71 (1 H, s, CHarom), 8,42 (1 H, s, CHarom), 8,07 (1 H, s, CHarom), 7,24-7,26 (1 H, d, CHarom), 7,16 (1 H, t, CHarom), 7,02 (1 H, d, CHarom), 6,80-6,82 (1 H, d, CHarom), 6,52 (1 H, d, CHarom), 4,28 (2H, m, CH2), 4,09 (2H, m, CH2), 3,87-3,92 (4H, m, CH2), 2,67-2,85 (4H, m, CH2).
Composé 2 :
A une solution sous agitation de 2,615g (27,2 mmol) de 2-((4-bromo-3- hydroxyphényl)amino)-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-9-ol dans 362 mL de N,N- diméthylformamide sont ajoutés 4,7 g (136 mmol) de carbonate de potassium puis 6,31 g (27,2 mmol) de 1 -bromo-2-(2-bromoéthoxy)éthane dans 123 mL de N,N- diméthylformamide pendant une heure. Le mélange réactionnel est agité à 80°C pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré et séché sous vide pour conduire à 12,2 g (80%) du composé 2 sous forme d'une poudre beige.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 455,31
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,81 (1 H, s, NH), 8,71 -8,72 (1 H, s, CHarom), 8,44 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,40-7,43 (1 H, d, CHarom), 7,26- 7,28 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,88-6,83 (1 H, dd, CHarom), 4,24- 4,27 (4H, m, CH2), 3,75-3,3,82 (4H, m, CH2), 2,78-2,85 (4H, m, CH2).
Composé 3
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 14 mg (0,029 mmol) de 2- (dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle, 53 mg (0,058 mmol) de (dppf)2PdCl2.CH2Cl2, 328 mg (0,722 mmol) du composé 2 et 1 ,01 g (10,1 1 mmol) de 1 - méthylpipérazine sous argon. 4 mL de tétrahydrofurane et 5,78 mL (5,78 mmol) de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium (LiHMDS) sont ajoutés à température ambiante. Le milieu réactionnel est porté à 80°C durant 1 h45. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition lente d'eau à 0°C et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 35,4 mg (10 %) de composé 3 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 474,56
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,46 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, d, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, d, CHarom), 6,79-6,85 (2H, m, CHarom), 4,23-4,25 (4H, m, CH2), 3,75-3,77 (4H, m, CH2), 2,94 (4H, m, CH2), 2,76-2,86 (4H, m, CH2), 2,45 (4H, m, CH2), 2,21 (3H, s, CH3). Composé 4 :
Le composé 4 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 0,7 g du composé 2 et de 2,29 g de l'aminé pipérazine-1 -carboxylate de tert- butyle pour conduire à 380 mg (44%) du composé 4.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 560,65
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,48 (1 H, s, NH), 8,54-8,55 (1 H, d, CHarom), 8,39 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,06- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,86-6,87 (1 H, m, CHarom), 6,79-6,82 (1 H, dd, CHarom), 4,23- 4,25 (4H, m, CH2), 3,75-3,81 (4H, m, CH2), 2,46 (4H, m, CH2), 2,77-2,89 (8H, m, CH2), 1 ,4 (9H, s, CH3).
Composé 5
A 380 mg (0,679 mmpi) de composé 4 sont additionnés, au goutte à goutte, 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (5N). La solution est agitée à 45°C pendant 2h50. Le solide formé est filtré puis lavé par deux fois avec 20 mL d'eau. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour conduire à 168 mg (54%) de composé 5 sous la forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 460,54
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,45 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, d, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,81 -6,84 (2H, m, CHarom), 4,24 (4H, m, CH2), 3,74-3,78 (4H, m, CH2), 3,76-3,84 (12H, m, CH2). Composé 6 :
Le composé 6 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 1 g du composé 2 et de 1 ,26 g de l'aminé 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane pour conduire à 246 mg (22%) du composé 6.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 517,58
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,46 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, d, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,80-6,88 (1 H, m, CHarom), 6,78-6,80 (1 H, m, CHarom), 4,22- 4,26 (4H, m, CH2), 3,90 (4H, s, CH2), 2,74-3,79 (4H, m, CH2), 2,97-3,01 (4H, m, CH2), 2,75-2,85 (4H, m, CH2), 1 ,73-1 ,77 (4H, m, CH2).
Composé 7
Le composé 7 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et de 275 mg de l'aminé 4-(pyrrolidin-3-yl)morpholine pour conduire à 10 mg (4%) du composé 7.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 530,63
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,45 (1 H, s, NH), 8,51 (1 H, s, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,79-6,85 (2H, m, CHarom), 4,22-4,25 (4H, m, CH2), 3,78-3,79 (4H, m, CH2), 3,50-3,54 (2H, m, CH2), 2.94 (4H, m, CH2), 2,74-3,86 (4H, m, CH2), 2,43-2,58 (4H, m, CH2), 2,75-2,85 (5H, m, CH2 et CH). Composé 8 :
Le composé 8 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et 229 mg de l'aminé 2-(pipérazin-1 -yl)éthanol pour conduire à 27 mg (1 1 %) du composé 8.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 504,59
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,35 (1 H, s, NH), 8,45-8,47 (1 H, d, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,04- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,75-6,77 (1 H, dd, CHarom), 6,65-6,67 (1 H, dd, CHarom), 4,02-4,25 (4H, m, CH2), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 3,58-3,61 (4H, m, CH2), 3,10-3,25 (3H, m, CH2), 2,73-2,86 (6H, m, CH2), 2,52 (4H, m, CH2). Composé 9 :
Le composé 9 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et 272 mg de l'aminé 4-(pyrrolidin-1 -yl)pipéridine pour conduire à 7,3 mg (3%) du composé 9.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 528,66
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,44 (1 H, s, NH), 8,52-8,51 (1 H, d, CHarom), 8,37 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,80-6,86 (2H, m, CHarom), 4,22-4,25 (4H, m, CH2), 3,76-3,77 (4H, m, CH2), 2,74-2,86 (4H, m, CH2), 2,46-2,56 (7H, m, CH2), 2,02 (1 H, m, CH), 1 ,89- 1 ,90 (2H, m, CH2), 1 ,47-1 ,57 (2H, m, CH2), 1 ,68 (4H, m, CH2). Composé 10 :
Le composé 10 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et de 296 mg de l'aminé 1 ,4'-bipipéridine pour conduire à 23 mg (9%) du composé 10.
LCMS (IE, m/z) : (M+1) 542,68
RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,44 (1H, s, NH), 8,50-8,51 (1H, d, CHarom), 8,37 (1H, s, CHarom), 8,01-8,02 (1H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,82-6,84 (1 H, d, CHarom), 6,77-6,79 (1 H, dd, CHarom), 4,22- 4,25 (4H, m, CH2), 3,75-3,79 (4H, m, CH2), 3,35-3,39 (2H, m, CH2), 2,75-2,86 (4H, m, CH2), 2,46-2,56 (6H, m, CH2),2,27 (1H, m, CH), 1,75-1,80 (2H, m, CH2), 1,35-1,62 (8H, m, CH2) . Composé 11
Le composé 11 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir 200 mg du composé 2 et 277 mg de la N,N-diméthyl-2-(pipérazin-1- yl)éthanamine pour conduire à 43 mg (19%) du composé 11.
LCMS (IE, m/z) : (M+1) 531,66
RMN 1H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,44 (1H, s, NH), 8,50-8,51 (1H, d, CHarom), 8,37 (1H, s, CHarom), 8,01-8,02 (1H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1H, dd, CHarom), 6,82-6,84 (1H, d, CHarom), 6,77-6,79 (1H, dd, CHarom), 4,22- 4,25 (4H, m, CH2), 3,75-3,79 (4H, m, CH2), 2,93 (4H, m, CH2), 2,75-2,86 (4H, m, CH2), 2,31-2,47 (8H, m, CH), 2,14 (6H, m, CH3). Composé 12 :
A 100 mg (0,17 mmol) de composé 36 est additionné, au goutte à goutte, 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 2 heures. Le solide formé est filtré puis lavé par deux fois avec 20 mL d'eau. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 26 mg (31 %) de composé 12 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 488,59
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,45 (1 H, s, NH), 8,52 (1 H, s, CHarom), 8,38 (1 H, d, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,80 (2H, s, CHarom), 4,22-4,25 (4H, m, CH2), 3,75-3,79 (4H, m, CH2), 2,85-2,87 (4H, m, CH2), 2,76-2,78 (4H, m, CH2), 2,60 (2H, m, CH), 1 ,12 (6H, s, CH3).
Composé 13 :
Dans un réacteur micro-ondes sont mélangés 200 mg (0,44 mmol) du composé 2, 84 mg (0,44 mmol) d'iodure cuivreux et 1 12 mg (0,660 mmol) de (diéthylamino)éthanethiol, HCI. Le mélange réactionnel est porté à 200°C pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 72 mg (29%) du composé 13 sous forme d'un solide jaune
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 507,66
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,70 (1 H, s, NH), 8,60-8,61 (1 H, d, CHarom), 8,43 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,20- 7,22 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,06 (1 H, dd, CHarom), 6,82-6,85 (1 H, dd, CHarom), 4,23- 4,26 (4H, m, CH2), 3,74-3,83 (4H, m, CH2), 2,75-2,88 (6H, m, CH2), 2,45-2,60 (6H, m, CH2), 0,81 -0,93 (6H, t, CH3). Composé 14
Dans un réacteur micro-ondes sont mélangés 200 mg (0,44 mmol) du composé 2, 84 mg (0,44 mmol) d'iodure cuivreux et 0,515 ml_ d'(hydroxyéthyl)pyrrolidine (4,44 mmol). Le mélange réactionnel est porté à 200°C pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 16,6 mg (7,5%) de composé 14 sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 489,58
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,47 (1 H, s, NH), 8,54 (1 H, s, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,04-7,06 (1 H, dd, CHarom), 6,93-6,95 (1 H, d, CHarom), 6,80-6,82 (1 H, dd, CHarom), 4,20-4,26 (4H, m, CH2), 3,73-3,78 (4H, m, CH2), 2,74-2,86 (6H, m, CH2), 2,45-2,58 (6H, m, CH2), 1 ,69 (4H, m, CH3). Composé 15 :
Dans un vial de 50 mL sont mélangés 2,5 g (5,50 mmol) du composé 2, 0,603 g (1 ,266 mmol) de 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle, 106 mg (0,275 mmol) de dichlorure de bis-benzonitrile palladium(ll), 1 ,53 g (9,90 mmol) de prop-2-yn-1 -yl- carbamate de tert-butyle et 5,38 g (16,51 mmol) de carbonate de césium dans 23 mL de Ν,Ν-diméthylformamide à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 2,19 g (6,6 mmol) de bromure de tétrabutylammonium. Le milieu réactionnel est porté à 80°C durant 15 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition lente d'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane : 60/40) pour conduire à 1 ,3 g (45%) de composé 15 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 529,59
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,86 (1 H, s, NH), 8,62-8,63 (1 H, d, CHarom), 8,45 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, d, CHarom), 7,32 (1 H, t, CHarom), 7,27-7,29 (1 H, d, CHarom), 7,20-7,22 (1 H, dd, CHarom), 7,06-7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,82-6,84 (1 H, dd, CHarom), 4,24-4,26 (4H, m, CH2), 3,96-3,98 (2H, m, CH2), 3,76-3,82 (4H, m, CH2), 2,77-2,88 (4H, m, CH2), 1 ,41 (9H, m, CH3).
Composé 16 :
Dans un ballon de 50 mL sont successivement introduits 150 mg (0,32 mmol) du composé 3 et 57 mg (0,25 mmol) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1 ,4-benzoquinone dans 15 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux toute la nuit, le solvant est évaporé et le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative pour conduire à 1 ,3 mg (0,7%) de composé 16 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 472,55
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,90 (1 H, s, NH), 9,25 (1 H, s, CHarom), 8,72 (1 H, s, CHarom), 8,69 (1 H, s, CHarom), 7,90-7,95 (1 H, d, CHarom), 7,65-7,70 (2H, m, CHarom), 7,40-7,45 (1 H, dd, CHarom), 6,90-6,95 (2H, m, CHarom), 4,40-4,45 (2H, t, CH2), 4,30 (2H, t, CH2), 3,90 (2H, t, CH2), 3,80 (2H, t, CH2), 2,94 (4H, m, CH2), 2,76- 2,86 (4H, m, CH2), 2,21 (3H, s, CH3).
Composé 17 :
Le composé 17 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et de 250 mg de la 1 -(oxétan-3-yl)pipérazine pour conduire à 58 mg (25%) du composé 17.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 516,60
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,47 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, s, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,80-6,86 (2H, m, CHarom), 4,54-4,57 (2H, m, CH2), 4,45-4,47 (2H, m, CH2), 4,22-4,24 (4H, m, CH2), 3,73-3,78 (4H, m, CH2), 3,43-3,48 (1 H, m, CH), 2,97 (4H, m, CH2), 2,82-2,86 (2H, m, CH2), 2,75-2,79 (2H, m, CH2), 2,40 (4H, m, CH2).
Composé 18
Le composé 18 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200mg du composé 2 et 302 mg de la N,N-diméthyl-3-(pipérazin-1 -yl) propan-1 -aminé pour conduire à 32 mg (13%) du composé 18.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 545,69
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,46 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, s, CHarom), 8,38 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,79-6,85 (2H, m, CHarom),4,22-4,26 (4H, m, CH2), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 2,97 (4H, m, CH2),2,82-2,87 (2H, m, CH2), 2,75-2,79 (2H, m, CH2), 2,40 (4H, m, CH2),2,30-2,33 (2H, m, CH2), 2,19-2,23 (2H, m, CH2), 2,1 1 (6H, m, CH3), 1 ,52- 1 ,60 (2H, m, CH2).
A 100 mg (0,212 mmol) de composé 32 dans 1 mL de méthanol et 1 mL de THF est ajouté 24 mg (0,63 mmol) de NaBH4 à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à 25°C durant 15 heures. La réaction est hydrolysée par addition lente d'une solution HCI 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniac : 90/8/2) pour conduire à 46 mg (42%) de composé 19 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 475,55
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,45 (1 H, s, NH), 8,50-8,51 (1 H, d, CHarom), 8,37 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,78-6,86 (2H, m, CHarom), 4,61 -4,62 (1 H, d, OH), 4,24 (4H, m, CH2), 3,75-3,79 (4H, m, CH2), 3,55 (1 H, m, CH), 3,18-3,21 (2H, m, CH2), 2,76-2,84 (4H, m, CH2), 2,59-2,64 (2H, m, CH2), 1 ,81 -1 ,85 (2H, m, CH2), 1 ,49-1 ,57 (2H, m, CH2).
Composé 20
Dans un réacteur micro-ondes sont mélangés 200 mg (0,44 mmol) du composé 2, 126 mg (0,66 mmol) d'iodure cuivreux, 287 mg (0,88 mmol) de carbonate de césium et 156 mg (0,880 mmol) de (2-mercaptoethyl)carbamate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est porté à 200°C pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionnée et le solide formé est filtré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 17 mg (7%) du composé 20 sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 451 ,55
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,71 (1 H, s, NH), 8,60-8,61 (1 H, d, CHarom), 8,43 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,22-7,28 (2H, m, CHarom), 7,05- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,83-6,86 (1 H, dd, CHarom), 4,23-4,26 (4H, m, CH2), 3,80-3,83 (4H, m, CH2), 3,74-3,77 (2H, m, CH2), 2,76-2,84 (6H, m, CH2), 2,66-2,67 (2H, m, CH2). Composé 21
Dans un ballon et sous argon, introduire 0,3 g (0,568 mmol) de composé 33 dans 50 ml_ d'un mélange de THF/MeOH (1/1 ). Dégazer le milieu sous argon et sous vide. Ajouter 6,04 mg (0,057 mmol) de Pd-C. Dégazer le milieu sous argon et sous vide puis placer un ballon d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité à 25°C durant la nuit puis filtré sur de la silice et rincé avec de l'acétate d'éthyle puis concentré. Le résidu est dissous dans 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (5N). La solution est agitée à 45 °C pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et la réaction est hydrolysée par addition lente d'une solution de NaOH 1 N et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniac : 90/8/2) pour conduire à 1 1.5 mg (7%) de composé 21 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 433,51
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,53 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, s, CHarom), 8,40 (1 H, s, CHarom), 8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,28 (1 H, m, CHarom), 7,00-7,07 (2H, m, CHarom), 6,74-6,79 (1 H, dd, CHarom),4,18-4,24 (4H, m, CH2), 3,73-3,84 (4H, m, CH2), 2,75-2,85 (4H, m, CH2), 1 ,59-1 ,66 (2H, m, CH2), 2,51 -2,59 (4H, m, CH2). Composé 22 :
A une solution de 100 mg (0,23 mmol) du composé 21 dans 7 mL de 1 ,2- dichloroéthane est ajouté 28 μί (0,23 mmol) de 1-méthyl-4-pipéridone puis 13 μΙ (0.23 mmol) d'acide acétique. Au milieu réactionnel, on ajoute par petites fractions, 186 mg (0,87 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante. Le solvant est alors concentré, le milieu réactionnel extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution saturée d'hydroxyde de sodium. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/4/1 ) pour conduire à 14 mg (1 1 %) du composé 22 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 560,67
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,52 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, s, CHarom), 8,40 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,28 (1 H, m, CHarom), 7,04-7,07 (1 H, d, CHarom), 6,99-7,01 (1 H, d, CHarom), 6,74-6,76 (1 H, d, CHarom), 4,18-4,23 (4H, m, CH2), 3,75-3,83 (4H, m, CH2), 2,75-2,84 (4H, m, CH2), 2,65-2,67 (2H, m, CH2), 2,45-2,57 (6H, m, CH2), 2,32 (1 H, m, CH), 2,10 (3H, m, CH3), 1 ,81 -1 ,86 (2H, m, CH2), 1 ,70-1 ,75 (2H, m, CH2), 1 ,60-1 ,64 (2H, m, CH2), 1 ,15-1 ,28 (1 H, m, CH2).
Composé 23
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 50 mg (0,09 mmol) de composé 34 dans 2 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute 0,5 mL (0,5 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH) à 0°C. Le milieu réactionnel est porté à 85°C durant 5 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition de sulfate de sodium décahydrate puis d'acétate d'éthyle. S'ensuivent une étape de filtration sur silice puis d'extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/ méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 15 mg (35%) de composé 23 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 471 ,56
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,65 (1 H, s, NH), 8,56-8,57 (1 H, d, CHarom), 8,42 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, s, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 7,01 -7,04 (1 H, dd, CHarom), 6,79-6,82 (1 H, dd, CHarom), 5,75 (1 H, m, CH), 4,14-4,25 (4H, m, CH2), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 2,76-2,86 (4H, m, CH2), 2,99 (2H, m, CH2), 2,45-2,53 (4H, m, CH2), 2,27 (3H, s, CH3).
Composé 24
A 50 mg (0,09 mmol) de composé 34 est additionné, au goutte à goutte, 1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 2h50. Le solide formé est filtré puis lavé par deux fois avec 20 mL d'eau. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 25 mg (51 %) de composé 24 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z): (M+1 ) 457,54
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,56 (1 H, s, NH), 8,57 (1 H, d, CHarom), 8,42 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, s, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,08 (1 H, dd, CHarom), 7,01 -7,04 (1 H, d, CHarom), 6,80-6,82 (1 H, dd, CHarom), 5,78 (1 H, m, CH), 4,15-4,24 (4H, m, CH2), 3,75-3,80 (4H, m, CH2), 2,77-2,85 (4H, m, CH2), 2,99 (2H, m, CH2), 2,45-2,53 (4H, m, CH2). Composé 25 :
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 100 mg (0,09 mmol) de composé 21 sous sa forme protégée par un Boc, dans 4 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute 0,93 mL (0,93 mmol) de LAH à 0°C. Le milieu réactionnel est porté à 85°C durant 5 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition de sulfate de sodium décahydrate puis d'acétate d'éthyle. S'ensuivent une étape de filtration et une étape d'extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 10 mg (12%) de composé 25 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z): (M+1 ) 447,54
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,52 (1 H, s, NH), 8,50-8,51 (1 H, d, CHarom), 8,40 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, s, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,04- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,99-7,01 (1 H, d, CHarom), 6,74-6,76 (1 H, dd, CHarom), 4,18- 4,24 (4H, m, CH2), 3,75-3,83 (4H, m, CH2), 2,76-2,84 (4H, m, CH2), 2,43-2,55 (5H, m, CH2), 2,26 (3H, m, CH3).
Composé 26 :
Dans un vial de 10 mL sont mélangés 1 g (2,201 mmol) du composé 2, 0,24g (0,50 mmol) de 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle, 42 mg (0,1 1 mmol) de chlorure de benzonitrile palladium(ll), 0,72 g (3,96 mmol) de 1 -(prop-2-yn-1 - yl)pyrrolidine et 2,15 g (6,60 mmol) de carbonate de césium dans 9 mL de diméthylformamide à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 0,85 g (2,64 mmol) de bromure de tétrabutylammonium. Le milieu réactionnel est porté à 80°C durant 5 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition lente d'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 233 mg (21 %) de composé 26 sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 483,57
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,85 (1 H, s, NH), 8,64 (1 H, s, CHarom), 8,45 (1 H, s, CHarom), 8,03 (1 H, s, CHarom), 7,27-7,29 (1 H, d, CHarom), 7,21 -7,23 (1 H, d, CHarom), 7,07-7,08 (1 H, d, CHarom), 6,81 -6,83 (1 H, d, CHarom), 4,24-4,27 (4H, m, CH2), 3,76-3,79 (4H, m, CH2), 3,59 (2H, m, CH2), 2,80-2,83 (4H, m, CH2), 2,50-2,58 (4H, m, CH2), 1 ,72 (4H, m, CH2).
Composé 27
A une solution de 100 mg (0,23 mmol) de composé 32 dans 2,5 mL de méthanol est ajouté 0,7 g de tamis moléculaire 4A et 100 mg (2,30 mmol) d'acétate d'ammonium. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 minutes à température ambiante puis on ajoute 1 16 mg (1 ,84 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à 60°C. Le solvant est alors concentré, le milieu réactionnel extrait à l'acétate d'éthyle et lavé à l'aide d'une solution saturée d'hydroxyde de sodium. Les phases organiques sont regroupées, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 95/4/1 ) pour conduire à 20 mg (17%) du composé 27 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 474,57
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,44 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, s, CHarom), 8,37 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,09 (1 H, dd, CHarom), 6,77-6,85 (2H, m, CHarom), 4,22-4,25 (4H, m, CH2), 3,74-3,82 (4H, m, CH2), 3,24-3,29 (2H, m, NH2), 2,74-2,86 (4H, m, CH2), 2,48-2,86 (6H, m, CH2), 1 ,75- 1 ,80 (2H, m, CH2), 1 ,35-1 ,44 (1 H, m, CH). Composé 28 :
Dans un ballon et sous argon, introduire 0,20 g (0,42 mmol) du composé 26 dans 50 mL d'un mélange THF/MeOH (1/1 ). Dégazer le milieu sous argon et sous vide. Ajouter 4,56 mg (0,043 mmol) de Pd-C. Dégazer le milieu sous argon et sous vide puis placer un ballon d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité à 25°C durant la nuit puis filtré sur de la silice et rincé avec de l'acétate d'éthyle puis concentré. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniac : 90/8/2) pour conduire à 71 mg (34%) de composé 28 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 487,61
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,52 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, s, CHarom), 8,40 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,04-7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,99-7,01 (1 H, m, CHarom), 6,74-6,76 (1 H, d, CHarom), 4,18-4,23 (4H, m, CH2), 3,75-3,82 (4H, m, CH2), 2,76-2,88 (4H, m, CH2), 2,32-2,39 (8H, m, CH2), 1 ,62-1 ,70 (6H, m, CH2).
Composé 29 :
A 40 mg (0,07 mmol) de composé 35 est additionné, au goutte à goutte, 1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 2h50. Le solide formé est filtré puis lavé par deux fois avec 20 mL d'eau. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 1 1 mg (33%) de composé 29 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 486,58
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,40 (1 H, s, NH), 8,50-8,51 (1 H, d, CHarom), 8,36 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,07 (1 H, dd, CHarom), 6,70-6,79 (2H, m, CHarom), 4,14-4,25 (4H, m, CH2), 3,74-3,80 (4H, m, CH2), 3,09-3,13 (2H, m, CH2), 2,91 -2,97 (4H, m, CH2), 2,73-2,84 (4H, m, CH2), 2,66 (2H, m, CH2), 2,50-2,55 (2H, m, CH2). Composé 30 :
Le composé 30 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 100 mg du composé 2 et de 352 mg de la N,N-diméthylpyrrolidin-3-amine pour conduire à 2,4 mg (2,4%) du composé 30.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 488,59
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,35 (1 H, s, NH), 8,47-8,48 (1 H, d, CHarom), 8,35 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,24-7,25 (1 H, d, CHarom), 7,04- 7,06 (1 H, dd, CHarom), 6,75-6,77 (1 H, dd, CHarom), 6,64-6,66 (1 H, d, CHarom), 4,05- 4,27 (4H, m, CH2), 3,73-3,79 (4H, m, CH2), 3,10-3,23 (3H, m, CH et CH2), 2,69-2,84 (4H, m, CH2), 2,17 (6H, m, CH3), 1 ,99-2,05 (2H, m, CH2), 1 ,66-1 ,73 (2H, m, CH2).
Composé 31 :
Le composé 31 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir 300 mg de l'intermédiaire 1 1 et de 127 mg de la 1 -méthylpipérazine pour conduire à 37 mg (1 1 %) du composé 31. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 492,56
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,47 (1 H, s, NH), 8,49-8,50 (1 H, d, CHarom), 8,36 (1 H, s, CHarom), 8,13-8,16 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,28 (1 H, d, CHarom), 6,80- 6,86 (2H, m, CHarom), 4,23-4,29 (4H, m, CH2), 3,75 (4H, m, CH2), 2,94 (4H, m, CH2), 2,74-2,87 (4H, m, CH2), 2,45 (4H, m, CH2), 2,21 (3H, s, CH3).
Composé 32
A 246 mg (0.476 mmol) du composé 6 est additionné, au goutte à goutte, 3,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (5N). La solution est agitée à 100°C pendant 12 heures. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée pour conduire à 209 mg (93%) du composé 32 sous la forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 573,53
Composé 33 :
Dans un vial de 10 mL sont mélangés 2,5 g (5,5 mmol) du composé 2, 0,60 g (1 ,26 mmol) de 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphényle, 106 mg (0,27 mmol) de chlorure de benzonitrile palladium(ll), 1 ,53 g (9.90 mmol) d'ester de tert-butyle et d'acide prop-2-ynyl-carbamique et 5,38 g (16,5 mmol) de carbonate de césium dans 24 mL de diméthylformamide à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel 2,12 g (6,60 mmol) de bromure de tétrabutylammonium. Le milieu réactionnel est porté à 80°C durant 5 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition lente d'eau et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 1 ,3 g (45%) de composé 33 sous forme d'un solide jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 529,59
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,86 (1 H, s, NH), 8,62-8,63 (1 H, d, CHarom), 8,45 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, d, CHarom), 7,25 (1 H, t, NH), 7,27-7,29 (1 H, d, CHarom), 7,20-7,22 (1 H, d, CHarom), 7,06-7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,82-6,84 (1 H, dd, CHarom), 4,25-4,29 (4H, m, CH2), 3,96-3,98 (2H, m, CH2), 3,76-3,81 (4H, m, CH2), 2,79-2,86 (4H, m, CH2), 1 ,41 (9H, s, CH3). Composé 34
Dans un réacteur micro-ondes sont mélangés 463 mg (1 ,01 mmol) du composé 2, 0,3 g (0,970 mmol) d'ester de pinacol et d'acide N-Boc-1 ,2,3,6-tétrahydropyridine-4- boronique et 0,056 g (0,049 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 8 ml_ de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 10 minutes puis est additionné à température ambiante 0,25 g (2,426 mmol) de carbonate de sodium dissous dans 1 mL d'eau. Le mélange réactionnel est porté à 150°C pendant 20 minutes. Après retour à température ambiante, de l'acétate d'éthyle est additionné et la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Le filtrat est évaporé et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice à l'aide du Companion® (éluant : dichlorométhane/méthanol/ammoniaque : 95/4/1 ) pour conduire à 87 mg (12%) de composé 34 sous forme d'un solide jaune
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 557,65
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,67 (1 H, s, NH), 8,57 (1 H, s, CHarom), 8,42 (1 H, s, CHarom), 8,03- (1 H, s, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, m, CHarom), 7,03-7,06 (1 H, m, CHarom), 7,01 -7,04 (1 H, dd, CHarom), 6,79-6,82 (1 H, dd, CHarom), 5,76 (1 H, m, CH), 4,16-4,24 (4H, m, CH2), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 2,76-2,88 (4H, m, CH2), 2,99 (2H, m, CH2), 2,45-2,53 (4H, m, CH2), 1 ,42 (9H, s, CH3). Composé 35 :
Le composé 35 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 400 mg du composé 2 et de 748 mg de la tert-butyl hexahydropyrrolo[3,4- c]pyrrole-2(1 H)-carboxylate pour conduire à 200 mg (38%) de composé 35.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 586,69
Composé 36
Le composé 36 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 200 mg du composé 2 et de 442 mg du 2,2-diméthylpipérazine-1 - carboxylate de tert-butyle pour conduire à 100 mg (12 %) de composé 36.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 586,69
Composé 37
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 68 mg (0,1 1 mmol) du composé 35 dans 2,47 mL de THF et 0,58 mL d'une solution à 1 M dans le THF de LAH (0,58 mmol) à 0°C. Le milieu réactionnel est porté à 85°C durant 3 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition de sulfate de sodium décahydraté puis avec de l'acétate d'éthyle. On filtre sur silice et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 14 mg (23 %) de composé 37 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z): (M+1 ) : 500,60
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,41 (1 H, s, NH), 8,51 -8,52 (1 H, d, CHarom), 8,37 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05- 7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,76-6,79 (1 H, dd, CHarom), 6,70-6,72 (1 H, d, CHarom), 4,16- 4,25 (4H, m, CH2), 3,74-3,80 (4H, m, CH2), 3,1 1 -3,15 (2H, m, CH2), 2,91 -2,95 (2H, m, CH2), 2,82-2,86 (2H, m, CH2), 2,71 -2,78 (4H, m, CH2), 2,61 -2,66 (2H, m, CH2), 2,24- 2,26 (2H, m, CH), 2,21 (3H, m, CH3).
Composé 38
Dans un ballon et sous argon, introduire 0,49 g (0,89 mmol) du composé 34 dans 50 mL d'un mélange de 1 ,4-dioxane / éthanol (345 mL/25 mL). Dégazer de nouveau le milieu sous argon et sous vide. Ajouter 3,15 g (2,96 mmol) de Pd-C. Réitérer le dégazage du milieu sous argon et sous vide puis placer un ballon d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité à 25°C durant la nuit, filtré sur de la silice, rincé avec de l'acétate d'éthyle puis concentré pour conduire à 300 mg (60%) de composé 38 sous forme d'une huile jaune. LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 559,66
Composé 39
A 300 mg (0,53 mmol) de composé 38 est additionné au goutte à goutte 1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 3 heures. Le solvant est évaporé. Le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 29 mg (1 1 %) de composé 39 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z): (M+1 ) 459,55.
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,56 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, d, CHarom), 8,40 (1 H, s, CHarom), 8,03-8,04 (1 H, s, CHarom), 7,26-7,28 (1 H, d, CHarom), 7,03-7,08 (2H, m, CHarom), 6,79-6,82 (1 H, dd, CHarom), 4,15-4,24 (4H, m, CH2), 3,74-3,80 (5H, m, CH2 et CH), 2,99-3,02 (2H, m, CH2), 2,77-2,89 (4H, m, CH2), 2,99 (2H, m, CH2), 1 ,50 (4H, m, CH2). Composé 40 :
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés 100 mg (0,17 mmol) de composé 36 dans 3,62 mL de THF et 0,85 mL d'une solution de LAH à 1 M dans le THF (0,85 mmol) à 0°C. Le milieu réactionnel est porté à 85°C durant 5 heures. Après retour à température ambiante, la réaction est hydrolysée par addition de sulfate desodium décahydraté puis avec de l'acétate d'éthyle. On filtre sur silice et on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 8,10 mg (10%) de composé 40 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 502,62
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, MeOH) : 8,58 (1 H, s, CHarom), 8,25 (1 H, s, CHarom), 8,14 (1 H, s, CHarom), 7,20-7,22 (1 H, d, CHarom), 7,03-7,04 (1 H, dd, CHarom), 6,87- 6,89 (1 H, d, CHarom), 6,68-6,71 (1 H, dd, CHarom),4,27-4,34 (4H, m, CH2), 3,81 -3,88 (4H, m, CH2), 2,88 (2H, s, CH2), 2,27-2,87 (8H, m, CH2), 2,28 (3H, s, CH3), 1 ,17 (6H, s, CH3). Composé 41 :
Le composé 41 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 0,37 g du composé 2 et de 0,34 g de l'aminé (1 R,5S)-3,8- diazabicyclo[3.2.1 ]octane-8-carboxylate de tert-butyle.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 586,69
Composé 42
A 477 mg (0,81 mmol) du composé 41 est additionné, au goutte à goutte 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 1 h30. Le solvant est évaporé et le solide formé est placé en milieu basique puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 98 mg (25%) de composé 42 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 486,57
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) : 9,39 (1 H, s, NH), 8,50 (1 H, d, CHarom), 8,36 (1 H, s, CHarom), 8,02-8,03 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,05-7,08 (1 H, dd, CHarom), 6,74 (2H, m, CHarom), 4,23-4,25 (4H, m, CH2), 3,86 (2H, m, CH2), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 2,94-2,97 (2H, m, CH2), 2,73-2,86 (4H, m, CH2), 2,54-2,57 (2 H, m, CH2 et CH), 1 ,79 (4H, m, CH2). Composé 43 :
Le composé 43 a été préparé selon le protocole décrit pour la préparation du composé 3 à partir de 0,40 g du composé 2 et de 0,34 g de l'aminé (1 S,4S)-2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]heptane-2-carboxylate de tert-butyle. Le composé 43 ainsi obtenu a été utilisé tel quel.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 572,66
Composé 44
A 200 mg (0,35 mmol) de composé 43 est additionné, au goutte à goutte 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans l'isopropanol. La solution est agitée à 45°C pendant 1 h15. Le solvant est évaporé et le solide formé est placé en milieu basique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque : 94/4/2) pour conduire à 16 mg (9 %) de composé 44 sous forme d'un solide jaune.
LCMS (IE, m/z) : (M+1 ) 472,55
RMN 1 H : dH ppm (400 MHz, DMSO) 9,31 (1 H, s, NH), 8,44-8,45 (1 H, d, CHarom), 8,34 (1 H, s, CHarom), 8,01 -8,02 (1 H, d, CHarom), 7,25-7,27 (1 H, d, CHarom), 7,04- 7,06 (1 H, dd, CHarom), 6,73-6,75 (1 H, dd, CHarom), 6,56-6,58 (1 H, d, CHarom), 4,01 - 4,26 (4H, m, CH2), 3,99-3,01 (1 H, m, CH), 3,74-3,79 (4H, m, CH2), 3,60-3,63 (1 H, m, CH),3,49 (1 H, m, CH), 2,99-3,02 (1 H, m, CH), 2,80-2,85 (4H, m, CH2), 2,72-2,77 (2H, m, CH2), 1 ,54-1 ,74 (2H, m, CH2). 2. Activité biologique des composés selon l'invention
Les abréviations suivantes ont été utilisées :
ATP : Adénosine-5'-triphosphate
IMDM : Iscove's Modified Dulbecco's Médium
PSFG : Pénicilline Streptomycine FunGizone
RPMI : Roswell Park Mémorial Institute médium
SVF : Sérum de veau fœtal
Mesure des activités d'inhibition in vitro des composés selon l'invention
Les enzymes recombinantes FLT3 (#PV3182), JAK2 (#PV4210) et JAK3 (#PV3855) ont été achetées chez Life Technologies. Les protéines FLT3-ITD (#0778-0000-1 ) et FLT3D835Y (#14-610) ont respectivement été achetées chez Proquinase et chez Merck Millipore. L'ensemble des essais ont été réalisés en plaques 384-puits. Le principe de ces tests de liaison est basé sur la méthodologie LanthaScreen® TR-FRET de Life Technologies.
Essais FLT3. Le mélange réactionnel de 15 μΙ de volume total contient les composés suivants : 15nM de FLT3, FLT3-ITD ou FLT3D835Y, 3nM de kinase traceur 236 (Life Technologies, #PV5592) et 6nM d'anticorps LanthaScreen® anti-GST couplé à un chélate d'europium (Life Technologies, #PV5594) pour FLT3-ITD et FLT3D835Y ou 6nM d'anticorps LanthaScreen® anti-His couplé à un chélate d'europium (Life Technologies, #PV5596) pour FLT3.
Essais JAKs. Le mélange réactionnel de 15 μΙ de volume total contient les composés suivants : 15nM de JAK2 ou JAK3, 150nM de kinase traceur 236 (Life Technologies, #PV5592) pour JAK2 ou 3nM pour JAK3 et 6nM d'anticorps LanthaScreen® anti-GST couplé à un chélate d'europium (Life Technologies, #PV5594) pour les deux enzymes. Les composés sont évalués à 8 concentrations différentes préparées en réalisant des dilutions à partir d'une solution stock de départ à 10mM dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) (Sigma, #D8418). La concentration finale en DMSO dans le test est de 1 %. La réaction est réalisée à 25°C pendant 1 heure et détectée sur le lecteur EnVision® (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur Life Technologies.
Les résultats sont présentés (Tableau 1 ) sous forme de valeurs de concentration en composé permettant d'inhiber 50% de l'activité kinase, IC5o (μΜ), générées à l'aide du logiciel Prism (GraphPad). Composé/enzyme FLT3 FLT3-ITD F|_T3D835Y JAK2 JAK3
3 0,0025 0,00014 0,003 0,0175 0,054
5 0,0044 0,0013 0,00066 0,013 0,030
7 0,018 0,0064 0,0072 0,0400 0,120
10 0,006 0,0013 0,001 1 0,0077 0,060
14 0,007 0,002 0,0032 0,034 0,070
19 0,0036 0,0024 0,0053 0,020 0,030
23 0,0045 0,0017 0,0045 0,130 0,1 10
29 0,00370 0,000790 0,00190 0,01 15 0,0180
30 0,0032 0,001 0,0032 0,010 0,0180
40 0,0019 0,00051 0,0010 0,00725 0,0176
42 0,0032 0,001 1 ND 0,00670 0,0130
44 0,0052 0,0015 ND 0,0335 0,035
Tableau 1 : Inhibition (IC50 (μΜ)) des enzymes FLT3, FLT3 ID, FLT3 D835Y, JAK2 et JAK3 par les composés selon l'invention (ND = Non Déterminé). Les composés selon l'invention présentent une forte activité d'inhibition à la fois des enzymes FLT3 (forme sauvage ou mutée) et des enzymes JAK2 et 3.
Mesure in vitro de l'activité antiproliférative des composés selon l'invention :
Lignées cellulaires.
Les caractéristiques des lignées cellulaires utilisées sont les suivantes (Tableau 2) :
Tableau 2 : Caractéristiques des lignées cellulaires utilisées. Mesure de l'activité antiproliférative.
Les lignées cellulaires MV4-1 1 et MOLM-13 sont cultivées dans le milieu de culture précisé dans le tableau 2 ci-dessus et selon les recommandations du fournisseur. Les essais sont réalisés en plaques de 96 puits. Les cellules sont dédoublées à J0. A J1 , elles sont ensemencées et traitées avec les composés à différentes concentrations et incubées pendant 72h à 37°C et 5% de C02. La dilution des composés à partir de solutions stock dans le DMSO (Sigma, #D8418) a été faite de manière semi- logarithmique pour une concentration finale dans le milieu de culture de 0,1 %. Au jour 4, la viabilité cellulaire est évaluée en dosant ΓΑΤΡ libéré par les cellules vivantes à l'aide du kit ATPLite® (Perkin Elmer, #6016947). Les valeurs d'EC50 (concentration en composé nécessaire pour obtenir 50% de l'effet maximum) sont calculées à l'aide d'un logiciel d'ajustement de courbe. Les résultats sous forme de valeurs d'EC5o sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Cyctotoxicité des composés selon l'invention (en M) sur les lignées cellulaires MV41 1 et MOLM13.

Claims

REVENDICATIONS 1 . Composé de formule générale (I) suivante :
ou un sel et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
W représente un atome d'oxygène ou de soufre,
X représente une chaîne hydrocarbonée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo, OH et (d- C6)alcoxy, un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, atomes de carbone de ladite chaîne étant éventuellement chacun remplacés, indépendamment les uns des autres, par un atome d'oxygène ou de soufre,
Y représente un atome d'azote ou un groupe CRy avec Ry représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C C6)halogénoalkyle, (C C6)alcoxy, (C C6)halogénoalcoxy, OH, CN, N02, NR12R13, C02H ou C02((Ci-C6)alkyle),
Q représente une liaison simple, double ou triple, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe (CrC6)alkyle, S(O) ou S(0)2,
Ai et A2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, une liaison simple ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un groupement OH, ou et A2 forment avec Q et les atomes de carbone attachés à Q un carbocycle ou hétérocycle monocyclique éventuellement substitué,
Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, R9 et Rio représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2- C6)alcényle éventuellement substitué, (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué, CN, N02, NR14R15, OH, SH, C02R54, CONR55R56, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué,
Ru représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupe (d- C6)alkyle, (CrC6)halogénoalkyle, (CrC6)alcoxy ou (CrC6)halogénoalcoxy, et
R12, Ri3, Ri4, Ris, Rs4, R55 et R56 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué, ou (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, ou R12 et R13, et/ou R et R15 et/ou R55 et R56, indépendamment les uns des autres, forment avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle éventuellement substitué.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente une chaîne CH2-CH2 ou CH=CH.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que Y représente un groupe CRy avec Ry représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène tel que F.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que W et Q représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, O ou S, de préférence O, et Ai et A2 représentent chacun une liaison simple.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que W et Q représentent chacun un atome d'oxygène, Ai et A2 représentent chacun une liaison simple et Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Ru représente un atome d'hydrogène.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R9 et R 0 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe (CrC6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C C6)alcoxy, (CrC6)thioalcoxy, (CrC6)alkyl-amino, di((CrC6)alkyl)amino ou hétérocycle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
un atome d'halogène,
un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, SRu et NR18R19,
- les groupes oxo (=0), CN, N02, OR20, SR2i, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, S(0)R27, S02R28, NR29C(O)R30, C(0)NR3iR32, NR33C02R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OCO2R40,
un carbocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR4i, SR42 et NR43R44, - un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45, SR46 et NR47R48, et un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier compris entre 1 et 5, notamment compris entre 2 et 3,
où :
■ Ri6 à R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(CrC6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et le noyau hétérocycle de ces groupes étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R9 et R 0 représentent, indépendamment l'un de l'autre :
- un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -Z-(CH2)m-R49 dans lequel Z représente une liaison simple, CH2-CH2, CH=CH, C≡C, O, S ou NR50 ; m représente un nombre entier compris entre 1 et 6, notamment compris entre 1 et 4 ; R50 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ; et R49 représente un atome d'halogène, OR2o, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(0)R3o, C(0)NR31R32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36i NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; en particulier OR20, NR22R23i C02R25, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; notamment NR22R23, NR33C02R34, ou NR37CONR38R39, ou
un hétérocycle monocyclique ou bicyclique, chaque cycle étant à 5, 6 ou 7 chaînons, de préférence à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé ou comprenant une double liaison, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
• un atome d'halogène,
• un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6, NR18Rig, un carbocycle monocyclique en C3 à C6 (notamment saturé) et un hétérocycle monocyclique à 3 à 6 chaînons (notamment saturé) ; de préférence éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et
• les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, C(0)R24, C02R25, OC(0)R26, NR29C(O)R30, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40 ; et plus particulièrement les groupes oxo (=0), OR2o, NR22R23, C02R25, C(0)N R3lR32, NR33C02R34, OC(0)N R35R36, NR37CONR3eR39 ou OCO2R40,
• un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo
• un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, notamment saturé ou insaturé, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et NR47R48, et
• un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3, R16, ie à R2o, R22 à R26, R29 à R40, R45 et R47 à R48 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, aryle, aryl-(d- C6)alkyle, hétérocycle ou hétérocycle-(CrC6)alkyle,
le noyau aryle de ces groupes étant un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, et
le noyau hétérocycle de ces groupes étant un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, notamment à 5 ou 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle et oxo(=0), ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, R43 et R44, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R10 représente un atome d'hydrogène.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule (Ib) suivante :
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
dans laquelle :
= représente une liaison simple ou une liaison double, de préférence une liaison simple, Ry représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C C6)alkyle ou (CrC6)halogénoalkyle ; notamment un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et
R9 représente un hétérocycle azoté monocyclique ou bicyclique, saturé, dont chaque cycle comprend 5 ou 6 chaînons, comprenant éventuellement 1 hétéroatome choisi parmi N et O en plus de l'atome d'azote, tel qu'un cycle pipérazine, 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]octane, 2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]heptane, pipéridine, morpholine, perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole ou pyrrolidine, l'hétérocycle azoté étant lié au reste de la molécule par son atome d'azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène,
■ un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, ORi6 et NR 8Rig,
■ les groupes oxo (=0), OR20, NR22R23, CO2R25, C(0)NR3iR32, NR33CO2R34, OC(0)NR35R36, NR37CONR38R39 et OC02R4o,
■ un carbocycle en C3 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR41 et
■ un hétérocycle à 3 à 6 chaînons, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi N et O, de préférence saturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, oxo (=0), OR45 et N R47R48, et
■ un groupe -0(CH2)nO- avec n représentant un nombre entier égal à 2 ou 3 (les deux oxygènes de ce groupe peuvent être attachés au même atome ou à deux atomes distincts, avantageusement, ils seront attachés au même atome, en particulier au même atome de carbone ce qui permettra dans ce cas de former un acétal cyclique),
où :
♦ R16, Rie à R20, R22! R23! R25! R31 à R41 , R43 à R45, R47 et R48 représentent, indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène, un groupe (C C6)alkyle, aryle, ou aryl-(CrC6)alkyle, en particulier un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6)alkyle, le noyau aryle de ces groupes étant de préférence un groupe phényle et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC6)alkyle, ou
R22 et R23, R31 et R32, R35 et R36, R38 et R39, et/ou R47 et R48 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment non aromatique, de préférence saturé, comprenant éventuellement 1 hétéroatome en plus de l'atome d'azote choisi parmi N et O, tel qu'un cycle pipérazine, pipéridine, morpholine ou pyrrolidine, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, et oxo(=0).
1 1 . Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
77
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et leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 pour son utilisation comme médicament.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 pour son utilisation dans le traitement du cancer.
14. Composition pharmaceutiquement comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
15. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 comprenant la réaction de couplage entre :
un composé de formule (II) suivante :
pour laquelle W, X, Y, R9, R10 et Ru sont tels que définis à la revendication 1 , et un composé de formule (III) suivante :
pour laquelle Q, A2 et R| à R8 sont tels que définis à la revendication 1 et Ld et LG2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe partant.
16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 , pour lequel R9 ou Rio représente un groupe (CrC6)alcoxy éventuellement substitué, (CrC6)thioalcoxy éventuellement substitué ou NR 4R 5 ou un hétérocycle éventuellement substitué comprenant un hétéroatome directement lié au noyau phényle, comprenant le couplage entre un composé de formule (IVa) ou (IVb) suivante :
ou
pour lesquelles W, X, Y, Q, A2 et R| à Ru sont tels que définis à la revendication 1 et Xi représente un atome d'halogène tel que Br, Cl ou I,
et respectivement un composé de formule R9H ou Ri0H pour lequel R9 et R 0 sont tels que définis ci-dessus.
17. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 , pour lequel R9 et/ou Rio représente un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué, (C2-C6)alcényle éventuellement substitué ou (C2-C6)alcynyle éventuellement substitué, un carbocycle éventuellement substitué ou un hétérocycle éventuellement substitué lié au noyau phényle au moyen d'un atome de carbone, comprenant le couplage entre un composé de formule (Va) ou (Vb) suivante :
ou
pour lesquelles W, X, Y, Q, A2 et Ri à Ru sont tels que définis à la revendication 1 et X2 représente Br, Cl, I ou OTf,
et respectivement un composé de formule R9-BR52R53 ou R10-BR52R53 pour lequel R9 et R10 sont tels que définis ci-dessus et R52 et R53 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OH, (CrC6)alkyle ou (CrC6)alcoxy ou R52 et R53 forment ensemble une chaîne -X3- ou -O-X3-O- pour laquelle X3 représente un groupe divalent hydrocarboné comprenant 2 à 15, notamment 2 à 10, atomes de carbone.
18. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 8, pour lequel R9 et/ou R10 représente un groupe -Z-(CH2)m-R49 avec Z représentant CH2-CH2, CH=CH ou C≡C, comprenant les étapes suivantes :
(1 ) couplage de Sonogashira entre un composé de formule (Va) ou (Vb) suivante :
pour lesquelles W, X, Y, Q, A2 et R| à Ru sont tels que définis à la revendication 1 et X2 représente Br, Cl, I ou OTf,
et un composé de formule HC≡C-(CH2)m-R49 pour lequel m et R49 sont tels que définis à la revendication 8,
pour donner un composé de formule (I) pour lequel R9 ou Rio représente -C≡C-(CH2)m-R49, et
(2) éventuellement réduction de la fonction alcyne du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente pour donner un composé de formule (I) pour lequel R9 ou Rio représente -CH=CH-(CH2)m-R49 ou -(CH2)m+2-R49.
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