EP3773446A1 - Verwendung spezieller benzylidenmalonate zum schutz der haut vor chemisch induziertem stress - Google Patents

Verwendung spezieller benzylidenmalonate zum schutz der haut vor chemisch induziertem stress

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Publication number
EP3773446A1
EP3773446A1 EP19715925.4A EP19715925A EP3773446A1 EP 3773446 A1 EP3773446 A1 EP 3773446A1 EP 19715925 A EP19715925 A EP 19715925A EP 3773446 A1 EP3773446 A1 EP 3773446A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
linear
atoms
skin
formula
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP19715925.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marina LEFORT
Lilia Heider
Valerie BICARD BENHAMOU
Silke Hornung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUSONITY Commercial GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP3773446A1 publication Critical patent/EP3773446A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers

Definitions

  • the invention relates to the use of special benzylidene malonates, in particular in a cosmetic preparation, for the protection of the skin against chemically induced stress, in particular against chemically induced stress, caused by heavy metals and / or particulate
  • the skin as a boundary layer and surface of the human body is exposed to a variety of external stress factors.
  • the human skin is an organ that protects the body from external influences with various specialized cell types, such as keratinocytes, melanocytes, Langerhans cells, Merkel cells and stored sensory cells.
  • a greasy film which, depending on the given conditions, is to be regarded as an oil-in-water or a water-in-oil emulsion and contains numerous active substances, such as e.g. Contains enzymes and vitamins.
  • This greasy film made from the
  • External factors distinguish between external physical, chemical and biological influences on human skin.
  • the external physical influences include thermal and
  • UV filters and antioxidants which can absorb UV radiation and / or scavenge free radicals. They are thus able to protect human skin from these physical influences.
  • the external biological influences include, for example, the
  • VOCs volatile organic compounds
  • PM particulate matter
  • Particulates are often defined by their average size.
  • PM 2.5 means a particulate substance with an average size of 2.5 ⁇ m.
  • Such chemical effects affect the homeostasis of the skin and usually leads to a chemically induced skin irritation, in particular chemically induced by heavy metals and / or particulate substances.
  • Possible consequences for the skin are a dry, chapped or flaky skin, a discoloration of the skin and / or the pores of the skin (for example a yellowing of the skin and / or the pores), itchy skin and / or sensitive skin. In case of frequent or chronic exposure of chemical irritants, such skin irritations may occur in
  • epidermal skin barrier facilitates the penetration of pollutants, irritants and heavy metals.
  • Chemically induced stress is therefore understood to mean the reaction of an organism or an organ, for example the skin, to the skin
  • Substances such as tobacco smoke, urban dust, particulate matter or particles from diesel exhaust gases or industrial emissions, cause oxidative stress. This triggers, for example, a lipid peroxidation, which can be detected, for example, via the formation of aldehydes in the cell membrane.
  • An educated aldehyde is, for example
  • MDA Malondialdehyde
  • MDA production is therefore a suitable marker to detect chemically induced skin stress.
  • chemically induced stress is preferably understood to mean the reaction of the skin to the action of Heavy metal and / or particulate substances.
  • chemically induced stress is understood as meaning particularly preferably the reaction of the skin to the action of
  • skin care preparations are recommended, which may contain, in addition to moisturizers, which are intended to prevent the loss of water of the skin, or electrolytes, also intercellular lipid mixtures such as ceramides or ceramide analogues.
  • Heavy metals especially after exposure to heavy metals and / or particulate substances, to prevent or one
  • the object of the present invention is therefore to provide an alternative active substance, for non-therapeutic use, in particular in a cosmetic preparation or a
  • Benzylidene malonates are known, for example, from US Pat. No. 6,831,191 or WO 03/007906.
  • the Benzylidenmalonate described there are described as antioxidants, which are also UV absorbers (290-400 nm). It is further described that these compounds are able to stabilize other sunscreen filters and thus protect against decomposition by sunlight.
  • the compounds of formula I, as described below, are a specific selection of prior art benzylidene malonates.
  • An antioxidant or antioxidant is a chemical compound that slows down or completely prevents oxidation of other substances. The mode of action and thus their effectiveness of
  • antioxidants depend on the type of molecule or radiation responsible for the oxidation.
  • antioxidants can be classified, for example, into free radical scavengers, reducing agents and anti-oxidant synergists.
  • Free radical scavengers include, for example, the natural substances tocopherol or synthetic substances such as butylhydroxyanisole. Such substances form stable radicals, which do not react further and thus to the demolition of
  • Reducing agents are, for example, ascorbic acid or glutathione. They have a very low redox potential. Their protective effect comes by the fact that they are oxidized rather than the substance to be protected.
  • Antioxidant synergists support the action of antioxidants, for example, by regenerating spent antioxidants.
  • An example of this is sodium EDTA.
  • Trolox Equivalent Antioxidant Capacity can be used to indicate the antioxidant capacity of a sample.
  • Trolox Equivalent Antioxidant Capacity can be used to indicate the antioxidant capacity of a sample.
  • the principle of the measurement is based on the reaction of diammonium 2,2'-azino-di- (3-ethylbenzthiazoline) -6-sulfonate (ABTS) with the antioxidants contained in the medium to be investigated.
  • ABTS diammonium 2,2'-azino-di- (3-ethylbenzthiazoline) -6-sulfonate
  • ABTS forms a stable, green-colored radical cation, which loses its color in the reaction with antioxidant substances.
  • an extinction difference is obtained from which the antioxidative capacity of the substance investigated is determined by comparison with the reduction in extinction caused by Trolox in various concentrations (Pellegrini, N. et al., Free Radical Biology and Medicine, 1999, 26 (9-10), 1231-1237.)
  • DPPH assay In this test method, the substance to be tested is allowed to react with the stable radical DPPH * (2,2-diphenyl-1-picric-hydrazyl hydrate) in ethanolic solution. The reduction of DPPH * is monitored by the decrease in absorbance at the characteristic wavelength of the radical. In its radical form, DPPH * absorbs at 515 nm. Different concentrations are created for each antioxidant examined, expressed as the ratio of moles of antioxidant to moles of DPPH * . The decrease in absorbance at 515 nm is determined after 1 second, 2 minutes, 10 minutes and then every 10 minutes until the absorbance remains constant. The exact initial concentration of DPPH * is determined using the extinction coefficient. At each antioxidant concentration, the remaining DPPH * concentration is expressed as percent of
  • Antioxidant with DPPH * applied The antiradical activity is defined as the proportion of the antioxidant that lowers the DPPH * concentration to 50 percent of the initial level (ECso).
  • DIPVM di-isopropyl-vanillidenemalonate
  • a first subject of the invention is the non-therapeutic
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms
  • R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 C atoms, for the protection of the skin from chemically induced stress.
  • Another object of the invention is the use of a
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched one
  • R 5 is a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 C atoms, for the protection of the skin from chemically induced stress.
  • the invention is non-therapeutic
  • Another object of the invention is the non-therapeutic
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 C atoms, for preventing and / or preventing an epidermal
  • Another object of the invention is the use of a
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 C atoms, for preventing and / or preventing an epidermal
  • an epidermal morphological change may be due to a change in cell nuclei followed by a detachment of the dermal-epidermal interface and / or an occurrence of acidophilic
  • Altered cell nuclei are, for example, pyknotic cell nuclei or karyolitic cell nuclei.
  • the compounds of the formula I are preferably preventative.
  • Another object of the invention is also the non-therapeutic use of compounds of formula I.
  • R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms
  • R 5 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 20 C atoms, for stabilizing the skin barrier.
  • the compounds of the formula I are preferably applied to the skin in cosmetic preparations or medical products.
  • the compounds of the formula I are preferably used in cosmetic preparations or medical products for protecting the skin from chemical induced stress, in particular induced by chemical stress factors that induce lipid peroxidation, or to protect the skin from morphological change, especially in the epidermis, when exposed to chemical stressors, preferably one
  • the compounds of the formula I are preferably used in cosmetic preparations or medical products for stabilizing the skin barrier.
  • the non-therapeutic uses are in particular cosmetic uses. Accordingly, the compounds of the formula I are used in particular in cosmetic preparations.
  • the invention is non-therapeutic
  • the invention is directed to the non-therapeutic use of compounds of formula I as previously described or preferably described below when the skin is exposed to the chemical stressors of heavy metals, tobacco smoke, urban dust, particulate matter or diesel exhaust particulates Industrial emissions, especially with heavy metals and particles from diesel exhaust gases comes into contact.
  • the substituent R 1 in compounds of the formula I can mean -C (O) CH 3 or CO 2 R 3 . If R 1 -C (O) CH 3, the compounds of the formula I can also be referred to as alpha-acetyl cinnamic acid esters.
  • R 1 is -CO 2 R 3
  • the compounds of the formula I are preferably referred to as benzylidenemalonic acid esters.
  • Preferred compounds of the formula I are used according to the invention, when R 1 is -CO 2 R 3 and R 3 has a meaning previously mentioned or preferred or preferably mentioned above. Another object of the invention are therefore the non-therapeutic uses of the compounds of formula I, characterized in that the substituent R 1 in the compounds of formula I is -CO 2 R 3 and R 3 has a meaning mentioned above or below.
  • the substituents R 2 , R 3 and R 4 may each independently represent a linear or branched alkyl group having 1 to 20 C atoms.
  • an alkyl group is not specified, it is a straight-chain alkyl group.
  • Another object of the invention are therefore the non-therapeutic uses of the compounds of formula I, characterized in that the substituents R 2 and R 3 in the compounds of formula I are the same.
  • Another object of the invention are therefore the non-therapeutic uses of the compounds of formula I, characterized in that the substituents R 2 , R 3 and R 4 are each independently a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 is -CO 2 R 3
  • the substituents R 2 and R 3 are identical and denote a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and R 4 is methyl or ethyl.
  • Substituents R 2 and R 3 are the same and are a linear or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms and R 4 is methyl. Preference is given to using compounds of the formula I according to the invention if the substituent R 5 denotes a linear or branched alkyl group having 1 to 8 C atoms or a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 C atoms.
  • Alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms Another object of the invention are therefore the non-therapeutic uses of the compounds of formula I, characterized in that the substituent R 5 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 C atoms, more preferably methoxy or ethoxy, most preferably methoxy.
  • Substituents R 2 and R 3 are the same and are a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R 4 is methyl or ethyl and R 5 is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Substituents R 2 and R 3 are the same and are a linear or branched alkyl group having 4 to 8 carbon atoms, R 4 is methyl and R 5 is methoxy or ethoxy. Very particularly preferred compounds of the formula I are
  • the compound di (2-ethylhexyl) -3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylidenemalonate is particularly suitable for the present invention.
  • the type of cosmetic preparation or of the medical device containing at least one compound of the formula I as described above or preferably described is not restricted here.
  • the preparations are usually topically applicable preparations.
  • the preparations in this case contain a cosmetically or dermatologically suitable carrier and, as appropriate desired property profile optionally further suitable ingredients. If it is a medical device, then a compatible carrier for the medical device is selected.
  • Topically applicable means according to the invention that the preparation is applied externally and locally, ie that the preparation must be suitable in order to be applied to the skin, for example.
  • the preparations may comprise or contain, consist essentially of or consist of said necessary or optional ingredients. All compounds or components in the
  • Preparations can be used, are either known and commercially available or can be synthesized by known methods.
  • Suitable preparations are known, for example, from WO 03/007906.
  • the compounds of formula I as described or preferred described above are preferably used in non-therapeutic uses in an amount of 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 2% by weight, more preferably in an amount of 0 , 08 to 0.5
  • liposomes and / or nanoemulsions comprising at least one compound of the formula I as described above or described as preferred in the corresponding preparation which contains a Allow transport of the compounds of formula I through the outer skin layers.
  • a liposome is a vesicle that includes an aqueous phase.
  • the vesicles consist of one or more
  • the lipid bilayer consists of molecules which have both a non-polar and a polar part and are therefore amphiphilic.
  • the size and structure of the liposome may vary.
  • the liposome has a diameter of about 15 to 3500 nm, more preferably from 50 to 1000 nm.
  • Most of the membrane-forming molecules are steroids, phospholipids, glycolipids, glycosphingolipids, lipopolysaccharides, squalene, tocopherols, fatty acids or a mixture of called molecules.
  • Preferred liposomes are prepared from phospholipids with a high content of phosphatidylcholine (over 80%).
  • a synonymous term for phosphatidylcholine is lecithin.
  • These are phospholipids derived from fatty acids, glycerine, phosphoric acid and choline
  • Lecithins are components of the cell membrane of animal and plant organisms.
  • phosphatidylcholine is used from the soybean plant, which contains a high proportion of unsaturated, essential fatty acids, for example linoleic acid.
  • the linoleic acid can impart high flexibility to the liposome membrane.
  • hydrogenated phosphatidylcholine (PC 80H) is used to make the liposome, the vesicle membrane is stiffer and lipophilic drugs can not be so effectively integrated into the vesicle membrane.
  • a nanoemulsion is characterized by a lipophilic phase, which is formed from a lipid monolayer and which is distinct from an aqueous phase.
  • the compounds of the formula I are in this
  • Embodiment in the monolayer of membrane-forming molecules The same comments apply to the membrane-forming molecules as described for the liposome.
  • Preferred solvents for the at least one compound of the formula I are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, polyols, such as glycerol, propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, sorbitol, ethoxydiglycol and / or diisopropyl adipate.
  • Particularly preferred solvents are ethanol, ethoxy diglycol and / or diisopropyl adipate.
  • a combination of the compounds of the formula I, as described above or described as preferred, with other active substances which are likewise suitable for preventing or treating chemically stressed skin is advantageous. This can be done together in the liposome or the
  • Nanoemulsion or in the intended for use
  • Particularly suitable cosmetic active ingredients for combination with at least one compound of the formula I as described or preferred described above are, for example, anti-reddening substances, moisturizers, moisturizers, anti-wrinkle preparations, agents for
  • Preferred bioflavonoids are, for example, quercetin, glucosylrutin, isoquercetin, rutin or troxerutin.
  • Preferred osmolytes are ectoine or hydroxyectoine.
  • RonaCare ® Poppy SE an extract of poppy flowers, Emblica ® , an extract of the Amla fruit (Indian gooseberry), RonaCare ® Luremin ® with the active ingredient 5,7-dihydroxy-2-methyl-chromen-4-one, RonaCare ®
  • DIPVM di-isopropyl-3-methoxy-4-hydroxybenzylidenemalonate
  • Example 1 ex vivo study on live human skin explants.
  • the irritant used to induce chemically induced stress is a solution of metals and heavy metals, available from Merck under article number 1.10714.0500, containing, inter alia, Al, As, B, Ba, Be, Ca, Cd, Cr, Cu. Fe, Hg, K, Li, Mg, Mn, Na, Ni, P, Pb, Sa, Sc, Se, Sr, Te, Ti, Y, Zn, 0.1% diesel particulate added to this solution (1 mg / ml, particle size PM2.5, 1650b from NIST).
  • decleor jelly hydratant anti-pollution which is known for its protection of the skin from chemicals, heavy metals and diesel particulates.
  • the control is an untreated sample, which comes into contact only with the culture medium.
  • Compound A is diethylhexyl syringlyidenemalonate (DESM, di- (2-ethylhexyl) -3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylidenemalonate).
  • Compound B is diisopropyl vanilidene malonate (DIPVM, di-isopropyl-3-methoxy-4-hydroxy benzylidene malonate).
  • DIPVM diisopropyl vanilidene malonate
  • the irritant acts on the respective explant 24 hours.
  • MDA malondialdehyde (propanedial) and is a known marker for oxidative stress, as previously described.
  • the explants fixed for 24 hours are dehydrated and impregnated in paraffin. Thereafter, 5 ⁇ m thick sections are cut and examined under the microscope (for example Leica DMLB or Olympus BX43). Corresponding images are generated, with the
  • Masson staining method Masson's trichrome staining, Goldner variant
  • a standard staining method in histology By staining cells and surrounding tissue can be distinguished.
  • the epidermis contains different cell types and is the part of the skin that is very sensitive to chemically induced stress.
  • Effect of the irritant of the study is, for example, on the epidermal Recognize morphology.
  • the epidermal morphology change may, for example, be recognizable by a change in cell nuclei, a detachment of the dermal-epidermal interface and / or an occurrence of acidophilic cytoplasm and / or the presence of edema.
  • Altered cell nuclei are, for example, pyknotic cell nuclei or karyolitic cell nuclei.
  • the culture medium of each investigated explant is combined with a
  • the TBAR solution contains thiobarbituric acid, hydrochloric acid and trichloroacetic acid. Many substances that are not related to lipoperoxidation react with thiobarbituric acid, for example, glucose. After cooling, malondialdehyde (MDA) is extracted with butanol in a liquid / liquid extraction followed by
  • Culture medium of the untreated explants (without irritants and without compounds A, B, C and gel D) on day 4 also contains MDA.
  • the MDA concentration in the culture medium of the untreated sample is on average 98.3 nmol / l.
  • the MDA concentration in the culture medium of the irritant-only explant is on average 143.6 nmol / l.
  • the MDA concentration in the culture medium of Compound A and the irritant-treated explant is on average 129.0 nmol / l.
  • the MDA concentration in the culture medium of Compound B and the irritant-treated explant is on average 135.5 nmol / l.
  • the MDA concentration in the culture medium of the Gel D and irritant-treated explant is on average 145.0 nmol / l.
  • the ethanolic solution containing compound A induces a 10% lower MDA production, which corresponds to a significant reduction. If this is normalized to the amount of MDA triggered only by the irritant, then the solution containing Compound A prevents MDA production by 24%.
  • the ethanolic solution containing Compound B induces a 6% lower MDA production, which corresponds to a non-significant decrease. If this is normalized to the amount of MDA triggered only by the irritant, then the solution containing Compound B prevents MDA production by 8%.
  • the reference containing the gel D has no significant effect (1% change).
  • Figure 1 shows a histological picture of the untreated explant.
  • Figure 2 shows the epidermal morphological change of the explant when treated with ethanol and irritant. You can see in Figure 2 in the
  • Epidermis numerous pyknotic cells with perinuclear edema in the upper epidermis and a clear spongiosis in the basal layer with few zones of acanthosis.
  • Figure 4 shows in the epidermis numerous pyknotic cells with perinuclear edema in the upper epidermis.
  • Figure 5 shows some pyknotic cells in the epidermis with perinuclear edema in the upper epidermis.
  • Figure 1 shows a histological picture of the untreated explant.
  • Figure 2 shows a histological picture of the ethanol and irritant-treated explant.
  • Figure 3 shows a histological picture of the explant treated with the solution containing Compound A and irritant.
  • Figure 4 shows a histological picture of the solution containing Compound B and irritant treated explant.
  • Figure 5 shows a histological picture of the gel D and irritant treated explant.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Benzylidenmalonate, insbesondere in einer kosmetischen Zubereitung, zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress, insbesondere vor chemisch induziertem Stress, hervorgerufen durch Schwermetalle und/oder partikuläre Substanzen, oder zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen morphologischen Änderung.

Description

Verwendung spezieller Benzylidenmalonate zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress
Die Erfindung betrifft die Verwendung spezieller Benzylidenmalonate, insbesondere in einer kosmetischen Zubereitung, zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress, insbesondere vor chemisch induziertem Stress, hervorgerufen durch Schwermetalle und/oder partikuläre
Substanzen, oder zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer
epidermalen morphologischen Änderung.
Die Haut ist als Grenzschicht und Oberfläche des menschlichen Körpers einer Vielzahl externer Stressfaktoren ausgesetzt. Die Human-Haut ist ein Organ, das mit verschiedenartig spezialisierten Zelltypen, beispielsweise den Keratinozyten, Melanozyten, Langerhans-Zellen, Merkel-Zellen und eingelagerten Sinneszellen, den Körper vor äußeren Einflüssen schützt.
Die Oberfläche der menschlichen Haut wird von einem Fettfilm bedeckt, der, je nach den gegebenen Verhältnissen, als eine Öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-ÖI-Emulsion anzusehen ist und zahlreiche Wirkstoffe, wie z.B. Enzyme und Vitamine enthält. Dieser Fettfilm, der aus den von
Talgdrüsen und Keratinozyten abgegebenen Lipiden gebildet wird, bewahrt die Feuchtigkeit der Haut und schützt den Körper als Hautbarriere vor ungünstigen Umweltfaktoren. Dieses empfindliche Gleichgewicht der Hautbarriere (Homöostase) kann durch externe oder interne Faktoren gestört werden.
Bei externen Faktoren ist zwischen äußeren physikalischen, chemischen und biologischen Einflüssen auf die menschliche Haut zu unterscheiden. Zu den äußeren physikalischen Einflüssen zählen thermische und
mechanische Einflüsse sowie die Einwirkung von Strahlen, beispielsweise von UV-Strahlen. Physikalische Stressfaktoren für die Haut werden beispielsweise durch das Sonnenlicht oder künstliche Strahlungsquellen mit vergleichbarem
Spektrum sowie Verbindungen erzeugt, die durch die Strahlung entstehen können, wie Undefinierte reaktive Photoprodukte, die meistens radikalisch oder ionisch sind.
Es ist eine Vielzahl von organischen und anorganischen UV-Filtern und Antioxidantien bekannt, die UV-Strahlung absorbieren und/oder freie Radikale abfangen können. Sie sind so in der Lage, die menschliche Haut vor diesen physikalischen Einflüssen zu schützen.
Die äußeren biologischen Einflüsse umfassen beispielsweise die
Einwirkung fremder Organismen und deren Stoffwechselprodukte. Unter den äußeren chemischen Einflüssen sind insbesondere die
Einwirkung von Substanzen auf die Haut zu verstehen, insbesondere von Reizstoffen, Schadstoffen oder Schwermetallen. Häufige luftübertragene, nichtallergische Reizstoffe, sogenannte Pseudoallergene, sind
beispielsweise Aerosole aus Klebstoffen, Putzmitteln oder Sprays, Parfüm, Umweltschadstoffe, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe und/oder leicht flüchtige organische Verbindungen, sogenannte VOCs, (englisch: volatile organic compounds) oder auch partikuläre Substanzen (englisch: particulate matter, abgekürzt PM), wie Tabakrauch, städtischer Staub (englisch: urban dust), Feinstaub oder Partikel aus Diesel-Abgasen oder Industrieabgasen. Partikuläre Substanzen werden oft durch ihre durchschnittliche Größe definiert. PM 2,5 bedeutet beispielsweise eine partikuläre Substanz mit durchschnittlicher Größe von 2,5 pm.
Derartige chemische Einwirkungen beeinflussen die Homöostase der Haut und führt in der Regel zu einer chemisch induzierten Hautreizung, insbesondere chemisch induziert durch Schwermetalle und/oder partikuläre Substanzen. Mögliche Folgen für die Haut sind eine trockene, rissige oder schuppige Haut, eine Verfärbung der Haut und/oder der Poren der Haut (beispielsweise eine Vergilbung der Haut und/oder der Poren), juckende Haut und/oder sensitive Haut. Bei häufiger oder chronischer Exposition chemischer Reizstoffe können sich derartige Hautreizungen in
pathologische Hautentzündungen umwandeln. Die Beeinflussung der Homöostase kann auch als eine Störung der Barrierefunktion der Haut verstanden werden. Es wird angenommen, dass die schwächere
epidermale Hautbarriere das Eindringen von Schadstoffen, Reizstoffen und Schwermetallen erleichtert.
Unter chemisch induziertem Stress versteht man daher die Reaktion eines Organismus oder eines Organs, beispielsweise der Haut, auf die
Einwirkung von Reizen chemischer Art mit den zuvor geschilderten beispielhaften Folgen. Die biochemischen Mechanismen, die bei chemischer Reizung ausgelöst werden, sind komplex und noch nicht vollständig geklärt.
Es ist jedoch bekannt, dass Schwermetalle und/oder partikuläre
Substanzen, wie Tabakrauch, städtischer Staub (englisch: urban dust), Feinstaub oder Partikel aus Diesel-Abgasen oder Industrieabgasen, einen oxidativen Stress auslösen. Dies löst beispielsweise eine Lipidperoxidation aus, was beispielsweise über entstehende Aldehyde in der Zellmembran detektiert werden kann. Ein gebildeter Aldehyd ist beispielsweise
Malondialdehyd (MDA), wie in Janero, Free Radic Biol Med. 1990, 9(6), 515-40 beschrieben.
Die Reaktion der Haut auf chemische Stressfaktoren kann daher beispielsweise anhand der Entstehung von Malondialdehyd beobachtet werden. Die MDA-Produktion ist daher ein geeigneter Marker, um chemisch induzierten Stress der Haut festzustellen.
Unter chemisch induziertem Stress versteht man im Sinn der vorliegenden Erfindung bevorzugt die Reaktion der Haut auf die Einwirkung von Schwermetall und/oder partikulären Substanzen. Unter chemisch induziertem Stress versteht man im Sinn der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt die Reaktion der Haut auf die Einwirkung von
Schwermetallen und insbesondere Dieselabgasen, die eine
Lipidperoxidation induzieren.
Um die Haut bei ihrer natürlichen Regeneration zu unterstützen, werden hautpflegende Zubereitungen empfohlen, die neben Feuchthaltemitteln, die den Wasserverlust der Haut verhindern sollen, oder Elektrolyten, ebenfalls Interzellularlipidmischungen wie Ceramide oder Ceramidanaloga enthalten können.
Es besteht jedoch weiterhin Bedarf nach alternativen Wirkstoffen, die die
Haut vor chemisch induziertem Stress, insbesondere vor chemisch induziertem Stress, bei dem eine Lipidperoxidation induziert wird, schützen können. Es besteht weiterhin Bedarf nach alternativen Wirkstoffen, die in der Lage sind, eine morphologische Veränderung der Haut, insbesondere der Epidermis, nach Exposition mit Schadstoffen, Reizstoffen oder
Schwermetallen, insbesondere nach Exposition mit Schwermetallen und/oder partikulären Substanzen, zu verhindern bzw. einer
morphologischen Veränderung der Haut, insbesondere der Epidermis, vorzubeugen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher einen alternativen Wirkstoff zur Verfügung zu stellen, für die nicht-therapeutische Verwendung insbesondere in einer kosmetischen Zubereitung oder einem
Medizinprodukt, welcher die Haut vor chemischen Stressfaktoren bzw. den Folgen der Einwirkung von chemischen Stressfaktoren schützt,
insbesondere von chemischen Stressfaktoren, die eine Lipidperoxidation hervorrufen. Er soll ferner die Haut, insbesondere die Epidermis, vor morphologischer Veränderung bei Exposition mit chemischen Stressfaktoren schützen sowie die Barriereeigenschaften der Haut erhalten oder wiederherstellen.
Diese Aufgaben werden überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar durch die Verwendung spezieller Benzylidenmalonate gelöst, wie nachfolgend durch Formel I beschrieben.
Benzylidenmalonate sind beispielsweise aus US 6,831 ,191 oder WO 03/007906 bekannt. Die dort beschriebenen Benzylidenmalonate werden als Antioxidantien beschrieben, die ebenfalls auch UV-Absorber (290-400 nm) sind. Es wird weiter beschrieben, dass diese Verbindungen in der Lage sind, andere Sonnenschutzfilter zu stabilisieren und so vor Zerfall durch Sonnenlicht zu schützen. Die Verbindungen der Formel I, wie nachfolgend beschrieben, sind eine spezielle Auswahl an Benzylidenmalonaten aus dem Stand der Technik.
Ein Antioxidans oder Antioxidationsmittel ist eine chemische Verbindung, die eine Oxidation anderer Substanzen verlangsamt oder gänzlich verhindert. Die Wirkungsweise und damit ihre Wirksamkeit der
Antioxidantien ist jedoch von der Art des Moleküls oder der Strahlung abhängig, die für die Oxidation verantwortlich ist.
Je nach Ihrer Wirkungsweise können Antioxidantien beispielsweise in Radikalfänger, Reduktionsmittel und Antioxidationssynergisten eingeteilt werden.
Radikalfänger sind beispielsweise der natürliche Stoffe Tocopherol oder synthetische Stoffe wie Butylhydroxyanisol. Derartige Stoffe bilden stabile Radikale, die nicht weiter reagieren und damit zum Abbruch von
Reaktionskaskaden führen.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Ascorbinsäure oder Glutathion. Sie haben ein sehr niedriges Redox-Potential. Ihre Schutzwirkung kommt dadurch zustande, dass sie eher oxidiert werden als die zu schützende Substanz.
Antioxidationssynergisten unterstützen die Wirkung von Antioxidantien, beispielsweise indem sie verbrauchte Antioxidantien wieder regenerieren. Ein Beispiel hierfür ist Natrium-EDTA.
Es wurden daher unterschiedliche Testsysteme identifiziert, um
Antioxidantien zu klassifizieren.
TEAC Assay: Mit Hilfe der Trolox Equivalent Antioxidative Capacity (TEAC) kann die antioxidative Kapazität einer Probe angegeben werden. Bei der Messung dient das Vitamin E-Derivat Trolox als Referenz. Das Ergebnis wird daher in Trolox-Äquivalenten angegeben.
Das Prinzip der Messung basiert auf der Reaktion von Diammonium-2,2‘- azino-di-(3-ethylbenzthiazolin)-6-sulfonat (ABTS) mit den in dem zu untersuchendem Medium enthaltenen Antioxidantien. ABTS bildet in einem oxidativen Milieu ein stabiles, grün gefärbtes Radikalkation, das bei der Reaktion mit antioxidativ wirksamen Substanzen seine Färbung verliert. Mittels photometrischer Messungen der ABTS-Lösung bei 734 nm vor und nach einer definierten Zeitspanne nach Zugabe von Antioxidantien wird eine Extinktions-Differenz erhalten, aus der durch Vergleich mit der durch Trolox in verschiedenen Konzentrationen verursachten Minderung der Extinktion die antioxidative Kapazität der untersuchten Substanz ermittelt wird (Pellegrini, N. et al., Free Radical Biology and Medicine, 1999, 26 (9- 10), 1231 -1237.)
DPPH Assay: In dieser Testmethode lässt man die zu untersuchende Substanz mit dem stabilen Radikal DPPH* (2,2-Diphenyl-1 -picryl-hydrazyl Hydrat) in ethanolischer Lösung reagieren. Die Reduktion von DPPH* wird über die Abnahme der Extinktion bei der charakteristischen Wellenlänge des Radikals verfolgt. In seiner radikalischen Form absorbiert DPPH* bei 515 nm. Für jedes Antioxidans werden unterschiedliche Konzentrationen untersucht, ausgedrückt als das Verhältnis von Mol Antioxidans zu Mol DPPH*. Die Abnahme der Extinktion bei 515 nm wird nach 1 Sekunde, 2 Minuten, 10 Minuten und dann alle 10 Minuten bestimmt, bis die Extinktion konstant bleibt. Die exakte Anfangskonzentration von DPPH* wird mit Hilfe des Extinktionskoeffizienten bestimmt. Bei jeder Antioxidanskonzentration wird die verbliebene DPPH*-Konzentration als Prozent der
Ausgangsextinktion ermittelt und gegen das molare Verhältnis von
Antioxidans mit DPPH* aufgetragen. Die antiradikalische Aktivität wird dabei als der Anteil des Antioxidans definiert, der die DPPH*-Konzentration auf 50 Prozent der Anfangsmenge senkt (ECso).
Die Verbindung Di-isopropyl-vanillidenemalonate (DIPVM) ist in einem Artikel, publiziert im IFSCC Konferenzbuch, 2016, Orlando mit dem Titel „Ease stress and Support skin revitalization“, L. Heider et al, als eine Verbindung beschrieben, die die Ausschüttung von Zytokinen,
insbesondere von Interleukin 8, reduziert, wenn die Haut durch die chemische Verbindung Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) gereizt wird. Die Daten belegen die anti-entzündliche Aktivität von DIPVM. Ein erster Gegenstand der Erfindung ist die nicht-therapeutische
Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten, R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer
kosmetischen Zubereitung oder eines Medizinprodukts enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress.
Es gelten die zuvor getroffenen Definitionen von chemisch induziertem Stress und dessen Folgen, wie zuvor beschrieben oder bevorzugt beschrieben.
Besonders bevorzugt ist die Erfindung auf die nicht-therapeutische
Verwendung von Verbindungen der Formel I gerichtet, wie zuvor
beschrieben, zum Schutz der Haut vor den Folgen der Einwirkung von chemischen Stressfaktoren, bevorzugt der Einwirkung von Schadstoffen, Reizstoffen und/oder Schwermetallen, die eine Lipidperoxidation
induzieren. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die nicht-therapeutische
Verwendung von Verbindungen der Formel I,
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen
morphologischen Veränderung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer
kosmetischen Zubereitung oder eines Medizinprodukts enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen
morphologischen Veränderung. Die Epidermis beinhaltet verschiedene Zelltypen und ist der Teil der Haut, der sehr empfindlich auf chemisch induzierten Stress reagiert. Eine epidermale morphologische Änderung kann beispielsweise an einer Änderung der Zellnuklei, gefolgt von einer Loslösung der dermalen- epidermalen Grenzfläche und/oder einem Auftreten von azidophilem
Cytoplasma und/oder an der Anwesenheit von Ödemen und/oder an einer Akanthose erkennbar sein. Veränderte Zellnuklei sind beispielsweise pyknotische Zellkerne oder karyolitische Zellkerne. Die Verbindungen der Formel I wirken bevorzugt vorbeugend.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die nicht- therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zur Stabilisierung der Hautbarriere.
Zur nicht-therapeutischen Verwendung werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt in kosmetischen Zubereitungen oder Medizinprodukten auf die Haut aufgebracht.
Demzufolge werden die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder nachfolgend bevorzugt beschrieben, bevorzugt in kosmetischen Zubereitungen oder Medizinprodukten zum Schutz der Haut vor chemisch induziertem Stress verwendet, insbesondere induziert von chemischen Stressfaktoren, die eine Lipidperoxidation induzieren, oder zum Schutz der Haut vor morphologischer Veränderung, besonders in der Epidermis, bei Exposition mit chemischen Stressfaktoren, die bevorzugt eine
Lipidperoxidation induzieren.
Demzufolge werden die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder nachfolgend bevorzugt beschrieben, bevorzugt in kosmetischen Zubereitungen oder Medizinprodukten zur Stabilisierung der Hautbarriere verwendet.
Die nicht-therapeutischen Verwendungen sind insbesondere kosmetische Verwendungen. Demzufolge werden die Verbindungen der Formel I insbesondere in kosmetischen Zubereitungen eingesetzt.
Besonders bevorzugt ist die Erfindung auf die nicht-therapeutische
Verwendung von Verbindungen der Formel I gerichtet, wie zuvor beschrieben oder nachfolgend bevorzugt beschrieben, wenn die Haut mit den chemischen Stressfaktoren, ausgewählt aus der Gruppe Aerosole aus Klebstoffen, Putzmitteln oder Sprays, aromatischen Kohlenwasserstoffen und/oder leicht flüchtigen organischen Verbindungen, Schwermetallen oder partikulären Substanzen, in Berührung kommt.
Ganz besonders bevorzugt ist die Erfindung auf die nicht-therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I gerichtet, wie zuvor beschrieben oder nachfolgend bevorzugt beschrieben, wenn die Haut mit den chemischen Stressfaktoren von Schwermetallen, Tabakrauch, städtischem Staub, Feinstaub oder Partikeln aus Diesel-Abgasen oder Industrieabgasen, insbesondere mit Schwermetallen und Partikeln aus Diesel-Abgasen, in Berührung kommt.
Stellvertretend für die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben und nachfolgend bevorzugt beschrieben, wird im ausführenden Teil die Wirksamkeit von Di-(2-ethylhexyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzylidenmalonat ex vivo belegt und mit der Verbindung Di-isopropyl-5- methoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat (DIPVM) verglichen. Wie zuvor beschrieben kann der Substituent R1 in Verbindungen der Formel I -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeuten. Bedeutet R1 -C(0)CH3 so können die Verbindungen der Formel I auch als alpha-Acetyl- Zimtsäureester bezeichnet werden.
Bedeutet R1 -CO2R3 so werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt als Benzylidenmalonsäureester bezeichnet.
Bevorzug werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, wenn R1 -CO2R3 bedeutet und R3 eine zuvor oder nachfolgend genannte Bedeutung oder bevorzugt genannte Bedeutung hat. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die nicht- therapeutischen Verwendungen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R1 in den Verbindungen der Formel I -CO2R3 bedeutet und R3 eine zuvor oder nachfolgend genannte Bedeutung hat.
Wie zuvor beschrieben, können die Substituenten R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten. Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4, 1 bis 8, 1 bis 12 oder 1 bis 20 C-Atomen entsprechen der Formel CpFhp+i mit p = 1 , 2, 3 oder 4, oder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, oder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12, oder 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20, beispielsweise Methyl, Ethyl, i-Propyl, Propyl, Butyl, i-Butyl oder tert-Butyl, Pentyl, 1 -, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 -, 1 ,2- oder 2,2-
Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl oder Flexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl,
Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl oder Eicosyl.
Wird eine Alkylgruppe nicht näher bezeichnet, so handelt es sich um eine geradkettige Alkylgruppe.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, wenn die Substituenten R2 und R3 gleich sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die nicht- therapeutischen Verwendungen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R2 und R3 in den Verbindungen der Formel I gleich sind.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, wenn die Substituenten R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die nicht- therapeutischen Verwendungen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, bei denen R1 -CO2R3 bedeutet, die Substituenten R2 und R3 gleich sind und eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C- Atomen bedeuten und R4 Methyl oder Ethyl bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I
erfindungsgemäß verwendet, bei denen R1 -CO2R3 bedeutet, die
Substituenten R2 und R3 gleich sind und eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen bedeuten und R4 Methyl bedeutet. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, wenn der Substituent R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C- Atomen bedeutet.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I erfindungsgemäß verwendet, wenn der Substituent R5 eine lineare oder verzweigte
Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die nicht- therapeutischen Verwendungen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R5 eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methoxy oder Ethoxy, ganz besonders bevorzugt Methoxy.
Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I
erfindungsgemäß verwendet, bei denen R1 -CO2R3 bedeutet, die
Substituenten R2 und R3 gleich sind und eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, R4 Methyl oder Ethyl bedeutet und R5 eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I
erfindungsgemäß verwendet, bei denen R1 -CO2R3 bedeutet, die
Substituenten R2 und R3 gleich sind und eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen bedeuten, R4 Methyl bedeutet und R5 Methoxy oder Ethoxy bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
Di-methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-ethyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat, Di-isopropyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-propyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-butyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-(tert.butyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-pentyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-hexyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-heptyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-(2-ethylhexyl)-3,4-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-octyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-methyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-ethyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-isopropyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-propyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-butyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-(tert.butyl)-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-pentyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-hexyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-heptyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-(2-ethylhexyl)-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat,
Di-octyl-3,5-diethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat.
Von den zuvor geschilderten Verbindungen ist die Verbindung Di-(2- ethylhexyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat besonders für die vorliegende Erfindung geeignet.
Die Art der kosmetischen Zubereitung oder des Medizinprodukts enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, wie zuvor beschrieben oder bevorzugt beschrieben, ist hierbei nicht eingeschränkt. Bei den Zubereitungen handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zubereitungen. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Handelt es sich um ein Medizinprodukt, so wird ein für das Medizinprodukt verträglicher Träger ausgewählt. Topisch anwendbar bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Zubereitung äußerlich und örtlich angewendet wird, d.h. dass die Zubereitung geeignet sein muss, um beispielsweise auf die Haut aufgetragen werden zu können.
Die Zubereitungen können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile umfassen oder enthalten, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den
Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Geeignete Zubereitungen sind beispielsweise aus WO 03/007906 bekannt.
Die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder bevorzugt beschrieben, werden in den nicht-therapeutischen Verwendungen bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,08 bis 0,5
Gew.%, in die entsprechenden Zubereitungen eingearbeitet, wobei sich die Mengenangabe auf die gesamte Menge der Zubereitung bezieht.
Damit die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder bevorzugt beschrieben, ihre positive Wirkung auf die Haut besonders gut entwickeln können, kann es bevorzugt sein die Verbindungen der Formel I in tiefere Hautschichten eindringen zu lassen. Dazu stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Eine bevorzugte Möglichkeit ist die
Verwendung von Liposomen und/oder Nanoemulsionen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, wie zuvor beschrieben oder als bevorzugt beschrieben, in der entsprechenden Zubereitung, die einen Transport der Verbindungen der Formel I durch die äußeren Hautschichten ermöglichen.
Zur Herstellung von Liposomen und/oder Nanoemulsionen werden die Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder als bevorzugt beschrieben, mit oberflächenaktiven, meist amphiphilen Verbindungen in Kontakt gebracht, die in der Lage sind, sich selbst zu Vesikeln zu aggregieren. Ein Liposom ist ein Bläschen (Vesikel), das eine wässrige Phase einschließt. Die Vesikel bestehen aus einer oder mehreren
Lipiddoppelschichten. Die Lipiddoppelschicht besteht aus Molekülen, die sowohl einen unpolaren, als auch einen polaren Teil aufweisen und damit amphiphil sind. Die Größe und Struktur des Liposoms kann variieren. Bevorzugt hat das Liposom einen Durchmesser von ca. 15 bis 3500 nm, besonders bevorzugt von 50 bis 1000 nm. Meist handelt es sich bei den membranbildenden Molekülen um Steroide, Phospholipide, Glycollipide, Glycosphingolipide, Lipopolysaccharide, Squalen, Tocopherole, Fettsäuren oder eine Mischung der genannten Moleküle.
Bevorzugte Liposome werden aus Phospholipiden mit einem hohen Anteil an Phosphatidylcholin (über 80%) hergestellt. Ein synonymer Begriff für Phosphatidylcholin ist Lecithin. Dabei handelt es sich um Phospholipide, die sich aus Fettsäuren, Glycerin, Phosphorsäure und Cholin
zusammensetzen. Lecithine sind Bestandteile der Zellmembran tierischer und pflanzlicher Lebewesen. In der Regel wird Phosphatidylcholin aus der Sojapflanze verwendet, welches einen hohen Anteil an ungesättigten, essentiellen Fettsäuren, beispielsweise Linolsäure, enthält. Die Linolsäure kann der Liposomenmembran eine hohe Flexibilität verleihen. Wird hydriertes Phosphatidylcholin (PC 80H) zur Herstellung des Liposoms verwendet, so ist die Vesikelmembran steifer und lipophile Wirkstoffe können nicht so effektiv in die Vesikelmembran integriert werden. Eine Nanoemulsion wird durch eine lipophile Phase charakterisiert, die aus einer Lipid-Monoschicht gebildet wird und die sich von einer wässrigen Phase abgrenzt. Die Verbindungen der Formel I sind in dieser
Ausführungsform in der Monoschicht der membranbildenden Moleküle. Es gelten die gleichen Ausführungen zu den membranbildenden Molekülen, wie für das Liposom beschrieben.
Bevorzugte Lösemittel für die mindestens eine Verbindung der Formel I sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Butylenglycol, Pentylenglycol, Sorbitol, Ethoxydiglycol und/oder Diisopropyladipat. Besonders bevorzugte Lösemittel sind Ethanol, Ethoxydiglycol und/oder Diisopropyladipat. Vorteilhaft ist eine Kombination der Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben oder als bevorzugt beschrieben, mit anderen Wirkstoffen, die ebenfalls vorbeugend oder behandelnd für chemisch gestresste Haut geeignet sind. Dies kann zusammen in dem Liposom oder der
Nanoemulsion sein, oder in der zur Verwendung vorgesehenen
Zubereitung.
Besonders geeignete kosmetische Wirkstoffe zur Kombination mit mindestens einer Verbindung der Formel I, wie zuvor beschrieben oder bevorzugt beschrieben, sind beispielsweise Anti-Rötungssubstanzen, Feuchtigkeitsspender, Feuchthaltemittel, Anti-Faltenpräparate, Mittel zur
Verbesserung der elastischen Eigenschaften, Substanzen, die die
Stimulation der Collagensynthese bewirken, entzündungshemmende Substanzen, Antioxidantien und/oder Vitamine. Besonders geeignete Wirkstoffe zur Kombination sind beispielsweise
Bisabolol, Bioflavonoide, Osmolyte, Allantoin, Biotin, 2-(4-Hydroxy-3,5- dimethoxybenzyl)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester, vermarktet als RonaCare® AP der Firma Merck, Harnstoff, Niacinamid, Salicylsäure oder Zinkoxid.
Bevorzugte Bioflavonoide sind beispielsweise Quercetin, Glucosylrutin, Isoquercetin, Rutin oder Troxerutin. Bevorzugte Osmolyte sind Ectoin oder Hydroxyectoin.
Weitere geeignete Produkte, die mit den Verbindungen der Formel I, wie zuvor beschrieben, kombiniert werden können, sind die Produkte
RonaCare® Poppy SE, ein Extrakt aus Mohnblumen, Emblica®, ein Extrakt aus der Amla-Frucht (indische Stachelbeere), RonaCare® Luremin® mit dem Wirkstoff 5,7-Dihydroxy-2-methyl-chromen-4-on, RonaCare®
SereneShield und RonaCare® RenouMer, ein Algenextrakt, welche ebenfalls von der Firma Merck vertrieben werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich entsprechend ausführbar. Ausgehend von dem Beispiel lassen sich auch mögliche Varianten ableiten.
Die Verbindung Di-(2-ethylhexyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxy- benzylidenmalonat wurde nach Beispiel XVII der WO 03/007906 hergestellt und in dem folgenden Beispiel eingesetzt.
Die Verbindung Di-isopropyl-3-methoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat (DIPVM) wurde nach Beispiel VI der EP 1952843 hergestellt und in dem folgenden Beispiel eingesetzt.
Beispiel 1 : ex-vivo Studie an lebenden humanen Hautexplantaten.
Es wurde eine ex-vivo-Studie an Hautexplantaten einer 54jährigen Frau mit weißer Hautfarbe durchgeführt (P1922-AB54). Die Explantate werden in einem BEM Kulturmedium (Explants Medium von BIO-EC) bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre enthaltend 5% CO2 funktionsfähig gehalten. Es werden je 4 Explantate in einer Versuchsreihe einer Substanz, der
Kontrolle oder der Referenz benutzt.
Als Reizstoff zur Auslösung von chemisch induziertem Stress wird eine Lösung von Metallen und Schwermetallen eingesetzt, bezogen von Merck unter der Artikel-Nummer 1.10714.0500, enthaltend unter anderem AI, As, B, Ba, Be, Ca, Cd, Cr, Cu, Fe, Hg, K, Li, Mg, Mn, Na, Ni, P, Pb, Sa, Sc, Se, Sr, Te, Ti, Y, Zn, wobei dieser Lösung noch 0,1 % Dieselpartikel zugesetzt wurden (1 mg/ml, Partikelgröße PM2.5, 1650b der Firma NIST).
Die zu untersuchenden Verbindungen A und B werden in 0.5%iger Lösung in Ethanol eingesetzt. Parallel wird der Einfluss von Ethanol auf das Explantat untersucht (Verbindung C = Ethanol). Als Referenz wird das Gel der Firma DECLEOR mit der Artikelnummer 56300 eingesetzt (Gel D;
decleor gelee hydratante anti-pollution), das für seinen Schutz der Haut vor Chemikalien, Schwermetallen und Dieselpartikeln bekannt ist. Als Kontrolle dient eine unbehandelte Probe, die lediglich mit dem Kulturmedium in Kontakt kommt. Verbindung A ist Diethylhexyl Syringlyidenemalonate (DESM, Di-(2- ethylhexyl)-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat).
Verbindung B ist Diisopropyl Vanilidene Malonate (DIPVM, Di-isopropyl-3- methoxy-4-hydroxy-benzylidenmalonat).
Reizstoff von Merck mit der Artikel-Nummer 1.10714.0500, wobei die Metalle/Schwermetalle in 5% Chlorwasserstoffsäure gelöst sind, mit den folgenden Konzentrationen,
AI 0,01 mg/ml
As 0,01 mg/ml
B 0,001 mg/ml
Ba 0,001 mg/ml
Be 0,0005 mg/ml
Ca 0,005 mg/ml Cd 0,001 mg/ml
Cr 0,001 mg/ml
Cu 0,001 mg/ml
Fe 0,001 mg/ml
Hg 0,0025 mg/ml
K 0,0495 mg/ml
Li 0,001 mg/ml
Mg 0,0005 mg/ml
Mn 0,0005 mg/ml
Na 0,01 mg/ml
Ni 0,0025 mg/ml
P 0,005 mg/ml
Pb 0,01 mg/ml
Sc 0,0005 mg/ml
Sa 0,01 mg/ml
Sr 0,0005 mg/ml
Te 0,01 mg/ml
Ti 0,001 mg/ml
Y 0,0005 mg/ml
Zn 0,001 mg/ml,
wobei Diesel-Partikel zugefügt wurden, wie zuvor beschrieben.
Probeaufgabe
Die Explantate werden ein Mal täglich für 4 Tage (Tag 0 = DO, Tag 1 = D1 , Tag 2 = D2 und Tag 3 = D3) mit den zu testenden Lösungen enthaltend Verbindung A und B sowie Verbindung C und dem Gel D behandelt (2 mI per Explantat entsprechend 2mg/cm2). An D3 werden die zu testenden Lösungen und die Referenz 4 Stunden vor Auftrag des Reizstoffs behandelt.
Explantate mit Verbindung C werden jeweils für 10 Minuten trocknen gelassen, damit das Ethanol verdampfen kann. Alle Explantate verbleiben in Kulturmedium, wobei dieses an D2 halb und an D3 ganz erneuert wird.
An D3 werden die Explantate mit dem Reizstoff enthaltend die
Metalle/Schwermetalle und Diesel-Partikel, wie zuvor beschrieben, behandelt, wobei eine Papierscheibe mit 9 mm Durchmesser mit 30mI des Reizstoffs getränkt wird. Der Reizstoff wirkt 24 Stunden auf das jeweilige Explantat ein.
An Tag 4 (D4) werden drei Explantate für jeweils alle zu untersuchenden Verbindungen gesammelt. Jedes Explantat wird geteilt und ein Teil wird bei -80°C eingefroren, die zweite Hälfte wird in einer gepufferten Formollösung
(Formaldehydlösung) fixiert. Das vierte Explantat bleibt bei -80°C
eingefroren.
Das Kulturmedium der behandelten Explantate wird auf die Verbindung MDA untersucht. MDA steht für Malondialdehyd (Propandial) und ist ein bekannter Marker für oxidativen Stress, wie zuvor beschrieben.
Histologische Untersuchung:
Die für 24 Stunden fixierten Explantate werden dehydriert und in Paraffin imprägniert. Danach werden 5-pm-dicke Bereiche geschnitten und unter dem Mikroskop (beispielsweise Leica DMLB oder Olympus BX43) untersucht. Entsprechende Bilder werden erzeugt, wobei die
Anfärbemethode nach Masson genutzt wurde (Masson’s trichrome staining, Goldner Variante), ein Standardfärbeverfahren in der Histologie. Durch die Anfärbung können Zellen und umgebendes Gewebe unterschieden werden.
Die Veränderungen der Explantate hinsichtlich des Stratum Corneum, der Epidermis, der dermalen-epidermalen Schwelle und der papillären Dermis werden dadurch sichtbar.
Die Epidermis beinhaltet verschiedene Zelltypen und ist der Teil der Haut, der sehr empfindlich auf chemisch induzierten Stress reagiert. Die
Auswirkung des Reizstoffs der Studie ist beispielsweise an der epidermalen Morphologie zu erkennen. Die epidermale Morphologieänderung kann beispielsweise an einer Änderung der Zellnuklei, einer Loslösung der dermalen-epidermalen Grenzfläche und/oder einem Auftreten von azidophilem Cytoplasma und/oder an der Anwesenheit von Ödemen erkennbar sein. Veränderte Zellnuklei sind beispielsweise pyknotische Zellkerne oder karyolitische Zellkerne.
MDA-Untersuchunq:
Das Kulturmedium jedes untersuchten Explantats wird mit einem
Salzmedium (HBBS Medium Hank’s Balanced Salts) und einer TBAR-
Lösung versetzt und in einem Wasserbad für 15 Minuten auf 80°C erhitzt. Die TBAR-Lösung enthält Thiobarbitursäure, Chlorwasserstoffsäure und Trichloressigsäure. Viele Substanzen, die nicht mit der Lipoperoxidation in Beziehung stehen, reagieren mit der Thiobarbitursäure, beispielsweise Glucose. Nach dem Abkühlen wird Malondialdehyd (MDA) mit Butanol in einer Flüssig/Flüssig-Extraktion extrahiert und die danach
spektrofluorimetrisch untersucht (Anregung 515 nm, Emission: 550 nm). Die im Folgenden angegebene MDA-Konzentration wird in nmol/l angegeben.
Testerqebnisse:
1. Zur Interpretation der Ergebnisse wird berücksichtigt, dass das
Kulturmedium der unbehandelten Explantate (ohne Reizstoff und ohne Verbindungen A, B, C und Gel D) an Tag 4 auch MDA enthält.
Diese Menge an durchschnittlich vorhandenem MDA der unbehandelten Explantate wird für die Analyse der Ergebnisse daher von den erhaltenen Werten der Explantatproben subtrahiert, um den Einfluss der MDA- Erzeugung aufgrund des Reizstoffs zu ermitteln. Die Untersuchung des Ethanols (Verbindung C) unter chemischem Stress mit dem Reizstoff zeigt, dass Ethanol keinen Einfluss auf das Zielmolekül MDA nimmt. Die Ergebnisse der Untersuchungen der Verbindungen A und B in ethanolischer Lösung sind daher Effekte der Verbindung und nicht des Lösemittels.
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium der unbehandelten Probe beträgt durchschnittlich 98.3 nmol/l.
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des nur mit dem Reizstoff behandelten Explantats beträgt durchschnittlich 143,6 nmol/l.
Die durchschnittliche MDA-Konzentration, die auf den Reizstoff alleine zurückzuführen ist, beträgt 45,3 nmol/l (143,6 - 98,3 = 45,3 [nmol/l]).
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des mit Verbindung A und dem Reizstoff behandelten Explantats beträgt durchschnittlich 129,0 nmol/l.
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des Explantats, das ohne
Reizstoff, jedoch mit Verbindung A behandelt wurde, beträgt
durchschnittlich 94.7 nmol/l.
Die durchschnittliche MDA-Konzentration in Anwesenheit von Verbindung
A, die auf den Reizstoff alleine zurückzuführen ist, beträgt 34,3 nmol/l (129,0 - 94,7 = 34,3 [nmol/l]).
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des mit Verbindung B und dem Reizstoff behandelten Explantats beträgt durchschnittlich 135,5 nmol/l. Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des Explantats, das ohne
Reizstoff, jedoch mit Verbindung B behandelt wurde, beträgt
durchschnittlich 93.6 nmol/l.
Die durchschnittliche MDA-Konzentration in Anwesenheit von Verbindung
B, die auf den Reizstoff alleine zurückzuführen ist, beträgt 41 ,9 nmol/l (135,5 - 93,6 nmol/l = 41 ,9 [nmol/l]).
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des mit Gel D und dem Reizstoff behandelten Explantats beträgt durchschnittlich 145,0 nmol/l.
Die MDA-Konzentration im Kulturmedium des Explantats, das ohne
Reizstoff, jedoch mit Gel D behandelt wurde, beträgt durchschnittlich 96.0 nmol/l. Die durchschnittliche MDA-Konzentration in Anwesenheit des Gels D, die auf den Reizstoff alleine zurückzuführen ist, beträgt 49,0 nmol/l (145,0 - 96,0 = 49,0 [nmol/l]).
Interpretation der Ergebnisse:
Die ethanolische Lösung enthaltend Verbindung A induziert eine um 10% geringere MDA-Produktion, was einer signifikanten Erniedrigung entspricht. Normiert man dies auf die Menge an MDA, die nur von dem Reizstoff ausgelöst wird, so verhindert die Lösung enthaltend Verbindung A die MDA-Produktion um 24%.
Die ethanolische Lösung enthaltend Verbindung B induziert eine um 6% geringere MDA-Produktion, was einer nicht-signifikanten Erniedrigung entspricht. Normiert man dies auf die Menge an MDA, die nur von dem Reizstoff ausgelöst wird, so verhindert die Lösung enthaltend Verbindung B die MDA-Produktion um 8%.
Die Referenz enthaltend das Gel D hat keinen signifikanten Effekt (1 % Veränderung).
2. Interpretation der histologischen Ergebnisse
Bei der histologischen Untersuchung zeigt sich, dass Explantate, behandelt mit Verbindung C (Ethanol) und dem Reizstoff eine klare morphologische Veränderung der Epidermis zeigt.
Figur 1 zeigt ein histologisches Bild des unbehandelten Explantats. Figur 2 zeigt die epidermale morphologische Veränderung des Explantats bei Behandlung mit Ethanol und Reizstoff. Man sieht in Figur 2 in der
Epidermis zahlreiche pyknotische Zellen mit perinuklearen Ödemen in der oberen Epidermis und eine eindeutige Spongiose in der basalen Schicht mit wenigen Zonen mit Akanthose.
Bei der histologischen Untersuchung zeigt sich, dass Explantate behandelt mit der Verbindung A und dem Reizstoff, wie zuvor beschrieben und in Figur 3 gezeigt, keine epidermale Veränderung gegenüber der
unbehandelten Probe (Figur 1 ) haben.
Bei der histologischen Untersuchung zeigt sich, dass Explantate behandelt mit der Verbindung B und dem Reizstoff, wie zuvor beschrieben und in
Figur 4 gezeigt, eine epidermale morphologische Veränderung gegenüber der unbehandelten Probe (Figur 1 ) haben.
Man sieht in Figur 4 in der Epidermis zahlreiche pyknotische Zellen mit perinuklearen Ödemen in der oberen Epidermis.
Bei der histologischen Untersuchung zeigt sich, dass Explantate behandelt mit dem Gel D und dem Reizstoff, wie zuvor beschrieben und in Figur 5 gezeigt, eine epidermale morphologische Veränderung gegenüber der unbehandelten Probe (Figur 1 ) haben.
Man sieht in Figur 5 in der Epidermis einige pyknotische Zellen mit perinuklearen Ödemen in der oberen Epidermis.
Quantifiziert man die morphologische epidermale Veränderung, indem man den detektierbaren Veränderungen, wie zuvor beschrieben, eine Punktzahl zuordnet, so kann man die Veränderung miteinander vergleichen. Dies würde für die angegebenen histologischen Untersuchungen bedeuten, dass sich im Vergleich zu der unbehandelten Kontrolle und des behandelten Explantats mit Verbindung A und dem Reizstoff, der Zustand der Epidermis um ca. 55% bei Explantaten, behandelt mit Verbindung B und dem
Reizstoff oder bei Explantaten behandelt mit Ethanol und dem Reizstoff verschlechtert.
Dies würde für die angegebenen histologischen Untersuchungen bedeuten, dass sich im Vergleich zu der unbehandelten Kontrolle und des
behandelten Explantats mit Verbindung A und dem Reizstoff, der Zustand der Epidermis um ca. 33% bei Explantaten, behandelt mit der Referenz und dem Reizstoff verschlechtert. Figurenverzeichnis
Figur 1 zeigt ein histologisches Bild des unbehandelten Explantats. Figur 2 zeigt ein histologisches Bild des mit Ethanol und Reizstoff behandelten Explantats.
Figur 3 zeigt ein histologisches Bild des mit der Lösung enthaltend Verbindung A und Reizstoff behandelten Explantats.
Figur 4 zeigt ein histologisches Bild des mit der Lösung enthaltend Verbindung B und Reizstoff behandelten Explantats.
Figur 5 zeigt ein histologisches Bild des mit Gel D und Reizstoff behandelten Explantats.

Claims

Patentansprüche
1 . Nicht-therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet,
zum Schutz der Flaut vor chemisch induziertem Stress oder zur Stabilisierung der Flautbarriere.
2. Nicht-therapeutische Verwendung von Verbindungen der Formel I,
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen
morphologischen Änderung.
3. Verwendung einer kosmetischen Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet,
zum Schutz der Flaut vor chemisch induziertem Stress oder zur Stabilisierung der Flautbarriere.
4. Verwendung einer kosmetischen Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten, R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet,
zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen
morphologischen Änderung.
5. Verwendung eines Medizinprodukts enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I
worin
R1 -C(0)CH3 oder -C02R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet,
zum Schutz der Flaut vor chemisch induziertem Stress oder zur Stabilisierung der Flautbarriere.
6. Verwendung eines Medizinprodukts enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I
worin R1 -C(0)CH3 oder -CO2R3 bedeutet,
R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeuten,
R5 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet,
zur Verhinderung und/oder Vorbeugung einer epidermalen
morphologischen Änderung.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, dass R1 in Verbindungen der Formel I -CO2R3 bedeutet.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7
dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R2 und R3 in
Verbindungen der Formel I gleich sind.
9. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R5 eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten.
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