EP3902905A1 - Verfahren zum einstellen einer zellkonzentration und/oder einer partikelkonzentration in einer dispensiereinrichtung - Google Patents

Verfahren zum einstellen einer zellkonzentration und/oder einer partikelkonzentration in einer dispensiereinrichtung

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Publication number
EP3902905A1
EP3902905A1 EP19816766.0A EP19816766A EP3902905A1 EP 3902905 A1 EP3902905 A1 EP 3902905A1 EP 19816766 A EP19816766 A EP 19816766A EP 3902905 A1 EP3902905 A1 EP 3902905A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cell
particle
concentration
dispensing device
force
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19816766.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jonas SCHÖNDUBE
Lena Lautscham
Clara SIBER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cytena GmbH
Original Assignee
Cytena GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytena GmbH filed Critical Cytena GmbH
Publication of EP3902905A1 publication Critical patent/EP3902905A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G05D21/02—Control of chemical or physico-chemical variables, e.g. pH value characterised by the use of electric means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
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    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
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    • B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
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    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads or physically stretching molecules
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    • G01N15/1404—Handling flow, e.g. hydrodynamic focusing
    • G01N2015/142—Acoustic or ultrasonic focussing

Definitions

  • the invention relates ⁇ to a method for the indentation of a cell concentration and / or a particle concentration in a dispensing device.
  • the invention relates to a dispensing device with a dispensing device.
  • a large number of devices are known from the prior art, by means of which a liquid, in particular a liquid drop containing a cell, can be dispensed.
  • Devices are known in which the liquid is dispensed using free jet printing methods.
  • a distinction is made between devices in which the liquid is dispensed according to a drop-on-demand mode of operation or a continuous jet mode of operation.
  • the drop-on-demand mode of operation individual liquid drops are generated in a targeted manner from a liquid delivery device of the device at a selected point in time. This means that individual liquid drops are generated on command using a separate drive signal.
  • a thin liquid jet is emitted from the liquid dispenser in a pressure-driven manner, the liquid jet disintegrating into individual liquid drops after dispensing from the liquid dispenser, which drops can be electrostatically deflected ⁇ .
  • a separate control signal is therefore not provided for each individual liquid drop and the individual liquid drops cannot be generated in a targeted manner at a selected point in time.
  • the problem often arises that the cell concentration in the liquid is too high, so that liquid drops which are unusable for further processing are output with more than one cell.
  • the problem can arise that the cell concentration in the liquid is too low. In this case, a plurality of liquid drops that have no cells are sequentially dispensed, so the method for dispensing the liquid drops is not efficient.
  • the object of the invention is to provide an improved method.
  • the object is achieved by a method for setting a cell concentration and / or a particle concentration in a dispensing device, by means of which a liquid sample can be dispensed, the cell concentration and / or particle concentration being determined and the cell concentration and / or particle concentration determined being compared with a desired value and depending on a result of the comparison, a force exerted on a cell and / or a particle is set.
  • Another object of the invention is to provide an improved dispensing device.
  • the object is achieved by a dispensing device which carries out a method according to the invention ⁇ .
  • a dispensing device with a dispensing device, a sound transmitter, an actuating means for actuating the dispensing device, a control device and an evaluation device for determining a cell concentration and / or particle concentration in the dispensing device, the control device for setting a cell concentration and / or particle concentration in the dispensing device, depending on a result of a comparison of the determined cell concentration and / or particle concentration with a desired value, sets a force exerted on a cell and / or a particle ⁇ .
  • the solution according to the invention has the advantage that the cell concentration and / or the particle concentration can be actively adjusted. This can easily prevent a liquid sample that is unusable for further analysis from being dispensed or analyzed. As a result, an efficient process can be realized.
  • the dispensing device is used to dispense at least one liquid sample.
  • the liquid sample dispensed by means of the dispensing device can be a liquid droplet, in particular a free-flying liquid.
  • the dispensed liquid sample can be a jet of liquid which, after dispensing from a dispenser of the dispensing device, may disintegrate into individual liquid drops.
  • the dispensing device can be a drop generator.
  • the liquid drop can have a volume in a range between 1 pl (picoliter) to 50 nl (nanoliter).
  • the liquid sample can be a liquid and can have at least one cell and / or at least one particle.
  • the dispensed liquid sample, in particular the liquid drop or the liquid jet can have no cell and / or no particle.
  • the dispensed liquid sample, in particular the liquid drop or the liquid jet can have a single cell and / or a single particle.
  • the dispensed liquid sample, in particular the liquid drop or the liquid jet can alternatively have more than a single cell and / or more than a single particle.
  • the liquid of the liquid sample can have a composition that is conducive to cell growth.
  • the particle can be a glass or polymer bead and have substantially the same volume as the cell.
  • the cell is a biological cell, in particular the cell is the smallest unit of life that is autonomously capable of reproduction and self-preservation.
  • the force can be part of a, in particular multidimensional, force field.
  • the force field ensures that a force acts on the cells and / or particles of the liquid sample.
  • the force can be set in such a way that the cell and / or the particle is arranged in one direction and is accelerated or slowed down in an output direction or is held essentially stationary, in particular stationary. When the cell slows down, the cell moves more slowly than it would move, for example due to the weight and / or a dispensing process, the flow force exerted on it.
  • the force can be caused by sound.
  • the liquid sample in particular the cells and / or particles, is subjected to a sound field. This can result in a standing sound field or a resonance.
  • the force can alternatively or additionally be generated by electromagnetism and / or electrostratics and / or hydrodynamics and / or optofluidics. Alternatively, the force can also be generated by a combination of the aforementioned options.
  • the cells and / or particles can be arranged and / or moved and / or held in the dispensing device by the sound field. This is possible because when a sound field occurs, in particular a standing sound field, a force is exerted on the cell and / or the particle. This force is referred to as acoustic radiance or acoustic radiation.
  • the force or the force field exerted on the cell and / or the particle can prevent cells and / or particles from being dispensed together with the liquid from the dispensing device, in particular a section of the dispensing device. After the liquid sample has been dispensed, new liquid and possibly cells and / or particles flow into the section of the dispensing device. As a result, the cell concentration and / or particle concentration in the section of the dispensing device can be set in a simple manner.
  • the sound field can be generated by a sound generator.
  • the sound generator is designed in such a way that it can generate a sound field with a specific frequency.
  • the force can preferably by adjusting an alignment and / or a frequency and / or an amplitude and / or a phase and / or a modulation of the sound.
  • the sound generator can be designed such that it can generate sound fields with different frequencies and / or amplitudes and / or phases and / or modulations and / or orientations, in particular with a time offset.
  • the sound generator can be formed by a piezo transducer.
  • the setpoint can be a predefined or predeterminable value.
  • the setpoint can be entered by the user or determined automatically.
  • the setpoint can be stored in an electrical memory ⁇ .
  • the setpoint can have a value in the range of 100 cells per milliliter to 10 8 cells per milliliter.
  • the result of the comparison can be that the cell concentration and / or particle concentration is less than or equal to or greater than the target value.
  • the procedure can be carried out automatically. This means ⁇ that the method automatically adjusts the cell concentration and / or particle concentration without user intervention ⁇ .
  • the cell and / or particle concentration can be determined by determining the number of cells and / or particles per volume or the number of cells or a volume ratio between the cell volume and the sample volume.
  • a person ⁇ can be determined from which the concentration can be deduced. Such a who ⁇ can result, for example, from the analysis of the generated image. This can be based on parameters such as contrast ⁇ , brightness, morphology, color, pattern or the like.
  • the firing of the dispensing device can be changed to dispense part of the liquid sample in order to reduce the cell and / or particle concentration.
  • a point in time and / or the frequency of activation and / or frequency of activation and / or the form of activation and / or amplitude of activation and / or a volume of the dispensed liquid sample can be changed.
  • the force can be set such that the cell and / or the particle is held essentially stationary, in particular stationary, and the liquid sample is dispensed by means of the dispensing device if the determined cell concentration and / or particle concentration is less than the setpoint.
  • the liquid sample is output and the force field is set such that the cells and / or the particles are held essentially stationary, in particular stationary.
  • the dispensing device can be subjected to the sound field and the liquid sample can be dispensed by means of the dispensing device if the cell concentration and / or particle concentration determined is less than the target value.
  • At least one dispensing process can be carried out in which the liquid sample, the liquid and no cell and / or no particle ⁇ is dispensed.
  • several dispensing processes can be carried out, each of which dispenses a liquid sample that has the liquid and no or few cells and / or particles ⁇ . As a result, a high volume of liquid is dispensed very quickly.
  • dispensing a liquid sample from the dispensing device causes an afterflow of liquid sample within the dispensing device.
  • the liquid sample located in the dispensing device in particular in a fluid chamber of the dispensing device, flows into an output channel of the dispensing device.
  • the cell concentration and / or particle concentration can easily be increased quickly because the liquid sample supplied is likely to have cells and / or particles ⁇ .
  • the cell concentration and / or particle concentration can be increased because in at least one node or node area of the sound field or minimum of the time-average pressure, cells and / or particles are moved, arranged, concentrated or held locally and are therefore not dispensed during the dispensing process.
  • no force can be exerted on the cell and / or the particle or the force can be set such that the cell and / or the particle can be moved in the dispensing direction if the cell concentration and / or particle concentration determined is equal to the desired value .
  • no force field can be exerted on the cells and / or particles, or a force field can be set in such a way that the cells and / or particles can be moved in the dispensing direction.
  • no force means that no external force which results from the possibilities described above, such as acoustophoresis, is exerted on the cell and / or the particle.
  • This external force acts in addition to the forces that always act on the cell and / or the particle, such as the weight force.
  • the dispensing device is not subjected to a sound field.
  • the liquid Sample which at least one, in particular exactly one, cell and / or at least one, in particular exactly one, particle ⁇ are output without the dispensing device being exposed to the sound field.
  • a liquid sample can be output.
  • a large amount of liquid can be dispensed in a simple manner in a short time and the cell and / or particle concentration can thus be reduced.
  • a large amount of liquid can preferably be dispensed by dispensing the liquid sample for a predetermined period of time.
  • the liquid sample can be dispensed continuously during the specified time period or several dispensing processes can be carried out during the specified time period.
  • a predetermined number of dispensing processes can be carried out. It is possible that no force or force field is exerted on the cells and / or particles. In particular, the cells and / or particles cannot be exposed to any sound field.
  • a force can alternately be exerted on the cell and / or the particle which is set such that it holds the cell and / or the particle essentially stationary, in particular stationary, and no force can be exerted.
  • the cells and / or particles can alternately be acted upon with a force field and no force field. This can be achieved by switching the sound field on or off for a specified period of time.
  • the sound generator can be switched off ⁇ and after dispensing the liquid sample, the dispensing device can be acted upon again ⁇ with the sound field ⁇ . To dispense the next liquid sample, the sounder can be switched off again.
  • the sounder can be switched on and the sounder switched off before the liquid sample is dispensed, several times in succession within a predetermined or predeterminable time period. Because the sound field is temporarily switched off, the cells and / or particles can be transported further in the period. This means that only a desired number or concentration of cells and / or particles can be transported.
  • an advantage of this mode of operation is that the number of liquid samples which have more than one cell and / or particles can be reduced. This is particularly advantageous because the liquid samples, which have a single sample and / or single cell, are particularly advantageous for the analysis of the liquid samples that are output.
  • the dispensing device can be subjected to the sound field again if the cell concentration and / or particle concentration is still greater than the desired value.
  • the liquid sample dispensed can have or have at least one, in particular exactly one, cell and / or at least one, in particular exactly one, particle in addition to the liquid.
  • a force can be exerted on the cell and / or the particle which is set in such a way that it counteracts a movement of the cell and / or the particle, but enables a movement of the cell and / or the particle ⁇ is.
  • a force field can be exerted on the cells and / or particles that is opposite to a movement of the cells and / or particles.
  • a force is exerted on the cell and / or the particle, which is a movement of the cell and / or the particle in comparison to an operation in which the cell and / or the particle is due to the weight ⁇ and / or due to the force exerted on the cell during a dispensing process, such as a flow force ⁇ , move ⁇ , slow down ⁇ .
  • the sound generator can preferably be operated alternately between a state in which the force exerted on the cell and / or the particle is set such that the cell and / or the particle is essentially stationary, in particular stationary, and another state, where the force applied to the cell and / or the particle, as described above, slows the movement of the cell and / or the particle ⁇ .
  • the liquid sample dispensed can also have at least one, in particular exactly one, cell and / or in addition to the liquid have at least one, in particular exactly one, particle.
  • the sounder can be operated alternately for a predetermined period of time and / or with a predetermined number of dispensing processes.
  • One drop of liquid pinch can be dispensed during each dispensing process.
  • the dispensing device can be applied again to the sound field if the cell concentration and / or particle concentration is still greater than the target value.
  • a two- or three-dimensional force field in particular a sound field
  • This force field in particular sound field
  • the force field in particular sound field, can additionally be selected, in particular adjusted, in such a way that the cells are transported further in the application direction.
  • the force field in particular sound field, can be selected, in particular in addition to the central focusing, in such a way that the cells transport only slowly, in particular not, further in the application direction ⁇ become.
  • the force field in particular sound field
  • the force field can be selected, in particular adjusted, in such a way that the cells continue to move only slowly, in particular not further are transported and further cells and / or particles flow into the output channel by repeated dispensing of drops, thus increasing the concentration.
  • the force field in particular sound field, can be selected, in particular in addition to the central focusing, in such a way that the cells in the dispensing direction are slow, especially not further be transported ⁇ and by dispensing drops of a certain volume range within a certain dosing frequency range a suitable amount Cells and / or particles are transported further.
  • a method and / or a dispensing device is particularly advantageous in which it is possible to carry out the above-mentioned operating modes depending on the result of the comparison.
  • the control device can control the sound generator in such a way that the dispensing device is acted upon by the sound field or not.
  • the control device can control the sound generator in such a way that the type of sound field can be selected, in particular adjusted.
  • the control device can adapt the dispensing process.
  • the control device can control the actuating means in such a way that the liquid sample is dispensed from the dispensing device.
  • the dispensing device can have an output channel through which the liquid sample can be output.
  • the output channel can be considered.
  • the entire output channel or a part of the output channel containing an output opening can be viewed.
  • the determination of the cell concentration and / or particle concentration in the at least part of the output channel offers the advantage that it can be predicted whether the liquid sample to be dispensed in the next step, in particular the liquid drop to be dispensed, or the liquid samples to be dispensed in the next steps, in particular the liquid drop to be dispensed, contains a certain number of cells and / or particles. In particular, it can be predicted whether the drop of liquid to be dispensed or the drop of liquid to be dispensed will contain no or a single or more cells and / or no or a single or more particles. This knowledge enables the dispensing processes to be carried out very efficiently.
  • the liquid sample contained in the at least part of the dispensing channel can be dispensed directly during a next dispensing process.
  • the liquid sample contained in the at least part of the dispensing channel can only be dispensed after a predetermined number of dispensing processes.
  • the liquid sample can be dispensed on a drop-on-demand basis.
  • the dispensing device provides a discrete and not a continuous dispensing of the liquid sample.
  • the dispensing device can have an actuating means, which can be, for example, a piezoelectrically operated actuator.
  • the Dispensing device have a section, in particular a mechanical membrane, which can be actuated by the actuating means.
  • the actuating means When the actuating means is actuated, a volume of the dispensing channel is reduced and the liquid sample, in particular a drop of liquid, is expelled from the dispensing device.
  • the cells and / or particles located in the discharge channel can be moved stepwise along a discharge direction of the liquid sample in the drop-on-demand mode of operation.
  • the number of cells and / or particles in at least part of the output channel, in particular in the entire output channel, preferably in a nozzle-shaped end region of the output channel, can be determined.
  • the cell concentration and / or particle concentration in at least part of the output channel or the entire output channel can be determined in a simple manner.
  • the particle and / or cell concentration or the particle and / or cell number can be determined after a part of the liquid samples has been ejected. For example, the number of drops and the particles and / or cells contained therein can be determined. This can be done with the help of at least one image. This mapping can take place, for example, of the liquid sample in flight or after the liquid sample has hit a surface. An image of a partial area of a container into which the at least one drop has been placed can also be created.
  • an image of the at least part of the output channel can alternatively or additionally be generated.
  • an image of the entire output channel can be generated.
  • the dispensing device can have an optical detection device which has an imaging device ⁇ .
  • the imaging device is used to generate at least one image of the at least part of the output channel or of the entire output channel.
  • the evaluation device can determine the number of cells and / or particles located in the at least part of the output channel, in particular in the entire output channel.
  • the cell concentration and / or particle concentration can be determined by determining how many liquid drops are emitted, the respectively no cell and / or no particle or the one cell and / or a single particle or several cells and / or have multiple particles.
  • the control device can set the cell concentration and / or particle concentration to the desired value or regulate to a who ⁇ in a target range.
  • the cell concentration and / or the particle concentration in the dispensing device, in particular in the output channel can be applied to the at least part of the output channel, in particular the entire output channel, with a sound field, in particular a two- or three-dimensional standing sound field, ⁇ become.
  • the sound field can be configured such that at least one cell and / or at least one particle is held essentially stationary, in particular stationary, in at least one direction.
  • the cell and / or the particle are located in the output channel or part of the output channel affected by the sound field.
  • the sound field can be configured such that the cell and / or the particle is held or braked in a direction opposite to an application direction of the liquid. After a dispensing process, cells that are arranged in another part of the output channel can get into the part of the output channel.
  • the sound field is configured such that it is avoided that when the liquid sample is dispensed by the dispensing device, the cell and / or the particle is dispensed together with the liquid.
  • acoustophoretic focusing or concentration of the cells and / or particles in the at least part of the output channel, in particular in the entire output channel is achieved by the sound generator and the output sound field.
  • the fluid chamber can serve to hold the liquid sample.
  • the user of the dispensing device can enter the liquid sample into the fluid chamber.
  • the fluid chamber is fluidly connected to the output channel. A fluidic connection exists between two components if the liquid can flow from one component to the other component.
  • the frequency, orientation, amplitude and / or phase of the sound field emitted by the sound generator can be selected such that a wall distance of the dispensing device along the direction of discharge of the liquid corresponds to half the wavelength of the sound wave in the liquid or an integral multiple of half the wavelength.
  • a wall distance of the dispensing device along the direction of discharge of the liquid corresponds to half the wavelength of the sound wave in the liquid or an integral multiple of half the wavelength.
  • the fluid chamber and / or the at least part of the output channel can be subjected to a plurality of sound fields, in particular staggered in time.
  • the sound fields can differ from one another in their frequency, amplitude, phase, modulation and / or alignment.
  • the fluid chamber can be loaded with, in particular a plurality of, time-staggered sound fields of different frequencies if the cell concentration and / or the particle concentration is less than or greater than or equal to or similar to or like the target value.
  • the cells and / or particles located within the at least part of the output channel are repositioned.
  • the repositioning of the cells and / or particles within the at least part of the delivery channel reduces the risk that a liquid is released which contains more than one row and / or more than one particle.
  • the result is that the liquid in the fluid chamber is mixed.
  • This is advantageous because it increases the probability that after a liquid has been dispensed, a liquid sample from the fluid chamber flows into the dispensing channel ⁇ , which has at least one cell and / or at least one particle ⁇ .
  • Another advantage of loading the fluid chamber and / or the output channel with sound fields of different frequency, amplitude, phase, modulation and / or orientation is that clusters, that is to say a plurality of cells and / or particles connected to one another, can be dissolved.
  • the output channel can have at least one section which have a flow cross-section that changes along a discharge direction of the liquid ⁇ .
  • the discharge channel can have a nozzle at its end remote from the fluid chamber.
  • the variable flow cross-section ensures that the flow paths of the individual cells and / or particles differ from one another.
  • a line that flows along a central axis of the output channel may have a shorter flow path than, for example, a cell that flows in the vicinity of an output channel wall and is deflected by the output channel wall. In this way, it can easily be avoided that a liquid sample, in particular the liquid drop, is output with more than one cell and / or one particle.
  • the dispensing device can have a deflection and / or suction device.
  • the deflection device serves to deflect the dispensed liquid sample, in particular the dispensed liquid drop.
  • the suction device is used to suck off the liquid sample that is dispensed, in particular the liquid drop that is dispensed.
  • the deflection process and / or the suction process can depend on the cell concentration and / or particle concentration determined.
  • the liquid sample dispensed can be deflected ⁇ and / or sucked into a reject container. Alternatively, the dispensed liquid sample can be fed into a container, in particular a container of the microtiter plate.
  • the deflection and / or suction can take place before the liquid sample that is dispensed enters the container, in particular the container of the microtiter plate.
  • the dispensed liquid sample can be deflected and / or aspirated if the liquid sample contains no cells and / or no particles.
  • the dispensed liquid sample can be deflected and / or aspirated if the number of cells and / or particles contained in the liquid sample is greater than a predetermined value, in particular greater than 1.
  • the dispensing device can have a displacement device.
  • the dispensing device and / or the container and / or the reject container can be moved by means of the displacement device.
  • the process can depend on the determined cell concentration and / or particle concentration and / or a dosing process.
  • the liquid sample can be fed into the reject container if there is no cell and / or no predetermined number of cells and / or particles in the liquid sample being dispensed.
  • the dispensed liquid sample can be fed into the container if a single cell and / or a single particle is arranged in the liquid sample.
  • the dispensed liquid sample is not a cell, a single cell or several cells and / or no particle , a single particle or several Particles ⁇ .
  • the dispensing device can again be detachably connected to the remaining components of the dispensing device, in particular mechanically. This allows the dispensing device to be easily replaced.
  • a data carrier on which the computer program according to the invention is stored is also advantageous.
  • a data carrier signal that transmits a computer program according to the invention is advantageous.
  • FIG. 1 shows a dispensing device according to the invention
  • FIG. 2 shows a dispensing device of the dispensing device in a state in which the dispensing device is not subjected to a sound field
  • FIG. 3 shows the dispensing device in a state in which the dispensing device is exposed to a sound field
  • FIG. 4 shows the dispensing device in a state in which the dispensing device is exposed to a sound field and a liquid sample is dispensed from the dispensing device
  • FIG. 5 shows the dispensing device in a state in which the cell concentration in part of the output channel is too high
  • FIG. 6 shows the dispensing device in a state in which liquid samples are dispensed from the dispensing device
  • FIG. 7 shows the dispensing device in a state in which the cells in the output channel are concentrated in the middle and the cell concentration is too low
  • FIG. 8 shows the dispensing device from FIG. 7 in a state in which a plurality of liquid drops are dispensed
  • FIG. 9 shows the dispensing device in a state in which the cells in the dispensing channel are concentrated in the center and liquid samples are dispensed
  • Figure 10 shows the dispensing device in a state in which the cells in the dispensing channel are aligned ⁇ and liquid samples are dispensed.
  • FIG. 1 shows a dispensing device 6 according to the invention, which has a dispensing device 1 for dispensing a liquid sample 20, which can have liquid 2 and at least one cell 4 and / or at least one particle.
  • the dispensing device 6 has an optical detection device 10 for optically detecting at least a part of an output channel 3 of the dispensing device 1.
  • the dispensing device 1 can have a fluid chamber 5, in which liquid 2 and cells 4 and / or particles are contained.
  • the fluid chamber 5 is fluidly connected to the discharge channel 3.
  • the optical detection device 10 has an imaging device 11 for generating an image of the at least part of the output channel 3 and further elements not shown in the figures. To generate an image, the at least part of the output channel 3 is illuminated ⁇ by means of an illuminating light 17 and a detection light ⁇ 16 then emanating from the at least part of the output channel 3 is detected by the optical detection device 10. The imaging device 1 1 generates an image of the at least part of the output channel 3 based on the detected detection signal 16.
  • the optical detection device 10 is electrically connected to an evaluation device 12.
  • the evaluation device 12 can determine the number of cells 4 and / or particles contained in the at least part of the output channel 3 based on the generated image. The evaluation device 12 can thus determine the cell concentration and / or particle concentration in the at least part of the output channel 3.
  • the evaluation device 12 is electrically connected to a control device 9.
  • the control device 9 and the evaluation device 12 can be part of a computer.
  • the control device 9 controls the dispensing process of the dispensing device 1 based on the evaluation result of the evaluation device 12.
  • the control device 9 is electrically connected to a moving device 13.
  • the traversing device 13 can move the dispensing device 1 and / or a container 14 and / or a reject container 15 in such a way that the liquid 2 can be dispensed into the desired storage location.
  • control device 9 can control a deflection and / or suction device 18 of the dispensing device 6.
  • the control device 9 can deflect and / or Control the suction device 18 such that the dispensed liquid sample 20 is deflected ⁇ and / or suctioned ⁇ if the liquid sample 20 has no cell 4 and / or no particle ⁇ or if the liquid sample 20 has several cells 3 and / or several particles ⁇ .
  • the control device 9 can use the cell concentration and / or particle concentration determined by the evaluation device 12 to predict whether the liquid drop to be dispensed during the next dispensing process and / or the liquid drop to be dispensed has no or only one or more cells and / or particles ⁇ .
  • the control device 9 can control the displacement device 13 and / or the deflection and / or suction device 18 depending on the prediction.
  • FIG. 1 shows a state in which the dispensing device 1 has dispensed a liquid sample 20, in particular a drop of liquid, which has a single cell 4 ⁇ .
  • the liquid 2 is fed together with the cell 4 into the container 14, which, for example, is part of a micro ⁇ i ⁇ erpla ⁇ ⁇ not shown, ⁇ .
  • the dispensing device 6 has an actuating means 8 which is pressed against a section of the dispensing device 1 in order to actuate the dispensing device 1.
  • the liquid sample 20, in particular a drop of liquid, is dispensed when the actuating means 8 presses against the section of the dispensing device 1 ⁇ .
  • the actuating means 8 and the optical detection device 10 face each other with respect to the dispensing device 1.
  • the dispensing device 1 consists at least partially of a transparent material, so that at least a part of the output channel 3 can be detected by means of the optical detection device 10.
  • the dispensing device 1 also has a sound generator 7 which emits a sound field.
  • the sound generator 7 is positioned such that at least a part of the output channel 3, in particular the entire output channel 3, can be acted upon by the sound field.
  • the sound generator 7 can be mechanically in contact with the actuating means 8 and can thus transmit the sound particularly efficiently.
  • FIG. 2 shows the dispensing device 1 of the dispensing device 6 in a state in which the dispensing device 1 is not subjected to a sound field.
  • ⁇ Figure 2 shows an enlarged view of the dispensing device 1 from the front.
  • the discharge channel 3 is completely filled with the liquid sample 20. Only the part of the output channel 3 shown in dashed lines in FIG. 2, which has an output opening of the output channel 3 ⁇ , is considered ⁇ using the optical detection device 10. In the part of the output channel 3 under consideration, three cells 4 of the liquid sample 20 are arranged ⁇ . At In a dispensing process, the liquid sample 20 is dispensed along an application direction R.
  • the discharge channel 3 has a nozzle-shaped end at its end remote from the fluid chamber 5. In addition, the discharge channel 3 has a nozzle-shaped end at its end facing the fluid chamber 5.
  • the cells 4 arranged in the dispensing channel 3 move due to the weight force in the direction of the dispensing opening of the dispensing channel 3, even if no liquid 2 is dispensed from the dispensing device 1.
  • FIG. 3 shows ⁇ the dispensing device 1 in a state in which the dispensing device 1 is subjected to a sound field ⁇ .
  • the part of the output channel 3 which is represented by the broken line is subjected to the sound field ⁇ .
  • a force acts on the cells 4 that is opposite to the discharge direction R.
  • the cells 4 do not move or move less towards the nozzle-shaped end due to the weight force. Due to the force exerted on them in the direction of discharge, the cells 4 can be kept slow ⁇ or essentially stationary, in particular stationary.
  • the cells 4 are aligned by the sound field in a direction transverse, in particular perpendicular, to the application direction R.
  • one or more multidimensional ones can be superimposed by superimposing one or more sound waves emanating from the sound generator 7 and one or more sound waves reflected on one or more output channel walls 19 If several standing waves are generated and it is thus achieved that the cells 4 are held essentially stationary, in particular stationary.
  • the standing waves run parallel to the discharge direction R and run between the upper end of the dispensing device 1 facing the fluid chamber 5 and the lower end of the dispensing device 1 facing away from the fluid chamber 5.
  • a first operating mode of the dispensing device 6 according to the invention is described below with reference to FIGS. 1 to 4.
  • the imaging device 11 produces an image of the output channel 3, in particular the part of the output channel 3 shown in dashed lines in FIG. 2.
  • the ejection device 12 determines the number of cells 4 contained in the dashed part of the output channel 3 based on the generated image and thus determines the cell concentration in the considered part of the output channel 3.
  • the control device 9 checks whether the cell concentration is less than a predetermined target value. In the case shown in FIGS. 1-4, it is assumed that the cell concentration in the part of the output channel 3 under consideration is too low, that is to say it is smaller than the target value.
  • the sound generator 7 is activated and the output channel 3, in particular the part of the output duct 3 shown in dashed lines, is acted upon by a sound field generated by the sound generator 7.
  • the sound field is configured in such a way that a force is exerted on the cells 4, which prevents the cells 4 from moving in the direction of the nozzle-shaped end of the output channel 3 facing away from the fluid chamber 5.
  • liquid dispensing means that part of the liquid in the fluid chamber 5 flows into the dispensing channel 3 via the upper end of the dispensing device 1. Since the liquid 2 in the fluid chamber 5 contains cells 4, new cells 4 thus get into the part of the output channel 3 in question. Specifically, in the embodiment shown in FIG.
  • a second operating mode of the dispensing device 6 according to the invention is explained below with reference to FIGS. 1, 5 and 6.
  • the cell concentration in the part of the output channel 3 shown in dashed lines in FIG. 5 is determined.
  • the control device 9 determines that the cell concentration is greater than the target value.
  • the sounder 7 is switched off ⁇ and the actuating means 8 is actuated, so that a dispensing process is carried out.
  • the sound generator 7 is switched on again, the part of the dispensing channel 3 under consideration having the Sound field is applied ⁇ .
  • the shuttering in of the sounder and the shuttering out of the sounder before dispensing the liquid sample 20 are repeated several times within a predetermined period of time and / or with a predetermined number of dispensing processes ⁇ .
  • the sound generator 7 is set in the switched-on state in such a way that the force exerted on the cells causes the cells to be held essentially stationary, in particular stationary.
  • the sound generator 7 is then not switched off ⁇ , but transferred to another state ⁇ , in which the force acting on the cells is smaller than the flow force acting on the cells during the dispensing process.
  • a dispensing process is carried out when the sound generator 7 is in the other state.
  • the force acting on the cells in the other state of the sound generator can be greater than the weight force acting on the cells, but smaller than the flow force acting on the cells during the dispensing process. As a result, the movement of the cells in the direction of the dispensing opening is slowed down.
  • the sounder 7 is operated, as can be seen from FIG. 6, it is achieved that a large number of dispensed liquid samples 20 have only a single cell 4.
  • the cell concentration and / or particle concentration is checked again.
  • the sounder is switched on again when the cell concentration is greater than the setpoint.
  • the aforementioned steps are repeated several times until the cell concentration is equal to the target value or is less than the target value.
  • FIGS. 7 to 10 show a third mode of operation of the dispensing device according to the invention.
  • the modes of operation described in FIGS. 7 to 10 have in common that a sound field is used to concentrate or align the cells 4 located in the output channel 3 in the output channel 3.
  • the cell and / or particle concentration is set.
  • the cell and / or particle concentration can be adjusted by applying a different sound field to the corresponding area of the output channel 3.
  • the cell and particle concentration can be adjusted by changing the setting of the sound field, such as the frequency, amplitude, etc., of the sound field, which is the concentration or orientation of the Cells cause ⁇ .
  • the output channel does not have to be exposed to several sound fields, but the concentration or alignment can be effected with the same sound field and the cell and particle concentration can be adjusted.
  • FIGS. 7 and 8 show a state in which the cells are concentrated ⁇ in a central part of the output channel 3.
  • the concentration of the cells in the central region of the output channel 3 is achieved ⁇ by the output channel 3 being subjected to a sound field ⁇ .
  • the sound field is adjusted in such a way that a force acts on the cells, which leads to the concentration shown in FIG. 7 in the central region of the output channel 3.
  • the cell concentration in the area under consideration of the output channel 3, which is not shown in FIGS. 7 and 8, is smaller than the target value.
  • the sound field is therefore set such that the cells 4 arranged in the area under consideration of the output channel 3 do not move in the direction of discharge R.
  • the sound field is set in such a way that the cells 4 arranged within the output channel 3 do not move even after a plurality of liquid drops shown in FIG. 8 have been output and are therefore essentially stationary.
  • the cells 4 are concentrated ⁇ due to the applied sound field in the middle of the output channel 3. Even if this is not shown in FIG. 9, the cell concentration was too high in the part of the output channel 3, which is not shown, and was therefore above the target value.
  • the sound generator is alternately switched on and off ⁇ or set (e.g. by reducing the force on the cells) in such a way that only a part of the cells are fed to the area under consideration, so that the cell concentration in the area under consideration is reduced and the probability is increased that the liquid samples 20 dispensed each have a single cell 4.
  • the cells 4 are aligned ⁇ due to the adjacent sound field.
  • the cell concentration in the part of the output channel 3, not shown, is equal to the setpoint. In this case, the sound field does not have to go any further be adjusted ⁇ in order to obtain a change in the cell concentration in the considered part of the output channel 3.
  • an image of the output channel 3, in particular of the part of the output channel 3, is generated and the number of cells 4 and / or particles arranged in the output channel 3 is determined.
  • the part of the output channel 3 under consideration is acted upon with the sound field ⁇ or is not acted upon with the sound field ⁇ .

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung, mittels der eine flüssige Probe ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einem Bereich der Dispensiereinrichtung ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft eingestellt wird.

Description

Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration In einer
Dispensiereinrichtung
Die Erfindung betriff† ein Verfahren zum Einsfellen einer Zellkonzenfrafion und/oder einer Parfikelkonzenfrafion in einer Dispensiereinrichfung. Außerdem betriff† die Erfindung eine Dispensiervorrichfung mit einer Dispensiereinrichfung.
Aus dem Stand der Technik ist eine Vielzahl von Vorrichtungen bekannt, mittels denen eine Flüssigkeit, insbesondere ein eine Zelle enthaltender Flüssigkeitstropfen, ausgegeben werden kann. Es sind Vorrichtungen bekannt, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit mittels Freistrahldruckmethoden erfolgt. Dabei wird nach Vorrichtungen unterschieden, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit nach einer Drop-on-Demand-Betriebsweise oder einer Continuous-Jet- Betriebsweise erfolgt.
Bei der Drop-on-Demand-Betriebsweise werden gezielt einzelne Flüssigkeitstropfen aus einer Flüssigkeitsausgabeeinrichtung der Vorrichtung zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt. Dies bedeutet, dass einzelne Flüssigkeitstropfen auf Befehl unter Verwendung eines separaten Ansteuersignals erzeugt werden. Im Gegensatz zur Drop-on-Demand-Betriebsweise wird bei der Continuous-Jet-Betriebsweise druckgetrieben ein dünner Flüssigkeitsstrahl aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung abgegeben, wobei der Flüssigkeitsstrahl nach Ausgabe aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt, die elektrostatisch abgelenk† werden können. Bei der Continuous-Jet Betriebsweise ist somit nicht für jeden einzelnen Flüssigkeitstropfen ein separates Ansteuersignal vorgesehen und die einzelnen Flüssigkeitstropfen können nicht gezielt zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt werden.
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen stellt sich oftmals das Problem, dass die Zellkonzentration in der Flüssigkeit zu hoch ist, sodass für die weitere Verarbeitung unbrauchbare Flüssigkeitstropfen mit mehr als einer Zelle ausgegeben werden. Andererseits kann das Problem auftreten, dass die Zellkonzentration in der Flüssigkeit zu niedrig ist. Bei diesem Fall wird eine Vielzahl von Flüssigkeitstropfen nacheinander ausgegeben, die keine Zellen aufweisen, sodass das Verfahren zum Ausgeben der Flüssigkeitstropfen nicht effizient ist.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung, mittels der eine flüssige Probe ausgebbar ist, wobei die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübfe Kraft eingestellt wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine verbesserte Dispensiervorrichtung bereitzustellen.
Die Aufgabe wird durch eine Dispensiervorrichtung gelöst, die ein erfindungsgemäßes Verfahren ausführ†.
Die Aufgabe wird außerdem gelöst durch eine Dispensiervorrichtung mit einer Dispensiereinrichtung einem Schallgeber, einem Betätigungsmittel zum Betätigen der Dispensiereinrichtung, einer Steuervorrichtung und einer Auswerteeinrichtung zum Ermitteln einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung, wobei die Steuervorrichtung zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft einstell†.
Die erfindungsgemäße Lösung weist den Vorteil auf, dass die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration aktiv eingestellt werden kann. Dadurch kann auf einfache Weise verhindert werden, dass ein für die weitere Analyse unbrauchbare flüssige Probe ausgegeben oder analysiert wird. Im Ergebnis kann ein effizientes Verfahren realisiert werden.
Die Dispensiervorrichtung dient zum Ausgeben von wenigstens einer flüssigen Probe. Dabei kann die mittels der Dispensiervorrichtung ausgegebene flüssige Probe ein, insbesondere frei fliegender, Flüssigkeitstropfen sein. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe ein Flüssigkeitsstrahl sein, der nach Ausgeben aus einem Dispenser der Dispensiervorrichtung gegebenenfalls in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt. Die Dispensiervorrichtung kann ein Tropfengenerator sein. Der Flüssigkeitstropfen kann ein Volumen in einem Bereich zwischen 1 pl (Pikoliter) bis 50 nl (Nanoliter) aufweisen.
Die flüssige Probe kann eine Flüssigkeit sein und kann wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann keine Zelle und/oder kein Partikel aufweisen. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen oder der Flüssigkeitsstrahl, kann alternativ mehr als eine einzige Zelle und/oder mehr als ein einziges Partikel aufweisen. Die Flüssigkeit der flüssigen Probe kann eine Zusammensetzung aufweisen, die für ein Zellwachsfum förderlich ist. Das Partikel kann ein Glas- oder Polymerkügelchen sein und im Wesentlichen das gleiche Volumen wie die Zelle aufweisen. Die Zelle ist eine biologische Zelle, insbesondere ist die Zelle die kleinste Einheit des Lebens, die autonom zur Reproduktion und Selbsterhaltung fähig ist.
Die Kraft kann Bestandteil eines, insbesondere mehrdimensionalen, Kraftfelds sein. Durch das Kraftfeld ist sichergestellt, dass auf die Zellen und/oder Partikel der flüssigen Probe jeweils eine Kraft wirkt. Die Kraft kann derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung angeordnet wird und in einer Ausgaberichtung beschleunigt oder verlangsamt oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird. Bei einer Verlangsamung der Zelle bewegt sich die Zelle langsamer als sie sich beispielsweise aufgrund der Gewichtskraft und/oder einer Dispensiervorgang auf sie ausgeübten Strömungskraft bewegen würde.
Die Kraft kann durch Schall hervorgerufen werden. In diesem Fall wird die flüssige Probe, insbesondere die Zellen und/oder Partikel, mit einem Schallfeld beaufschlagt. Dabei kann sich ein stehendes Schallfeld oder eine Resonanz ergeben. Die Kraft kann alternativ oder zusätzlich durch Elektromagnetismus und/oder Elektrostratik und/oder Hydrodynamik und/oder Optofluidik hervorgerufen werden. Alternativ kann die Kraft auch durch eine Kombination der zuvor genannten Möglichkeiten hervorgerufen werden.
Durch das Schallfeld können die Zellen und/oder Partikel in der Dispensiereinrichtung angeordnet und/oder bewegt und/oder gehalten werden. Dies ist möglich, weil beim Auftreten eines Schallfeldes, insbesondere eines stehenden Schallfeldes auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird. Diese Kraft wird als akustische Strahlkraft oder Schallstrahlungskraft bezeichnet.
Wie nachstehend im Detail erläutert wird, kann durch die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft bzw. das Kraftfeld verhindert werden, dass Zellen und/oder Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit aus der Dispensiereinrichtung, insbesondere einem Abschnitt der Dispensiereinrichtung, ausgegeben werden. Nach Ausgabe der flüssigen Probe strömt neue Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel in den Abschnitt der Dispensiereinrichtung nach. Dadurch kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem Abschnitt der Dispensiereinrichtung eingestellt werden.
Das Schallfeld kann durch einen Schallgeber erzeug† werden. Der Schallgeber ist derart ausgebildef, dass er ein Schallfeld mit einer bestimmten Frequenz erzeugen kann. Die Kraft kann vorzugsweise durch Anpassen einer Ausrichtung und/oder einer Frequenz und/oder einer Amplitude und/oder einer Phase und/oder einer Modulation des Schalls eingestellt werden. Darüber hinaus kann der Schallgeber derart ausgebildet sein, dass er, insbesondere zeitlich versetzte, Schallfelder mit unterschiedlichen Frequenzen und/oder Amplituden und/oder Phasen und/oder Modulationen und/oder Ausrichtungen erzeugen kann. Dabei kann der Schallgeber durch einen Piezowandler gebildet sein.
Der Sollwert kann ein vorgegebener oder vorgebbarer Wer† sein. Dabei kann der Sollwert durch den Benutzer eingegeben oder automatisch bestimm† werden. Der Sollwert kann in einem elektrischen Speicher hinterleg† sein. Der Sollwert kann einen Wer† im Bereich von 100 Zellen pro Milliliter bis 108 Zellen pro Milliliter aufweisen.
Das Ergebnis des Vergleichs kann sein, dass die Zellkonzenfrafion und/oder Parfikelkonzenfrafion kleiner oder gleich oder größer als der Sollwert ist.
Das Verfahren kann automatisch durchgeführf werden. Dies bedeute†, dass das Verfahren ohne Einwirkung des Benutzers die Zellkonzenfrafion und/oder Partikelkonzentration selbsttätig einstell†.
Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann dadurch bestimm† werden, dass die Anzahl an Zellen und/oder Partikel pro Volumen oder die Anzahl an Zellen oder ein Volumenverhälfnis zwischen dem Zellvolumen und dem Probenvolumen bestimm† wird. Alternativ oder zusätzlich kann ein Wer† bestimm† werden, aus dem auf die Konzentration rückgeschlossen werden kann. Ein solcher Wer† kann sich beispielsweise aus der Analyse der erzeugten Abbildung ergeben. Hierbei können Parameter, wie Kontras†, Helligkeit, Morphologie, Farbe, Muster oder ähnliches zu Grunde gelegt werden.
Bei einer besonderen Ausführung kann zum Einsfellen der Zell- und/oder Parfikelkonzenfrafion eine Ansfeuerung der Dispensiervorrichtung zum Ausgeben eines Teils der flüssigen Probe verändert werden. Insbesondere kann ein Zeitpunkt und/oder die Häufigkeit der Ansteuerung und/oder Frequenz der Ansteuerung und/oder die Form der Ansteuerung und/oder Amplitude der Ansteuerung und/oder ein Volumen der ausgegebenen flüssigen Probe verändert werden. Auch durch diese Maßnahmen lässt sich die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft und/oder das Kraftfeld einfach einstellen.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Kraft derart eingestellt werden, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert. Gleichermaßen kann die flüssige Probe ausgegeben werden und das Kraftfeld derart eingestellt werden, dass die Zellen und/oder die Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Insbesondere kann die Dispensiereinrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt und die flüssige Probe mittels der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.
Dabei kann wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt werden, bei dem die flüssige Probe, die Flüssigkeit und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweis†, ausgegeben wird. Insbesondere können mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt werden, bei denen jeweils eine flüssige Probe ausgegeben wird, die die Flüssigkeit und keine oder wenige Zellen und/oder Partikel aufweis†. Dadurch wird auf einfache Weise ein hohes Flüssigkeitsvolumen sehr schnell ausgegeben.
Wie oben beschrieben wurde, bewirkt ein Ausgeben einer flüssigen Probe aus der Dispensiereinrichtung ein Nachströmen von flüssiger Probe innerhalb der Dispensiereinrichtung. Insbesondere strömt, wie nachstehend näher erläutert wird, die sich in der Dispensiereinrichtung, insbesondere einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung, befindliche flüssige Probe in einen Ausgabekanal der Dispensiereinrichtung nach. Im Ergebnis kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise schnell erhöht werden, weil es wahrscheinlich ist, dass die zugeführte flüssige Probe Zellen und/oder Partikel aufweis†. Die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kann erhöht werden, weil in mindestens einem Knotenpunkt oder Knotenbereich des Schallfeldes oder Minimums des zeitgemittelten Drucks Zellen und/oder Partikel bewegt, angeordnet, auf konzentriert oder örtlich gehalten werden und somit beim Dispensiervorgang nicht ausgegeben werden.
Darüber hinaus kann keine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt werden oder die Kraft kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist. Gleichermaßen kann kein Kraftfeld auf die Zellen und/oder Partikel ausgeübt werden oder ein Kraftfeld kann derart eingestellt werden, dass ein Bewegen der Zellen und/oder Partikel in Ausgaberichtung möglich ist.
Keine Kraft bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass keine äußere Kraft, die aus den oben beschriebenen Möglichkeiten, wie der Akustophorese, resultiert, auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübt wird. Diese äußere Kraft wirkt zusätzlich zu den immer auf die Zelle und/oder das Partikel wirkenden Kräften, wie beispielsweise der Gewichtskraft.
Bei einer Ausführung, bei der keine Kraft auf die Zelle und/oder Partikel ausgeübt wird, wird die Dispensiereinrichtung nicht mit einem Schallfeld beaufschlagt. In diesem Fall kann die flüssige Probe, die wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweis†, ausgegeben werden, ohne dass die Dispensiereinrichtung mi† dem Schallfeld beaufschlag† wird.
Für den Fall, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann flüssige Probe ausgegeben werden. Dadurch kann auf einfache Weise in kurzer Zeit eine große Flüssigkeitsmenge ausgegeben werden und somit die Zell- und/oder Partikelkonzentration reduziert werden.
Eine große Flüssigkeitsmenge kann vorzugsweise dadurch ausgegeben werden, dass die flüssige Probe für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird. So kann während der vorgegebenen Zeitdauer die flüssige Probe ununterbrochen ausgegeben werden oder es können während der vorgegebenen Zeitdauer mehrere Dispensiervorgänge durchgeführ† werden.
Alternativ oder zusätzlich kann eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführ† werden. Dabei ist es möglich, dass auf die Zellen und/oder Partikel keine Kraft oder kein Kraftfeld ausgeüb† wird. Insbesondere können die Zellen und/oder Partikel mi† keinem Schallfeld beaufschlag† werden.
Bei einer alternativen Betriebsweise kann auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeüb† werden. Gleichermaßen können die Zellen und/oder Partikel abwechselnd mi† einem Kraftfeld und keinem Kraftfeld beaufschlag† werden. Dies kann dadurch erreich† werden, dass das Schallfeld für eine vorgegebene Zeitdauer an- bzw. ausgeschalte† wird.
Insbesondere kann vor einem Ausgeben der flüssigen Probe der Schallgeber ausgeschalte† und nach einem Ausgeben der flüssigen Probe die Dispensiereinrichtung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden. Zum Ausgeben der nächsten flüssigen Probe kann der Schallgeber erneu† ausgeschalte† werden.
Das Einschalten des Schallgebers und das Ausschalten des Schallgebers vor einer Ausgabe der flüssigen Probe kann innerhalb einer vorgegebenen oder vorgebbaren Zeitdauer mehrmals hintereinander durchgeführ† werden. Dadurch, dass das Schallfeld zeitweilig ausgeschalte† wird, können die Zellen und/oder Partikel in dem Zeitraum weiter transportier† werden. So kann nur eine gewünschte Anzahl oder Konzentration an Zellen und/oder Partikeln transportier† werden.
Dabei kann das zuvor beschriebene Einschalten und Ausschalten des Schallgebers bei einer vorgegebenen oder vorgebbaren Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals hintereinander durchgeführt werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden.
Darüber hinaus besteh† ein Vorteil dieser Betriebsweise darin, dass die Anzahl der ausgegebenen flüssigen Proben, die mehr als eine Zelle und/oder Partikel aufweisen, reduziert werden kann. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil für die Analyse der ausgegebenen flüssigen Proben, die flüssigen Proben, die eine einzige Probe und/oder einzige Zelle aufweisen, besonders vorteilhaft sind.
Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichtung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.
Im Ergebnis wird bei der zuvor beschriebenen Betriebsweise auf einfache Weise erreich†, dass die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweis† oder aufweisen kann.
Alternativ oder zusätzlich kann auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb† werden, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zelle und/oder des Partikels entgegengerichte† ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels ermöglich† ist. Gleichermaßen kann auf die Zellen und/oder Partikel ein Kraftfeld ausgeüb† werden, dass einer Bewegung der Zellen und/oder Partikel entgegengerichte† ist.
Dabei wird auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb†, die eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels im Vergleich zu einem Betrieb, bei dem sich die Zelle und/oder das Partikel aufgrund der Gewichtkraf† und/oder aufgrund der bei einem Dispensiervorgang auf die Zelle ausgeübten Kraft, wie beispielsweise einer Strömungskraf†, beweg†, verlangsam†. Vorzugsweise kann der Schallgeber wechselweise zwischen einem Zustand, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft derart eingestellt ist, dass die Zelle und/oder das Partikel, im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest ist, und einem anderen Zustand betrieben werden, bei dem die auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeübte Kraft, wie oben beschrieben ist, die Bewegung der Zelle und/oder des Partikels verlangsam†.
Auch bei dieser Betriebsweise wird erreich†, dass die Zellen und/oder Partikel weiter transportiert werden können. Daher kann auch bei dieser Betriebsweise die ausgegebene flüssige Probe neben der Flüssigkeit wenigstens eine, insbesondere genau eine einzige, Zelle und/oder wenigstens ein, insbesondere genau ein einziges, Partikel aufweisen.
Der wechselweise Betrieb des Schallgebers kann für eine vorgegebene Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführf werden. Bei den Dispensiervorgängen kann jeweils ein Flüssigkeifsfropfen ausgegeben werden.
Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder nach der Anzahl der Dispensiervorgänge kann die Dispensiereinrichfung erneu† mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration weiterhin größer als der Sollwert ist.
Bei einer besonderen Betriebsweise kann ein zwei- oder dreidimensionales Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, erzeug† werden. Dieses Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, kann die mindestens eine Zelle und/oder das mindestens ein Partikel in einer gewünschten Anordnung (Bereich, Punkte, Linien, Muster oder Chladnische Klangfigur) anordnen, insbesondere kann so ein Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, die Zellen und/oder Partikel in der Mitte des Ausgabekanals fokussieren oder aufkonzentrieren oder aufreihen.
Wenn dann die Zell- und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist, kann zusätzlich das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung weiter transportiert werden.
Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration dem Sollwert nicht entsprechen, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden.
Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert sind, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden und durch wiederholtes Dispensieren von Tropfen weitere Zellen und/oder Partikel in den Ausgabekanal einströmen und so die Konzentration erhöh† wird.
Wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, kann, insbesondere zusätzlich zu der mittigen Fokussierung, das Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, so gewählt, insbesondere eingestellt, werden, dass die Zellen in Ausbringrichtung nur langsam, insbesondere auch nicht, weiter transportier† werden und durch Dispensieren von Tropfen eines bestimmen Volumenbereichs innerhalb eines bestimmten Dosierfrequenzbereichs eine passende Menge an Zellen- und/oder Partikeln weiter transportiert werden.
Dabei ist ein Verfahren und/oder eine Dispensiervorrichtung besonders vorteilhaft, bei dem eine wahlweise Durchführung der zuvor genannten von dem Ergebnis des Vergleichs abhängigen Betriebsweisen möglich ist. Die Steuervorrichtung kann dabei den Schallgeber derart steuern, dass die Dispensiervorrichtung mit dem Schallfeld beaufschlagt wird oder nicht. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung den Schallgeber derart steuern, dass die Art des Schallfeldes gewählt, insbesondere eingestellt, werden kann. Alternativ kann die Steuervorrichtung den Dispensiervorgang anpassen. Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung das Betätigungsmittel derart steuern, dass die flüssige Probe aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Dispensiereinrichtung einen Ausgabekanal aufweisen, durch den die flüssige Probe ausgegeben werden kann. Dabei kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration wenigstens ein Teil des Ausgabekanals betrachtet werden. Insbesondere kann zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration der gesamte Ausgabekanal oder ein eine Ausgabeöffnung enthaltende Teil des Ausgabekanals betrachtet werden.
Das Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals bietet den Vorteil, dass vorhergesagt werden kann, ob die im nächsten Schritt auszugebende flüssige Probe, insbesondere der auszugebende Flüssigkeitstropfen, oder die in den nächsten Schritten auszugebenden flüssigen Proben, insbesondere die auszugebenden Flüssigkeitstropfen, eine bestimmte Anzahl an Zellen und/oder Partikeln enthält. Insbesondere kann vorhergesagt werden, ob der auszugebende Flüssigkeitstropfen oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder kein oder ein einziges oder mehrere Partikel enthalten werden. Diese Kenntnis ermöglicht es, die Dispensiervorgänge sehr effizient durchzuführen.
Dabei kann die in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe unmittelbar bei einem nächsten Dispensiervorgang ausgegeben werden. Alternativ kann die in dem wenigstens ein Teil des Ausgabekanals enthaltene flüssige Probe erst nach einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen ausgegeben werden.
Die Ausgabe der flüssigen Probe kann nach einer Drop-on-Demand Betriebsweise ausgeführt werden. Bei dieser erfolgt durch die Dispensiervorrichtung, wie oben bereits beschrieben wurde, eine diskrete und keine kontinuierliche Ausgabe der flüssigen Probe. Zum Realisieren der Drop- on-Demand Betriebsweise kann die Dispensiervorrichtung ein Betätigungsmittel aufweisen, das beispielsweise ein piezoelektrisch betriebener Aktor sein kann. Darüber hinaus kann die Dispensiereinrichtung einen Abschnitt, insbesondere eine mechanische Membran, aufweisen, die durch das Betätigungsmittel betätigbar ist. Bei einer Betätigung des Betätigungsmittels wird ein Volumen des Ausgabekanals reduziert und die flüssige Probe, insbesondere ein Flüssigkeitstropfen, aus der Dispensiereinrichtung ausgestoßen. Im Ergebnis können die in dem Ausgabekanal befindlichen Zellen und/oder Partikel bei der Drop-on-Demand Betriebsweise schrittweise entlang einer Ausbringrichtung der flüssigen Probe bewegt werden.
Zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration kann die Anzahl an Zellen und/oder Partikel in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, vorzugsweise in einem düsenförmigen Endbereich des Ausgabekanals, bestimmt werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals oder dem gesamten Ausgabekanal auf einfache Weise ermittelt werden.
Alternativ kann die Partikel- und/oder Zellkonzentration oder die Partikel- und/oder Zellzahl nach dem Ausstößen eines Teils der flüssigen Proben bestimmt werden. Beispielsweise kann die Zahl der Tropfen und die darin enthaltenen Partikel und/oder Zellen bestimmt werden. Dies kann insbesondere mithilfe mindestens einer Abbildung geschehen. Diese Abbildung kann beispielweise von der flüssigen Probe im Flug oder nach dem Auftreffen der flüssigen Probe auf eine Oberfläche geschehen. Es kann auch eine Abbildung eines Teilbereichs eines Behältnisses erstellt werden, in das der mindestens einen Tropfen abgelegt wurde.
Zum Bestimmen der Anzahl an Zellen und/oder Partikel kann alternativ oder zusätzlich eine Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erzeugt werden. Insbesondere kann eine Abbildung von dem gesamten Ausgabekanal erzeugt werden. Dabei kann die Dispensiervorrichtung eine optische Erfassungseinrichtung aufweisen, die eine Abbildungseinrichtung aufweis†. Die Abbildungseinrichtung dient zum Erzeugen wenigstens einer Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals oder des gesamten Ausgabekanals. Die Auswerteeinrichtung kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere im gesamten Ausgabekanal, befindlichen Zellen und/oder Partikel ermitteln.
Alternativ oder zusätzlich kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration dadurch bestimmt werden, dass bestimmt wird, wie viele Flüssigkeitstropfen abgegeben werden, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.
Die Steuervorrichtung kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf den Sollwert oder auf einen Wer† in einem Sollbereich regeln.
Bei einer besonderen Ausführung kann zum Einsfellen der Zellkonzenfrafion und/oder der Parfikelkonzenfrafion in der Dispensiereinrichfung, insbesondere in dem Ausgabekanal, der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals, insbesondere der gesamte Ausgabekanal, mit einem Schallfeld, insbesondere ein zwei- oder dreidimensional stehendes Schallfeld, beaufschlag† werden. Dabei kann das Schallfeld derart konfigurier† sein, dass wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel in wenigstens einer Richtung im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird. Die Zelle und/oder das Partikel befinden sich dabei in dem durch das Schallfeld beaufschlagten Ausgabekanal oder Teil des Ausgabekanals. Insbesondere kann das Schallfeld derart konfiguriert sein, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung entgegengesetzt zu einer Ausbringrichtung der Flüssigkeit gehalten wird oder gebremst werden. Nach einem Dispensiervorgang können Zellen, die in einem anderen Teil des Ausgabekanals angeordnet sind, in den Teil des Ausgabekanals gelangen.
Dadurch wird auf einfache Weise vermieden, dass die Zellen und/oder Partikel innerhalb der Dispensiereinrichtung, insbesondere innerhalb des Ausgabekanals, sedimentieren bzw. das Sedimentieren wird verlangsamt. Darüber hinaus ist das Schallfeld so konfiguriert, dass vermieden wird, dass bei einer Ausgabe der flüssigen Probe durch die Dispensiereinrichtung die Zelle und/oder das Partikel gemeinsam mit der Flüssigkeit ausgegeben wird. Im Ergebnis wird durch den Schallgeber und das ausgegebene Schallfeld eine akustophoretische Fokussierung oder Konzentrierung der Zellen und/oder Partikel in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere in dem gesamten Ausgabekanal erreicht.
Da nach einem Dispensiervorgang Flüssigkeit und ggf. Zellen und/oder Partikel aus einer Fluidkammer der Dispensiereinrichtung in den Ausgabekanal nachström†, kann auf einfache Weise die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals erhöht werden. Die Fluidkammer kann zum Aufnehmen der flüssigen Probe dienen. Insbesondere kann der Benutzer der Dispensiereinrichtung die flüssige Probe in die Fluidkammer eingeben. Dabei ist die Fluidkammer mit dem Ausgabekanal fluidisch verbunden. Eine fluidische Verbindung zwischen zwei Bauteilen besteht, wenn die Flüssigkeit von einem Bauteil in das andere Bauteil strömen kann.
Die Frequenz, Ausrichtung, Amplitude und/oder Phase des durch den Schallgeber ausgegebenen Schallfeldes kann derart gewählt werden, dass ein Wandabstand der Dispensiereinrichtung entlang der Ausbringrichtung der Flüssigkeit der halben Wellenlänge der Schallwelle in der Flüssigkeit oder einem ganzzahligen Vielfachen der halben Wellenlänge entspricht. Bei zwei- oder dreidimensionalen Feldern, insbesondere bei komplexeren Geometrien und/oder komplexeren Anregungen (z.B. mehrere Frequenzen), können sich nicht-triviale Überlagerungen ergeben. Auch so lassen sich stehende Wellen bzw. Schallfelder erzeugen. Dadurch wird erreicht, dass stehende Wellen jeweils durch Überlagerung einer fortschreitenden Schallwelle und einer an den Wänden der Dispensiereinrichtung reflektierten Schallwelle erzeugt werden. Die stehenden Wellen erstrecken sich auch parallel zur Ausbringrichtung der Flüssigkeit. Dies bewirkt, dass die Zellen und/oder Partikel durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht zu der Ausbringrichtung der flüssigen Probe ausgerichtet werden.
Die Fluidkammer und/oder der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals kann mit mehreren, insbesondere zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern beaufschlagt werden. Die Schallfelder können sich in ihrer Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung voneinander unterscheiden. Insbesondere kann die Fluidkammer mit, insbesondere mehreren zueinander zeitlich versetzten, Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz beaufschlagt werden, wenn die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration kleiner oder größer oder gleich oder ähnlich ist als bzw. wie der Sollwert.
Durch Beaufschlagen des Ausgabekanals mit einem oder mehreren Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass sich die innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals befindlichen Zellen und/oder Partikel neu positionieren. Die Umpositionierung der Zellen und/oder Partikel innerhalb des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals verringert das Risiko, dass eine Flüssigkeit ausgegeben wird, die mehr als eine Zeile und/oder mehr als ein Partikel enthält.
Durch Beaufschlagen der Fluidkammer mit einem oder mehreren Schallfeldern mit unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung wird erreicht, dass die in der Fluidkammer befindliche Flüssigkeit durchgemischt wird. Dadurch wird eine im Wesentlichen homogene Verteilung oder je nach Bedarf eine inhomogenere Verteilung der Zellen und/oder Partikel innerhalb der in der Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit erreicht. Dies ist vorteilhaft, weil dadurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass nach eine Flüssigkeitsausgabe eine flüssige Probe aus der Fluidkammer in den Ausgabekanal nachström†, die wenigstens eine Zelle und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†.
Ein weiterer Vorteil eines Beaufschlagens der Fluidkammer und/oder des Ausgabekanals mit Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz, Amplitude, Phase, Modulation und/oder Ausrichtung besteht darin, dass Cluster, also mehrere miteinander verbundene Zellen und/oder Partikel, aufgelöst werden können.
Bei einer besonderen Ausführung kann der Ausgabekanal wenigstens einen Abschnitt aufweisen, der einen sich entlang einer Ausbringrichfung der Flüssigkeit veränderlichen Strömungsquerschnitt aufweis†. So kann der Ausgabekanal an seinem von der Fluidkammer entfernten Ende eine Düse aufweisen. Durch den veränderlichen Strömungsquerschnitt wird erreicht, dass sich die Strömungswege der einzelnen Zellen und/oder Partikel voneinander unterscheiden. So kann eine Zeile, die entlang einer Mittelachse des Ausgabekanals strömt einen kürzeren Strömungsweg aufweisen als beispielsweise eine Zelle, die in der Nähe einer Ausgabekanalwand strömt und durch die Ausgabekanalwand umgelenk† wird. Dadurch kann auf einfache Weise vermieden werden, dass eine flüssige Probe, insbesondere der Flüssigkeitstropfen, mit mehr als einer Zelle und/oder einem Partikel ausgegeben wird.
Die Dispensiervorrichtung kann eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung aufweisen. Die Ablenkeinrichtung dient zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Die Absaugeinrichtung dient zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Der Ablenkvorgang und/oder der Absaugvorgang kann von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängen. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Ausschussbehältnis abgelenk† und/oder abgesaugt werden. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Behältnis, insbesondere ein Behältnis der Mikrotiterplatte, zugeführt werden.
Das Ablenken und/oder Absaugen kann erfolgen, bevor die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis, insbesondere das Behältnis der Mikrotiterplatte eintritt. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenk† und/oder abgesaugt werden, wenn die flüssige Probe keine Zellen und/oder keine Partikel enthält. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenk† und/oder abgesaugt werden, wenn die Anzahl der in der flüssigen Probe enthaltenen Zellen und/oder Partikel größer ist als ein vorgegebener Wert, insbesondere größer als 1.
Die Dispensiervorrichtung kann eine Verfahreinrichtung aufweisen. Mittels der Verfahreinrichtung kann die Dispensiereinrichtung und/oder das Behältnis und/oder das Ausschussbehältnis verfahren werden. Dabei kann der Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration und/oder einem Dosiervorgang abhängen. So kann die flüssige Probe in das Ausschussbehältnis zugeführt werden, wenn in der ausgegebenen flüssigen Probe keine Zelle und/oder keine vorgegebene Anzahl an Zellen und/oder Partikel enthalten ist. Dagegen kann die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis zugeführt werden, wenn in der flüssigen Probe eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel angeordnet ist. Wie zuvor beschrieben wurde, kann abhängig von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Zellkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals, insbesondere dem gesamten Ausgabekanal, vorhergesagt werden, ob die ausgegebene flüssige Probe keine Zelle, eine einzige Zelle oder mehrere Zellen und/oder kein Partikel, ein einziges Partikel oder mehrere Partikel aufweis†.
Die Dispensiereinrichtung kann wieder lösbar mi† den restlichen Bestandteilen der Dispensiervorrichtung, insbesondere mechanisch, verbunden sein. Dadurch kann auf einfache Weise die Dispensiereinrichtung ausgetausch† werden.
Von besonderem Vorteil ist ein Computerprogramm, das Befehle umfass†, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen. Außerdem ist ein Datenträger vorteilhaft, auf dem das erfindungsgemäße Computerprogramm gespeichert ist. Darüber hinaus ist ein Datenträgersignal von Vorteil, das ein erfindungsgemäßes Computerprogramm überträgt.
In den Figuren ist der Erfindungsgegenstand schematisch dargestell†, wobei gleiche oder gleichwirkende Elemente zumeist mi† denselben Bezugszeichen versehen sind. Dabei zeig†:
Figur 1 eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung,
Figur 2 eine Dispensiereinrichtung der Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung nicht mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird,
Figur 3 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird,
Figur 4 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung mi† einem Schallfeld beaufschlag† und eine flüssige Probe aus der Dispensiereinrichfung ausgegeben wird,
Figur 5 die Dispensiereinrichfung bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzenfrafion in einem Teil des Ausgabekanals zu hoch ist,
Figur 6 die Dispensiereinrichfung bei einem Zustand, bei dem flüssige Proben aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben werden,
Figur 7 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentrier† sind und die Zellkonzentration zu niedrig ist,
Figur 8 die Dispensiereinrichtung aus Figur 7 zu einem Zustand, bei dem mehrere Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden, Figur 9 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig aufkonzentrier† sind und flüssige Proben ausgegeben werden,
Figur 10 die Dispensiereinrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellen im Ausgabekanal mittig ausgerichte† werden und flüssige Proben ausgegeben werden.
Figur 1 zeig† eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung 6, die eine Dispensiereinrichtung 1 zum Ausgeben einer flüssigen Probe 20 aufweis†, die Flüssigkeit 2 und wenigstens eine Zelle 4 und/oder wenigstens ein Partikel aufweisen kann. Darüber hinaus weis† die Dispensiervorrichtung 6 eine optische Erfassungseinrichtung 10 zum optischen Erfassen wenigstens eines Teils eines Ausgabekanals 3 der Dispensiereinrichtung 1 auf. Die Dispensiereinrichtung 1 kann eine Fluidkammer 5 aufweisen, in der Flüssigkeit 2 und Zellen 4 und/oder Partikel enthalten sind. Die Fluidkammer 5 ist mi† dem Ausgabekanal 3 fluidisch verbunden.
Die optische Erfassungseinrichtung 10 weis† eine Abbildungseinrichtung 1 1 zum Erzeugen einer Abbildung von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 und weitere in den Figuren nicht dargestellte Elemente auf. Zum Erzeugen einer Abbildung wird der wenigstens eine Teil des Ausgabekanals 3 mittels eines Beleuchtungslichts 1 7 beleuchte† und ein daraufhin von dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 ausgehendes Detektionslich† 16 von der optischen Erfassungseinrichtung 10 detektier†. Die Abbildungseinrichtung 1 1 erzeug† basierend auf dem de†ek†ier†en Detektionslich† 16 eine Abbildung des wenigstens einen Teils des Ausgabekanals 3.
Die optische Erfassungseinrichtung 10 ist mi† einer Auswerteeinrichtung 12, elektrisch verbunden. Die Auswerteeinrichtung 12 kann basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und/oder Partikel bestimmen. Somit kann die Auswerteeinrichtung 12 die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals 3 bestimmen.
Die Auswerteeinrichtung 12 ist mi† einer Steuervorrichtung 9 elektrisch verbunden. Die Steuervorrichtung 9 und die Auswerteeinrichtung 12 können Bestandteil eines Computers sein. Die Steuervorrichtung 9 steuert basierend auf dem Auswerteergebnis der Auswerteeinrichtung 12 den Dispensiervorgang der Dispensiereinrichtung 1 . Dabei ist die Steuervorrichtung 9 mi† einer Verfahreinrichfung 13 elektrisch verbunden. Die Verfahreinrichfung 13 kann die Dispensiereinrichfung 1 und/oder ein Behältnis 14 und/oder ein Ausschussbehälfnis 15 derart verfahren, dass die Flüssigkeit 2 in den gewünschten Ablageorf abgegeben werden kann.
Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung 9 eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichfung 18 der Dispensiervorrichfung 6 steuern. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 derart steuern, dass die ausgegebene flüssige Probe 20 abgelenk† und/oder abgesaug† wird, wenn die flüssige Probe 20 keine Zelle 4 und/oder kein Partikel aufweis† oder wenn die flüssige Probe 20 mehrere Zellen 3 und/oder mehrere Partikel aufweis†. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 anhand der durch die Auswerteeinrichtung 12 bestimmten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration Vorhersagen, ob der beim nächsten Dispensiervorgang auszugebende Flüssigkeitstropfen und/oder die auszugebenden Flüssigkeitstropfen keine oder eine einzige oder mehrere Zellen und/oder Partikel aufweis†. Dabei kann die Steuervorrichtung 9 abhängig von der Vorhersage die Verfahreinrichtung 13 und/oder die Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung 18 steuern.
In Figur 1 ist ein Zustand gezeigt, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 eine flüssige Probe 20, insbesondere einen Flüssigkeitstropfen, ausgegeben ha†, der eine einzige Zelle 4 aufweis†. Die Flüssigkeit 2 wird zusammen mi† der Zelle 4 in das Behältnis 14, das beispielsweise Bestandteil einer nicht näher dargestellten Mikro†i†erpla††e ist, zugeführ†.
Die Dispensiervorrichtung 6 weis† ein Betätigungsmittel 8 auf, das zum Betätigen der Dispensiereinrichtung 1 gegen einen Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 gedrückt wird. Dabei wird die flüssige Probe 20, insbesondere ein Flüssigkeitstropfen, ausgegeben, wenn das Betätigungsmittel 8 gegen den Abschnitt der Dispensiereinrichtung 1 drück†. Das Betätigungsmittel 8 und die optische Erfassungseinrichtung 10 liegen sich bezüglich der Dispensiereinrichtung 1 gegenüber. Die Dispensiereinrichtung 1 besteh† zumindest teilweise aus einem transparenten Material, sodass mittels der optischen Erfassungseinrichtung 10 wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3 erfass† werden kann.
Die Dispensiervorrichtung 1 weis† außerdem einen Schallgeber 7 auf, der ein Schallfeld ausstrahl†. Dabei ist der Schallgeber 7 derart positioniert, dass wenigstens ein Teil des Ausgabekanals 3, insbesondere der gesamte Ausgabekanal 3, mi† dem Schallfeld beaufschlag† werden kann. Insbesondere kann der Schallgeber 7 mi† dem Betätigungsmittel 8 mechanisch in Kontakt stehen und so besonders effizient den Schall weiterleiten.
Figur 2 zeig† die Dispensiereinrichtung 1 der Dispensiervorrichtung 6 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichtung 1 nicht mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird. Insbesondere zeig† Figur 2 eine vergrößerte Darstellung der Dispensiereinrichtung 1 von vorne.
Der Ausgabekanal 3 ist vollständig mi† der flüssigen Probe 20 befüllt. Dabei wird mittels der optischen Erfassungseinrichtung 10 nur der in Figur 2 gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, der eine Ausgabeöffnung des Ausgabekanals 3 aufweis†, betrachte†. In dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 sind drei Zellen 4 der flüssigen Probe 20 angeordne†. Bei einem Dispensiervorgang wird die flüssige Probe 20 entlang einer Ausbringrichfung R ausgegeben. Der Ausgabekanal 3 weis† an seinem von der der Fluidkammer 5 entfernten Ende ein düsenförmiges Ende auf. Darüber hinaus weis† der Ausgabekanal 3 an seinem zu der Fluidkammer 5 zugewandfen Ende ein düsenförmiges Ende auf.
Die in dem Ausgabekanal 3 angeordnefen Zellen 4 bewegen sich aufgrund der Gewichfskraff in Richtung zur Ausgabeöffnung des Ausgabekanals 3, auch wenn keine Flüssigkeit 2 aus der Dispensiereinrichfung 1 ausgegeben wird.
Figur 3 zeig† die Dispensiereinrichfung 1 bei einem Zustand, bei dem die Dispensiereinrichfung 1 mit einem Schallfeld beaufschlag† wird. Insbesondere wird der gestrichelt dargesfellfe Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag†. Durch Beaufschlagen des Teils des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld wird erreich†, dass auf die Zellen 4 eine Kraft wirk†, die entgegengesetzt zur Ausbringrichfung R ist. Somit bewegen sich die Zellen 4 nicht oder weniger aufgrund der Gewichfskraff in Richtung zum düsenförmigen Ende. Dabei können die Zellen 4 aufgrund der auf sie ausgeübfen Kraft in Ausbringrichfung verlangsam† oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Die Zellen 4 werden durch das Schallfeld in einer Richtung quer, insbesondere senkrecht, zu der Ausbringrichfung R ausgerichfef.
Da das obere Ende der Dispensiereinrichfung 1 und das untere Ende der Dispensiereinrichfung 1 im Wesentlichen gleich ausgebildef sind, kann durch Überlagern von jeweils einer oder mehrerer von dem Schallgeber 7 ausgehenden Schallwellen und einer oder mehrerer an einer oder mehrerer Ausgabekanalwand 19 reflektierten Schallwelle eine oder im mehrdimensionalen Fall mehrere stehende Wellen erzeug† werden und somit erreich† werden, dass die Zellen 4 im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Die stehenden Wellen verlaufen parallel zur Ausbringrichfung R und verlaufen zwischen dem oberen, der Fluidkammer 5 zugewandfen Ende der Dispensiereinrichfung 1 und dem unteren, von der Fluidkammer 5 abgewandfen Ende der Dispensiereinrichfung 1.
Im Folgenden wird anhand der Figuren 1 bis 4 eine erste Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichfung 6 beschrieben.
Die Abbildungseinrichfung 1 1 erzeug† eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des in Figur 2 gestrichelt dargesfellfen Teils des Ausgabekanals 3. Die Auswerfeeinrichfung 12 bestimm† basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der in dem gestrichelten Teil des Ausgabekanals 3 enthaltenen Zellen 4 und bestimmt somit die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Die Steuervorrichtung 9 prüft, ob die Zellkonzentration kleiner ist als ein vorgegebener Sollwert. Bei dem in den Figuren 1 -4 dargestellten Fall wird davon ausgegangen, dass die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu gering ist, also kleiner als der Sollwert ist.
Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 aktiviert und der Ausgabekanal 3, insbesondere der gestrichelt dargestellte Teil des Ausgabekanals 3, wird mit einem von dem Schallgeber 7 erzeugten Schallfeld beaufschlagt. Wie oben bereits beschrieben wurde, ist das Schallfeld derart konfiguriert, dass auf die Zellen 4 eine Kraft ausgeübt wird, die verhindert, dass sich die Zellen 4 in Richtung zum von der Fluidkammer 5 abgewandten düsenförmigen Ende des Ausgabekanals 3 bewegen.
Außerdem wird ein Dispensiervorgang oder es werden mehrere Dispensiervorgänge durchgeführt. Insbesondere werden mehrere Flüssigkeitstropfen ausgegeben, wie in Figur 4 dargestellt ist. Außerdem werden Flüssigkeitstropfen ausgegeben, die ausschließlich Flüssigkeit 2 und somit keine Zelle und/oder Partikel aufweisen. Da auf die in dem Teil des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 eine der Ausbringrichtung R entgegengesetzt gerichtete Kraft wirkt, verbleiben die Zellen 4 während des Dispensiervorgangs oder der Dispensiervorgänge in ihrer Position. Die Flüssigkeitsausgabe führt dazu, dass ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen Flüssigkeit über das obere Ende der Dispensiereinrichtung 1 in den Ausgabekanal 3 nachström†. Da die in der Fluidkammer 5 befindliche Flüssigkeit 2 Zellen 4 enthält, gelangen somit neue Zellen 4 in den betrachten Teil des Ausgabekanals 3. Konkret gelangen bei der in Figur 4 dargestellten Ausführung zwei neue Zellen 4 in den betrachteten Teil des Ausgabekanals 3, sodass sich die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 4 erhöht hat. Darüber hinaus gelangen vier weitere Zellen 4 aus der Fluidkammer 5 in den nicht betrachteten Teil des Ausgabekanals 3. Anschließend wird, wie zuvor beschrieben ist, die Zellkonzentration erneut bestimmt und die zuvor beschriebenen Schritte werden bei Bedarf wiederholt bis die Zellkonzentration den Sollwert erreicht hat.
Im Folgenden wird anhand der Figuren 1 , 5 und 6 eine zweite Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung 6 erläutert. Dabei wird zuerst, wie bei der ersten Betriebsweise, die Zellkonzentration in dem in Figur 5 gestrichelt dargestellten Teil des Ausgabekanals 3 ermittelt. Dabei ermittelt die Steuervorrichtung 9, dass die Zellkonzentration größer ist als der Sollwert.
Im nächsten Schritt wird der Schallgeber 7 ausgeschalte† und das Betätigungsmittel 8 betätigt, sodass ein Dispensiervorgang ausgeführt wird. Nach Ausgabe der flüssigen Probe 20 wird der Schallgeber 7 wieder eingeschaltet, wobei der betrachtete Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag† wird. Das Einschalfen des Schallgebers und das Ausschalfen des Schallgebers vor dem Ausgeben der flüssigen Probe 20 wird innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer und/oder bei einer vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen mehrmals wiederhol†.
Alternativ ist der Schallgeber 7 bei dem eingeschalteten Zustand derart eingestellt, dass die auf die Zellen ausgeübte Kraft bewirkt, dass die Zellen im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten werden. Anschließend wird der Schallgeber 7 nicht ausgeschalte†, sondern in einen anderen Zustand überführ†, bei dem die auf die Zellen wirkende Kraft kleiner ist als die beim Dispensiervorgang auf die Zellen wirkende Strömungskraft. Darüber hinaus wird ein Dispensiervorgang durchgeführt, wenn sich der Schallgeber 7 in dem anderen Zustand befindet. Die im anderen Zustand des Schallgebers auf die Zellen wirkende Kraft kann größer als die auf die Zellen wirkende Gewichtskraft, jedoch kleiner als auf die Zellen beim Dispensiervorgang wirkende Strömungskraft sein. Im Ergebnis wird erreicht, dass sich die Bewegung der Zellen in Richtung zur Ausgabeöffnung verlangsamt.
Unabhängig davon auf welche der zuvor genannten Weise der Schallgeber 7 betrieben wird, wird, wie aus Figur 6 ersichtlich ist, erreicht, dass eine Vielzahl an ausgegebenen flüssigen Proben 20 nur eine einzige Zelle 4 aufweisen. Nach der vorgegebenen Zeitdauer und/oder der vorgegebenen Anzahl an Dispensiervorgängen wird die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration erneut geprüft. Der Schallgeber wird erneut eingeschaltet, wenn die Zellkonzentration größer als der Sollwert ist. Die zuvor genannten Schritte werden mehrmals wiederholt bis die Zellkonzentration gleich dem Sollwert ist oder kleiner als der Sollwert ist.
Da bei dem in Figur 6 dargestellten Zustand im Vergleich zu dem in Figur 5 dargestellten Zustand einige Zellen 4 ausgegeben wurden und somit nicht mehr in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 angeordnet ist, ist die Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 kleiner als vor den Dispensiervorgängen.
Die Figuren 7 bis 10 zeigen eine dritte Betriebsweise der erfindungsgemäßen Dispensiervorrichtung. Den in den Figuren 7 bis 10 beschriebenen Betriebsweisen ist gemein, dass ein Schallfeld eingesetzt wird, um die im Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 im Ausgabekanal 3 aufzukonzentrieren oder auszurichten. Weiterhin, insbesondere anschließend, wird die Zell- und/oder Partikelkonzentration eingestellt. Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann eingestellt werden, indem der entsprechende Bereich des Ausgabekanals 3 mit einem anderen Schallfeld beaufschlagt wird. Alternativ kann die Zell- und Partikelkonzentration dadurch eingestellt werden, dass die Einstellung des Schallfelds, wie beispielsweise die Frequenz, Amplitude, etc., des Schallfelds geändert wird, das die Aufkonzentration oder Ausrichtung der Zellen bewirk†. In diesem Fall muss der Ausgabekanal nicht mit mehreren Schallfeldern beaufschlag† werden, sondern mit demselben Schallfeld kann die Aufkonzentration oder Ausrichtung bewirk† und die Zell- und Partikelkonzentration eingestellt werden.
Dabei zeigen die Figuren 7 und 8 einen Zustand, bei dem die Zellen in einem mittleren Teil des Ausgabekanals 3 aufkonzentrier† sind. Die Aufkonzentration der Zellen in dem mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 wird dadurch erreich†, dass der Ausgabekanal 3 mi† einem Schallfeld beaufschlag† wird. Das Schallfeld wird derart eingestellt, dass auf die Zellen jeweils eine Kraft wirk†, die zu der in Figur 7 gezeigten Aufkonzentration im mittleren Bereich des Ausgabekanals 3 führt.
Dabei ist die Zellkonzentration in dem betrachten Bereich des Ausgabekanals 3, der in den Figuren 7 und 8 nicht dargestell† ist, kleiner als der Sollwert. Daher wird das Schallfeld so eingestellt, dass sich die in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 in Ausbringrichtung R nicht beweg† werden. Insbesondere wird das Schallfeld derart eingestellt, dass sich die innerhalb des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4 auch nach einer Ausgabe von mehreren in Figur 8 gezeigten Flüssigkeitstropfen nicht bewegen und somit im Wesentlichen ortsfest sind.
Dagegen gelang†, wie aus Figur 8 ersichtlich ist, aufgrund der Dispensiervorgänge ein Teil der in Figur 7 außerhalb des betrachteten Bereichs des Ausgabekanals 3 angeordneten Zellen 4, die beispielsweise vor dem Dispensiervorgang in der Fluidkammer 5 angeordne† waren, in den betrachteten Bereich, sodass sich die Zellkonzentration in dem betrachteten Bereich des Ausgabekanals 3 erhöh†.
Bei der in Figur 9 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds in der Mitte des Ausgabekanals 3 auf konzentrier†. Auch wenn dies in Figur 9 nicht dargestell† ist, war bei der Ausführung die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu hoch, lieg† also über dem Sollwert. Somit wird der Schallgeber analog zu der bei der zweiten Betriebsweise beschriebenen Betriebsweise wechselweise ein- und ausgeschalte† oder so eingestellt (z.B. durch Reduktion der Kraft auf die Zellen), dass nur ein Teil der Zellen dem betrachteten Bereich zugeführ† werden, sodass die Zellkonzentration in dem betrachteten Bereich reduziert und die Wahrscheinlichkeit erhöh† wird, dass die ausgegebenen flüssigen Proben 20 jeweils eine einzige Zelle 4 aufweisen.
Bei der in Figur 10 gezeigten Ausführung sind die Zellen 4 aufgrund des anliegenden Schallfelds mittig ausgerichte†. Dabei ist die Zellkonzentration in dem nicht dargestellten, betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 gleich dem Sollwert. In diesem Fall muss das Schallfeld nicht weiter angepass† werden, um eine Änderung der Zellkonzentration in dem betrachteten Teil des Ausgabekanals 3 zu erhalten.
Bei jeder der zuvor beschriebenen Betriebsweisen wird eine Abbildung des Ausgabekanals 3, insbesondere des Teils des Ausgabekanals 3, erzeugt und die Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 angeordneten Zellen 4 und/oder Partikel bestimmt. Abhängig von der Anzahl der in dem Ausgabekanal 3 befindlichen Zellen 4 wird der betrachtete Teil des Ausgabekanals 3 mit dem Schallfeld beaufschlag† oder wird nicht mi† dem Schallfeld beaufschlag†.
Bezuaszeichenliste:
1 Dispensiereinrichtung
2 Flüssigkeit
3 Ausgabekanal
4 Zelle
5 Fluidkammer
6 Dispensiervorrichtung
7 Schallgeber
8 Betätigungsmittel
9 Steuervorrichtung
10 Erfassungseinrichtung
1 1 Abbildungseinrichtung
12 Auswertevorrichtung
13 Verfahreinrichtung
14 Behältnis
15 Ausschussbehältnis
16 Detektionslich†
1 7 Beleuchtungslich†
18 Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung
19 Ausgabekanalwand
20 flüssige Probe
R Ausbringrichtung

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Einsfellen einer Zellkonzenfrafion und/oder einer Parfikelkonzenfrafion in einer Dispensiereinrichfung (1 ), miffels der eine flüssige Probe (20) ausgebbar ist, wobei die Zellkonzenfrafion und/oder Parfikelkonzenfrafion ermittelt wird und die ermittelte Zellkonzentration und/oder Parfikelkonzenfrafion mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübfe Kraft eingestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
a. die Kraft durch Schall hervorgerufen wird oder dass
b. die Kraft durch Schall hervorgerufen wird und sich ein stehendes Schallfeld oder eine Resonanz ergib†.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kraft durch Anpassung einer Ausrichtung und/oder einer Frequenz und/oder einer Amplitude und/oder einer Phase und/oder einer Modulation des Schalls eingestellt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
a. die Kraft Bestandteil eines, insbesondere mehrdimensionalen, Kraftfeldes ist und/oder dass
b. die Kraft derart eingestellt wird, dass die Zelle und/oder das Partikel in einer Richtung angeordne† wird und in einer Ausgaberichtung beschleunig† oder verlangsam† oder im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einstellen der Zell- und/oder Partikelkonzentration eine Ansteuerung der Dispensiervorrichtung (6) verändert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zeitpunkt der Ansteuerung und/oder die Häufigkeit der Ansteuerung und/oder Frequenz der Ansteuerung und/oder die Form der Ansteuerung und/oder Amplitude der Ansteuerung und/oder ein Volumen der ausgegebenen flüssigen Probe (20) verändert wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kraft derart eingestellt wird, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und die flüssige Probe (20) mittels der Dispensiereinrichtung (1 ) ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt wird, bei dem die flüssige Probe (2), die Flüssigkeit (2) und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweis†, ausgegeben wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass keine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeüb† wird oder die Kraft derart eingestellt wird, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, die flüssige Probe (20) ausgegeben wird.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass
a. die flüssige Probe (20) für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird und/oder dass
b. eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
a. auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeüb† wird oder dass
b. auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeüb† wird, wobei vor einer Ausgabe der flüssigen Probe auf die Zelle und/oder das Partikel keine Kraft ausgeüb† wird und/oder nach einer Ausgabe der flüssigen Probe eine Kraft ausgeüb† wird, die die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält.
13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb† wird, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zelle und/oder des Partikels enfgegengerichfe† ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels in Ausbringrichfung (R) möglich ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt wird, bei dem die flüssige Probe (20), die Flüssigkeit (2) und wenigstens eine Zelle (4) und/oder wenigstens ein Partikel aufweis†, ausgegeben wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensiereinrichtung (1 ) einen Ausgabekanal (3) aufweis†, durch den die flüssige Probe (20) ausgegeben wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
a. zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) betrachte† wird oder dass
b. zum Ermitteln der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration die Anzahl an Zellen (4) und/oder Partikeln in wenigstens einem Teil des Ausgabekanals (3) bestimm† wird.
1 7. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung von wenigstens einem Teil des Ausgabekanals (3) erzeug† wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals (3) befindlichen Zellen (4) und/oder Partikel ermittelt wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einstellen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung, insbesondere in dem Ausgabekanal (3), wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit einem Kraftfeld, insbesondere Schallfeld, beaufschlag† wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensiereinrichtung (1 ) eine Fluidkammer (5) zum Aufnehmen der flüssigen Probe (20) aufweis†, die mit dem Ausgabekanal (3) fluidisch verbunden ist, wobei
a. die Fluidkammer (5) und/oder der wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit Schallfeldern beaufschlag† wird, die sich in ihrer Frequenz und/oder Amplitude und/oder Phase und/oder Modulation und/oder Ausrichtung voneinander unterscheiden und/oder wobei
b. die Fluidkammer (5) und/oder wenigstens ein Teil des Ausgabekanals (3) mit Schallfeldern unterschiedlicher Frequenz und/oder Amplitude und/oder Phase und/oder Modulation und/oder Ausrichtung beaufschlagt wird, wenn die Zellkonzenfrafion und/oder die Partikelkonzenfrafion kleiner ist als der Sollwert.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgabe der flüssigen Probe nach einer Drop-on-Demand Betriebsweise ausgeführt wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die Zellkonzenfrafion und/oder die Partikelkonzenfrafion dadurch bestimm† wird, wie viele Flüssigkeitstropfen abgegeben werden, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen der Zell- und/oder Partikelkonzentration ein aus der Dispensiereinrichtung ausgegebener Teil der Probe detektiert wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen der Zell- und/oder Partikelkonzentration wenigstens eine Abbildung erzeug† wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung eines ausgestoßenen Teils der flüssigen Probe (21 ) erzeug† wird.
26. Dispensiervorrichtung (6) zum Ausführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 25.
27. Dispensiervorrichtung (6), insbesondere nach Anspruch 26, mi† einer Dispensiereinrichtung (1 ) einem Schallgeber (7), einem Betätigungsmittel (8) zum Betätigen der Dispensiereinrichtung (1 ), einer Steuervorrichtung (9) und einer Auswerteeinrichtung (12) zum Ermitteln einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (1 ), wobei die Steuervorrichtung (9) zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (1 ) abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mi† einem Sollwert eine auf eine Zelle und/oder ein Partikel ausgeübte Kraft einstell†.
28. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) die Kraft derart einstell†, dass die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, gehalten wird, und das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass die flüssige Probe (20) mittels der Dispensiereinrichfung (1 ) ausgegeben wird, wenn die ermittelte Zellkonzenfrafion und/oder Parfikelkonzenfrafion kleiner ist als der Sollwert.
29. Dispensiervorrichfung (6) nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass ein Dispensiervorgang zum Ausgeben der flüssigen Probe (20), die eine Flüssigkeit (2) und keine Zelle und/oder kein Partikel aufweis†, mehrmals hintereinander durchgeführt wird.
30. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlass†, dass keine Kraft auf die Zelle und/oder das Partikel ausgeüb† wird oder die Kraft derart einstell†, dass ein Bewegen der Zelle und/oder des Partikels in Ausgaberichtung möglich ist, wenn die ermittelte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration gleich dem Sollwert ist.
31. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass flüssige Probe (20) ausgegeben wird.
32. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) das Betätigungsmittel (8) derart steuert, dass
a. die flüssige Probe (20) für eine vorgegebene Zeitdauer ausgegeben wird und/oder dass
b. eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführt wird.
33. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlass†, dass auf die Zelle und/oder das Partikel abwechselnd eine Kraft, die derart eingestellt ist, dass sie die Zelle und/oder das Partikel im Wesentlichen ortsfest, insbesondere ortsfest, hält, und keine Kraft ausgeüb† wird.
34. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (9) veranlass†, dass auf die Zelle und/oder das Partikel eine Kraft ausgeüb† wird, die derart eingestellt ist, dass sie einer Bewegung der Zelle und/oder des Partikels entgegengerichte† ist, jedoch eine Bewegung der Zelle und/oder des Partikels in Ausbringrichtung möglich ist.
35. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 34, gekennzeichnet durch eine Abbildungseinrichtung (1 1 ), die eine Abbildung wenigstens eines Teils eines Ausgabekanals (3) der Dispensiereinrichtung (1 ) erzeug†.
36. Dispensiervorrichtung (6) nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswertevorrichtung (12) basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in dem wenigstens einen Teil des Ausgabekanals (3) befindlichen Zellen (4) und/oder Partikel ermittelt.
37. Dispensiervorrichfung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 36, gekennzeichnet durch einen Ausgabekanal (3), durch den die flüssige Probe (20) aus der Dispensiervorrichfung (6) ausgebbar ist, wobei der Ausgabekanal (3) wenigstens einen Abschnitt aufweis†, der einen sich entlang einer Ausbringrichtung (R) der flüssigen Probe (20) veränderlichen Strömungsquerschni†† aufweis†.
38. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 37, gekennzeichnet durch eine Ablenkeinrichtung zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe (20) und/oder eine Absaugeinrichtung zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe (20), wobei ein Ablenkvorgang und/oder Absaugvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhäng†.
39. Dispensiervorrichtung (6) nach einem der Ansprüche 26 bis 38, gekennzeichnet durch eine Verfahreinrichtung (13), mittels der die Dispensiereinrichtung (1 ) und/oder ein Behältnis ( 14) zum Aufnehmen der flüssigen Probe (20) und/oder ein Ausschussbehältnis (15) zum Aufnehmen der flüssigen Probe (20) verfahrbar ist, wobei ein Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhäng†.
40. Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer (12) diesen veranlassen, die Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25 durchzuführen.
41. Datenträger, auf dem das Computerprogramm nach Anspruch 40 gespeichert ist.
42. Datenträgersignal, das das Computerprogramm nach Anspruch 40 überträgt.
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