EP3986341A1 - Stent mit sofort ablösbarer beschichtung - Google Patents

Stent mit sofort ablösbarer beschichtung

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Publication number
EP3986341A1
EP3986341A1 EP20734859.0A EP20734859A EP3986341A1 EP 3986341 A1 EP3986341 A1 EP 3986341A1 EP 20734859 A EP20734859 A EP 20734859A EP 3986341 A1 EP3986341 A1 EP 3986341A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
medical product
stents
coating
stent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP20734859.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sebastian SCHURMANN-KAUFELD
Nadia BRUNACCI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Innora GmbH
Original Assignee
Innora GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innora GmbH filed Critical Innora GmbH
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
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    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/10—Balloon catheters
    • A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
    • A61M2025/105—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a balloon suitable for drug delivery, e.g. by using holes for delivery, drug coating or membranes

Definitions

  • the invention relates to an implantable medical product, preferably a stent for arteriosclerotic vascular stenosis, and a method for its production.
  • vascular lumen referred to as stents or stent-grafts
  • the vascular wall is treated mechanically by means of a balloon of a balloon catheter and at the same time with a drug to prevent unwanted effects
  • Stents are tubular structures that usually have a small diameter which are inserted into the body, e.g. be introduced into blood vessels, bile ducts or other duct-shaped structures, occasionally also into tissue or more or less solid structures.
  • a second step and only at the point of application they achieve a larger diameter, which ensures a sufficient inner lumen (e.g. for unhindered blood flow).
  • This step can be done by releasing the radially compressed stent consisting of elastic material (e.g. nitinol) from a tube or catheter or by active expansion by means of a balloon of a balloon catheter for stents made of plastically deformable materials such as steel or cobalt-chromium or also other alloys. Frequent locations for stents are narrowed or blocked blood vessels, narrowed passages or directly in the tissue to create passages.
  • elastic material e.g. nitinol
  • the drug-coated or uncoated stents available to date are permanent implants. Even the recently propagated and occasionally used biodegradable stents remain at the site of implantation for weeks, months or years.
  • stents are ideal for delayed long-term release.
  • stents are extremely filigree structures in order to be implantable as little invasively as possible and to grow in quickly after implantation and to cause little local irritation.
  • the small mass and surface area of the stents severely limit the dose of drug that can be deposited on them.
  • Highly effective, delayed-release drugs on stents for coronary arteries have gained almost complete acceptance.
  • the first effective products have also been approved for peripheral arteries and are already being used there.
  • drug-coated balloon catheters have been developed, approved and introduced into the clinic in selected indications over the past 15 years.
  • the preferred drug is paclitaxel.
  • Balloon catheter balloons block blood flow when inflated. In most cases, they can only be inflated for a maximum of 1 minute in coronary arteries; inflation times of a few minutes are possible in leg arteries. In this short time, the medicinal substance must be released from the balloon membrane as completely as possible and a sufficient proportion must be transferred into the vessel wall.
  • Coated balloons of balloon catheters contain much more medicinal substance than coated ones for a vessel to be treated of the same diameter and the same length Stents.
  • the higher drug dose on the balloons could be understood as compensation for the incomplete transfer from the balloon into the vessel wall in a short period of time, or as compensation for the lack of sustained drug flow from a permanent implant.
  • Table 1 Coating of medical devices for opening or keeping open passages or cavities in the body with drugs / active substances (coronary)
  • the delayed release of the active ingredients from stents is achieved by diffusion.
  • the diffusion takes place from water-insoluble polymers or from very special, very well adhering, very slowly soluble or biodegradable coatings.
  • the delay in the delivery of stents is also promoted by the creation of particularly poorly soluble modifications of the drugs, e.g. by subsequent treatment of the coated stents (annealing).
  • Drugs are the formation of thrombotic occlusions in the stent (stent thrombosis) as well as degeneration of the arterial wall, which becomes detached from the stent, thereby preventing or delaying its growth into the vessel wall and can lead to a change in the position of the stent in the enlarging vessel lumen.
  • Self-expanding stents are one approach to solving these problems. Based on these, drug carriers have been developed in recent years, as they are known, for example, from US 2017/0 196 717. These are designed to stretch the vascular wall and at the same time introduce drugs deep into the vascular wall. In contrast to the stents that have been used up to now, such stents only remain at the treatment site for a few minutes and are then completely removed from the vessel and the patient's body. They consist of metals with a pronounced shape memory which, like conventional self-expanding stents, have approximately the desired diameter of the vascular lumen to be treated, but are compressed to a much smaller diameter for introduction into the body. Problems with coating such stents are:
  • One object of the invention is thus to solve the problems mentioned and in particular to provide a coating for implantable medical products, such as stents, which immediately after contact with the tissue, e.g. the vascular wall an effective
  • a first aspect of the invention relates to a
  • implantable medical device e.g. a stent for arteriosclerotic
  • Vascular stenosis having a base body, with a on a surface of the
  • the dose of the active ingredient or the active ingredient mixture is at least 5 pg / mm 2 based on the coated surface. This advantageously leads to the active substance being released quickly. This ensures that even with short dwell times of the implantable medical product (hereinafter only medical product, balloons of balloon catheters are not implanted and are not meant), that a sufficient amount of active substance is transferred to the target location in order to counteract renewed vasoconstriction. For the replacement of the implantable medical product (hereinafter only medical product, balloons of balloon catheters are not implanted and are not meant), that a sufficient amount of active substance is transferred to the target location in order to counteract renewed vasoconstriction. For the replacement of the implantable medical product (hereinafter only medical product, balloons of balloon catheters are not implanted and are not meant), that a sufficient amount of active substance is transferred to the target location in order to counteract renewed vasoconstriction. For the replacement of the implantable medical product (hereinafter only medical product, balloons of balloon catheters are not implant
  • a period of up to 20 minutes is preferred for active ingredients, and also pharmaceuticals in the following, even faster transmission speeds, such as 15 minutes or 10 minutes and less, are more preferred.
  • a release time of up to 5 minutes is particularly preferred.
  • the active ingredient is rapidly released when at least 40%, preferably more than 45%, more preferably at least 60%, particularly preferably at least 65% of the active ingredient originally arranged on the surface of the medical product, i.e. prior to contact with the human body was released to the surrounding tissue in the time specified above.
  • a rapid and complete release is understood to mean that 10 to 20 minutes after the implantable medical product has been completely introduced into the human body, on average not more than 20%, preferably not more than 30%, in particular not more than 40% remain on the surface of the medical device.
  • the active substance or the active substance mixture is present on the medical product unbound, ie not in connection with substances which
  • the coating on the surface of the medical product does not have any polymers or other compounds that significantly reduce the rate of release of the active ingredient in addition to the restenosis-inhibiting active ingredient. This accelerates the release of the active ingredient compared to
  • additives and auxiliaries are, for example, suitable for the adhesion, release and stability of the active ingredient or active ingredient mixture or the layer containing the active ingredient or active ingredient mixture on the surface of the
  • the active ingredients can be pharmacologically inactive or ineffective
  • Auxiliaries are added. Auxiliaries are suitable for improving the adhesion before the intended release of the active ingredients, accelerating the release of the active ingredients,
  • auxiliaries that help improve their chemical stability, adjust the pH value of the coating solutions, or also influence the structure of the layer, e.g. change their flexibility, lubricity and solubility in water.
  • auxiliaries are known and customary in pharmacy and have also been used in admixture with medicinal substances for coating balloon catheters; the hydrophilic auxiliaries that have proven themselves on coated balloon catheters, such as iodized, are particularly suitable
  • X-ray contrast media such as urea or even the lipophilic antioxidants, such as
  • Butylated hydroxytoluene (BHT), resveratrol, nordihydroguajaretic acid (NDGA) and propyl gallate are butylated hydroxytoluene (BHT), resveratrol, nordihydroguajaretic acid (NDGA) and propyl gallate.
  • the base body preferably comprises a metal, a plastic, a natural product or a combination of these materials or is made from them.
  • the base body is particularly preferably made at least in some areas of steel, cobalt-chromium or nitinol, a nickel-titanium alloy.
  • the base bodies can be plastically deformable or elastic. Alternatively or in addition, the base body can be deformed by a specific arrangement of recesses and cavities.
  • the medical product according to the invention is advantageously implanted only temporarily, that is to say remains in the operative position only for a predetermined time.
  • the period of time is preferably up to 30 minutes, in particular up to 15 minutes. Permanent implants and therefore permanent
  • the medical product has a lumen and a balloon for post-dilatation is also located in the lumen of self-expanding stents.
  • a balloon for post-dilatation is also located in the lumen of self-expanding stents.
  • the main body has an elongated shape that delimits the lumen.
  • elements extending laterally outward can be arranged like spikes.
  • the active ingredient in the sense of the invention is arranged in intermediate areas between and / or on these spike-like elements.
  • the introduction of the active ingredient into the tissue by means of the spike-like elements supports the rapid release of the active ingredient according to the invention and its penetration into the tissue and is therefore particularly advantageous in combination.
  • the active ingredient is a taxane, a statin or an mTOR inhibitor or contains such a mixture with other active ingredients. It turned out that these substances are suitable for the application of the
  • an active ingredient is paclitaxel.
  • Paclitaxel shows strong restenosis-inhibiting properties and is well tolerated.
  • active ingredients of the Limus group such as, in particular, sirolimus, everolimus, zotarolimus, biolimus and temsirolimus, so that it is likewise preferred that the active ingredient is selected from this group or represents an active ingredient mixture thereof.
  • Statins preferably cerivastatin, atorvastatin and / or fluvastatin, and / or active substances with an antimicrobial effect and / or blood coagulation inhibiting and / or thrombolysis promoting active substances are particularly preferred.
  • the dose of the active ingredient or mixture of active ingredients is particularly advantageously> 10 pg / mm 2 surface, in particular a dose in the range from 10 pg / mm 2 to 50 pg / mm 2 is preferred.
  • Another aspect of the invention relates to a method for coating stents and shape-related medical products, a coating solution being applied to a surface to be coated at a low temperature, preferably in the range from approximately 0 to minus 20 ° C.
  • the coating solution is applied to the surface with the aid of a volume measuring device, preferably a syringe, microsyringe or semi or fully automatically operated piston syringe.
  • a volume measuring device preferably a syringe, microsyringe or semi or fully automatically operated piston syringe.
  • All medical products are suitable if they are coated with drugs with rapid release and which are introduced into the body for a short time or permanently.
  • the materials are metals, plastics or natural products and
  • the materials can be plastically or elastically deformable and have a shape memory.
  • the surfaces can be smooth, e.g. be polished, or porous, or textured, or covered with additional materials.
  • Medical products that are only used for a short time, i.e. come into contact with the tissue or lumen to be treated for seconds to a few hours. This includes medical devices that are removed soon after use or whose position in the body shifts during implantation.
  • An example of this are self-expanding or balloon-expandable stents, the struts of which move relative to the vessel wall, for example due to expansion / post-dilation, during or shortly after implantation.
  • vessel wall sections are supplied with active ingredient which later have no direct contact with the coated stent struts.
  • the coating of such stents is described in Example 15.
  • the stent struts which are known to be well tolerated, do not contain any polymers or other components of the coating that delay the release of the drugs and that could impair the compatibility of the stent material.
  • the coatings disclosed here with a particularly high drug dose / mm 2 surface of the medical products are particularly advantageous for the very thin-walled and short stents ('tacks', stents used for 'spot stenting') that are only used punctually on vessel sections that are not sufficiently expandable with balloons alone. These vascular segments, which are mechanically difficult to expand, particularly require additional treatment with a drug that inhibits re-narrowing.
  • Particularly preferred medical products are stents, which are also mentioned below as examples for other medical products.
  • Anti-inflammatory agents substances that inhibit the progression of processes leading to arteriosclerosis and the arteriosclerosis itself or promote the regression of arteriosclerotic plaques, such as e.g. Statins (cerivastatin, atorvastatin, fluvastatin) and antimicrobially active substances, furthermore substances for influencing blood coagulation such as heparin and heparin fragments and thrombolytics such as urokinase, streptokinase or recombinant tissue plasmin activators.
  • Statins cerivastatin, atorvastatin, fluvastatin
  • antimicrobially active substances furthermore substances for influencing blood coagulation such as heparin and heparin fragments and thrombolytics such as urokinase, streptokinase or recombinant tissue plasmin activators.
  • the medical products and methods according to the invention are used for the targeted therapy of spatially limited diseased body regions. Due to the type of administration, high active ingredient concentrations are achieved locally despite the low amount of medicinal substance, while the exposure to the entire body remains very low.
  • the drugs are applied to medical devices or are contained in medical devices. They are released when medical devices come into contact with tissues in the body.
  • the dose relates to the surface of the medical device that comes into close contact with surfaces within the body, such as arterial walls. This related to the surface of the medical device in the state of contact with the target tissue dose is after the sterilization of the medical device> 5 pg active ingredient or active ingredient mixture / mm 2, preferably> 10 pg / mm 2, and most preferably> 15 pg / mm 2. In the case of stents, these limits also apply to the abluminal surfaces of the stent struts.
  • Stents and other medical products are coated with paclitaxel (representative of the taxanes) and / or rapamycin (mTOR inhibitor, macrolide) and / or with other, preferably the above-mentioned active ingredients, in that the medicinal substances are immiscible or miscible with water, possibly also water containing organic solvents partly or wholly dissolves or also suspended.
  • Preferred solvent mixtures contain> 10% by volume of water, more preferably> 15% by volume of water, most preferably> 20% by volume of water.
  • Preferred concentrations are 10-100 mg of active ingredient or mixture of active ingredients in one ml of solution.
  • Preferred water-miscible organic solvents are methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethyl sulfoxide. These can contain additions of water-immiscible or little water-absorbing solvents such as ethers,
  • halogen-containing solvents such as chloroform, dichloromethane or trifluoroethanol.
  • the stents or other medical products can be coated by being immersed in the active ingredient solutions.
  • the problem with this is that very little solution and drug adheres to smooth surfaces.
  • the applied drug dose became lower at
  • Temperature for example at about 0 to minus 20 ° C (Example 1) and / or through
  • Dip solution is soluble. Overall, more active ingredient was applied than would be calculated for a clinically effective balloon of the same size (4.0 x 60 mm) at the usual dose of 3 pg / mm 2 (2261 pg) and with a significantly higher drug density (pg / mm 2 ) on the surface of the Medical device (Tab. 3, right column).
  • the coating solution can be sprayed onto the surface. In the case of stents, a coating of the stent surfaces on the lumen side (side facing the blood flow) after implantation can be avoided by directed spraying or by suitable protective measures.
  • the medical devices After being coated with a liquid preparation, the medical devices are dried.
  • Stents and comparable medical devices must be reduced to the smallest possible diameter for introduction into the body.
  • self-expanding stents are compressed in diameter and pushed or pulled into narrow tubes.
  • the transfer of the product from the expanded state into an application catheter is achieved by using a funnel-shaped
  • Insertion aid facilitated.
  • Balloons that have been coated in the expanded, inflated state are folded after coating or, if they were folded before coating, for example, by applying a vacuum and stored in a removable protective cover. Deformation of the coated structures and friction of the structures against one another as well as at the tube inlet and in the tube lumen cause the loss of coating or drug.
  • the products for use on patients are sterile. They are preferred by means of
  • Ethylene oxide sterilized other processes such as production and packaging under sterile conditions or heat or radiation sterilization are possible.
  • the coated medical products are brought to the place of use in the body in a minimally invasive manner, where they are released or inflated. After a therapeutically or prophylactically effective dose of a substance has been given, they are removed again shortly thereafter, their position changed completely or in part or left as implanted. The desired effect is also achieved if the implant is only in contact with the tissue to be treated or a nearby tissue for a short period of time.
  • Stents measuring 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for drug application (see ReFlow US 2017/0196717 or Fig. 1-3); total surface of a stent 188.5 mm 2 , by briefly dipping 8 times in the coating solution. Each coating means that the stents were immersed in the solution for 1 second and then dried in a stream of air at 50 ° C. for 20 seconds.
  • Stents measuring 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for drug application (see ReFlow US 2017/0196717), the entire surface of a stent 188.5 mm 2 by briefly dipping 10 times in cooled coating solutions (- 20 ° C). Each coating means that the stents were immersed in the solution for 1 second and then dried in a stream of air at 50 ° C. for 20 seconds.
  • the balloon (clinically tested, effective product) is coated with 3.5 pg paclitaxel / mm 2 , a total of approx. 2850 pg paclitaxel.
  • Tab. 3 it was possible to deposit approximately the same dose on a significantly smaller surface.
  • FIG. 1 shows an uncoated stent in FIG. 1a and, in partial FIG. 1b, a stent coated by means of dipping, a so-called spiked stent.
  • Stents were coated, as described in Example 1, by briefly repeated immersion in cooled (-20 ° C.) coating solutions. Each coating means that the stents were immersed in the solution for 1 second and then dried in a stream of air at 50 ° C. for 20 seconds.
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • Coating cycle means that the stents were immersed in the solution for 1 second and then dried in a stream of air at 50 ° C. for 20 seconds.
  • the total surface of the stent is 188.5 mm 2 and is therefore much smaller than the surface of a correspondingly large balloon (810 mm 2 ).
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • Coating cycle means that the stents were immersed in the solution cooled to -20 ° C. for 1 second and then dried in a stream of air at 50 ° C. for 20 seconds. Eight coating cycles were carried out.
  • Coating solution ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water being 20% by volume.
  • the paclitaxel concentration in the coating solution was 24 mg / ml.
  • Table 5 Paclitaxel on the stents after eight dip coatings
  • coated stents were compressed to a narrow diameter by passage through a stainless steel block with a conical bore and then inserted into the lumen of the
  • Coating solution (a) ethanol / acetone / water or (b) ethanol / THF / water, the proportion of ethanol being 40% by volume, the proportion of acetone or THF being 40 or 50% by volume and the proportion of water being 20 or 10% by volume.
  • Coating solution was 12.5 mg / ml.
  • the coating was carried out with the rotating Medical device (21 rpm) via a Hamilton microsyringe with a volume of 75 pl / stent (4.0 x 60 mm).
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • the stent shown in FIG. 2 has a coating. This was applied by means of a coating solution of RF-3d, (paclitaxel 12.5 mg / ml ethanol / acetone / water 40/50/10 V / V / V, which was applied via a Hamilton syringe.
  • RF-3d paclitaxel 12.5 mg / ml ethanol / acetone / water 40/50/10 V / V / V, which was applied via a Hamilton syringe.
  • Table 7 Paclitaxel on the stents after insertion into the application system
  • Coating solution ethanol / acetone / THF / water, the ethanol, acetone and THF content each being 30% by volume and the water content corresponding to 10% by volume.
  • the paclitaxel concentration in the coating solution was 20 mg / ml.
  • the coating was carried out with a rotating medical device (21 rpm) using a Hamilton microsyringe with a volume of 75 ml / per stent (4.0 x 60 mm).
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • FIG. 3 shows a photographic representation of part of a coated stent.
  • a coating solution of RF-G-20 paclitaxel 20 mg / ml ethanol / acetone / TFIF / water 30/30/30/10 (V / V) was also applied with a Hamilton syringe.
  • Table 8 Paclitaxel on the stents directly after coating and loss during introduction into the application system
  • Coating solution ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water corresponding to 20% by volume.
  • the paclitaxel concentration in the coating solution was 20 mg / ml. Additionally, lopromid was given a
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • FIG. 1 A stent coated in this way is shown in FIG. A solution of RF-C-20-UV-2, (paclitaxel 20 mg / ml and lopromide (2 mg / ml)
  • Coating solution ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water corresponding to 20% by volume.
  • the paclitaxel concentration in the coating solution was 20 mg / ml.
  • dexpanthenol was added at a concentration of 2 mg / ml. The coating was carried out with the rotating
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • FIG. 5 shows one with the coating solution RF-C-20-DP-2, according to Table 10
  • Coating solution ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water corresponding to 20% by volume.
  • the paclitaxel concentration in the coating solution was 20 mg / ml.
  • urea was combined with a
  • Stents 4.0 x 60 mm were coated with protruding elements for
  • the stent coating for the stent shown in FIG. 6 was carried out by means of a coating solution according to RF-C-20-UR-2, (paclitaxel 20 mg / ml and urea (2 mg / ml) ethanol / acetone / water 40) applied via a Hamilton syringe / 40/20 (V / V).
  • Table 11 Paclitaxel on the stents immediately after the coating Loss on introduction into the application system, no increase in loss due to urea
  • the coating solution contained 20 mg / ml paclitaxel or 20 mg / ml paclitaxel and 2 mg / ml dexpanthenol.
  • the solvent mixture used was ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water corresponding to 20% by volume.
  • the coating was carried out with rotation (21 rpm) using a Hamilton microsyringe with a volume of 75 ml / stent.
  • the stents were pushed over a folded balloon of the balloon catheter and then glued to the shaft of the balloon catheter so that the balloon was located in the lumen of the coated stent.
  • the balloon and stent were inserted into the balloon shaft with an application catheter
  • Metal block with conical bore compressed to the diameter of the application catheter and inserted into it.
  • Folded balloons (4.0 x 80 mm) of balloon catheters were inflated and coated with rotation (21 rpm).
  • the coating solution contained 20 mg / ml paclitaxel or 20 mg / ml paclitaxel and 2 mg / ml dexpanthenol.
  • the solvent mixture was
  • Ethanol / acetone / water was used, the ethanol and acetone proportions each being 40% by volume and the water proportion corresponding to 20% by volume.
  • the coating was carried out with a volume of 75 ml using a Hamilton microsyringe.
  • the coated balloons were deflated and refolded under vacuum by sliding a PTFE tube.
  • Balloon catheters with coated folded balloons were inserted from proximally into the
  • the stent's delivery catheter was inserted so that the distal balloon protruded completely out of the delivery catheter.
  • the coating solution contained 20 mg / ml paclitaxel or 20 mg / ml paclitaxel and 2 mg / ml dexpanthenol.
  • the solvent mixture used was ethanol / acetone / water, the proportion of ethanol and acetone being 40% by volume and the proportion of water corresponding to 20% by volume.
  • the coating was carried out with rotation (21 rpm) using a Hamilton microsyringe with a volume of 75 ⁇ l / stent.
  • the stents were pushed over the above-described balloon catheter, which was folded back after coating, and glued to the shaft of the balloon catheter in such a way that the balloon was located in the lumen of the coated stent.
  • the balloon and stent were pulled through a metal block with a conical bore to the diameter of the balloon shaft in the application catheter
  • the initially uncoated stents with the uncoated balloons of the balloon catheter were located in an application catheter.
  • Balloon catheter with balloon and stent protruded from the application catheter Balloon catheter with balloon and stent protruded from the application catheter.
  • the stents with protruding elements for drug application which are attached to the shaft of a balloon catheter and the balloon of which was located in the lumen of the stent, were provided with a coating that ensures immediate, largely complete drug delivery upon implantation.
  • the coating solution contained 20 mg / ml paclitaxel or 20 mg / ml paclitaxel and 2 mg / ml dexpanthenol.
  • the solvent mixture used was ethanol / acetone / water, the ethanol and acetone proportions each being 40% by volume and the water proportion correspondingly 20% by volume.
  • the coating was carried out with rotation (21 rpm) with a volume of 75 ⁇ l / per stent (4.0 ⁇ 60 mm) using a Hamilton microsyringe.
  • Balloon catheter with folded balloons of the appropriate size (balloon diameter
  • Stent diameter, balloon length stent length + 20 mm
  • the stent's application catheter was introduced so that the distal balloon protruded completely out of the application catheter.
  • the balloons (4.0 x 80 mm) were inflated and coated with rotation (21 rpm).
  • the coating solution contained 20 mg / ml paclitaxel or 20 mg / ml paclitaxel and 2 mg / ml dexpanthenol.
  • the solvent mixture used was ethanol / acetone / water, the ethanol and acetone proportions each being 40% by volume and the water proportion correspondingly 20% by volume.
  • the coating was carried out with a volume of 75 ml using a Hamilton microsyringe.
  • the coated balloons were deflated after drying and passed under vacuum
  • the balloon and stent were pulled through a metal block with a conical bore to the diameter of the balloon shaft in the application catheter
  • stents of Examples 4, 5a, 7 and 8 were introduced into the internal iliac, femoral arteries and deep femoral arteries of pigs (approx. 30 kg body weight) and released from the application catheter, then fully expanded for 2 min with an uncoated balloon catheter and then completely removed by a special return mechanism without injuring the animal. Approx. 15 minutes after removal of the stent, 4.2 ⁇ 4.0% of the paclitaxel dose was obtained in the case of using stents according to Example 4, from Example 5a 5.1 ⁇ 2.4% of the dose, from Example 7 4.0 ⁇ 0.6% of the dose and, from Example 8, 9.9 ⁇ 7.0% of the dose found in the arterial wall.
  • Table 12 Paclitaxel on the stents immediately after coating; Loss on insertion into the application system, reproducible coating of stents with a nitiniol base body with a coating solution containing resveratrol.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffbeschichtetes implantierbares Medizinprodukt. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Wirkstoff rasch freigesetzt wird.

Description

STENT MIT SOFORT ABLÖSBARER BESCHICHTUNG
Die Erfindung betrifft ein implantierbares Medizinprodukt, vorzugsweise einen Stent für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Die Verbindung von Arzneistoffen mit Medizinprodukten hat sich in vielen klinischen Anwendungen bewährt. Ein wichtiges Gebiet ist die Verhinderung unerwünschter
Gefäßveränderungen nach mechanischen Eingriffen. Dazu werden mechanisch stabile Stützen permanent oder temporär in das Gefäßlumen eingesetzt (als Stents oder Stent- Grafts bezeichnet) oder die Gefäßwand wird mittels eines Ballons eines Ballonkatheters mechanisch behandelt und gleichzeitig mit einem Arzneimittel vor unerwünschten
Veränderungen geschützt.
Stents sind röhrenförmige Gebilde, die gewöhnlich mit einem geringen Durchmesser in den Körper, z.B. in Blutgefäße, Gallengänge oder andere gangförmige Strukturen, gelegentlich auch in Gewebe oder mehr oder weniger solide Strukturen, eingebracht werden. In einem zweiten Schritt und erst am Ort der Anwendung erreichen sie einen größeren Durchmesser, der ein (z.B. für einen ungehinderten Blutfluß) ausreichendes inneres Lumen gewährleistet. Dieser Schritt kann durch Freisetzen des radial komprimierten Stents bestehend aus elastischem Material (z.B. Nitinol) aus einem Schlauch oder Katheter heraus erfolgen oder durch aktive Aufdehnung mittels eines Ballons eines Ballonkatheters unter anderem für Stents aus plastisch verformbaren Materialien, wie Stahl oder Kobalt-Chrom- oder auch anderen Legierungen. Häufige Einsatzorte für Stents sind verengte oder verschlossene Blutgefäße, verengte Gänge oder direkt im Gewebe zur Schaffung von Passagen.
In jedem Fall handelt es sich bei den bisher verfügbaren, mit Arzneimitteln beschichteten oder unbeschichteten Stents um Dauerimplantate. Selbst die in jüngster Zeit propagierten und gelegentlich eingesetzten bioabbaubaren Stents verbleiben für Wochen, Monate oder Jahre am Ort der Implantation.
Die Implantation von Stents ist gewöhnlich mit der gewaltsamen Eröffnung oder
Wiedereröffnung von Passagen verbunden, die zu erheblichen Verletzungen des umgebenden Gewebes führt. Im Zuge der Heilung kommt es zu einer über Monate anhaltenden Gewebeproliferation bzw. Narbenbildung, die wiederum die Einengung oder den Verschluss der durch den Stent geschaffenen freien Passage zur Folge haben kann. Dies kann, z.T. sehr wirksam, durch die Beschichtung von Stents mit langsam freigesetzten, die überschießende und anhaltende Proliferation des Gewebes hemmenden Wirkstoffen verhindert werden. Es war und ist die Überzeugung, dass nur die längerfristige Freisetzung der Wrkstoffe von den Stents eine dauerhafte Wirkung gewährleistet (Gershlick AH. Treating atherosclerosis: local drug delivery from laboratory studies to clinical trials. Atherosclerosis 2002; 160:259-271. p 267:‘Retention, which is very much the problem with non-stent drug delivery can be overcome if the agent can be attached to the stent but then be made to elute off slowly once the stent is deployed'; lofina E, Langenberg R, Blindt R, Kühl H, Keim M, Hoffmann R. Polymer-based paclitaxel-eluting stents are superior to nonpolymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of de novo coronary lesions. Am J Cardiol. 2006; 98: 1022-1027‘Achieving the correct balance between rate of elution and degree of retention is clearly important’ oder Müller-Hülsbeck St. Eluvia™ peripheral stent System for the treatment of peripheral lesions above the knee. Expert Opin. Drug Deliv 2016;13: 1639-1644: The available preclinical and clinical data on treatment with EluviaTM suggest that prolonged paclitaxel elution in the femoropopliteal arteries prevents restenosis and may reduce the need for reintervention.’).
Als Dauerimplantate bieten Stents eine ideale Voraussetzung für verzögerte langfristige Freisetzung. Allerdings sind Stents äußerst filigrane Gebilde um möglichst wenig invasiv implantierbar zu sein und nach der Implantation rasch einzuwachsen und wenig lokale Reizung zu verursachen. Die geringe Masse und Oberfläche der Stents beschränkt die auf diesen deponierbare Arzneistoffdosis sehr stark. Es haben sich hochwirksame, verzögert freigesetzte Arzneistoffe auf Stents für Koronararterien fast vollständig durchgesetzt. Erste wirksame Produkte sind auch für periphere Arterien zugelassen und werden dort bereits eingesetzt.
Alternativ wurden in den vergangenen 15 Jahren mit Arzneistoff beschichtete Ballonkatheter entwickelt, zugelassen und in ausgewählten Indikationen in der Klink eingeführt. Bevorzugter Arzneistoff ist Paclitaxel. Ballone von Ballonkathetern blockieren bei Inflation den Blutfluss. Sie können daher in Koronararterien in den meisten Fällen nur für maximal 1 Minute inflatiert werden, in Beinarterien sind Inflationszeiten von einigen Minuten möglich. In dieser kurzen Zeit muss der Arzneistoff möglichst vollständig von der Ballonmembran freigegeben und ein ausreichender Anteil in die Gefäßwand überführt werden.
Beschichtete Ballone von Ballonkathetern enthalten für ein zu behandelndes Gefäß von gleichem Durchmesser und gleicher Länge sehr viel mehr Arzneistoff als beschichtete Stents. Die höhere Arzneistoffdosis auf den Ballonen könnte als Ausgleich für die in kurzer Zeit unvollständige Übertragung vom Ballon in die Gefäßwand verstanden werden oder als Ausgleich für den Mangel an anhaltendem Arzneimittelfluss von einem Dauerimplantat.
Bei der Beschichtung von Stents und Ballonen mit Arzneistoffen wurden daher ganz unterschiedliche Prinzipien realisiert (Tab. 1).
Tabelle 1 : Beschichtung von Medizinprodukten zur Eröffnung oder Offenhaltung von Passagen oder Hohlräumen im Körper mit Arzneimitteln/ Wirkstoffen (koronar)
Die verzögerte Abgabe der Wirkstoffe von Stents wird durch Diffusion erreicht. Die Diffusion erfolgt aus wasserunlöslichen Polymeren oder aus sehr speziellen, sehr gut haftenden, sehr langsam löslichen bzw. bioabbaubaren Beschichtungen. Die Verzögerung der Abgabe von Stents wird auch durch die Erzeugung besonders schwer löslicher Modifikationen der Arzneistoffe gefördert, z.B. durch nachträgliche Behandlung der beschichteten Stents (annealing).
Probleme der über lange Zeit anhaltenden Freigabe von proliferationshemmenden
Arzneimitteln sind die Bildung von thrombotischen Verschlüssen im Stent (Stentthrombosen) sowie eine Degeneration der Arterienwand, die sich vom Stent ablöst, und dadurch dessen Einwachsen in die Gefäßwand verhindert oder verzögert und zu einer Lageveränderung des Stents in dem sich vergrößernden Gefäßlumen führen kann.
Ein Ansatz zur Lösung dieser Probleme sind selbstexpandierende Stents. Auf diesen basierend wurden in den vergangenen Jahren Arzneistoffträger entwickelt, wie sie beispielsweise aus US 2017/ 0 196 717 bekannt sind. Diese sind ausgebildet die Gefäßwand zu dehnen und gleichzeitig Arzneistoffe tief in die Gefäßwand einzutragen. Derartige Stents verbleiben im Gegensatz zu den bisher gebräuchlichen Stents nur wenige Minuten am Behandlungsort und werden danach wieder vollständig aus dem Gefäß und dem Körper des Patienten entfernt. Sie bestehen aus Metallen mit ausgeprägtem Formgedächtnis, die wie übliche selbstexpandierende Stents in etwa den gewünschten Durchmesser des zu behandelnden Gefäßlumens haben, aber für die Einbringung in den Körper auf einen sehr viel kleineren Durchmesser komprimiert werden. Probleme der Beschichtung derartiger Stents sind:
(a) eine gleichmäßige Beschichtung der sehr kompliziert geformten Gebilde bevorzugt im expandierten Zustand,
(b) die Wirkstoffabgabe muss rasch und möglichst vollständig erfolgen,
(c) die dennoch zu fordernde sehr gute Haftung der Beschichtung während des
Komprimierens der Stents,
(d) die Haftung während des Einführens durch mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gefüllte Katheter zu gewährleisten,
(e) die Haftung während der Freisetzung des stark komprimierten Stents aus dem
Katheter, sowie
(f) die zuverlässige Abschätzung einer wirksamen Dosis.
Eine Aufgabe der Erfindung ist somit die genannten Probleme zu lösen und insbesondere eine Beschichtung für implantierbares Medizinprodukte, wie Stents zur Verfügung zu stellen, die unmittelbar nach Kontakt mit dem Gewebe, z.B. der Gefäßwand eine wirksame
Arzneimitteldosis überträgt, die Beschichtung also„sofort ablösbar“ ist.
Diese Aufgabe wird durch ein implantierbares Medizinprodukt mit den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs gelöst. So betrifft ein erster Aspekt der Erfindung ein
implantierbares Medizinprodukt, z.B. einen Stent für die arteriosklerotisch bedingte
Gefäßstenose aufweisend einen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des
Grundkörpers aufgebrachten Wirkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch. Erfindungsgemäß beträgt die Dosis des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches mindestens 5 pg/mm2 bezogen auf die beschichtete Oberfläche. Dies führt vorteilhafterweise dazu, dass der Wirkstoff rasch freigesetzt wird. Damit wird auch bei kurzen Verweilzeiten des implantierbaren Medizinprodukts (im Weiteren auch nur Medizinprodukt, Ballone von Ballonkathetern werden nicht implantiert und sind nicht gemeint) gewährleistet, dass eine ausreichende Menge Wrkstoff an den Zielort übertragen wird um einer erneuten Gefäßverengung entgegenzuwirken. Für die Ablösung des
Wrkstoffs, im Weiteren auch Arzneistoffs, ist ein Zeitraum von bis zu 20 min bevorzugt, noch raschere Übertragungsgeschwindigkeiten, wie 15 min oder 10 min und weniger sind mehr bevorzugt. Eine Ablösungszeit von bis zu 5 min ist besonders bevorzugt. Vorliegend ist eine rasche Freisetzung des Wrkstoffs dann erfüllt, wenn mindestens 40 %, vorzugsweise mehr als 45 %, weiter bevorzugt mindestens 60%, insbesondere bevorzugt mindestens 65% der ursprünglich, also vor Kontakt mit dem menschlichen Körper, auf der Oberfläche des Medizinprodukts angeordneten Wrkstoffs in der oben angegebenen Zeit an das umliegende Gewebe abgegeben wurde.
Mit anderen Worten ist im Sinne der Erfindung unter einer raschen und vollständigen Freisetzung zu verstehen, dass 10 bis 20 min nachdem das implantierbare Medizinprodukt vollständig in den menschlichen Körper eingebracht wurde im Mittel nicht mehr als 20%, vorzugsweise nicht mehr als 30%, insbesondere nicht mehr als 40% auf der Oberfläche des Medizinprodukts verbleiben.
Überraschend hat sich gezeigt, dass entgegen der herrschenden Meinung eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs bei implantierbaren beziehungsweise implantierten
Medizinprodukten, insbesondere Stents wirksam einen Wederverschluss verhindern kann. Dies war insofern überraschend, als dass zur wirksamen Unterbindung eines
Wiederverschlusses gewährleistet sein muss, dass im betreffenden Gewebe möglichst gleichverteilt eine wirksame Wirkstoffdosis vorliegt. Dies wird bei Ballonkathetern dadurch erreicht, dass der Wrkstoff über eine große gleichbleibende Oberfläche möglichst vollflächig auf das umliegende Gewebe appliziert wird. Bei den bisher gebräuchlichen Stents hingegen erfolgt eine stetige Freigabe einer geringeren Dosis über einen längeren Zeitraum. Dabei diffundiert der Wrkstoff vom Ort der Freisetzung in das umliegende Gewebe. Die Verteilung wird im Gegensatz zu Ballonkathetern über die Verweildauer des Implantats erreicht.
Es zeigte sich, dass eine schnelle Freisetzung beziehungsweise Freigabe des Wrkstoffs bei implantierbaren Medizinprodukten, insbesondere Stents in erfindungsgemäßer
Ausgestaltung des implantierbaren Medizinprodukts, nämlich bei einer
Wrkstoffkonzentration von mindestens 5 pm/mm2 Oberfläche wirksam einen
Wiederverschluss verhindert. Mit besonderem Vorteil liegt der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch auf dem Medizinprodukt ungebunden vor, d.h. nicht in Verbindung mit Substanzen, die die
Freisetzung des oder der Wirkstoffe hemmen. Mit anderen Worten, die Beschichtung auf der Oberfläche des Medizinprodukts weist neben dem die Restenose hemmenden Wrkstoff keine Polymere oder andere die Freisetzungsrate des Wrkstoffs wesentlich vermindernde Verbindung auf. Dies beschleunigt die Freisetzung des Wrkstoffs im Vergleich zu
vorbekannten Stents. In der Folge werden an den Kontaktstellen von Oberfläche des Medizinprodukts und Gewebe am oder im Gewebe Wirkstoffdepots gebildet. Je größer diese Depots, desto mehr Arzneistoff wird in kurzer Zeit an das Gewebe übertragen.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung sind auf der beschichteten Oberfläche des Grundkörpers, also insbesondere auf der bei bestimmungsgemäßen Gebrauch dem
Gefäßlumen abgewandten Oberfläche des Medizinprodukts, beziehungsweise Stents neben dem Wirkstoff pharmazeutisch übliche Zusatz- und Hilfsstoffe angeordnet. Hierunter sind ausdrücklich keine die Freisetzung des Wrkstoffs hemmenden Verbindungen, wie bspw. Polymere zu verstehen. Derartige Zusatzstoffe sind beispielsweise geeignet die Haftung, Freisetzung und Stabilität des Wrkstoffs bzw. Wrkstoffgemischs beziehungsweise die den Wrkstoff oder das Wirkstoffgemisch enthaltende Schicht auf der Oberfläche des
Medizinprodukts vor dessen Implantation z.B. im Blutgefäß zu verbessern. Mit anderen Worten, den Wirkstoffen können pharmakologisch unwirksame oder wenig wirksame
Hilfsstoffe zugesetzt werden. Geeignet sind Hilfsstoffe zur Verbesserung der Haftung vor der beabsichtigten Abgabe der Wirkstoffe , Beschleunigung der Abgabe der Wrkstoffe,
Hilfsstoffe, die zur Verbesserung von deren chemischer Stabilität beitragen, den pH-Wert der Beschichtungslösungen anpassen, oder auch die Struktur der Schicht beeinflussen, z.B. deren Biegsamkeit, Gleitfähigkeit und Löslichkeit in Wasser verändern. Solche Hilfsstoffe sind in der Pharmazie bekannt und gebräuchlich und im Gemisch mit Arzneistoffen auch zur Beschichtung von Ballonkathetern eingesetzt worden, besonders geeignet sind die auf beschichteten Ballonkathetern bewährten hydrophilen Hilfsstoffe, wie jodierte
Röntgenkontrastmittel, Harnstoff oder auch die lipophilen Antioxidantien, wie
Butylhydroxytoluol (BHT), Resveratrol, Nordihydroguajaretsäure (NDGA) und Propylgallat.
Ein weiterer bevorzugter Hilfsstoff ist Dexpanthenol, das die oben genannten Eigenschaften mit einer Förderung der Heilung der Gefäßwand verbindet. Bevorzugt sind auch feste Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder andere Fettsäuresalze. Gleitmittel können der Beschichtung zugesetzt werden oder nachträglich auf die beschichteten Medizinprodukte aufgetragen werden, an deren Oberfläche liegen, um wirksam zu werden. Bevorzugt umfasst der Grundkörper ein Metall, einen Kunststoff, ein Naturprodukt oder eine Kombination dieser Materialien oder ist daraus gefertigt. Besonders bevorzugt besteht der Grundkörper zumindest bereichsweise aus Stahl, Kobalt-Chrom oder Nitinol, einer Nickel- Titan-Legierung.
Die Grundkörper können plastisch verformbar oder elastisch sein. Alternativ oder zusätzlich ist der Grundkörper durch eine gezielte Anordnung von Aussparungen und Hohlräumen verformbar.
Mit Vorteil wird das erfindungsgemäße Medizinprodukt nur temporär implantiert, verbleibt also nur für eine vorbestimmte Zeit an der Wirkposition. Bevorzugt beträgt die Zeitspanne bis 30 min, insbesondere bis 15 min. Permanente Implantate und damit permanente
Veränderungen der Gefäßwände werden vermieden.
In bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist ferner vorgesehen, dass das Medizinprodukt ein Lumen aufweist und sich im Lumen auch selbstexpandierender Stents ein Ballon zur Nachdilatation befindet. Dies ermöglicht das Medizinprodukt, insbesondere den Stent am Bestimmungsort und/oder im Verlauf der Anwendung zu einem größeren Durchmesser auszudehnen ohne nachträglich einen Ballon einführen und genau platzieren zu müssen. Dies erhöht die Flexibilität der Anwendung des Medizinprodukts und vereinfacht und beschleunigt den Einsatz.
Der Grundkörper weist eine längserstreckte Form auf, die das Lumen begrenzt. Auf einer dem Lumen abgewandten Oberfläche des Grundkörpers können stachelartig lateral nach außen erstreckende Elemente angeordnet sein. Diese dienen dazu bei
bestimmungsgemäßem Gebrauch medizinische Substanzen tief ins Gewebe einzubringen. Der Wrkstoff im Sinne der Erfindung ist dabei in Zwischenbereichen zwischen und/oder auf diesen stachelartigen Elementen angeordnet. Das Einbringen des Wirkstoffs ins Gewebe mittels der stachelartigen Elemente unterstützt die erfindungsgemäße schnelle Freisetzung des Wirkstoffs sowie dessen Eindringen in das Gewebe und ist daher insbesondere in Kombination vorteilhaft.
In weiter bevorzugter Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Wrkstoff ein Taxan, ein Statin oder ein mTOR-lnhibitor ist oder einen solchen im Gemisch mit anderen Wrkstoffen enthält. Es zeigte sich, dass diese Stoffe für die Anwendung des
erfindungsgemäßen Medizinprodukts, insbesondere in Bezug auf die
Abgabegeschwindigkeit und die Wrkung bei real erzielbarer Dosis besonders geeignet sind. Alternativ oder zusätzlich ist ein Wirkstoff Paclitaxel. Paclitaxel zeigt stark Restenose hemmende Eigenschaften bei guter Verträglichkeit.
Gleiches gilt für Wrkstoffe der Limus-Gruppe, wie insbesondere Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus, Biolimus und Temsirolimus, so dass ebenfalls bevorzugt ist, dass der Wirkstoff aus dieser Gruppe ausgewählt ist oder ein Wirkstoffgemisch davon darstellt.
Wrkung und Verträglichkeit sind durch eine geeignete Kombination mit weiteren, insbesondere zusätzlichen Wrkstoffen verstärkbar, wobei sich die positive Wrkung überraschenderweise über die Summe der Einzeleffekte hinaus verstärkt. Somit ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Medizinprodukt mindestens einen weiteren
Wrkstoff enthält, der geeignet ist die Hemmung von Arteriosklerose und/ oder die
Regression arteriosklerotischer Plaques zu fördern und die Dauer der Wrkung zu verlängern.
Insbesondere bevorzugt sind dabei Statine, bevorzugt Cerivastatin, Atorvastatin und/oder Fluvastatin, und/oder antimikrobiell wirkende, und/oder die Blutgerinnung hemmende und/oder die Thrombolyse fördernde Wirkstoffe.
Mit besonderem Vorteil beträgt die Dosis des Wirkstoffs oder Wrkstoffgemisches >10 pg/mm2 Oberfläche, insbesondere ist eine Dosis im Bereich von 10 pg/mm2 bis 50pg/mm2 bevorzugt.
Nachfolgend wird die Erfindung unter anderem an Beispielen genauer beschrieben. Dabei haben die Beispiele keinerlei einschränkende Wrkung in dem Sinne, dass ausschließlich die gezeigten Merkmalskombinationen im Sinne der Erfindung sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten, wobei bei niedriger Temperatur, bevorzugt im Bereich von ca. 0 bis minus 20°C, eine Beschichtungslösung auf eine zu beschichtende Oberfläche aufgetragen wird.
In bevorzugter Ausgestaltung des Verfahrens ist vorgesehen, dass die Beschichtungslösung mit Hilfe einer Volumenmeßvorrichtung, bevorzugt einer Spritze, Mikrospritze oder semi- oder vollautomatisch betriebenen Kolbenspritze, auf die Oberfläche aufgetragen wird. Dieses Vorgehen ist mit vergleichsweise wenig apparativen und technischem Aufwand verbunden und führt zu überraschend homogenen Ergebnissen auch bei unregelmäßigen Oberflächen, wie sie beispielsweise bei den oben beschriebenen Stachelstents vorliegen. Medizinprodukte für die Beschichtung
Geeignet sind alle Medizinprodukte, deren Beschichtung mit Arzneimitteln mit rascher Freisetzung medizinisch sinnvoll ist und die kurzzeitig oder dauerhaft in den Körper eingebracht werden. Als Material sind Metalle, Kunststoffe oder Naturprodukte und
Kombinationen derartiger Produkte wie Stentgrafts geeignet. Die Materialien können plastisch oder elastisch verformbar sein und ein Formgedächtnis aufweisen. Die Oberflächen können glatt, z.B. poliert sein, oder porös oder strukturiert oder mit zusätzlichen Materialien bedeckt sein. Bevorzugt sind Medizinprodukte, die nur kurzzeitig, d.h. für Sekunden bis wenige Stunden mit dem zu behandelnden Gewebe oder Lumen in Kontakt kommen. Dies umfasst Medizinprodukte, die bald nach der Anwendung wieder entnommen werden oder deren Lage im Körper sich während der Implantation verschiebt. Ein Beispiel dafür sind selbst-expandierende oder Ballon-expandierbare Stents, deren Streben sich zum Beispiel durch Aufdehnung / Nachdilatation während oder kurz nach Implantation gegenüber der Gefäßwand verschieben. Durch Abgabe des Wirkstoffs während dieses Prozesses werden Gefäßwandabschnitte mit Wrkstoff versorgt, die später keinen direkten Kontakt zu den beschichteten Stentstreben haben. Die Beschichtung derartiger Stents ist in Beispiel 15 beschrieben.
Ein weiterer Vorteil der sofortigen Arzneistofffreigabe ist, dass die als gut verträglich bekannten Streben der Stents kurz nach dem ersten Kontakt mit dem Gewebe keine die Freigabe der Arzneistoffe verzögernden Polymeren oder anderen Komponenten der Beschichtung enthalten, die die Verträglichkeit des Stentmaterials beeinträchtigen können. Die hier offenbarten Beschichtungen mit besonders hoher Arzneimitteldosis/mm2 Oberfläche der Medizinprodukte ist besonders vorteilhalft für die nur punktuelle an mit Ballons allein nicht ausreichend aufdehnbaren Gefäßabschnitten eingesetzten sehr dünnwandige und kurzen Stents (,tacks‘, Stents verwendet für ,spot stenting'). Diese mechanisch nur schwer erweiterbaren Gefäßsegmente bedürfen besonders der zusätzlichen Behandlung mit einem die Wiederverengung hemmenden Medikament.
Besonders bevorzugte Medizinprodukte sind Stents, die im Folgenden als Beispiel auch für andere Medizinprodukte genannt werden.
Arzneistoffe, Wirkstoffe
Grundsätzlich geeignet sind alle Arzneistoffe oder sonst pharmakologisch wirksamen Substanzen und Substanzgemische. Bevorzugt sind die von Stents langsam freigesetzten Wrkstoffe zur Hemmung überschießender Gewebeproliferation (z. B. antineoplastische Wirkstoffe wie Paclitaxel und andere Taxane sowie Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus und andere mTOR Inhibitoren), Substanzen zur Verbesserung der Heilung, zur
Entzündungshemmung, Substanzen, die das Fortschreiten von zu Arteriosklerose führenden Prozessen und die Arteriosklerose selbst hemmen oder die Regression arteriosklerotischer Plaques fördern, wie z.B. Statine (Cerivastatin, Atorvastatin, Fluvastatin) und antimikrobiell wirksame Substanzen, weiterhin Substanzen zur Beeinflussung der Blutgerinnung, wie Heparin und Heparinfragmente und Thrombolytika, wie Urokinase, Streptokinase oder rekombinante Gewebeplasminaktivatoren.
Dosis
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte und Methoden dienen der gezielten Therapie von räumlich eng begrenzten erkrankten Körperregionen. Durch die Art der Verabreichung werden trotz niedriger Arzneistoffmenge lokal hohe Wirkstoffkonzentrationen erzielt während die Belastung bezogen auf den gesamten Körper sehr gering bleibt.
Die Arzneistoffe sind auf Medizinprodukte aufgetragen oder in Medizinprodukten enthalten. Sie werden beim Kontakt der Medizinprodukte mit Geweben im Körper freigesetzt. Die Dosis bezieht sich auf die Oberfläche des Medizinproduktes, die in engem Kontakt mit Oberflächen innerhalb des Körpers, beispielsweise Arterienwänden kommt. Diese auf die Oberfläche des Medizinproduktes im Zustand des Kontaktes mit dem Zielgewebe bezogene Dosis beträgt nach der Sterilisation des Medizinproduktes > 5 pg Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch/mm2, bevorzugt >10pg/mm2 und am meisten bevorzugt > 15 pg/mm2. Diese Grenzen gelten im Fall von Stents auch für die abluminalen Flächen der Stentstreben.
Flüssige Zubereitungen für die Beschichtung
Stents und andere Medizinprodukte werden mit Paclitaxel (Vertreter der Taxane) und/oder Rapamycin (mTOR inhibitor, Makrolid) und/ oder mit anderen, bevorzugt den oben genannten Wirkstoffen beschichtet indem die Arzneistoffe in einem mit Wasser nicht mischbaren oder mischbaren, ggf. auch Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel teils oder ganz löst oder auch suspendiert werden. Bevorzugte Lösungsmittelgemische enthalten >10 Volumen% Wasser, mehr bevorzugt >15 Volumen% Wasser, am meisten bevorzugt >20 Volumen% Wasser. Bevorzugte Konzentrationen sind 10 - 100 mg Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch in einem ml Lösung. Bevorzugte mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid. Diese können Zusätze von mit Wasser nicht mischbaren oder nur wenig Wasser aufnehmenden Lösungsmitteln enthalten wie beispielsweise Ether,
Essigsäureethylester, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Xylol oder andere verwandte, auch Halogen-enthaltende Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan oder Trifluorethanol. Aufbringen des Arzneistoffs auf das Medizinprodukt
Die Stents oder andere Medizinprodukte können durch Tauchen in die Wirkstofflösungen beschichtet werden. Problem dabei ist, dass nur sehr wenig Lösung und Arzneistoff an glatten Oberflächen haftet. Die aufgetragene Arzneistoff-Dosis wurde bei niedriger
Temperatur beispielsweise bei ca. 0 bis minus 20°C (Beispiel 1) und/ oder durch
wiederholtes Tauchen und Trocknen deutlich erhöht (siehe Beispiel 1 , Tab. 2). Eine
Erhöhung der Menge des haftenden Materials überrascht, weil der Wirkstoff in der
Tauchlösung löslich ist. Insgesamt wurde mehr Wirkstoff aufgetragen als sich für einen klinisch wirksamen Ballon gleicher Größe (4.0 x 60 mm) bei der gebräuchlichen Dosis von 3 pg/ mm2 errechnet (2261 pg) und bei wesentlich höherer Arzneimitteldichte (pg/mm2) auf der Oberfläche des Medizinproduktes (Tab. 3, rechte Spalte). Die Beschichtungslösung kann auf die Oberfläche aufgesprüht werden. Durch gerichtetes Sprühen oder durch geeignete Schutzmaßnahmen kann bei Stents eine Beschichtung der nach Implantation lumenseitigen (zum Blutfluß gerichteten Seite) Stentoberflächen vermieden werden.
Trotz der sehr feingliedrigen Form der Stents (siehe Abbildung 1-6) ist es gelungen, ein definiertes Volumen einer Beschichtungslösung mittels einer Mikrospritze auf die
Stentoberfläche aufzutragen.
Nach dem Beschichten mit einer flüssigen Zubereitung werden die Medizinprodukte getrocknet.
Vorbereitung beschichteter Stents und vergleichbarer Medizinprodukte für das Einbringen in Arterien oder anderer Gänge oder Gewebe
Stents und vergleichbare Medizinprodukte (z. B. Ballonkatheter) müssen zum Einbringen in den Körper auf einen möglichst kleinen Durchmesser reduziert werden. Dazu werden beispielsweise selbst-expandierende Stents im Durchmesser komprimiert und in enge Schläuche geschoben oder gezogen. Die Überführung des Produkts vom expandierten Zustand in einen Applikationskatheter wird durch Verwendung einer trichterförmigen
Einführhilfe erleichtert.
Ballons, die im expandierten, inflatierten Zustand beschichtet wurden, werden nach dem Beschichten gefaltet oder sofern sie vor dem Beschichten gefaltet waren z.B. durch Anlegen von Vakuum rückgefaltet und in einer abziehbaren Schutzhülle gelagert. Verformung der beschichteten Gebilde und Reibung der Strukturen aneinander sowie am Schlaucheingang und im Schlauchlumen bewirken den Verlust an Beschichtung bzw. Arzneistoff. Die Produkte für den Einsatz an Patienten sind steril. Sie werden bevorzugt mittels
Ethylenoxid sterilisiert, andere Verfahren, wie die Produktion und Verpackung unter sterilen Bedingungen oder die Hitze- oder Strahlensterilisation, sind möglich.
Anwendung
Die beschichteten Medizinprodukte werden möglichst minimal-invasiv an den Einsatzort im Körper gebracht und dort freigesetzt bzw. inflatiert. Sie werden nach Abgabe einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Dosis einer Substanz kurz darauf wieder entfernt, ganz oder teilweise in der Lage verändert oder wie implantiert belassen. Die erwünschte Wirkung wird auch erreicht, wenn das Implantat nur für kurze Zeit Kontakt mit dem zu therapierenden oder einem nahe benachbarten Gewebe hat.
Beispiel 1
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe
Beschichtungslösungen: Tetrahydrofuran/Wasser 60/40 V/V, 20 mg Paclitaxel/ ml oder Ethanol/Tetrahydrofuran/Wasser 60/20/20 V/V/V, 20 mg Paclitaxel/ ml
Beschichtet wurden Stents der Größe 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717 bzw. Abb. 1-3); gesamte Oberfläche eines Stents 188,5 mm2, durch 8-maliges kurzzeitiges Tauchen in die Beschichtungslösung. Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden.
Table 2 Paclitaxel auf den beschichteten Stents, THF = Tetrahydrofuran
Beispiel 2
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Water 40/40/20 V/V/V, 30 mg Paclitaxel/ ml
Beschichtet wurden Stents der Größe 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents 188,5 mm2 durch 10-maliges kurzzeitiges Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen (- 20°C). Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden.
Tabelle 3: Arzneimittelgehalt der beschichteten Stents, Vergleich zu Angioplastie
Ballons
Der Ballon (klinisch geprüftes, wirksames Produkt) ist mit 3.5 pg Paclitaxel/mm2, insgesamt ca. 2850 pg Paclitaxel beschichtet. In dem Beispiel 2, Tab. 3 ist es gelungen annähernd die gleiche Dosis auf einer wesentlich kleineren Oberfläche zu deponieren.
Figur 1 zeigt hierzu in Figur 1a einen unbeschichteten Stent und in Teilfigur 1 b einen mittels Tauchen beschichteten Stent, einen sogenannten Stachelstent oder englisch spike stent. Schlussfolgerung: Trotz der geringen Oberfläche der Stents ist eine Beschichtung mit einer auf die zu behandelnde Gefäßfläche (definiert durch Durchmesser und Länge des zu behandelnden Gefäßes) bezogen ähnlich hohen Dosis möglich wie beim beschichteten Ballonkatheter.
Beispiel 3
Einfluss der Wiederholung des Tauchens und Trocknens auf die Dosis auf dem Stent
Beschichtungslösungen:
(a) Ethanol/ Tetrahydrofuran/ Wasser (60/20/20), 20 mg Paclitaxel/ml
(b) Ethanol/Aceton/Wasser (40/40/20 V/V/V), 30 mg Paclitaxel/ml
Beschichtet wurden Stents, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte (-20°C) Beschichtungslösungen. Jede Beschichtung bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden.
Tabelle 4: Beschichtung von Stents durch wiederholtes Tauchen in
Arzneistofflösungen, Paclitaxelgehalt der Stents; Einfluß der Wiederholung der Beschichtung auf den Arzneistoffgehalt der Stents
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717) durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen. ,Beschichtungszyklus‘ bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die Lösung getaucht wurde und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden.
Die gesamte Oberfläche des Stents beträgt 188,5 mm2 und ist damit wesentlich geringer als die Oberfläche eines entsprechend großen Ballons (810mm2).
Beispiel 4
Verlust von Arzneistoff während der Einführung beschichteter Stents in den für die Verabreichung vorgesehenen Katheter durch einen konisch verlaufenden Kanal
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717) durch kurzzeitiges wiederholtes Tauchen in gekühlte Beschichtungslösungen. ,Beschichtungszyklus‘ bedeutet, dass die Stents für 1 sec in die auf -20 °C abgekühlte Lösung getaucht wurde und dann für 20 sec. in einem Luftstrom bei 50°C getrocknet wurden. Acht Beschichtungszyklen wurden durchgeführt.
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 24 mg/ml. Tabelle 5: Paclitaxel auf den Stents nach achtmaliger Tauchbeschichtung
Die beschichteten Stents wurden durch Passage eines Edelstahlblocks mit konischer Bohrung auf einen engen Durchmesser komprimiert und dann in das Lumen des
Applikationskatheters eingeführt, der Paclitaxel-Gehalt der abgeplatzten Partikel wurde bestimmt. Diese Partikel enthielten insgesamt (n=6) nur 0.42 ± 0.37% der auf dem Stent befindlichen Arzneimitteldosis.
Tabelle 6: Verlust an Beschichtung während des Komprimierens des Stents und des Einführens in den Applikationskatheter
Tauch-Beschichtung, Paclitaxel 24 mg/ml Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 V/V/V
Beispiel 5
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung (a) Ethanol/Aceton/Wasser oder (b) Ethanol/THF/Wasser, wobei der Ethanolanteil jeweils 40 vol% betrug, der Aceton- oder THF-Anteil 40 oder 50 vol% und der Wasseranteil entsprechend 20 oder 10 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der
Beschichtungslösung lag bei 12,5 mg/ml. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 pl/ Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm2 durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.
Auch mit dieser Methode gelang eine unerwartet gleichmäßige, weiße Beschichtung des silbergrauen Metallstents.
Der in Figur 2 gezeigte Stent weist eine Beschichtung auf. Diese wurde mittels einer Beschichtungslösung aus RF - 3d, (Paclitaxel 12.5 mg/ml Ethanol/Aceton/Wasser 40/50/10 V/V/V, aufgetragen, die über eine Hamilton-Spritze appliziert wurde.
Tabelle 7: Paclitaxel auf den Stents nach Einführen in das Applikationssystem
(Kompression des Stents, Lagerung in englumigem Schlauch) und anschließender Freisetzung
Beispiel 6
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/THF/Wasser, wobei der Ethanol-, Aceton- und THF- Anteil jeweils 30 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 10 vol%. Die Paclitaxel- Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 mI/pro Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm2 durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.
Figur 3 zeigt ebenso wie Figur 2 eine fotographische Darstellung eines Teils eines beschichteten Stents. Zur Beschichtung wurde eine Beschichtungslösung aus RF-G- 20, (Paclitaxel 20 mg/ml Ethanol/Aceton/TFIF/Wasser 30/30/30/10 (V/V)), ebenfalls mit einer Hamilton-Spritze appliziert.
Tabelle 8: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem
Beispiel 7
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde lopromid mit einer
Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem
Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 mI/Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm2 durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.
Ein derart beschichteter Stent ist in Figur 4 gezeigt. Als Beschichtungslösung wurde eine Lösung aus RF-C-20-UV-2, (Paclitaxel 20 mg/ml und lopromid (2 mg/ml)
Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V)) verwendet. Der Auftrag auf den Stent erfolgte wieder mit einer Hamilton-Spritze.
Tabelle 9: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch lopromid
Beispiel 8
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde Dexpanthenol mit einer Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem
Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 mI/pro Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm2 durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.
Figur 5 zeigt einen mit der Beschichtungslösung RF-C-20-DP-2, gemäß Tabelle 10
(Paclitaxel 20 mg/ml und Dexpanthenol (2 mg/ml) in Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V)) beschichteten Stent. Auch hier erfolgte der Auftrag auf den Stent mit einer Hamilton-Spritze.
Tabelle 10: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung und Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch
Dexpanthenol
Beispiel 9
Beschichtung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend vollständiger Arzneimittelabgabe mit einem abgemessenen Volumen der Beschichtungslösung
Beschichtungslösung Ethanol/Aceton/Wasser, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Paclitaxel-Konzentration in der Beschichtungslösung lag bei 20 mg/ml. Zusätzlich wurde Harnstoff mit einer
Konzentration von 2 mg/ml hinzugefügt. Die Beschichtung erfolgte bei rotierendem
Medizinprodukt (21 U/min) über eine Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 mI/pro Stent (4.0 x 60 mm).
Beschichtet wurden Stents 4.0 x 60 mm, mit herausragenden Elementen zur
Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US 2017/0196717), gesamte Oberfläche eines Stents = 188,5 mm2 durch Verteilen der Lösung über die unregelmäßige Stentoberfläche.
Die Stentbeschichtung zu dem in Figur 6 gezeigten Stent erfolgte mittels einer über eine Hamilton-Spritze aufgetragenen Beschichtungslösung gemäß RF-C-20-UR-2, (Paclitaxel 20 mg/ml und Harnstoff (2 mg/ml) Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 (V/V).
Tabelle 11 : Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, keine Erhöhung des Verlustes durch Harnstoff
Beispiel 10
Beschichtung von Stents und danach Montage auf unbeschichteten Ballonkathetern
Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US
2017/0196717) wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige, weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet. Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als
Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mittels Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 mI/Stent.
Ballonkatheter mit Ballons passender Größe (Ballondurchmesser = Stentdurchmesser, Ballonlänge = Stentlänge) wurden von proximal in den Applikationskatheter des Stents eingeführt, so daß der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte.
Die Stents wurden nach der Beschichtung über einen gefalteten Ballon des Ballonkatheters geschoben und danach auf den Schaft des Ballonkatheters aufgeklebt, so dass sich der Ballon im Lumen des beschichteten Stents befand. Durch Ziehen des im
Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen
Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 11
Beschichtung von (a) Ballonen von Ballonkathetern und (b) Stents mit anschließender Montage des beschichteten Stents auf den beschichteten Ballonkatheter
Gefaltete Ballons (4.0 x 80 mm) von Ballonkathetern wurden inflatiert und unter Rotation (21 U/min) beschichtet. Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20mg/ml Paclitaxel und 2mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde
Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte mit einem Volumen von 75 mI mittels Hamilton-Mikrospritze. Die beschichteten Ballons wurden deflatiert und unter Vakuum durch Aufschieben eines PTFE-Röhrchens rückgefaltet.
Ballonkatheter mit beschichteten gefalteten Ballons wurden von proximal in den
Applikationskatheter des Stents eingeführt, so daß der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte.
Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl. ReFlow US
2017/0196717) wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige, weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet. Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als
Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mittels Hamilton-Mikrospritze mit einem Volumen von 75 pl/Stent.
Die Stents wurden nach der Beschichtung über den oben beschriebenen nach Beschichtung rückgefalteten Ballonkatheter geschoben und so auf den Schaft des Ballonkatheters aufgeklebt, dass sich der Ballon im Lumen des beschichteten Stents befand.
Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des
Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 12
Beschichtung von Stents mit im Stentlumen befindlichem Ballon eines
Ballonkatheters
Die zunächst unbeschichteten Stents mit den ebenfalls unbeschichteten Ballonen von Ballonkatheter befanden sich in einem Applikationskatheter. Das distale Ende des
Ballonkatheters mit Ballon und Stent ragte aus dem Applikationskatheter heraus.
Die Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation, welche am Schaft eines Ballonkatheters befestigt sind und dessen Ballon im Lumen des Stents lokalisiert war, wurden mit einer Beschichtung versehen, die bei Implantation eine sofortige weitgehend vollständige Arzneimittelabgabe gewährleistet.
Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20mg/ml Paclitaxel und 2 mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte unter Rotation (21 U/min) mit einem Volumen von 75 pl/pro Stent (4.0 x 60 mm) mittels Hamilton-Mikrospritze.
Nach Trocknen wurden Ballon und Stent durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt. Beispiel 13
Beschichtung von Ballons von Ballonkathetern und deren Montage im Lumen unbeschichteter Stents
Ballonkatheter mit gefalteten Ballons passender Größe (Ballondurchmesser =
Stentdurchmesser, Ballonlänge = Stentlänge + 20 mm) wurden von proximal in den
Applikationskatheter des Stents eingeführt, so dass der Ballon distal vollständig aus dem Applikationskatheter herausragte.
Die Ballons (4.0 x 80 mm) wurden inflatiert und unter Rotation (21 U/min) beschichtet. Die Beschichtungslösung enthielt 20mg/ml Paclitaxel oder 20mg/ml Paclitaxel und 2mg/ml Dexpanthenol. Als Lösungsmittelgemisch wurde Ethanol/Aceton/Wasser verwendet, wobei der Ethanol- und Acetonanteil jeweils 40 vol% betrug und der Wasseranteil entsprechend 20 vol%. Die Beschichtung erfolgte mit einem Volumen von 75 mI mittels Hamilton-Mikrospritze. Die beschichteten Ballons wurden nach Trocknen deflatiert und unter Vakuum durch
Aufschieben eines PTFE-Röhrchens rückgefaltet. Die PTFE-Röhrchen wurden später entfernt.
Unbeschichtete Stents mit herausragenden Elementen zur Arzneimittelapplikation (vgl.
ReFlow US 2017/0196717) wurden über die beschichteten Ballons geschoben und auf den Schaft des Ballonkatheters so aufgeklebt, dass sich der Ballon im Lumen des
unbeschichteten Stents befand.
Durch Ziehen des im Applikationskatheter liegenden Ballonschafts wurden Ballon und Stent durch einen Metallblock mit konischer Bohrung auf den Durchmesser des
Applikationskatheters komprimiert und in diesen eingeführt.
Beispiel 14
Anwendungsprüfung von Stents mit bei Implantation sofortiger weitgehend
vollständiger Arzneimittelabgabe beim Schwein
Stents der Beispiele 4, 5a, 7 und 8 wurden nach Sterilisation in die lliaca interna, Arteria femoralis und Arteria profunda femoris von Schweinen (ca. 30 kg Körpergewicht) eingeführt und aus dem Applikationskatheter freigesetzt, danach für 2 min mit einem unbeschichteten Ballonkatheter vollständig expandiert und dann durch einen speziellen Rückholmechanismus vollständig entfernt ohne das Tier zu verletzen. Ca. 15 min nach dem Entfernen des Stents wurden im Fall der Verwendung von Stents nach Beispiel 4 4,2±4,0% der Paclitaxel-Dosis, von Beispiel 5a 5,1 ±2,4% der Dosis, von Beispiel 7 4,0±0,6% der Dosis und von Beispiel 8 9,9±7,0% der Dosis in der Arterienwand gefunden. Diese Werte sind ähnlich den nach Anwendung klinisch bewährter beschichteter Ballons gemessenen Werten (Scheller B, Speck U, Abramjuk C, Bernhardt U, Böhm M, Nickenig G. Paclitaxel balloon coating - a novel method for prevention and therapy of restenosis. Circulation 2004; 110: 810-814; Kelsch B, Scheller B, Biedermann M, Clever YP, Schaffner S; Mahnkopf D; Speck U, Cremers B.
Dose-response to paclitaxel-coated balloon catheters in the porcine coronary overstretch and stent Implantation model. Invest Radiol 2011 ;46:255-263). Auf den Stents verblieben im Mittel 20% der Dosis.
Beispiel 15
Beschichtung von selbstexpandierenden Nitinol-Stents für periphere Arterien
(VascuFlex® peripheral stent, B. Braun Vascular Systems) 8 x 60 mm, ca. 700mm2 Oberfläche, mit einer Hamilton-Mikrospritze beschichtet, Beschichtungslösung
Ethanol/Aceton/Wasser 40/40/20 V/V/V, 30 mg Paclitaxel/ ml
Tabelle 12: Paclitaxel auf den Stents direkt nach der Beschichtung; Verlust beim Einführen in das Applikationssystem, reproduzierbare Beschichtung von Stents mit einem Nitiniol-Grundkörper mit Resveratrol-enthaltender Beschichtungslösung.

Claims

Patentansprüche
1. Implantierbares Medizinprodukt, beschichtet mit einem rasch freisetzbaren Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch aufweisend
einen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des Grundkörpers aufgebrachten Wrkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch,
wobei die Dosis des Wrkstoffs oder des Wirkstoffgemisches >5 pg/mm2 bezogen auf die beschichtete Oberfläche beträgt.
2. Implantierbares Medizinprodukt, beschichtet mit einem rasch freisetzbaren Wrkstoff oder Wirkstoffgemisch, für die arteriosklerotisch bedingte Gefäßstenose, aufweisend einen Grundkörper, mit einem auf einer Oberfläche des Grundkörpers aufgebrachten Wrkstoff und/oder einem Wirkstoffgemisch,
wobei die Dosis des Wrkstoffs oder des Wirkstoffgemisches >5 pg/mm2 bezogen auf die beschichtete Oberfläche beträgt.
3. Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Grundkörper aus Metall, Kunststoff, Naturprodukt oder einer Kombination dieser Materialien, insbesondere aus Stahl, aus Kobalt -Chrom, und/oder einer Nickel-Titan- Legierung besteht und verformbar ist.
4. Implantierbares Medizinprodukt nach Anspruch 1 , wobei das Medizinprodukt nur für eine begrenzte Zeit implantiert bleibt oder bei oder nach Implantation seine Lage ganz oder teilweise verändert.
5. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wrkstoff ein Taxan, ein Statin oder ein mTOR-lnhibitor ist oder diesen im Gemisch mit anderen Wrkstoffen enthält.
6. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Medizinprodukt ein Lumen aufweist, wobei sich vorzugsweise in dem Lumen ein insbesondere wirkstoffbeschichteter Ballon zur Dilatation befindet
7. Implantierbares Medizinprodukt in Form eines Stents nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass sich in dessen Lumen ein wirkstoffbeschichteter Ballon zur Nachdilatation befindet
8. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die mindestens einen weiteren Wirkstoff enthalten, zur Hemmung von Arteriosklerose und/ oder die Regression arteriosklerotischer Plaques fördert, insbesondere Statine und/oder antimikrobiell wirkt, und/oder die Blutgerinnung hemmt und/oder die Thrombolyse fördert.
9. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wrkstoff Paclitaxel ist oder diesen umfasst.
10. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff unter Sirolimus, Everolimus, Zotarolimus,
Biolimus und Temsirolimus ausgewählt ist oder einen dieser Stoffe umfasst, und/oder ein Wrkstoffgemisch mit einem dieser Stoffe umfasst.
11. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis des Wrkstoffs oder Wirkstoffgemisches >10 pg/mm2 beträgt.
12. Implantierbares Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das implantierbare Medizinprodukt ein Stent ist oder einen solchen umfasst.
13. Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten, wobei bei niedriger Temperatur, bevorzugt im Bereich von ca. 0°C bis minus 20°C, eine Beschichtungslösung zur Beschichtung einer Oberfläche des Medizinprodukts verwendet wird.
14. Verfahren zur Beschichtung von Stents und formverwandten Medizinprodukten nach Anspruch 11 , wobei die Beschichtungslösung mit Hilfe einer
Volumenmeßvorrichtung, bevorzugt einer Spritze, Mikrospritze oder semi- oder vollautomatisch betriebenen Kolbenspritze, auf die Oberfläche aufgetragen wird.
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