EP4135676A1 - Composition pour ameliorer les fonctions cognitives - Google Patents

Composition pour ameliorer les fonctions cognitives

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EP4135676A1
EP4135676A1 EP21722771.9A EP21722771A EP4135676A1 EP 4135676 A1 EP4135676 A1 EP 4135676A1 EP 21722771 A EP21722771 A EP 21722771A EP 4135676 A1 EP4135676 A1 EP 4135676A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
vitamin
ppm
mixture
extract
composition
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP21722771.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
David Gaudout
Stéphane REY
Benoit Lemaire
Line POURTAU
Camille POUCHIEU
Séverine DUBREUIL
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Activinside SAS
Original Assignee
Activinside SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Activinside SAS filed Critical Activinside SAS
Publication of EP4135676A1 publication Critical patent/EP4135676A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
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    • A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
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    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)

Definitions

  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, of at least one extract of Vaccinium angustifolium and at least one extract of Crocus sativus, in particular a mixture of catechin and / or epicatechin, safranal and crocetin (aglycon and / or glycosylated).
  • Such a composition can be used as a nutritional product or a medicament and exhibits a synergistic action for improving cognitive functions and / or executive functions in humans or animals.
  • Nutrition has been suggested to be an important factor in preventing impaired cognitive functions.
  • patent application FR 1560263 describes a mixture of molecules obtained from Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium, comprising: at least 1% of catechin and / or epicatechin, and at least 5 ppm of ferulic acid. Such a mixture is therefore known as well as its effects on the cognitive functions of the human being during chronic intake.
  • the Mediterranean diet and its derivatives such as the MIND or DASH diet seem to be beneficial in preventing cognitive decline during aging.
  • This type of diet is rich in neuroprotective nutrients such as flavonoids and other polyphenols, carotenoids, omega 3 fatty acids, certain vitamins (folate, vitamin E in particular) and certain minerals have been the subject of much research in order to identify their effects on an individual basis.
  • Crocetin is an aglycon form of crocin which is metabolized to crocetin by the body, either after administration.
  • the objective of the invention is to provide a composition exhibiting greater efficiency in the fight against cognitive decline than the specific molecules consumed individually or the mixtures of known molecules.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, of at least one extract of Vaccinium angustifolium and of at least one extract of Crocus sativus.
  • said mixture comprises a mixture of molecules comprising:
  • composition according to the invention comprises flavanols, in particular catechins and / or epicatechins, combined with specific molecules of saffron: safranal and crocetin in aglycone and / or glycosylated form.
  • Catechins and epicatechins are compounds of the flavonoid family, in particular of the flavanol subclass. They are also known under the names of catechol and epicatechol and are powerful antioxidants which help in particular to prevent inflammatory and coronary diseases but also to maintain or increase cognitive performance.
  • Safranal is a volatile organic compound isolated from saffron and in particular responsible for its aroma. It can be extracted from several plants such as Crocus sativus, Centaurea sibthorpii, Centaurea consanguinea, Centaurea amanicola, Erodium cicutarium, Chinese green tea, Calycopteris floribunda, Crocus heuffelianus, Sambucus nigra, Gardenia jasminoides, Citrus limonum, but is mostly extract of Crocus sativus.
  • Crocetins in aglycon and / or glycosylated form have a multifunctional role on neuroprotection, in particular by modulating the aggregation of b-amyloid and tau peptides slowing cognitive decline and amnesic disorders (Finley JW, Gao S. A Perspective on Crocus sativus L. (Saffron) Constitute Crocin: A Potent Water-Soluble Antioxidant and Potential Therapy for Alzheimer's Disease. J Agric Food Chem. 2017 Feb 8; 65 (5): 1005-20). As before, it can be extracted from Crocus sativus or Gardenia jasminoides and is mainly responsible for the color of saffron.
  • the specific combination as well as the amount of molecules present in the present composition exhibit a synergistic effect and therefore an improved effect on cognitive decline.
  • the inventors have thus observed in tests on several markers of cognitive decline said synergistic effect in comparison with said molecules administered alone or via the extracts of existing plants known from the prior art or during the consumption of grapes, blueberries or saffron.
  • the invention also relates to a composition further comprising ferulic acid.
  • Ferulic acid is known for its effects on the neuronal system, in particular to protect neuronal cells from cell death induced by cerebral ischemia (Cheng SY, et al. Ferulic acid provides neuroprotection against oxidative stress-related apoptosis after cerebral ischemia / reperfusion injury by inhibiting ICAM-1 mRNA expression in rats. Brain Res. 2008; 1209: 136-150).
  • its antioxidant activity has been tested in Alzheimer's disease (Sgarbossa A, et al. Ferulic Acid: A Hope for Alzheimer's Disease Therapy from Plants. Nutrients.
  • Resveratrol is particularly known to be present in grapes. However, it can also be obtained from other plant sources, in particular from Polygonum cuspidatum but also by biotechnological means. It has many beneficial activities for humans or animals, including an improvement in working memory, learning, spatial memory and spontaneous motor activity (Abraham J, Johnson RW. Consuming a diet supplemented with resveratrol reduced infection-related neuroinflammation and deficits in working memory in aged mice. Rejuvenation Res [Internet] 2010/01/01. 2009; 12 (6): 445-53).
  • Quercetin also has significant neuroprotective activity (Dajas F, et al. Neuroprotective actions of flavones and flavonols: mechanisms and relationship to flavonoid structural features. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2013; 13 (l): 30-5 ) and it is also known that the consumption of foods rich in anthocyanidins (aglycones and / or glycosylated) can prevent memory deficiencies and improve cognitive performance (Barros D, et al. Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84 (2): 229-34).
  • the molecules present in the composition according to the invention are preferably obtained from a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, at least one extract of Vaccinium angustifolium and at least one extract of Crocus sativus.
  • the invention is also aimed at a composition comprising a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, at least one extract of Vaccinium angustifolium and at least one extract of Crocus sativus.
  • the invention also relates to a composition for its use as a medicament, in particular in the prevention, attenuation or treatment of cognitive disorders.
  • the invention relates to a nutritional product or food comprising the composition according to the invention.
  • the invention also relates to the non-therapeutic use of said composition or said nutritional product in humans or animals.
  • Figure IA shows the effect of the composition according to the invention and of composition according to the prior art on the activity of AChE.
  • Panel A represents the normalized absorbances (mean ⁇ SEM) over time and as a function of the different compositions tested.
  • Figure IB shows the effect of the composition according to the invention and of the composition according to the prior art on the activity of AChE.
  • Panel B represents the normalized absorbances (mean ⁇ SEM) at 40 min as a function of the different compositions tested as well as their respective percentages of inhibition relative to the control n: number of replicates.
  • P-value for polyphenol mixture ⁇ 0.0001
  • p-value for carotenoid mixture ⁇ 0.0001
  • p-value for interaction ⁇ 0.0001.
  • Figure 2 shows the effect of the composition according to the invention and of the composition according to the prior art on the survival of cortical neurons following the addition of glutamate in the cell culture.
  • the results (mean ⁇ SEM) are expressed as a percentage of survival relative to the control condition n: number of replicates *** p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01 versus glutamate.
  • At least X% of catechins and / or epicatechins means either at least X% of catechins if there are no epicatechins in the mixture, or at least X% of epicatechins s' there are no catechins in the mixture, ie at least X% of the mixture of catechins and epicatechins if both catechins and epicatechins are present in the mixture.
  • at least X% of the mixture of catechins and epicatechins is meant.
  • ppm is meant parts per million in the mixture.
  • nutritional product within the meaning of the invention is meant a food ingredient for nutritional purposes used alone or combined with other ingredients or food additives in food formulas including food supplements and foods for humans or to the animal.
  • drug within the meaning of the invention is meant an active agent used for therapeutic purposes used alone or combined with other active substances or not in medicinal formulas including herbal medicine, intended for humans or for the animal.
  • a subject of the invention is therefore a composition comprising a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, of at least one extract of Vaccinium angustifolium and of at least one extract of Crocus sativus, in particular said mixture comprises a mixture of molecules comprising:
  • catechin and / or epicatechin at least 0.15% of catechin and / or epicatechin, the percentage being given by weight relative to the total weight of the mixture, preferably between 0.15% and 25%.
  • crocetin in aglycone and / or glycosylated form preferably between 80 ppm and 2500 ppm.
  • the composition comprises at least 0.9% of catechin and / or epicatechin, the percentage being given by weight relative to the total weight of the mixture, preferably at least 15%, more preferably between 5% and 20%.
  • the composition comprises at least 50 ppm of safranal by weight relative to the total weight of the mixture measured by the HPLC method, more preferably between 50 ppm and 2000 ppm, even more preferably at least 90 ppm or between 90 ppm and 2000 ppm.
  • the composition comprises at least 200 ppm of crocetin in aglycone and / or glycosylated form, more preferably between 200 ppm and 1500 ppm, even more preferably at least 1000 ppm of crocetin in aglycone or glycosylated form.
  • the composition and in particular the mixture further comprises at least 0.5 ppm of ferulic acid, preferably between 0.5 ppm and 500 ppm, more preferably at least 4 ppm, even more preferably between 4 ppm and 100 ppm.
  • the composition also comprises:
  • resveratrol preferably between 30 ppm and 6000 ppm, more preferably between 150 ppm and 2000 ppm, and / or
  • quercetin and / or quercetin glycosides preferably between 5 ppm and 10,000 ppm, more preferably between 50 ppm and 5,000 ppm, and / or
  • anthocyanidins preferably between 50 ppm and 30,000 ppm, more preferably between 400 ppm and 10,000 ppm.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a mixture of molecules containing:
  • anthocyanidins in aglycone and / or glycosylated form.
  • composition or the mixture of molecules according to the preceding embodiment can also contain possible residues resulting from at least one of the stages of preparation, of obtaining or of manufacture of said composition.
  • residues means a residue or residues which may be any natural or synthetic molecules and which may be present in trace amounts and which have no efficacy in the composition according to the present invention.
  • the concept of residues can for example be residues of water (for example, less than 10% by weight of the total weight of the composition), alcohol (for example, less than 5% by weight of the total weight of the composition). ), enzyme, etc.
  • trace is understood to mean a product present in a very small amount, in particular when the content makes the compound, molecule or product difficult to detect.
  • the composition according to the invention can consist exclusively of the mixture of molecules described according to any one of the preceding embodiments, or comprise other constituents.
  • said other constituents can be, in particular excipients, coating agents, such as maltodextrin, microcrystalline cellulose, cyclodextrins, starch, soluble or insoluble fibers, water or the alcohol.
  • the molecules present in the composition are derived from Vitis vinifera and / or from Vaccinium angustifolium and from Crocus sativus.
  • composition according to the invention can comprise a mixture of molecules resulting from:
  • the composition according to the invention comprises molecules which are obtained from a mixture of at least one extract of Vitis vinifera, at least one extract of Vaccinium angustifolium and at least one extract of Crocus sativus .
  • the subject of the invention is therefore a composition comprising at least:
  • extract of Vitis vinifera within the meaning of the invention is meant at least one molecule, preferably a set of molecules, obtained from Vitis vinifera.
  • the raw material may be the leaves and / or the fruits and / or the seeds and / or the skins and the antlers, preferably the raw material is the aerial part of the plant, that is to say all of the plants. leaves, fruits, skin, seeds and wood, even more preferably the skin and seeds.
  • extract of Vaccinium angustifolium within the meaning of the invention is meant at least one molecule, preferably a set of molecules, obtained from Vaccinium angustifolium.
  • the raw material can be the leaves and / or the fruits, preferably the raw material is all the leaves and fruits of the plant.
  • the mixture of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium comprises or contains at least 1% of catechin and / or epicatechin of the total weight of said extract, preferably at least 5%.
  • the mixture of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium further comprises or contains at least 5 ppm of ferulic acid, at least 200 ppm of resveratrol, 50 ppm of quercetins and / or glycosides of quercetin and / or at least 500 ppm of anthocyanins (glycosylated and aglycones).
  • the mixture of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium can comprise or contain at least 1% of catechin and / or epicatechin of the total weight of said extract, at least 5 ppm of ferulic acid, at least 200 ppm of resveratrol, 50 ppm of quercetins and / or quercetin glycosides and / or at least 500 ppm of anthocyanins.
  • extract of Crocus sativus within the meaning of the invention is meant at least one molecule, preferably a set of molecules, obtained from Crocus sativus.
  • the raw material can be the stigmas and / or the petals and / or the bulbs of the plant, preferably the raw material is all the stigmas, petals and bulbs of the plant.
  • the extract of Crocus sativus is an extract having a safranal content of at least 0.2% by weight of the total weight of the saffron extract and / or at least 1% of crocetin in aglycone form and / or glycosylated, 0.5% of picrocrocin and 500 ppm of flavonoids derived from kaempferol of the total weight of said extract.
  • extract obtained from a mixture of Vitis vinifera, Vaccinium angustifolium and Crocus sativus is meant a set of molecules obtained from a mixture of Vitis vinifera, Vaccinium angustifolium and Crocus sativus.
  • Vitis vinifera Vaccinium angustifolium and Crocus sativus contains:
  • catechin and / or epicatechin at least 0.15% of catechin and / or epicatechin, the percentage being given by weight relative to the total weight of the mixture, preferably at least 0.9%, even more preferably at least 15%.
  • crocetin in aglycone and / or glycosylated form preferably at least 200 ppm, even more preferably at least 1000 ppm.
  • the mixture further comprises:
  • quercetin and / or quercetin glycosides at least 5 ppm of quercetin and / or quercetin glycosides, and / or
  • the raw material of Vitis vinifera can be the leaves and / or the fruits and / or the seeds and / the woods, preferably the raw material of Vitis vinifera is the aerial part of the plant, that is to say all the leaves, fruits, skin, seeds and wood.
  • the Vaccinium angustifolium raw material can be the leaves and / or the fruits, preferably the Vaccinium angustifolium raw material is all the leaves and fruits of the plant.
  • the raw material of Crocus sativus can be the stigmas and / or the petals and / or the bulbs, preferably the raw material of Crocus sativus is all the stigmas, petals and bulbs of the plant.
  • composition according to the invention may comprise, in addition to the mixture of molecules described above, at least one other constituent chosen from antioxidants, natural extracts, vitamins, trace elements, carotenoids, omega B fatty acids, natural oils, and mixtures thereof.
  • antioxidants such as polyphenols, in particular in the form of plant extracts (extracts of olive leaves or olives, blackcurrant, coffee, polygonum, citrus fruits, capers), also vitamin C, in particular in the form of plant extracts (acerola, pomegranate, citrus fruit extract), vitamin E, vitamin A, in particular in the form of plant extracts; or their derivatives, zinc, selenium and mixtures thereof.
  • plant extracts in addition to those of said invention, there may be mentioned extracts of coffee, olive leaves, blackcurrant, polygonum, citrus fruit, marigold. and their mixtures.
  • vitamin B9, B12, C, D, E, A including pro-vitamins A, their derivatives and their mixtures.
  • Vitamin D plays a key role in the central nervous system. In humans, several longitudinal studies have reported that vitamin D deficiency or deficiency was associated with an increased risk of developing Alzheimer's disease in the following years. However, only one intervention study showed the effect of vitamin D supplementation on memory and learning tests in older women.
  • Group B vitamins in particular vitamins B9 and B12, also play an important role in brain function. Epidemiological studies have shown associations between intake of B vitamins, or serum markers of these vitamins, and a lower risk of dementia or cognitive decline. In addition, it has been shown in humans that higher dietary intakes of folate (vitamin B9) were associated with a significant reduction in the risk of dementia and Alzheimer's disease after several years of follow-up. In addition, a review assessing the value of the different types of intervention aimed at to prevent cognitive decline and Alzheimer's disease has recently shown that supplementation with folic acid and vitamin B12 could have benefits on memory.
  • trace elements By way of examples of trace elements, mention may be made of zinc, selenium or chromium and their mixtures.
  • Zinc is an essential mineral for proper brain function by improving insulin sensitivity, reducing oxidative stress and inflammation. Moreover, the European Food Safety Agency, within the framework of Regulation 1924/2006, recognizes the role of zinc in normal cognitive functioning. By way of example of carotenoids, there may be mentioned lutein, zeaxanthin and their mixtures.
  • omega 3 fatty acids By way of example of omega 3 fatty acids, mention may be made of docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) and their mixtures.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • omega 3 fatty acids such as docosahexaenoic acid (DHA) have a beneficial effect on cognitive functions at the preclinical level in aged mice. Its beneficial effects on neuroinflammation are well accepted today and are widely described in the literature. The impact of omega 3 on cognitive functions has also been shown in humans. A meta-analysis of 10 randomized trials has shown the benefit of omega 3 on certain areas of cognition in patients with non-pathological cognitive decline. Observational studies have made it possible to associate DHA consumption with an improvement in cognitive performance and / or a reduction in age-related cognitive decline. More recently, an interventional study has shown in elderly subjects complaining of cognitive impairment that supplementation with fish oil was associated with improved cognitive abilities.
  • natural oils mention may be made of fish oils, vegetable oils, oils obtained from microalgae and their mixtures.
  • the invention also relates to a food or a drink comprising the composition according to the invention and at least one constituent described in Table 1.
  • composition according to the invention can be obtained by any process making it possible to obtain a mixture comprising at least 0.15% of catechin and / or epicatechin by weight. relative to the total weight of the mixture, at least 15 ppm of safranal by weight relative to the total weight of the mixture, the concentration of safranal being measured by HPLC method and at least 80 ppm of crocetin in aglycone and / or glycosylated form. It may be a mixture of the different molecules in the desired proportions or else a mixture of plant extracts comprising the different molecules in the desired proportions.
  • compositions according to the invention are obtained by any process making it possible to obtain at least 0.9% of catechin and / or epicatechin, at least 50 ppm of safranal by weight relative to the total weight of the mixture, the safranal concentration being measured by HPLC method and at least 200 ppm of crocetin in aglycone and / or glycosylated form.
  • compositions according to the invention are obtained by mixing at least:
  • the extracts can be obtained by any process making it possible to obtain a mixture comprising at least 0.15% of catechin and / or epicatechin by weight relative to the total weight of the mixture, at least 15 ppm of safranal by weight relative to to the total weight of the mixture, the concentration of safranal being measured by HPLC method and at least 80 ppm of crocetin in aglycone and / or glycosylated form.
  • a method particularly suitable for obtaining an extract of Vitis vinifera comprises the following steps:
  • Vitis vinifera preferably of all the leaves, fruits, skin, seeds and wood of Vitis vinifera and more preferably of fruits, skin, pips.
  • the amount of solvent (30% v / v to 96% V / V) used is between 2 and 10 times the mass of material used.
  • the duration of the extraction can be between 30 minutes and 24 hours and the extraction temperature between 20 ° C and 80 ° C.
  • the raw materials used can be in dry, fresh, or frozen, whole or crushed forms; - separation of the water and / or ethanol solution from the solid material, for example by centrifugal decantation or by pressing and filtration;
  • a method particularly suitable for obtaining an extract of Voccinium angustifolium comprises the following steps:
  • the amount of solvent (30% v / v to 96% V / V) used is between 2 and 10 times the mass of material used.
  • the duration of the extraction can be between 30 minutes and 24 hours and the extraction temperature between 20 ° C and 80 ° C.
  • the raw materials used can be in dry, fresh or frozen forms;
  • a process particularly suitable for obtaining an extract of Crocus sativus is a process particularly suitable for obtaining an extract of Crocus sativus:
  • the assay of the extract by UHPLC method can be carried out as follows: a. Preparation of the sample: Extraction of the sample with a hydroalcoholic solution. Magnetic stirring for at least 1 hour then placed in an ultrasonic bath for at least 5 minutes. Membrane filtration then injection b. HPLC elution: Binary gradient: Solvent A (formic acid in MeCN) and Solvent B (formic acid in water) c. Detection: Crocines 440 nm, Picrocrocin derivatives 250 nm, Flavonoids 350 nm, Safranal 310 nm. d. Standards: Trans-crocin-4-gentiobiose-gentobiose, Trans-crocin 3-gentiobiose-glucose, beta-cyclocitral, Kaempferol glucoside, Safranal.
  • the process for preparing the composition can comprise the mixture of the extract obtained from Vitis vinifera, Vaccinium angustifolium and Crocus sativus before or after the drying step, preferably after .
  • the method consists of the implementation of the following steps: a. mixture of Vitis vinifera and of Vaccinium angustifolium extraction with water and / or with ethanol of Vaccinium angustifolium, preferably of fruits of Vaccinium angustifolium.
  • the amount of solvent (30% v / v to 96% V / V) used is between 2 and 10 times the mass of material used.
  • the duration of the extraction can be between 30 minutes and 24 hours and the extraction temperature between 20 ° C and 80 ° C.
  • the raw materials used can be in dry, fresh or frozen forms; b. separation of the water and / or ethanol solution from the solid marc by centrifugal decantation or by pressing and filtration; vs.
  • the process can comprise the following steps: a. loading on a resin solutions of mixed or unmixed extracts, b. rinsing the resin with water, c. application of a water / ethanol eluting solution on the resin, d. recovery of the purified eluate, e. evaporation of ethanol from said eluate, f. concentration of said eluate, g. drying said purified aqueous extract.
  • composition according to any one of the preceding embodiments for its use as a medicament or a nutritional product comprising the composition according to the invention, respectively for act preferentially on cognitive and executive functions in a sick man or animal, preferably suffering from a pathology associated with cognitive decline; or in a healthy man or animal.
  • Age-related cognitive decline is the term used to describe the non-pathological form of deterioration of memory and cognitive functions resulting from the aging process within normal limits, given a person's age. It is a complex process, with the first signs emerging in humans between the ages of 35 and 65, without specific neurodegenerative lesions. Progressive cognitive decline is noticeable by the onset of minor cognitive problems that affect 15-20% of the population aged 65 or over, and represents an unstable state. However, certain pathological forms can occur in addition to this "normal" cognitive decline.
  • Alzheimer's disease is the most common cause of dementia, which affects more than 24 million people worldwide. It is irreversible in our current state of knowledge, the only treatments available being purely symptomatic. In animals, these pathologies can present themselves in a very similar way.
  • cognitive dysfunction syndrome or CDS is a widespread pathology characterized by spatio-temporal disorientation, a loss of elementary learning which often induces uncleanliness, an alteration of sleep-wake cycles, altered social interactions.
  • composition according to the invention is capable of improving cognitive and executive functions in humans or animals.
  • the association of the three starting materials and the specificity of the extracts according to the invention comprising molecules combined in particular quantities, produces a synergistic effect in comparison with molecules taken in isolation or with existing extracts comprising these molecules in different proportions and quantities.
  • the synergy relates to the neuroprotective effect and / or to the improvement of cognitive and / or executive functions in humans or animals.
  • the composition is intended for use in neuroprotection, the improvement of cognitive functions, memory and / or executive functions, and the attenuation of cognitive decline.
  • the composition according to the invention can be used in humans or healthy animals, to improve cognitive functions and / or executive functions, and / or to limit the non-pathological cognitive decline linked to the disease. age, preferably in a nutritional composition or a food supplement. It can in particular be used in humans or healthy animals to improve memory and / or attention and / or concentration and / or alertness and / or alertness and / or learning and / or intelligence and / or language and / or mood and / or stress and / or anxiety and / or vision and / or sleep and / or endothelial function and / or digestive tone and / or cholesterolemia and / or blood sugar.
  • the composition is intended for use in the prevention and / or treatment of pathologies associated with cognitive decline.
  • the pathologies associated with cognitive decline are:
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, and / or Parkinson's disease, and / or Huntington's disease, and / or motor neuron diseases and / or age-related macular degeneration (AMD),
  • AMD age-related macular degeneration
  • CDS cognitive dysfunction syndrome
  • the man or the animal is old.
  • the Man or the aged animal is a Man or an animal which has reached at least 50% of the average lifespan associated with its species.
  • the composition can be in any form suitable for oral administration in humans or animals, such as a form chosen from tablets, capsules, soft capsules, hard gelatin capsules, powders, solutions. , microcapsules, sticks, suspensions, emulsions, food supplements, nutraceuticals, drinks, foods, bars, dairy products, powders to swallow or rehydrate, gels, oils, jams, candies, chewing gums, soft drinks, dry drinks to rehydrate, gelled drinks, compotes, soups, soups, purees, desserts, desserts, ice creams / sorbets, pastries, preparations for gelling and / or thickening, ready meals, preparations for cereals, hand-eaters, oral nutritional supplements, foodstuffs intended for special medical purposes, preferably in powder form.
  • a form chosen from tablets, capsules, soft capsules, hard gelatin capsules, powders, solutions. , microcapsules, sticks, suspensions, emulsions, food supplements, nutraceuticals, drinks,
  • the composition when it is a composition intended for use as a nutritional product in humans, can be in the form of food supplements, bars, dairy products, powders to swallow or rehydrate, gels, jams, candies, carbonated or non-carbonated drinks, dry drinks to rehydrate or compotes.
  • compositions intended for animals can also be a composition intended for animals as a nutritional product such as, for example, dry foods, such as croquettes (extruded, co-extruded or freeze-dried), sweets (or treats). , snacks, moist or semi-humid foods such as pieces in sauce, pieces in jelly, drinks, or even food supplements.
  • the composition is integrated into dry foods such as croquettes.
  • animal is meant any animal capable of receiving a composition according to the invention, for example but in a nonlimiting manner a pet, a poultry, a pig, a ruminant, a goat, or even a mouse.
  • the animal is a companion animal, such as the cat or the dog. More preferably, the animal is a dog.
  • the composition when it is a composition intended for use as a medicament in humans, can be in the form of tablets, capsules, soft capsules, hard gelatin capsules, powders, solutions, microcapsules, sticks, syrups, suspensions or emulsion.
  • the mixture of molecules intended for the animal can be integrated into a composition, in particular in a nutritional or therapeutic composition, in inclusion, that is to say by adding it to the mass of the composition, for example by impregnation or mixing, or by coating, that is to say by applying it to the surface of the composition, by spraying or by dusting, for example by mixing it beforehand with one or more ingredients such as in minus an appetite factor.
  • composition according to the invention is delivered at a daily dose allowing administration in humans:
  • composition according to the invention is delivered at a dose allowing administration in humans:
  • composition according to the invention is delivered at a dose allowing administration in dogs:
  • composition according to the invention is delivered at a dose allowing administration in dogs:
  • composition intended to be contained in a food and further comprises:
  • portion is meant for example 90g or 100g of compote in a jar or in a gourd, 125 g of yogurt or dessert cream, 40g of biscuits or madeleines, 200ml of soup or milk drink, 70g of dehydrated soup in sachet, 12g of powder containing the composition according to the invention to be added to a food preparation, 5 enriched candies or 180g of a food dish prepared in a tray.
  • composition is contained in a food and is delivered at a daily dose allowing administration in humans:
  • the packaging contains only one portion, preferably 30%, even more preferably 100% and / or
  • nutritional values is meant the values indicated in the
  • the invention also relates to the non-therapeutic use of a composition according to the invention in healthy humans or animals, in particular a nutritional product or food, to improve the functions. cognitive and / or executive functions, and / or to limit normal age-related cognitive decline.
  • the non-therapeutic use is intended to improve memory and / or attention and / or concentration and / or alertness and / or alertness and / or learning and / or language and / or or mood and / or stress and / or anxiety and / or vision and / or sleep and / or endothelial function and / or digestive tone and / or cholesterol and / or blood sugar.
  • composition intended to be used in a non-therapeutic manner is administered at a dose described above.
  • Example 1 Composition in powder form according to the invention [0119]
  • Example 1 is a composition of 630 mg comprising:
  • composition is obtained by mixing the constituents under conventional conditions known to those skilled in the art.
  • the composition can be obtained from an extract or a mixture of extracts.
  • Said composition according to Example 1 is in powder form and can serve as a base for the formulations described below.
  • Example 2 Composition in powder form according to the invention
  • Example 2 is a composition of 630 mg comprising: - 600 mg of a mixture of molecules comprising 21% of catechin / epicatechin, and
  • Example 3 Composition in powder form according to the invention
  • Example 3 is a composition of 630 mg comprising:
  • Example 4 Composition in powder form according to the invention
  • Example 4 is a composition of 3630 mg comprising:
  • composition is obtained by mixing the constituents under conventional conditions known to those skilled in the art.
  • Example 5 Composition in the Form of a Capsule According to the Invention
  • Example 5 is a 400 mg capsule, consisting of:
  • composition is obtained by mixing the constituents under conventional conditions known to those skilled in the art, and placed in a capsule also under conventional conditions.
  • Example 6 Nutritional composition intended for humans.
  • Example 6 is a capsule of 400 mg, consisting of:
  • composition is obtained by mixing the constituents under conventional conditions known to those skilled in the art and placed in a capsule also under conventional conditions.
  • the recommended dosage is 1 to 2 capsules per day.
  • Example 7 Nutritional composition intended for humans.
  • Example 7 is a capsule consisting of the formulation according to Example 6 and a soft capsule containing 1 g of fish oil rich in EPA / DHA, 12 mg of lutein and 20 mg of vitamin E.
  • the recommended dosage is 1 to 2 capsules per day.
  • Example 8 Composition in the form of a capsule.
  • Example 8 is a capsule consisting of the formulation according to Example 6 and 25 mg of flavanones from a citrus extract, 0.5 mg of oleuropein from an olive leaf extract and lO mg of resveratrol .
  • the recommended dosage is 1 to 2 capsules per day.
  • Example 9 Composition in the form of a capsule.
  • Example 9 is a capsule consisting of the formulation according to Example 8 and of a caper extract.
  • Example 10 Nutritional drink intended for humans
  • Example 10 is a 50 ml drink containing the equivalent of 300 mg of a mixture of extract of Vitis Vinifera and of Vaccinium angustifolium and 15 mg of an extract of Crocus sativus.
  • the extracts can be microencapsulated.
  • the recommended dosage is 1 to 2 shots per day.
  • Example 11 Oil enriched with nutrients intended for humans
  • Example 11 is a vegetable oil consisting of olive oil and rapeseed oil. containing polyphenols from an extract of Vitis Vinifero and Vaccinium angustifolium and carotenoids from an extract of Crocus sativus. A daily dose of 20ml contains 600mg of a mixture of Vitis Vinifero extract and Vaccinium angustifolium and 30mg of an extract of Crocus sativus.
  • Example 12 Preparation in high protein powder
  • Example 12 is a food formulation for special medical purposes or a protein enriched food formulation.
  • the composition is detailed in Table 2.
  • the dosage may for example be a daily dose of said powdered preparation. Said dose can be diluted in a drink or a dish and represents approximately 12g.
  • Example 13 is a formulation in the form of yogurt, to be consumed 2 to 3 times per day.
  • the composition is detailed in Table 2.
  • Example 14 Preparation of fruit on sugar
  • Example 14 is a preparation of fruit on sugar to be consumed 1 to 2 portions on bread / rusks for breakfast or as a snack. The composition is detailed in Table 2.
  • Example 15 Dehydrated preparation for soup
  • Example 15 is a dehydrated individual preparation for high-protein soup of 70 g to be diluted with a spoon in 130 to 200 ml of hot water depending on the desired texture and to consume 1 to 3 preparations per day.
  • the composition is detailed in Table 2.
  • Example 16 Dry food for dogs
  • Example 16 is a formulation in the form of kibbles intended for a dog weighing 10 kg fed with 200 g of kibble / day comprising:
  • Test 1 Evaluation of the synergistic effect on the acetylcholinesterase activity.
  • the objective of this test is to compare the activity of an enzyme, acetylcholinesterase (AchE) (enzyme responsible for the degradation of acetylcholine) in the presence of the composition according to the invention with the activity acetylcholinesterase in the presence of polyphenols contained in an extract of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium or carotenoids contained in an extract of Crocus sativus.
  • AchE acetylcholinesterase
  • AchE The activity of AchE was monitored and measured in vitro by a colorimetric reaction according to the method of Ellman.
  • Acetylthiocholine (ATCI) is degraded to thiocholine and acetic acid by AChE.
  • the thiocholine then reacts with the dithiobisnitrobenzoic ion (DTNB) and the product ion (TNB) gives a yellow color.
  • DTNB dithiobisnitrobenzoic ion
  • TAB product ion
  • the test was carried out using a mixture of polyphenols comprising both Catechin / Epicatechin at 10 pM, Resveratrol at 25 nM and Ferulic acid at 2.33 pM, a mixture of carotenoids comprising Safranal at 35.3 pM and Crocetin at 162.17 pM and a composition according to the invention comprising Catechin / Epicatechin at 10 pM, Resveratrol at 25 nM, Ferulic acid at 2.33 pM, Safranal at 35.3pM and Crocetin at 162.17pM.
  • An Control is the average of the normalized absorbance measurements of the normal reactions (buffer + DTNB + AchE + H20)
  • An Blanc is the average of the standardized absorbance measurements of the reagents without the presence of enzyme (buffer + DTNB + H2O)
  • An Sample is the normalized absorbance of the reaction in the presence of the sample (buffer + DTNB + AchE + sample)
  • An Sample blank is the average of the standardized absorbance measurements of the reagents in the presence of the sample (buffer + DTNB + sample).
  • composition according to the invention has shown a decrease (44.8%) in the activity of AchE which is greater than that observed with a mixture of polyphenols or carotenoids. This decrease (44.8%) is greater than that of cumulative polyphenols and carotenoids (26.9%).
  • Test 2 Evaluation of the synergistic effect on neuroprotection [0174] This test aims to compare, following exposure to glutamate (at a neurotoxic concentration), the neuronal survival in the presence of the composition according to the invention with neuronal survival in the presence of polyphenols contained in an extract of Vitis vinifero and Vaccinium angustifolium or of carotenoids contained in an extract of Crocus sativus.
  • the test was carried out using a mixture of polyphenols comprising both Catechin / Epicatechin at 3 mM, Resveratrol at 7.5nM and Ferulic acid at 0.7mM , a mixture of carotenoids comprising Safranal at 10 mM and Crocetin at 48.7 mM and a composition according to the invention comprising Catechin / Epicatechin at 3 mM, Resveratrol at 7.5nM, Ferulic acid at 0.7mM, Safranal at 10mM and Crocetin at 48.7mM
  • cortical neurons derived from rats were prepared in 96-well plates (seeding at 25,000 cells / well). After 10 days of culture, the composition according to the invention, the polyphenols contained in an extract of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium or the carotenoids contained in an extract of Crocus sativus were introduced into the culture medium for a period of 3 days. On the 13th day of culture, cortical neurons were exposed to glutamate for 20 min. Glutamate was added to the final concentration of 20 mM in the presence of the composition according to the invention, polyphenols contained in an extract of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium or carotenoids contained in an extract of Crocus sativus.
  • the glutamate was removed and replaced by culture medium with the composition according to the invention, polyphenols contained in an extract of Vitis vinifera and Vaccinium angustifolium or carotenoids contained in an extract of Crocus sativus for an additional 48 hours.
  • the cells were washed with phosphate buffer and fixed with ethanol (95%) and acetic acid (5%) for 5min at -20 ° C.
  • immunofluorolabeling of microtubule-associated proteins (MAP-2) was been carried out. This antibody specifically recognizes neurons and the neurite network, thus allowing the study of neuronal survival. For each condition, 30 photos per well were taken and analyzed with the same parameters.
  • neuronal survival was expressed as a percentage relative to the control condition. Differences in neuronal survival were compared statistically using analysis of variance (ANOVA) followed by Fisher's test. A value of p ⁇ 0.05 is considered statistically significant.
  • neuronal survival is greater than that observed in the presence of a mixture of polyphenols or carotenoids thus demonstrating that there are synergistic interactions between the polyphenols derived from Vitis extract. vinifera, and Vaccinium angustifolium and carotenoids from Crocus sativus extract.
  • Such a synergistic effect of the composition of the invention thus makes it possible to provide a neuroprotective formulation and therefore to improve cognitive functions.

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Abstract

L'invention concerne une composition comprenant un mélange de catéchine et/ou épicatéchine, de safranal et de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée. Une telle composition peut être utilisée en tant que produit nutritionnel ou médicament et présente une action synergique pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives chez l'Homme ou l'animal.

Description

Composition pour améliorer les fonctions cognitives
[0001] Domaine de l'invention
[0002] L'invention concerne une composition comprenant un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, d'au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et d'au moins un extrait de Crocus sativus, en particulier un mélange de catéchine et/ou épicatéchine, de safranal et de crocétine (aglycone et/ou glycosylée). Une telle composition peut être utilisée en tant que produit nutritionnel ou médicament et présente une action synergique pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives chez l'Homme ou l'animal.
[0003] Etat de l'art [0004] Il est connu que les troubles cognitifs et les démences, en particulier les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson affecte principalement les sujets âgés. De par l'évolution de la médecine et la qualité des soins apportée, la population âgée augmente. Il y a donc une forte prévalence de ces troubles liés à l'âge. Il est donc d'intérêt de développer des solutions pour prévenir ou minimiser le déclin cognitif lié à l'âge et retarder l'apparition des pathologies associées, en particulier pour prolonger l'autonomie de la population âgée et ainsi maintenir leur qualité de vie.
[0005] Pour éviter ou retarder l'évolution vers la démence et donc maintenir un état cognitif stable et un bien-être chez les personnes âgées, il a été suggéré de maintenir une alimentation saine. La nutrition a été suggérée comme étant un facteur important pour prévenir l'altération des fonctions cognitives.
[0006] A cette fin, il a été développé, des agents nutritionnels et compléments alimentaires. En particulier, la demande de brevet FR 1560263 décrit un mélange de molécules obtenu à partir de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium, comprenant : au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine, et au moins 5 ppm d'acide férulique. Un tel mélange est donc connu ainsi que ses effets sur les fonctions cognitives de l'être humain lors de prise chronique.
[0007] Il est également connu que des régimes alimentaires particuliers permettent de prévenir ou minimiser le déclin cognitif lié à l'âge et retarder ainsi l'apparition des pathologies associées. Ainsi, le régime méditerranéen et ses dérivés tel que le régime MIND ou DASH semblent s'avérer bénéfiques dans la prévention du déclin cognitif au cours du vieillissement. Ce type de régime est riche en nutriments neuroprotecteurs tels que les flavonoïdes et autres polyphénols, caroténoïdes, acides gras oméga 3, certaines vitamines (folates, vitamine E en particulier) et certains minéraux ont fait l'objet de nombreuses recherches afin d'identifier leurs effets de façon individuelle.
[0008] Les fruits et légumes riches en caroténoïdes, en particulier la lutéine, la zéaxanthine et leurs dérivés (crocétines aglycones et/ou glycosylées), sont également connus pour leurs effets sur les fonctions cérébrales. La crocétine est une forme aglycone de la crocine qui est métabolisée en crocétine par l'organisme, soit après administration.
[0009] Aussi, l'objectif de l'invention est de fournir une composition présentant une efficacité plus importante dans la lutte contre le déclin cognitif que les molécules spécifiques consommées individuellement ou les mélanges de molécules connus.
[0010] Résumé de l'invention
[0011] A cet effet, l'invention vise une composition comprenant un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, d'au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et d'au moins un extrait de Crocus sativus.
[0012] Préférentiellement ledit mélange comprend un mélange de molécules comprenant :
- au moins 0,15 % de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, et/ou
- au moins 15 ppm (parties par million dans le mélange) de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesurée par méthode HPLC, et/ou
- au moins 80 ppm de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0013] Ainsi, la composition selon l'invention comprend des flavanols, en particulier des catéchines et/ou épicatéchines, combinées à des molécules spécifiques de safran : le safranal et la crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0014] Les catéchines et épicatéchine sont des composés de la famille des flavonoïdes, en particulier de la sous-classe des flavanols. Elles sont aussi connues sous le nom de catéchol et épicatéchol et sont de puissants antioxydants qui aident notamment à prévenir les maladies inflammatoires et coronariennes mais également à maintenir ou augmenter les performances cognitives.
[0015] Le safranal est un composé organique volatil isolé à partir du safran et notamment responsable de son arôme. Il peut être extrait de plusieurs plantes telles que Crocus sativus, Centaurea sibthorpii, Centaurea consanguinea, Centaurea amanicola, Erodium cicutarium, Chinese green tea, Calycopteris floribunda, Crocus heuffelianus, Sambucus nigra, Gardénia jasminoides, Citrus limon, Cuminum cyminum L, Achillea distans mais est majoritairement extrait du Crocus sativus.
[0016] Les crocétines sous forme aglycone et/ou glycosylées ont un rôle multifonctionnel sur la neuroprotection, en modulant notamment l'agrégation des peptides b-amyloïde et tau ralentissant le déclin cognitif et les troubles amnésiques (Finley JW, Gao S. A Perspective on Crocus sativus L. (Saffron) Constituent Crocin: A Potent Water-Soluble Antioxidant and Potential Therapy for Alzheimer's Disease. J Agric Food Chem. 2017 Feb 8;65(5):1005-20). Comme précédemment, il peut être extrait du Crocus sativus ou de Gardénia jasminoides et est notamment principalement responsable de la couleur du safran.
[0017] Dans l'art antérieur, il a été suggéré des effets sur le déclin cognitif de ces molécules prises individuellement, et d'extraits comprenant certains mélanges particuliers de flavanols d'une part, et de safranal/crocétines aglycones et/ou glycosylées d'autre part, mais il n'a pas été décrit une telle composition.
[0018] Or, de manière surprenante, la combinaison spécifique ainsi que la quantité des molécules présentes dans la présente composition présentent un effet synergique et par conséquent, un effet amélioré sur le déclin cognitif. Les inventeurs ont ainsi observé dans des essais sur plusieurs marqueurs du déclin cognitif ledit effet synergique en comparaison desdites molécules administrées isolément ou via les extraits de plantes existantes connues de l'art antérieur ou lors de la consommation de raisin, de bleuet ou de safran.
[0019] L'invention concerne également une composition comprenant en outre, l'acide férulique. L'acide férulique est connu pour ses effets sur le système neuronal, en particulier pour protéger les cellules neuronales de la mort cellulaire induite par l'ischémie cérébrale (Cheng S.Y, et al. Ferulic acid provides neuroprotection against oxidative stress-related apoptosis after cérébral ischemia/reperfusion injury by inhibiting ICAM-1 mRNA expression in rats. Brain Res. 2008;1209:136-150). De plus, son activité antioxydante a été testée dans la maladie d'Alzheimer (Sgarbossa A, et al. Ferulic Acid: A Hope for Alzheimer's Disease Therapy from Plants. Nutrients. 2015;7(7):5764-82.) et son administration à long terme semble protéger contre les déficits de mémoire et d'apprentissage (Yan J.Y. et al. Protection against b- amyloid peptide toxicity in vivo with long-term administration of ferulic acid. Br J Pharmacol. 2001;133:89-96.). Une telle composition présente un effet encore amélioré.
[0020] L'effet de la composition est particulièrement augmenté et efficace lorsqu'elle comprend également :
- au moins 30 ppm de resvératrol, et/ou - au moins 5 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou
- au moins 50 ppm d'anthocyanidines sous formes aglycones et glycosylées.
[0021] Le resvératrol est particulièrement connu pour être présent dans le raisin. Toutefois, il peut également être issu d'autres sources végétales, en particulier à partir du Polygonum cuspidatum mais également par voie biotechnologique. Il possède de nombreuses activités bénéfiques pour l'Homme ou l'animal parmi lesquelles une amélioration de la mémoire de travail, de l'apprentissage, de la mémoire spatiale et de l'activité motrice spontanée (Abraham J, Johnson RW. Consuming a diet supplemented with resveratrol reduced infection-related neuroinflammation and déficits in working memory in aged mice. Rejuvenation Res [Internet] 2010/01/01. 2009; 12(6) :445-53).
[0022] La quercétine possède aussi une activité neuroprotectrice importante (Dajas F, et al. Neuroprotective actions of flavones and flavonols: mechanisms and relationship to flavonoid structural features. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2013;13(l):30-5) et on sait également que la consommation d'aliments riches en anthocyanidines (aglycones et/ou glycosylées) permet de prévenir les déficiences de mémoire et d'améliorer les performances cognitives (Barros D, et al. Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice. Pharmacol Biochem Behav.2006;84(2):229-34).
[0023] Les molécules présentes dans la composition selon l'invention sont préférentiellement issues d'un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et au moins un extrait de Crocus sativus. Ainsi, l'invention vise aussi une composition comprenant un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et au moins un extrait de Crocus sativus.
[0024] L'invention se rapporte également à une composition pour son utilisation comme médicament, en particulier dans la prévention, atténuation ou traitement des troubles cognitifs.
[0025] Selon un autre aspect, l'invention concerne un produit nutritionnel ou aliment comprenant la composition selon l'invention.
[0026] Enfin, l'invention concerne également l'utilisation non thérapeutique de ladite composition ou ledit produit nutritionnel chez l'Homme ou l'animal.
[0027] L'invention est à présent décrite en détail et en regard des figures.
[0028] Figures
[0029] [Figure IA] La figure IA représente l'effet de la composition selon l'invention et de composition selon l'art antérieur sur l'activité de l'AChE. Le panel A représente les absorbances normalisées (moyenne ±SEM) au cours du temps et en fonction des différentes compositions testées.
[0030] [Figure IB] La figure IB représente l'effet de la composition selon l'invention et de composition selon l'art antérieur sur l'activité de l'AChE. Le panel B représente les absorbances normalisées (moyenne ±SEM) à 40min en fonction des différentes compositions testées ainsi que leurs pourcentages d'inhibition respectifs par rapport au contrôle n : nombre de réplicat. Valeur de p pour le mélange de polyphénols : <0.0001, Valeur de p pour le mélange de caroténoïdes : <0.0001, Valeur de p pour l'interaction :<0.0001.
[0031] [Figure 2] La figure 2 représente l'effet de la composition selon l'invention et de composition selon l'art antérieur sur la survie des neurones corticaux suite à l'addition de glutamate dans la culture cellulaire. Les résultats (moyenne ±SEM) sont exprimés en pourcentage de survie par rapport à la condition contrôle n : nombre de réplicats *** p<0.05, ** p<0.01 versus glutamate.
[0032] Définitions
[0033] Par « au moins X% de catéchines et/ou épicatéchines » on entend soit au moins X% de catéchines s'il n'y a pas d'épicatéchines dans le mélange, soit au moins X% d'épicatéchines s'il n'y a pas de catéchines dans le mélange, soit au moins X% du mélange de catéchines et d'épicatéchines si à la fois des catéchines et des épicatéchines sont présentes dans le mélange. Préférentiellement, on entend au moins X% du mélange de catéchines et d'épicatéchines. [0034] Par « ppm » on entend parties par million dans le mélange.
[0035] Par « produit nutritionnel » au sens de l'invention on entend un ingrédient alimentaire à vocation nutritionnelle utilisé seul ou associé à d'autres ingrédients ou additifs alimentaires dans des formules alimentaires y compris les compléments alimentaires et aliments destinés à l'Homme ou à l'animal.
[0036] Par « médicament » au sens de l'invention on entend un actif employé à des fins thérapeutiques utilisé seul ou associé à d'autres substances actives ou non dans des formules médicamenteuses y compris de phytothérapie, destiné à l'Homme ou à l'animal.
[0037] Description détaillée de l'invention [0038] Composition
[0039] L'invention a donc pour objet une composition comprenant un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, d'au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et d'au moins un extrait de Crocus sativus, en particulier ledit mélange comprend un mélange de molécules comprenant :
- au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement entre 0,15% et 25%.
- au moins 15 ppm (parties par million dans le mélange) de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesuré par méthode HPLC, préférentiellement entre 15 ppm et 2500 ppm, et
- au moins 80 ppm de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée, préférentiellement entre 80 ppm et 2500 ppm.
[0040] Selon un objet préféré de l'invention, la composition comprend au moins 0,9% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement au moins 15%, plus préférentiellement entre 5% et 20%. [0041] Préférentiellement, la composition comprend au moins 50 ppm de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesurée par méthode HPLC, plus préférentiellement entre 50 ppm et 2000 ppm, encore plus préférentiellement au moins 90 ppm ou entre 90 ppm et 2000 ppm.
[0042] Préférentiellement, la composition comprend au moins 200 ppm de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée, plus préférentiellement entre 200 ppm et 1500 ppm, encore plus préférentiellement au moins 1000 ppm de de crocétine sous forme aglycone ou glycosylée. [0043] Selon un autre mode de réalisation, la composition et notamment le mélange comprend en outre au moins 0,5 ppm d'acide férulique, préférentiellement entre 0,5 ppm et 500 ppm, plus préférentiellement au moins 4 ppm, encore plus préférentiellement entre 4 ppm et 100 ppm.
[0044] Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la composition comprend également :
- au moins 30 ppm de resvératrol, préférentiellement entre 30 ppm et 6000 ppm, plus préférentiellement entre 150 ppm et 2000 ppm, et/ou
- au moins 5 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, préférentiellement entre 5 ppm et 10000 ppm, plus préférentiellement entre 50 ppm et 5000 ppm, et/ou
- au moins 50 ppm d'anthocyanidines, préférentiellement entre 50 ppm et 30000 ppm, plus préférentiellement entre 400 ppm et 10000 ppm.
[0045] Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention a pour objet une composition comprenant un mélange de molécule contenant :
- au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange,
- au moins 15 ppm (parties par million dans le mélange) de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesurée par méthode HPLC,
- au moins 80 ppm de crocétine sous formes aglycones ou glycosylée,
- au moins 30 ppm de resvératrol,
- au moins 5 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et
- au moins 50 ppm d'anthocyanidines (sous formes aglycone et/ou glycosylée).
[0046] La composition ou le mélange de molécules selon le mode de réalisation précédent peut contenir en outre, d'éventuels résidus issus d'au moins une des étapes de préparation, d'obtention ou de fabrication de ladite composition.
[0047] Par « résidus » on entend au sens de l'invention un résidu ou des résidus pouvant être toutes molécules naturelles ou de synthèse et pouvant être présentes à l'état de trace et n'ayant aucune efficacité dans la composition selon la présente invention. La notion de résidus peut par exemple être des résidus d'eau (par exemple, inférieur à 10% en poids du poids total de la composition), d'alcool (par exemple, inférieur à 5% en poids du poids total de la composition), d'enzyme, etc. Par « trace », on entend au sens de l'invention un produit présent en très faible quantité, en particulier lorsque la teneur fait que le composé, la molécule ou le produit est difficile à détecter.
[0048] Selon un autre mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention peut être constituée exclusivement du mélange de molécules décrit selon l'un des quelconques modes de réalisation précédents, ou comprendre d'autres constituants. Préférentiellement, lesdits autres constituants peuvent être, en particulier des excipients, des agents d'enrobage, tels que de la maltodextrine, de la cellulose microcristalline, des cyclodextrines, de l'amidon, des fibres solubles ou insolubles, de l'eau ou de l'alcool.
[0049] Selon un mode de réalisation, les molécules présentes dans la composition sont issues de Vitis vinifera et/ou de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus.
[0050] Ainsi, la composition selon l'invention peut comprendre un mélange de molécules issu :
- d'un extrait de Vitis vinifera et/ou d'un extrait de Vaccinium angustifolium et d'un extrait de Crocus sativus, et/ou
- d'un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus, et/ou
- d'un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifero et de Vaccinium angustifolium et d'un extrait de Crocus sativus.
[0051] Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend des molécules qui sont issues d'un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, d'au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et d'au moins un extrait de Crocus sativus.
[0052] Selon un mode de réalisation, l'invention a donc pour objet une composition comprenant au moins :
- un extrait de Vitis vinifera et/ou un extrait de Vaccinium angustifolium et un extrait de Crocus sativus, et/ou
- un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus, et/ou
- un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium et un extrait de Crocus sativus.
[0053] Par extrait de Vitis vinifera au sens de l'invention on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules, obtenue(s) à partir de Vitis vinifera. La matière première peut-être les feuilles et/ou les fruits et/ou les pépins et/ou les pellicules et les bois, préférentiellement la matière première est la partie aérienne de la plante, c'est-à-dire l'ensemble des feuilles, fruits, pellicule, pépins et bois, encore plus préférentiellement la peau et les pépins.
[0054] Par extrait de Vaccinium angustifolium au sens de l'invention on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules, obtenue(s) à partir de Vaccinium angustifolium. La matière première peut être les feuilles et/ou les fruits, préférentiellement la matière première est l'ensemble des feuilles et fruits de la plante.
[0055] Préférentiellement, le mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium comprend ou contient au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine du poids total dudit extrait, préférentiellement au moins 5%.
[0056] Selon un autre mode de réalisation préféré, le mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium comprend ou contient en outre au moins 5 ppm d'acide férulique, au moins 200 ppm de resvératrol, 50 ppm de quercétines et/ou glycosides de quercétine et/ou au moins 500 ppm d'anthocyanines (glycosylées et aglycones). Ainsi, le mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium peut comprendre ou contenir au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine du poids total dudit extrait, au moins 5 ppm d'acide férulique, au moins 200 ppm de resvératrol, 50 ppm de quercétines et/ou glycosides de quercétine et/ou au moins 500 ppm d'anthocyanines.
[0057] Par extrait de Crocus sativus au sens de l'invention on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules, obtenue(s) à partir de Crocus sativus. La matière première peut être les stigmates et/ou les pétales et/ou les bulbes de la plante, préférentiellement la matière première est l'ensemble des stigmates, pétales et bulbes de la plante. Préférentiellement l'extrait de Crocus sativus est un extrait présentant une teneur en safranal d'au moins 0,2% en poids du poids total de l'extrait de safran et/ou d'au moins 1% de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée, 0,5% de picrocrocine et 500 ppm de flavonoïdes dérivés du kaempferol du poids total dudit extrait.
[0058] Par extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus on entend un ensemble de molécules obtenues à partir d'un mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus.
[0059] Préférentiellement le mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus contient :
- au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, préférentiellement au moins 0.9%, encore plus préférentiellement au moins 15%.
- au moins 15 ppm (parties par million dans le mélange) de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesurée par méthode HPLC, préférentiellement au moins 50 ppm, encore plus préférentiellement au moins 90 ppm et
- au moins 80 ppm de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée, préférentiellement au moins 200 ppm, encore plus préférentiellement au moins 1000 ppm.
[0060] De manière encore plus préférentielle, le mélange comprend en outre :
- au moins 0,5 ppm d'acide férulique, préférentiellement au moins 4 ppm et/ou
- au moins 30 ppm de resvératrol, et/ou
- au moins 5 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou
- au moins 50 ppm d'anthocyanines sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0061] La matière première de Vitis vinifera peut être les feuilles et/ou les fruits et/ou les pépins et/ les bois, préférentiellement la matière première de Vitis vinifera est la partie aérienne de la plante, c'est-à-dire l'ensemble des feuilles, fruits, pellicule, pépins et bois. La matière première de Vaccinium angustifolium peut être les feuilles et/ou les fruits, préférentiellement la matière première de Vaccinium angustifolium est l'ensemble des feuilles et fruits de la plante. La matière première de Crocus sativus peut être les stigmates et/ou les pétales et/ou les bulbes, préférentiellement la matière première de Crocus sativus est l'ensemble des stigmates, pétales et bulbes de la plante.
[0062] La composition selon l'invention peut comprendre en plus du mélange de molécules décrites précédemment au moins un autre constituant choisi parmi les antioxydants, les extraits naturels, les vitamines, les oligo-éléments, les caroténoïdes, les acides gras oméga B, les huiles naturelles, et leurs mélanges. [0063] A titre d'exemples de tels agents antioxydants, on pourra citer les polyphénols, notamment sous la forme d'extrait végétaux (extraits de feuilles d'olivier ou d'olives, de cassis, de café, de polygonum, d'agrumes, de câpres), encore la vitamine C, notamment sous la forme d'extraits végétaux (extrait d'acérola, de grenade, d'agrumes), la vitamine E, la vitamine A, notamment sous forme d'extraits végétaux ; ou leurs dérivés, le zinc, le sélénium et leurs mélanges.
[0064] A titre d'exemples d'extrait végétaux, en plus de ceux de ladite invention, on pourra citer les extraits de café, feuilles d'olivier, de cassis, de polygonum, d'agrumes, d'œillet d'Inde et leurs mélanges.
[0065] A titre d'exemples de vitamines, on pourra citer la vitamine B9, B12, C, D, E, A dont les pro-vitamines A, leurs dérivés et leurs mélanges.
[0066] La vitamine D joue un rôle clé dans le système nerveux central. Chez l'Homme, plusieurs études longitudinales ont rapporté qu'une carence ou une déficience en vitamine D était associée à un risque accru de développer la maladie d'Alzheimer dans les années suivantes. Cependant, une seule étude d'intervention a montré l'effet d'une supplémentation en vitamine D sur des tests de mémoire et d'apprentissage chez des femmes âgées.
[0067] Les vitamines du groupe B, en particulier les vitamines B9 et B12, jouent également un rôle important dans le fonctionnement cérébral. Des études épidémiologiques ont montré des associations entre les apports en vitamines B, ou des marqueurs sériques de ces vitamines, et un moindre risque de démence ou de déclin cognitif. De plus, il a été montré chez l'Homme que des apports alimentaires plus élevés en folates (vitamine B9) étaient associés à une diminution significative du risque de démence et de maladie d'Alzheimer après plusieurs années de suivi. De plus, une revue évaluant l'intérêt des différents types d'intervention visant à prévenir le déclin cognitif et la maladie d'Alzheimer a montré récemment qu'une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pourrait avoir des bénéfices sur la mémoire.
[0068] A titre d'exemples d'oligo-éléments, on pourra citer le zinc, le sélénium ou le chrome et leurs mélanges.
[0069] Le zinc est un minéral essentiel au bon fonctionnement cérébral en améliorant la sensibilité à l'insuline, en diminuant le stress oxydant et l'inflammation. D'ailleurs l'agence européenne de sécurité des aliments, dans le cadre du règlement 1924/2006 reconnaît le rôle du zinc dans le fonctionnement cognitif normal. [0070] A titre d'exemple de caroténoïdes, on pourra citer la lutéine, la zéaxanthine et leurs mélanges.
[0071] A titre d'exemple d'acides gras oméga 3, on pourra citer l'acide docosahexaénoïque (DHA) et l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et leurs mélanges.
[0072] Les acides gras oméga 3 à longue chaîne tels que l'acide docosahexaénoïque (DHA) ont un effet bénéfique sur les fonctions cognitives au niveau préclinique chez la souris âgée. Ses effets bénéfiques sur la neuroinflammation sont bien admis aujourd'hui et sont largement décrits dans la littérature. L'impact des omégas 3 sur les fonctions cognitives a également été montré chez l'Homme. Une méta-analyse portant sur 10 essais randomisés a montré le bénéfice des oméga 3 sur certains domaines de la cognition chez des patients présentant un déclin cognitif non pathologique. Des études observationnelles ont permis d'associer la consommation en DHA à une amélioration des performances cognitives et/ou à une réduction du déclin cognitif lié à l'âge. Plus récemment, une étude interventionnelle a montré chez des sujets âgés se plaignant de troubles cognitifs qu'une supplémentation en huile de poisson était associée à une amélioration des capacités cognitives. [0073] A titre d'exemple d'huiles naturelles, on pourra citer les huiles de poisson, les huiles végétales les huiles issues de microalgues et leurs mélanges.
[0074] Selon un mode de réalisation, l'invention concerne également un aliment ou une boisson comprenant la composition selon l'invention et au moins un constituant décrit dans le Tableau 1. [0075] Procédé d'obtention
[0076] La composition selon l'invention peut être obtenue par tout procédé permettant d'obtenir un mélange comprenant au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine en poids par rapport au poids total du mélange, au moins 15 ppm de safranal en poids par rapport au poids total du mélange, la concentration en safranal étant mesurée par méthode HPLC et au moins 80 ppm de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée. Il peut s'agir du mélange des différentes molécules dans les proportions recherchées ou bien du mélange d'extraits de végétaux comprenant les différentes molécules dans les proportions recherchées.
[0077] Préférentiellement, les compositions selon l'invention sont obtenues par tout procédé permettant d'obtenir au moins 0,9% de catéchine et/ou épicatéchine, au moins 50 ppm de safranal en poids par rapport au poids total du mélange, la concentration en safranal étant mesurée par méthode HPLC et au moins 200 ppm de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0078] Selon un mode de réalisation de l'invention, les compositions selon l'invention sont obtenues en mélangeant au moins :
- un extrait de Vitis vinifera et/ou un extrait de Vaccinium angustifolium et un extrait de Crocus sativus, et/ou
- un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus, et/ou
- un extrait obtenu à partir d'un mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium et un extrait de Crocus sativus.
[0079] Les extraits peuvent être obtenus par tout procédé permettant d'obtenir un mélange comprenant au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine en poids par rapport au poids total du mélange, au moins 15 ppm de safranal en poids par rapport au poids total du mélange, la concentration en safranal étant mesurée par méthode HPLC et au moins 80 ppm de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0080] Un procédé particulièrement adapté pour obtenir un extrait de Vitis vinifera comprend les étapes suivantes :
- extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vitis vinifera, préférentiellement de l'ensemble des feuilles, fruits, pellicule, pépins et bois de Vitis vinifera et plus préférentiellement de fruits, de pellicule, de pépin. La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise entre 2 et 10 fois la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30 minutes et 24 heures et la température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées entières ou broyées ; - séparation de la solution d'eau et/ou éthanol de la matière solide, par exemple par décantation centrifuge ou par pressage et filtration ;
- évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température, préférentiellement inférieure à 60°C et à une pression inférieure à lOOmbars ;
- séparation membranaire de l'extrait préalablement désolvanté de façon à sélectionner préférentiellement les monomères et les oligomères proanthocyanidiques (ayant un degré de polymérisation compris entre 2 et 10 inclus) et d'éliminer les polymères de flavanols (> au décamères), pour obtenir un extrait caractérisé par une teneur en polymères de flavanols inférieure à 0,5% et plus préférentiellement inférieure à 0,1% en poids par rapport au poids total des polyphénols de l'extrait. Cette étape peut être réalisée à l'aide d'une membrane de filtration ayant un seuil de coupure inférieur à 15 000 daltons et plus préférentiellement inférieur à 3000 daltons.
- purification de l'extrait sur colonne chromatographique avec des résines d'adsorption suivie d'une élution à l'aide d'une solution hydroéthanolique comprise de préférence entre 60 et 80% v/v
- évaporation du solvant et concentration sous-vide de l'éluat riche en polyphénols à une température préférentiellement inférieure à 60°C et une pression inférieure à 100 mbars ;
- séchage des extraits purifiés par atomisation, étuve sous vide ou lyophilisation avec ou sans support comme une maltodextrine.
[0081] Un procédé particulièrement adapté pour obtenir un extrait de Voccinium angustifolium comprend les étapes suivantes :
- extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vaccinium angustifolium de l'ensemble des feuilles et des fruits, préférentiellement du marc des fruits de Vaccinium angustifolium obtenu après pressage des fruits et séparation du jus. La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise entre 2 et 10 fois la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30 minutes et 24 heures et la température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées ;
- séparation de la solution d'eau et/ou éthanol de la matière solide par décantation centrifuge ou par pressage et filtration ;
- évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température préférentiellement inférieure à 60°C et une pression inférieure à 100 mbars ; - séchage des extraits par atomisation, étuve sous vide ou lyophilisation avec ou sans support comme une maltodextrine.
[0082] Un procédé particulièrement adapté pour obtenir un extrait de Crocus sativus :
- utilisation de stigmates de Crocus sativus,
- broyage à l'aide d'un broyeur à broches, à une taille de 250pm,
- extraction hydroalcoolique à l'éthanol 60% v/v, à raison de 50g de safran par litre de solution hydroalcoolique,
- imprégnation sur maltodextrine, introduite dans la solution hydroalcoolique
- traitement thermique à l'étuve pendant 48 heures à 40°C,
- dosage des molécules de l'extrait par méthode UHPLC.
[0083] Le dosage de l'extrait par méthode UHPLC peut être réalisé comme suit : a. Préparation de l'échantillon : Extraction de l'échantillon par une solution hydroalcoolique. Agitation magnétique d'au moins 1 heure puis placé dans un bain à ultrasons pendant au moins 5 minutes. Filtration sur membrane puis injection b. Elution HPLC : Gradient binaire : Solvant A (acide formique dans MeCN) et Solvant B (acide formique dans l'eau) c. Détection : Crocines 440 nm, Dérivés de la picrocrocine 250 nm, Flavonoïdes 350 nm, Safranal 310 nm. d. Standards : Trans-crocin-4-gentiobiose-gentobiose, Trans-crocin 3-gentiobiose-glucose, beta-cyclocitral, Kaempferol glucoside, Safranal.
[0084] Une fois l'ensemble des extraits obtenus, le procédé de préparation de la composition peut comprendre le mélange de l'extrait obtenu de Vitis vinifera, de Vaccinium angustifolium et de Crocus sativus avant ou après l'étape de séchage, préférentiellement après.
[0085] Selon une variante, le procédé consiste en la mise en oeuvre des étapes suivantes : a. mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium extraction à l'eau et/ou à l'éthanol de Vaccinium angustifolium, préférentiellement de fruits de Vaccinium angustifolium. La quantité de solvant (30% v/v à 96% V/V) mise en oeuvre est comprise entre 2 et 10 fois la masse de matière mise en oeuvre. La durée de l'extraction peut être comprise entre 30minutes et 24heures et la température d'extraction comprise entre 20°C et 80°C. Les matières premières utilisées peuvent être sous formes sèches, fraîches, ou congelées ; b. séparation de la solution d'eau et/ou éthanol du marc solide par décantation centrifuge ou par pressage et filtration ; c. évaporation de l'éthanol par évaporation sous-vide à une température préférentiellement inférieure à 60°C et une pression inférieure à lOOmbars ; d. séchage de l'extrait par pulvérisation ou sublimation avec ou sans support comme une maltodextrine. [0086] Quelle que soit la variante du procédé, avant l'étape de séchage, le procédé peut comprendre les étapes suivantes : a. chargement sur une résine des solutions d'extraits mélangées ou non, b. rinçage de la résine avec de l'eau, c. application d'une solution éluante eau/éthanol sur la résine, d. récupération de l'éluat purifié, e. évaporation de l'éthanol dudit éluât, f. concentration dudit éluât, g. séchage dudit extrait aqueux purifié.
[0087] Utilisation de la composition [0088] L'invention se rapporte également à la composition selon l'un des quelconques modes de réalisation précédent pour son utilisation en tant que médicament ou un produit nutritionnel comprenant la composition selon l'invention, respectivement pour agir préférentiellement sur les fonctions cognitives et exécutives chez un Homme ou un animal malade, préférentiellement souffrant d'une pathologie associée au déclin cognitif ; ou chez un Homme ou un animal sain.
[0089] Le déclin cognitif est caractérisé par une diminution liée à l'âge des fonctions cognitives et exécutives en particulier de la concentration, du travail, de la mémoire à court et à long terme, des capacités de raisonnement, de jugement, de résolution de problèmes et de vitesse de traitement des informations. Ces déficiences peuvent conduire à une diminution de l'estime de soi et de la qualité de vie. Le déclin cognitif lié à l'âge est le terme utilisé pour décrire la forme non pathologique de la détérioration de la mémoire et des fonctions cognitives conséquente au processus de vieillissement dans les limites normales, compte-tenu de l'âge d'une personne. Il s'agit d'un processus complexe, avec des premiers signes émergeant chez l'Homme entre 35 et 65 ans, sans lésions neurodégénératives spécifiques. Le déclin cognitif progressif est perceptible par l'apparition de problèmes cognitifs mineurs qui affectent 15 à 20% de la population âgée de 65 ans ou plus, et représente un état instable. Toutefois, certaines formes pathologiques peuvent survenir en plus de ce déclin cognitif « normal ». Parmi ces pathologies, la maladie d'Alzheimer est la cause la plus commune de démence, qui touche plus de 24 millions de personnes dans le monde. Elle est irréversible dans notre état actuel des connaissances, les seuls traitements disponibles étant purement symptomatiques. Chez les animaux, ces pathologies peuvent se présenter de manière très similaire. Chez le chien par exemple, le syndrome de dysfonctionnement cognitif (ou SDC) est une pathologie largement répandue et caractérisée par une désorientation spatio-temporelle, une perte des apprentissages élémentaires qui induit souvent de la malpropreté, une altération des cycles veille-sommeil, une altération des interactions sociales.
[0090] La composition selon l'invention est capable d'améliorer les fonctions cognitives et exécutives chez l'Homme ou l'animal. L'association des trois matières premières et la spécificité des extraits selon l'invention comportant des molécules combinées dans des quantités particulières, produit un effet synergique en comparaison aux molécules prises isolément ou aux extraits existants comprenant ces molécules dans des proportions et quantités différentes. La synergie porte sur l'effet neuroprotecteur et/ou sur l'amélioration des fonctions cognitives et/ou exécutives chez l'Homme ou l'animal.
[0091] Ainsi, selon un premier mode de réalisation, la composition est destinée à être utilisée dans la neuroprotection, l'amélioration des fonctions cognitives, de la mémoire et/ou des fonctions exécutives, et l'atténuation du déclin cognitif.
[0092] Préférentiellement, la composition selon l'invention peut être utilisée chez l'Homme ou l'animal sain, pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives, et/ou pour limiter le déclin cognitif non pathologique lié à l'âge, préférentiellement dans une composition nutritionnelle ou un complément alimentaire. Elle peut notamment être utilisée chez l'Homme ou l'animal sain pour améliorer la mémoire et/ou l'attention et/ou la concentration et/ou la vivacité et/ou la vigilance et/ou l'apprentissage et/ou l'intelligence et/ou le langage et/ou l'humeur et/ou le stress et/ou l'anxiété et/ou la vision et/ou le sommeil et/ou la fonction endothéliale et/ou le tonus digestif et/ou la cholestérolémie et/ou la glycémie.
[0093] Selon un second mode de réalisation, la composition est destinée à être utilisée dans la prévention et/ou le traitement des pathologies associées au déclin cognitif. [0094] Préférentiellement, les pathologies associées au déclin cognitif sont :
- des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et/ou la maladie de Parkinson, et/ou la maladie de Huntington, et/ou les maladies du motoneurone et/ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA),
- le déclin cognitif pathologique et/ou la démence et/ou la dépression et/ou l'anxiété et/ou la schizophrénie et/ou le retard mental et/ou le syndrome de dysfonctionnement cognitif (CDS), - des maladies cardiovasculaires et/ou des maladies cérébro-vasculaires et/ou du diabète et/ou des maladies de l'appareil circulatoire et/ou des maladies digestives inflammatoires ou non et/ou des troubles liés à l'état de post ménopause chez la femme.
[0095] Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, l'Homme ou l'animal est âgé. De préférence, l'Homme ou l'animal âgé est un Homme ou un animal qui a atteint au moins 50% de la durée de vie moyenne liée à son espèce.
[0096] La composition peut se présenter sous toute forme adaptée pour une administration orale chez l'Homme ou l'animal, telle qu'une forme choisie parmi les comprimés, les capsules, les capsules molles, les gélules, les poudres, les solutions, les microcapsules, les sticks, les suspensions, les émulsions, les compléments alimentaires, les nutraceutiques, les boissons, les aliments, les barres, les produits laitiers, les poudres à avaler ou à réhydrater, les gels, les huiles, les confitures, les bonbons, les gommes à mâcher, les boissons gazeuses, les boissons sèches à réhydrater, les boissons gélifiées, les compotes, les potages, les soupes, les purées, les desserts, les entremets, les glaces/sorbets, les pâtisseries, les préparations pour gélifier et/ou épaissir, les plats préparés, les préparations pour céréales, les mangers-mains, les compléments nutritionnels oraux, les denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales, préférentiellement sous forme de poudre.
[0097] A titre d'exemple, lorsqu'il s'agit d'une composition destinée à être utilisée en tant que produit nutritionnel chez l'Homme, la composition peut être sous forme de compléments alimentaires, de barres, de produits laitiers, de poudres à avaler ou à réhydrater, de gels, de confitures, de bonbons, de boissons gazeuses ou non, de boissons sèches à réhydrater ou de compotes.
[0098] Il peut s'agir aussi d'une composition destinée à l'animal en tant que produit nutritionnel comme par exemple des aliments secs, tels que des croquettes (extrudées, co- extrudées ou lyophilisées), des friandises (ou treats), des snacks, des aliments humides ou semi-humides tels que des morceaux en sauce, des morceaux en gelée, des boissons, ou encore des compléments alimentaires. De préférence, la composition est intégrée dans des aliments secs tels que des croquettes. On entend par « animal » tout animal pouvant recevoir une composition selon l'invention, par exemple mais de manière non limitative un animal de compagnie, une volaille, un porc, un ruminant, un caprin, ou encore une souris. De manière préférentielle, l'animal est un animal de compagnie, tel que le chat ou le chien. De préférence encore, l'animal est un chien.
[0099] A titre d'exemple, lorsqu'il s'agit d'une composition destinée à être utilisée en tant que médicament chez l'Homme, la composition peut être sous forme de comprimés, capsules, capsules molles, gélules, poudres, solutions, microcapsules, sticks, sirops, suspensions ou émulsion.
[0100] Il peut s'agir enfin d'un médicament destiné à l'animal, ou produit vétérinaire, comme par exemple des comprimés, des gélules, des sprays, ou des liquides administrés par gouttes. [0101] De manière avantageuse, le mélange de molécules destiné à l'animal peut être intégré dans une composition, en particulier dans une composition nutritionnelle ou thérapeutique, en inclusion, c'est-à-dire en l'ajoutant dans la masse de la composition par exemple par imprégnation ou mélange, ou en enrobage, c'est-à-dire en l'appliquant en surface de la composition, par pulvérisation ou par saupoudrage, par exemple en le mélangeant préalablement à un ou plusieurs ingrédients tels que au moins un facteur d'appétence.
[0102] Préférentiellement, la composition selon l'invention est délivrée à une dose journalière permettant l'administration chez l'Homme :
- d'au moins 0,05 mg par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine,
- d'au moins 0,5 pg par kg de poids corporel de safranal et/ou
- d'au moins 2,5 pg par kg de poids corporel de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0103] Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention est délivrée à une dose permettant l'administration chez l'Homme :
- d'au moins 0,1 mg par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine,
- d'au moins 1 pg par kg de poids corporel de safranal et/ou
- d'au moins 5 pg par kg de poids corporel de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée. [0104] Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention est délivrée à une dose permettant l'administration chez le chien :
- d'au moins 0,02 mg par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine, et
- d'au moins 0,1 pg par kg de poids corporel de safranal, et/ou
- d'au moins 1 pg par kg de poids corporel de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0105] Préférentiellement, la composition selon l'invention est délivrée à une dose permettant l'administration chez le chien :
- d'au moins 0,04 mg par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine, et
- d'au moins 0,2 pg par kg de poids corporel de safranal, et/ou
- d'au moins 2 pg par kg de poids corporel de de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[0106] Selon un autre mode de réalisation, la composition est destinée à être contenue dans un aliment et comprend en outre :
- au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine D, au moins 1,8 pg de vitamine E, au moins 8,2 pg de sélénium, au moins 1,5 mg de zinc apportées pour 100 g ou 100 ml de produits hors boisson, ou
- au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine D, au moins 1,8 pg de vitamine E, au moins 8,2 pg de sélénium, au moins 1,5 mg de zinc apportées par dose préconisée de compléments alimentaires, ou
- au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine D, au moins 1,8 pg de vitamine E, au moins 8,2 pg de sélénium, au moins 1,5 mg de zinc apportées par portion si l'emballage ne contient qu'une seule portion, ou
- au moins 60 pg de vitamine A, au moins 15 pg de vitamine B9, au moins 0,1 pg de vitamine B12, au moins 6 mg de vitamine C, au moins 0,3 pg de vitamine D, au moins 0,9 pg de vitamine E, au moins 4,1 pg de sélénium, au moins 0,7 mg de zinc pour 100 ml de boissons, ou
- au moins 40 mg d'acide eicosapentaénoïque et/ou d'acide docosahexaénoïque pour 100 g ou 100 kcal.
[0107] Par « dose préconisée de compléments alimentaires » on entend au sens de l'invention 3630 mg/jour. Par « portion », on entend par exemple 90g ou 100g de compote en pot ou en gourde, 125 g de yaourt ou crème dessert, 40g de biscuits ou madeleines, 200ml de soupe ou boisson lactée, 70g de soupe déshydratée en sachet, 12g de poudre contenant la composition selon l'invention à ajouter dans une préparation alimentaire, 5 bonbons enrichis ou 180g d'un plat alimentaire préparé en barquette.
[0108] En particulier, la composition est contenue dans un aliment et est délivrée à une dose journalière permettant l'administration chez l'Homme :
- d'au moins 15% des valeurs nutritionnelles de références des vitamines et oligo-éléments apportées pour 100 g ou 100 ml de produits hors boisson, préférentiellement 30%, encore plus préférentiellement 100%, et/ou
- d'au moins 15% des valeurs nutritionnelles de références des vitamines et oligo-éléments par dose préconisée de compléments alimentaires, préférentiellement 30%, encore plus préférentiellement 100%, et/ou - d'au moins 7,5% des valeurs nutritionnelles de références des vitamines et oligo-éléments pour 100 ml de boissons, préférentiellement 15%, encore plus préférentiellement 100% et/ou
- d'au moins 15% des valeurs nutritionnelles de références des vitamines et oligo-éléments apportées par portion si l'emballage ne contient qu'une seule portion, préférentiellement 30%, encore plus préférentiellement 100% et/ou
- d'au moins 40 mg d'acide eicosapentaénoïque et/ou d'acide docosahexaénoïque pour 100 g ou 100 kcal, préférentiellement 80 mg.
[0109] Par valeurs nutritionnelles de référence (VNR) on entend les valeurs indiquées dans le
Tableau 1 ci-après. [0110] [Tableau 1] [0111] Une telle composition est également destinée à être utilisée selon l'une des utilisations décrites précédemment.
[0112] Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne également l'utilisation non thérapeutique d'une composition selon l'invention chez l'Homme ou l'animal sain, en particulier un produit nutritionnel ou aliment, pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives, et/ou pour limiter le déclin cognitif normal lié à l'âge.
[0113] Préférentiellement, l'utilisation non thérapeutique est destinée à améliorer la mémoire et/ou l'attention et/ou la concentration et/ou la vivacité et/ou la vigilance et/ou l'apprentissage et/ou le langage et/ou l'humeur et/ou le stress et/ou l'anxiété et/ou la vision et/ou le sommeil et/ou la fonction endothéliale et/ou le tonus digestif et/ou la cholestérolémie et/ou la glycémie.
[0114] Ladite composition destinée à être utilisée de façon non thérapeutique est administrée à une dose décrite précédemment.
[0115] L'invention est à présent illustrée à travers des exemples et résultats d'essais démontrant l'effet synergique sur les fonctions cognitives de la composition objet de la présente demande.
[0116] Exemples
[0117] Exemple de composition destinée à l'homme.
[0118] Exemple 1 : Composition sous forme de poudre selon l'invention [0119] L'exemple 1 est une composition de 630 mg comprenant :
- 600mg d'un mélange de molécules comprenant 0,9 % de Catéchine/Epicatéchine
- 30mgd'un mélange de molécules comprenant 90 ppm de Safranal et 400 ppm de crocétines aglycone et glycosylées.
[0120] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier. Alternativement, la composition peut être obtenue à partir d'extrait ou mélange d'extraits. Ladite composition selon l'exemple 1 est sous forme de poudre et peut servir de base pour les formulations décrites ci-après.
[0121] Exemple 2 : Composition sous forme de poudre selon l'invention [0122] L'exemple 2 est une composition de 630 mg comprenant : - 600mg d'un mélange de molécules comprenant 21 % de Catéchine/Epicatéchine, et
- 30mg d'un mélange de molécules comprenant 2100 ppm de Safranal et 1,1% de Crocétines aglycone et glycosylées. [0123] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier et peut également servir de base pour d'autres formulations. Alternativement, la composition peut être obtenue à partir d'extrait ou un mélange d'extraits. [0124] Exemple 3 : Composition sous forme de poudre selon l'invention
[0125] L'exemple 3 est une composition de 630 mg comprenant :
- 600mg d'un mélange de molécules comprenant 0,9 % de Catéchine/Epicatéchine, 180 ppm de Resvératrol, 4 ppm d'Acide férulique, 45 ppm de quercétine et dérivés, 470 ppm d'anthocyanines et - 30mg d'un mélange de molécules comprenant 90 ppm de Safranal et 400 ppm de Crocine.
[0126] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier et peut également servir de base pour d'autres formulations. Alternativement, la composition peut être obtenue à partir d'extrait ou mélange d'extraits. [0127] Exemple 4 : Composition sous forme de poudre selon l'invention
[0128] L'exemple 4 est une composition de 3630 mg comprenant :
- 630mg d'un mélange selon l'exemple 3 et
- 3g d'un mélange comprenant 1 g d'acides gras oméga 3, 20 mg de vitamine E, 60 mg de vitamine C, 25 mg d'extrait de Polygonum et 20 mg d'extrait de feuille d'olivier. [0129] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier.
[0130] Exemple 5 : Composition sous forme de gélule selon l'invention [0131] L'exemple 5 est une gélule de 400 mg, constituée par :
- 300mg d'un mélange d'extrait de Vitis vinifera et de Voccinium angustifolium comprenant 5% de catéchine et/ou épicatéchine,
- 15mg d'un extrait de Crocus sativus comprenant 0,2% de safranal et 1% de crocétines aglycone et glycosylées,
- 85 mg de maltodextrine.
[0132] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier, et mis dans une gélule selon les conditions classiques également.
[0133] La posologie préconisée est de 1 à 2 gélules par jour. [0134] Exemple 6 : Composition nutritionnelle destinée à l'Homme.
[0135] L'exemple 6 est une gélule de 400 mg, constituée par :
- 300mg d'un mélange d'extrait de Vitis vinifero et de Vaccinium angustifolium comprenant 1% de catéchine et/ou épicatéchine, - 15mg d'un extrait de Crocus sativus comprenant 0,2% de safranal et 1% de crocétines aglycone et glycosylées,
- 200 pg de vitamine B9, 50 pg de vitamine B12, 7,5 pg de vitamine D, 2,5 mg de zinc et 50 mg de maltodextrine.
[0136] La composition est obtenue par mélange des constituants dans les conditions classiques connues de l'homme du métier et mis dans une gélule selon les conditions classiques également.
[0137] La posologie préconisée est de 1 à 2 gélules par jour.
[0138] Exemple 7 : Composition nutritionnelle destinée à l'Homme.
[0139] L'exemple 7 est une gélule constituée par la formulation selon l'exemple 6 et d'une capsule molle contenant lg d'huile de poisson riche en EPA/DHA, 12mg de lutéine et 20mg de vitamine E.
[0140] La posologie préconisée est de 1 à 2 gélules par jour.
[0141] Exemple 8 : Composition sous forme de gélule.
[0142] L'exemple 8 est une gélule constituée par la formulation selon l'exemple 6 et 25mg de flavanones issus d'un extrait de citrus, 0,5mg d'oleuropéine d'un extrait de feuille d'olivier et lOmg de resvératrol.
[0143] La posologie préconisée est de 1 à 2 gélules par jour.
[0144] Exemple 9 : Composition sous forme de gélule.
[0145] L'exemple 9 est une gélule constituée par la formulation selon l'exemple 8 et d'un extrait de câpres.
[0146] Exemple 10 : Boisson nutritionnelle destinée à l'Homme
[0147] L'exemple 10 est une boisson de 50 ml contenant l'équivalent de 300mg d'un mélange d'extrait de Vitis Vinifera et de Vaccinium angustifolium et 15mg d'un extrait de Crocus sativus. Les extraits pourront être microencapsulés. [0148] La posologie préconisée est de 1 à 2 shots par jour.
[0149] Exemple 11 : Huile enrichie en nutriments destinée à l'Homme
[0150] L'exemple 11 est une huile végétale constituée d'huile d'olive et d'huile de colza contenant des polyphénols issus d'un extrait de Vitis Vinifero et de Vaccinium angustifolium et des caroténoïdes issus d'un extrait de Crocus sativus. Une dose quotidienne de 20ml contient 600mg d'un mélange d'extrait de Vitis Vinifero et de Vaccinium angustifolium et 30mg d'un extrait de Crocus sativus. [0151] Exemple 12 : Préparation en poudre hyperprotéinée
[0152] L'exemple 12 est une formulation pour denrée alimentaire destinée à des fins médicales spéciales ou une formulation alimentaire enrichie en protéines. La composition est détaillée dans le tableau 2. La posologie peut être par exemple une dose journalière de ladite préparation en poudre. Ladite dose peut être diluée dans une boisson ou un plat et représente environ 12g.
[0153] Exemple 13 : Yaourt
[0154] L'exemple 13 est une formulation sous forme de yaourt, à consommer 2 à 3 fois par jour. La composition est détaillée dans le tableau 2.
[0155] Exemple 14 : Préparation de fruit sur sucre [0156] L'exemple 14 est une préparation de fruit sur sucre à consommer 1 à 2 portions sur du pain/biscottes au petit-déjeuner ou au goûter. La composition est détaillée dans le tableau 2. [0157] Exemple 15 : Préparation déshydratée pour potage
[0158] L'exemple 15 est une préparation individuelle déshydratée pour potage hyperprotéiné de 70g à diluer à l'aide d'une cuillère dans 130 à 200 ml d'eau chaude selon la texture souhaitée et consommer 1 à 3 préparations par jour. La composition est détaillée dans le tableau 2.
[0159] [Tableau 2]
[0160] Exemple 16 : Croquette pour chien
[0161] L'exemple 16 est une formulation sous forme de croquettes à destination d'un chien de 10 kg nourri avec 200 g de croquettes/jour comprenant :
- 0,04 mg par kg de poids corporel de catéchine et/ou épicatéchine, et - 0,2 pg par kg de poids corporel de safranal, et/o
- 2 pg par kg de poids corporel de crocine.
[0162] EVALUATION DE L'EFFICACITE DE LA COMPOSITION SELON L'INVENTION [0163] Essai 1 : Evaluation de l'effet synergique sur l'activité acétylcholinestérase.
[0164] L'objectif de cet essai est de comparer l'activité d'une enzyme, l'acétylcholinestérase (AchE) (enzyme responsable de la dégradation de l'acétylcholine) en présence de la composition selon l'invention avec l'activité de l'acétylcholinestérase en présence des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et Vaccinium angustifolium ou des caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus.
[0165] L'activité de l'AchE a été suivie et mesurée in vitro par une réaction colorimétrique suivant la méthode de Ellman. L'acétylthiocholine (ATCI) est dégradée en thiocholine et en acide acétique par l'AChE. La thiocholine réagit ensuite avec l'ion dithiobisnitrobenzoique (DTNB) et l'ion produit (TNB) donne une coloration jaune. Dans une plaque 96 puits, les quantités suivantes ont été déposées dans chaque puits : 55pl tampon (Tris-HCI 50mM/0,l% BSA), 75pl DTNB (5mM), 25 pl AchE (0,22U/ml), 20pl d'échantillon à tester, de Galantamine GNT) (5pM), (inhibiteur connu de l'AchE) ou d'eau.
[0166] De façon à étudier l'effet synergique, l'essai a été réalisé en utilisant un mélange de polyphénols comprenant à la fois de la Catéchine/Epicatéchine à 10pM, du Resvératrol à 25nM et de l'Acide férulique à 2.33pM, un mélange de Caroténoïdes comprenant du Safranal à 35.3pM et de la Crocétine à 162.17pM et une composition selon l'invention comprenant de la Catéchine/Epicatéchine à 10pM, du Resvératrol à 25nM, de l'Acide férulique à 2.33pM, du Safranal à 35.3pM et de la Crocétine à 162.17pM.
[0167] Au dernier moment, 25 pL d'ATCI (ImM) a été ajouté pour initier la réaction. Par la suite, un suivi de l'absorbance à 405nM a été réalisé pendant 45min. Les résultats ont été analysés de la manière suivante. Pour chaque puits, les valeurs d'absorbance au cours du temps (Ax) sont normalisées par rapport à la première mesure d'absorbance (AT0) selon la formule suivante : Absorbance normalisée (An) = Ax - AT0. Le pourcentage d'inhibition de l'AchE a été déterminé sur les absorbances normalisées, au T=40min, selon l'équation suivante [Math 1] [0168] [Math 1]
(An Contrôle - An Blanc) - (An Echantillon - ,, Blanc échantillon)
% d’inhibition = - - - - - - - - - X100
(An Echantillon - A„ Blanc échantillon )
[0169] Où An Contrôle est la moyenne des mesures d'absorbance normalisées des réactions normales (tampon+DTNB+AchE+H20), An Blanc est la moyenne des mesures d'absorbance normalisées des réactifs sans présence d'enzyme (tampon+DTNB+H20), An Echantillon est l'absorbance normalisée de la réaction en présence de l'échantillon (tampon+DTNB+AchE+échantillon), An Blanc échantillon est la moyenne des mesures d'absorbance normalisées des réactifs en présence de l'échantillon (tampon+DTNB+échantillon).
[0170] Les valeurs d'absorbances (à T=40min) ont été comparées statistiquement en utilisant une analyse de variance (ANOVA) à deux facteurs ou le facteur 1 était le traitement avec des polyphénols issus de Vitis vinifera, et de Vaccinium angustifolium et le facteur 2 était le traitement avec des caroténoïdes de Crocus sativus. Une valeur de p<0.05 est considérée comme significative.
[0171] En présence de polyphénols issus d'extrait de Vitis vinifera, et de Vaccinium angustifolium, une faible mais significative diminution (5,3%) de l'activité de l'AchE a été observée. En présence de caroténoïdes issus d'extrait de Crocus sativus, une diminution significative (21,6%) de l'activité de l'AchE a également été observée. Enfin une interaction significative a été trouvée entre les polyphénols issus d'extrait de Vitis vinifera, et de Vaccinium angustifolium et les caroténoïdes issus d'extrait de Crocus sativus, en particulier entre les molécules de la composition selon l'invention soient les catéchines et épicatéchines, le safranal et la crocétine. Ainsi, une telle composition selon l'invention a montré une diminution (44,8%) de l'activité de l'AchE plus importante que celle observée avec un mélange de polyphénols ou de caroténoïdes. Cette diminution (44,8%) est supérieure à celle des polyphénols et caroténoïdes cumulées (26,9%).
[0172] De tels résultats démontrent qu'il existe des interactions synergiques entre les polyphénols issus d'extrait de Vitis vinifera, et de Vaccinium angustifolium et les caroténoïdes issus d'extrait de Crocus sativus, en particulier entre les molécules du mélange selon l'invention soient les catéchines et épicatéchines, le safranal et la crocétine sur l'activité de l'AchE en permettant de diminuer son activité. La baisse de son activité pourrait ainsi permettre d'améliorer la transmission cholinergique et par conséquent les fonctions cognitives. Un tel effet synergique, de la composition de l'invention permet ainsi de proposer une formulation permettant d'améliorer les fonctions cognitives.
[017B] Essai 2 : Evaluation de l'effet synergique sur la neuroprotection [0174] Cet essai vise à comparer, suite à une exposition au glutamate (à une concentration neurotoxique), la survie neuronale en présence de la composition selon l'invention avec la survie neuronale en présence des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifero et Vaccinium angustifolium ou des caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus. [0175] De façon à étudier l'effet synergique, l'essai a été réalisé en utilisant un mélange de polyphénols comprenant à la fois de la Catéchine/Epicatéchine à 3mM, du Resvératrol à 7.5nM et de l'Acide férulique à 0.7mM, un mélange de Caroténoïdes comprenant du Safranal à 10mM et de la Crocétine à 48.7mM et une composition selon l'invention comprenant de la Catéchine/Epicatéchine à 3mM, du Resvératrol à 7.5nM, de l'Acide férulique à 0.7mM, du Safranal à 10mM et de la Crocétine à 48.7mM
[0176] Pour ce faire, des cultures primaires de neurones corticaux issus de rat ont été préparées dans des plaques 96 puits (ensemencement à 25000 cellules/puits). Après 10 jours de culture, la composition selon l'invention, les polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et Vaccinium angustifolium ou les caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus ont été introduit dans le milieu de culture pour une durée de 3 jours. Au 13ième jour de culture, les neurones corticaux ont été exposés au Glutamate pendant 20 min. Le Glutamate a été ajouté à la concentration finale de 20mM en présence de la composition selon l'invention, des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et Vaccinium angustifolium ou des caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus. Après les 20 min d'incubation, le glutamate a été retiré et remplacé par du milieu de culture avec la composition selon l'invention, des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et Vaccinium angustifolium ou des caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus pour 48h supplémentaire. 48h après l'exposition au Glutamate, les cellules ont été lavées avec du tampon phosphate et fixées avec de l'éthanol (95%) et de l'acide acétique (5%) pendant 5min à -20°C. Puis un immunofluomarquage des protéines associées aux microtubules (MAP-2) a été effectué. Cet anticorps reconnaît spécifiquement les neurones et le réseau neuritique permettant ainsi l'étude de la survie neuronale. Pour chaque condition, 30 photos par puit ont été prises et analysées avec les mêmes paramètres. Le nombre de neurones survivants a été ensuite quantifié. Pour chaque condition, la survie neuronale a été exprimée en pourcentage par rapport à la condition contrôle. Les différences de survie neuronale ont été comparées statistiquement en utilisant une analyse de variance (ANOVA) suivie d'un test de Fisher. Une valeur de p<0.05 est considérée comme statistiquement significative.
[0177] En présence de glutamate, la survie neuronale est significativement inférieure au contrôle (66% vs 100%). Le glutamate a donc bien induit un effet neurotoxique. En présence des polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et Vaccinium angustifolium, le glutamate a également induit une mort neuronale. Les polyphénols contenus dans un extrait de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium n'ont donc pas montré d'effet neuroprotecteur. En présence de caroténoïdes contenus dans un extrait de Crocus sativus, une augmentation significative de la survie neuronale (83%) suite à l'addition de glutamate a été observée. Enfin en présence de la composition selon l'invention, une forte et significative augmentation de la survie neuronale (92%) a été constatée. Ainsi, en présence de la composition selon l'invention, la survie neuronale est plus importante que celle observée en présence d'un mélange de polyphénols ou de caroténoïdes démontrant ainsi qu'il existe des interactions synergiques entre les polyphénols issus d'extrait de Vitis vinifera, et de Vaccinium angustifolium et les caroténoïdes issus d'extrait de Crocus sativus. Un tel effet synergique, de la composition de l'invention permet ainsi de proposer une formulation neuroprotectrice et donc d'améliorer les fonctions cognitives.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composition comprenant un mélange d'au moins un extrait de Vitis vinifera, d'au moins un extrait de Vaccinium angustifolium et d'au moins un extrait de Crocus sativus.
[Revendication 2] Composition selon la revendication précédente caractérisé en ce que le mélange comprend un mélange de molécules comprenant : au moins 0,15% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, et/ou au moins 15 ppm (parties par million dans le mélange) de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesurée par méthode HPLC, et/ou au moins 80 ppm de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[Revendication B] Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le mélange de molécule comprend : au moins 0,9% de catéchine et/ou épicatéchine, le pourcentage étant donné en poids par rapport au poids total du mélange, et/ou au moins 50 ppm de safranal en poids par rapport au poids total du mélange mesuré par méthode HPLC, et/ou au moins 200 ppm de crocétine sous forme aglycone et/ou glycosylée.
[Revendication 4] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange comprend également : au moins 0,5 ppm d'acide férulique, et/ou au moins 30 ppm de resvératrol, et/ou au moins 5 ppm de quercétine et/ou glycosides de quercétine, et/ou au moins 50 ppm d'anthocyanines aglycones et/ou glycosylées.
[Revendication 5] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium comprend au moins 1% de catéchine et/ou épicatéchine du poids total dudit extrait et 5 ppm d'acide férulique.
[Revendication 6] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium comprend au moins 200 ppm de resvératrol, 50 ppm de quercétines et/ou glycosides de quercétine et/ou au moins 500 ppm d'anthocyanines.
[Revendication 7] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de Crocus Sativus présente une teneur en safranal d'au moins 0,2% dudit extrait.
[Revendication 8] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extrait de Crocus Sativus contient au moins 1% de crocétine aglycone et/ou glycosylée, 0,5% de picrocrocine, et 500 ppm de flavonoïdes dérivés du kaempferol du poids total dudit extrait.
[Revendication 9] Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le mélange comprend également au moins un autre constituant choisi parmi les antioxydants, les extraits naturels, les vitamines, les oligo-éléments, les caroténoïdes, les acides gras oméga B, les huiles naturelles, et leurs mélanges.
[Revendication 10] Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que : les antioxydants sont choisis parmi les polyphénols, la vitamine C, E, A, le zinc, le sélénium et leurs mélanges ; les extraits de végétaux sont choisis parmi les extraits de café, de feuilles d'olivier ou d'olive, de cassis, de polygonum, d'agrumes, d'œillet d'Inde et leurs mélanges ; les vitamines sont choisies parmi la vitamine B9, B12, C, D, E, A (dont les pro vitamines A), leurs dérivés et leurs mélanges ; les oligo-éléments sont choisis parmi le zinc, le sélénium, le chrome et leurs mélanges ; les caroténoïdes sont choisis parmi la lutéine, la zéaxanthine et leurs mélanges ; les acides gras oméga 3 sont choisis parmi l'acide docosahexaénoïque (DHA), l'acide eicosapentaénoïque (EPA), et leurs mélanges ; les huiles naturelles sont choisies parmi les huiles de poissons, les huiles végétales, les huiles issues de microalgues et leurs mélanges.
[Revendication 11] Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle la composition se présente sous une forme choisie parmi les comprimés, les capsules, les capsules molles, les gélules, les poudres, les solutions, les microcapsules, les sticks, les suspensions, les émulsions, les compléments alimentaires, les nutraceutiques, les boissons, les aliments, les barres, les produits laitiers, les poudres à avaler ou à réhydrater, les gels, les huiles, les confitures, les bonbons, les gommes à mâcher, les boissons gazeuses, les boissons sèches à réhydrater, les boissons gélifiées, les compotes, les potages, les soupes, les purées, les desserts, les entremets, les glaces/sorbets, les pâtisseries, les préparations pour gélifier et/ou épaissir, les plats préparés, les préparations pour céréales, les mangers-mains, les compléments nutritionnels oraux, les denrées alimentaires destinées à des fins médicales spéciales.
[Revendication 12] Produit nutritionnel pour l'Homme ou l'animal comprenant la composition selon l'une des revendications précédentes.
[Revendication 13] Composition selon l'une des revendications 1 à 11, pour son utilisation en tant que médicament.
[Revendication 14] Composition pour son utilisation selon la revendication précédente, dans la prévention et/ou le traitement des pathologies associées au déclin cognitif.
[Revendication 15] Composition pour son utilisation selon la revendication précédente, dans la prévention et/ou le traitement : des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, et/ou la maladie de Parkinson, et/ou la maladie de Huntington, et/ou les maladies du motoneurone et/ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), du déclin cognitif pathologique et/ou de la démence et/ou de la dépression et /ou de l'anxiété et/ou de la schizophrénie et/ou du retard mental et/ou du syndrome de dysfonctionnement cognitif (CDS), des maladies cardiovasculaires et/ou des maladies cérébro-vasculaires et/ou du diabète et/ou des maladies de l'appareil circulatoire et/ou des maladies digestives inflammatoires ou non et/ou des troubles liés à l'état de post ménopause chez la femme.
[Revendication 16] Utilisation non thérapeutique d'une composition selon l'une des revendications 1 à 11 chez l'Homme ou l'animal sain, pour améliorer les fonctions cognitives et/ou les fonctions exécutives, et/ou pour limiter le déclin cognitif normal lié à l'âge.
[Revendication 17] Utilisation non thérapeutique selon la revendication précédente, pour améliorer la mémoire et/ou l'attention et/ou la concentration et/ou la vivacité et/ou la vigilance et/ou l'apprentissage et/ou le langage et/ou l'humeur et/ou le stress et/ou l'anxiété et/ou la vision et/ou le sommeil et/ou la fonction endothéliale ou érectile, et/ou le tonus digestif et/ou la cholestérolémie et/ou la glycémie.
[Revendication 18] Aliment comprenant la composition selon l'une des revendications 1 à 11 et : - au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine D, au moins 1.8 mg de vitamine E, au moins 8.2 mg de Sélénium, au moins 1.5 mg de zinc apportées pour 100 g ou 100 ml de produits hors boisson ou au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine
D, au moins 1.8 mg de vitamine E, au moins 8.2 pg de Sélénium, au moins 1.5 mg de zinc apportées par dose préconisée de compléments alimentaires, ou au moins 120 pg de vitamine A, au moins 30 pg de vitamine B9, au moins 0,3 pg de vitamine B12, au moins 12 mg de vitamine C, au moins 0,7 pg de vitamine D, au moins 1.8 mg de vitamine E, au moins 8.2 pg de Sélénium, au moins 1.5 mg de zinc apportées par portion si l'emballage ne contient qu'une seule portion, ou au moins 60 pg de vitamine A, au moins 15 pg de vitamine B9, au moins 0,1 pg de vitamine B12, au moins 6 mg de vitamine C, au moins 0,3 pg de vitamine D, au moins 0,9 mg de vitamine E, au moins 4.1 pg de Sélénium, au moins 0,7 mg de zinc pour 100 ml de boissons ou au moins 40 mg d'acide eicosapentaénoïque et/ou d'acide docosahexaénoïque pour 100 g ou 100 kcal.
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US3502483A (en) 1966-08-29 1970-03-24 Gen Foods Corp Cold water-soluble eucheuma gel mixtures
FR3042712B1 (fr) * 2015-10-27 2019-05-03 Activ'inside Agent nutritionnel ou therapeutique particulier comprenant un melange de raisin et de bleuet
CN109275905A (zh) * 2017-07-21 2019-01-29 广州医宗植物化妆品有限公司 一种多种植物复配营养补充剂的制备方法
FR3078628B1 (fr) * 2018-03-09 2020-03-27 Id Phar Composition comestible sous forme de gelule pour la prevention de troubles de l’humeur
IT201800004108A1 (it) * 2018-03-29 2019-09-29 Nathura S P A Composizione a base naturale per l’uso nel trattamento dello stress cronico caratterizzato da disturbi dell’umore e/o ansia

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