EP4232004A1 - Formulations fractales - Google Patents

Formulations fractales

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EP4232004A1
EP4232004A1 EP20824454.1A EP20824454A EP4232004A1 EP 4232004 A1 EP4232004 A1 EP 4232004A1 EP 20824454 A EP20824454 A EP 20824454A EP 4232004 A1 EP4232004 A1 EP 4232004A1
Authority
EP
European Patent Office
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agents
processes
group
preferably less
vitamin
Prior art date
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Pending
Application number
EP20824454.1A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jallal Messadek
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Nanogyre Sprl
Original Assignee
Nanogyre Sprl
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Filing date
Publication date
Application filed by Nanogyre Sprl filed Critical Nanogyre Sprl
Publication of EP4232004A1 publication Critical patent/EP4232004A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K19/00—Liquid crystal materials
    • C09K19/04—Liquid crystal materials characterised by the chemical structure of the liquid crystal components, e.g. by a specific unit
    • C09K19/06—Non-steroidal liquid crystal compounds
    • C09K19/061—Linear compounds without any rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/658—Medicinal preparations containing organic active ingredients o-phenolic cannabinoids, e.g. cannabidiol, cannabigerolic acid, cannabichromene or tetrahydrocannabinol
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites

Definitions

  • the low water-soluble power of these active molecules is a challenge for the development of solid and effective oral compositions, in particular in terms of formulation, bioavailability, control of the release of the active ingredient and the marketing of new pharmaceutical products. .
  • the LFCS classification system Lipid Formulation Classification System
  • lipid formulations can be classified into four different categories: types I, II, III (A and B) and IV (Table 1):
  • Type I made up of mono, di or triglycerides in which the active substance is dissolved. These systems must be digested by gastric or pancreatic enzymes to form amphiphilic products and thus maintain the active substance dissolved in the gastrointestinal fluids.
  • Type II these formulations incorporate 20 to 60% of surfactants with a Hydrophilic / lipophilic balance (Hydrophilic Lipophilie Balance, HLB) of less than 12. They constitute in particular, self-emulsifying systems (Self-Emulsifying Drug).
  • HLB Hydrophilic / lipophilic balance
  • SEDDS oil-in-water emulsions with low agitation and independent of enzymatic digestion.
  • SEDDS oil-in-water emulsions with low agitation and independent of enzymatic digestion.
  • the SEDDS form opaque emulsions with emulsion droplets larger than 100 nm.
  • Type III containing a lipid part, hydrophilic surfactants (HLB> 12) and co-solvents, they can form SEDDS but also SMEDDS (Self-Micro Emulsifying Drug Delivery Systems) or SNEDDS (Self-Nano Emulsifying Drug Delivery Systems).
  • SMEDDS Self-Micro Emulsifying Drug Delivery Systems
  • SNEDDS Self-Nano Emulsifying Drug Delivery Systems.
  • the emulsions formed by the SMEDDS have particle sizes less than 100 nm and are opalescent or transparent.
  • the nanoemulsions formed by SNEDDS are transparent with droplets smaller than lOnm.
  • type III formulations there are types III a, exhibiting a lipid content of 40 to 80%, and types III b, which are more soluble in water (less than 20% oil). The latter have better dispersion but an increased risk of API precipitation, due to the large proportion of hydrophilic co-solvent (20 to 50%).
  • Type IV devoid of lipid part, these systems consist only of mainly hydrophilic surfactants, and co-solvents. They make it possible to dissolve a large amount of active substance and thus increase the dose loaded in the formulation.
  • the dispersion of type IV formulations in water forms micellar solutions with a clear appearance.
  • a solid is characterized by a regular stacking of molecules, atoms or ions on a periodic lattice in the three directions of space. Position correlations are said to be long-range.
  • Liquid crystals have long-range orientation or position order while maintaining liquid-like disorder in at least one of the spatial directions. They are therefore systems having a number of symmetries intermediate between those of the solid and liquid phases. There are many mesophases which differ in the type and degree of self-organization of molecules. This collective directional behavior depends on the nature and structure of the mesogens but also on a certain number of external parameters such as mechanical, electrical or magnetic forces.
  • a liquid crystal is a state of matter which combines properties of a conventional liquid and those of a crystallized solid. Its state is expressed by the term mesophase or mesomorphic state (from the Greek "of intermediate form").
  • mesophase or mesomorphic state (from the Greek "of intermediate form").
  • the nature of the mesophase differs according to the nature and structure of the mesogen, the molecule at the origin of the mesophase, as well as the conditions of temperature, pressure and concentration.
  • thermotropic liquid crystals There are two main classes of liquid crystals: thermotropic liquid crystals and lyotropic liquid crystals. Thermotropes change phase as a function of temperature while lyotropes are substances in which mesophases are induced by the presence of a solvent and depend on the concentration of the solvent as well as on the temperature.
  • the molecules making it possible to generate thermotropic phases as well as lyotropic phases in the presence of solvent are called amphotropic.
  • the different mesophases can also be distinguished by their different optical properties, such as birefringence.
  • liquid crystals when interacting with light show remarkable optical properties that are different from those of a simple liquid phase.
  • thermotropic liquid crystals CLT
  • CLL lyotropic liquid crystals
  • thermotropic liquid crystals the shape of molecules dictates the order of orientation, and thermal motion gives mobility.
  • Lyotropic liquid crystals are governed by the relative concentration of the solute.
  • a lyotropic liquid crystal is made up of two or more components that exhibit liquid crystal properties in certain concentration ranges.
  • lyotropes Unlike thermotropic liquid crystals, lyotropes have an additional degree of freedom of concentration which allows them to induce a variety of different phases.
  • thermotropic and lyotropic would not be complete without mentioning amphotropic liquid crystals which exhibit both thermotropic and lyotropic properties.
  • the liquid crystal classification scheme divides them into three different types of mesogens, based on the order level of molecules in the material mass. This structural classification is based on criteria of order and symmetry in molecular arrangements and includes three liquid crystal phases: • The nematic phase
  • This collective directional behavior depends on the nature and structure of the mesogens but also on a certain number of external parameters such as mechanical and / or thermodynamic and / or chemical and / or electrical forces, and / or optical and / or magnetic.
  • the different mesophases of liquid crystals can be distinguished by optical properties such as birefringence.
  • optical properties such as birefringence.
  • a liquid crystal material When viewed through a microscope under polarized light, a liquid crystal material will appear to be made up of areas of distinct texture. Each "zone" corresponds to a domain where the molecules are oriented in a different direction.
  • the BCS system
  • the biopharmaceutical classification system is a system for differentiating active ingredients according to their solubility and permeability. This system restricts the prediction using the parameters of solubility and intestinal permeability.
  • the classification of solubility is based on the American Pharmacopoeia, while that of intestinal permeability is based on a comparison with intravenous injection. All of these factors are very important because 85% of the top-selling drugs in the United States and Europe are administered orally.
  • bioavailability of these products is limited by their solvation rate.
  • a correlation between bioavailability in vivo and solvation in vitro can be found.
  • Class IV - low permeability, low solubility These compounds have poor bioavailability. Usually they are not well absorbed from the intestinal mucosa and a high variability is expected, this is due to the fact that a small variation in bioavailability results in a large relative variation thereof.
  • the active ingredients are classified on the basis of solubility, dissolution (the rate of dissolution) and permeability.
  • solubility class is based on the highest dose of an immediate release product.
  • a drug is considered highly soluble when the highest dose is soluble in 250 ml or less of aqueous medium in a pH range of 1 to 7.5.
  • the volume estimate of 250 ml is derived from typical bioequivalence study protocols which prescribe the administration of a drug product to fasting human volunteers with a glass of water.
  • an immediate release product is considered to dissolve rapidly when at least 85% of the labeled amount of the drug substance dissolves in 15 minutes using the USP 1 dissolver at 100 rpm or the device 2 at 50 rpm in a volume of 900 ml or less in the following media:
  • HLB is a method, proposed in 1949 by Griffin, which makes it possible to quantify the balance existing between the hydrophilic part and the lipophilic part of the surfactant molecule, an equilibrium linked to the solubility in water.
  • the scale varies from 0 to 20: the higher the value, the greater the solubility in water.
  • the invention describes novel structures of betaine in the form of lyotropic and / or anisotropic and / or amphotropic liquid crystals.
  • these new liquid crystals behave like nanoemulsions with the remarkable and unique feature of being completely free of oils or lipid compounds with the exception of the lipid entities which they would transport and / or which they would dissolve.
  • the invention claims a unique hybrid character of the present forms and / or the present vectors. Indeed, in addition to their character of new liquid crystals, the present forms also constitute a new and fifth category in the LFCS classification which has only four.
  • Types IV are subjected to precipitation phenomena when they are resolubilized in water (ionic forces), phenomena to which the products of the invention resist remarkably over long periods (test in H20). .
  • the present invention describes these new liquid crystals with remarkable properties and which constitute new chemical and / or physical and / or biological entities.
  • the present invention also describes the new processes for obtaining these new chemical and / or biochemical and / or physical entities in the form of liquid crystals and / or nano-emulsions and / or nano-crystals.
  • the present invention also describes the combinations and / or new associations of these liquid crystals and / or new vectors with various soluble, sparingly soluble or insoluble entities, for obtaining new pharmaceutical and / or chemical and / or biochemical and / or biochemical entities. physical in the form of liquid crystals.
  • hydrophobic actives / entities having a LogP greater than 1, preferably a LogP greater than 1.5 "more preferably a LogP greater than 2" preferably a LogP greater than 3 "more preferably a LogP greater than 4" more preferably a LogP greater than 5 ", advantageously a LogP greater than 6", preferentially a LogP greater than 7 ", even more preferably a LogP greater than 8, very preferably a LogP greater than 9.
  • anhydrous betaine is preferred.
  • the monohydrate form can also be used.
  • each surfactant is assigned a number between 1 and 20, the whole constituting the Griffin scale. This number is called the HLB index (Hydrophilic / Lipophilic Balance) the index 1 is given to oleic acid and the index 20 to potassium oleate.
  • HLB index Hydrophilic / Lipophilic Balance
  • This scale makes it possible to assess the lipophilic or, on the contrary, the hydrophilic character of an amphiphilic.
  • HLB index less than 9 will make the amphiphile say that it is lipophilic (it will then be used as an anti-foaming agent (if HLB ⁇ 3), as a water-in-oil emulsifier (if 3 ⁇ HLB ⁇ 6) and as a wetting agent beyond) and an index greater than 10 that it is hydrophilic (it will be used as an emulsifier of oil in water (if 9 ⁇ HLB ⁇ 13), as a detergent (if 13 ⁇ HLB ⁇ 15) and as a solubilizer above 15.
  • the surfactant and / or the surfactant and / or the surfactant is water-soluble and has an HLB greater than or equal to 10, HLB being the “hydrophilic / hydrophobic balance”.
  • the water-soluble surfactant having an HLB greater than or equal to 10 can also be chosen from the groups consisting of esters of PEG-6 of almond oil, esters of PEG almond oil.
  • apricot kernel oil PEG-6 esters capric triglycerides PEG-4 esters, caprylic / capric triglyceride complexes PEG-4, caprylic / capric glycerides PEG-6 esters, caprylic / capric glycerides PEG-8 esters , castor oil PEG-50 esters, hydrogenated PEG-5 esters, hydrogens Castor oil PEG-7 esters, 9 hydrogenated castor esters PEG-9, corn oil PEG-6 esters, corn oil PEG-8 esters, glycerides corn PEG-60 esters, olive oil PEG-6 esters, hydrogenated palm oil / palm kernel PEG-6 esters, palm kernel oil / hydrogenated palm kernel PEG-6 esters with palm kernel oil and PEG-6 and palm oil, palm kernel oil PEG-40 esters, peanut oil esters PEG-6, glycerol esters of saturated C8-C18 fatty acids, glyceryl esters of C12-C18 saturated fatty acids,
  • water-soluble surfactants having an HLB greater than or equal to 12 of the above list being according to the invention preferred.
  • polysorbates or Tween 20 (E432- HLB 15), Tween 80 (E433- HLB 15), Tween 40 (E434- HLB 15,6), Tween 60 (E435- HLB 14) , 9), Tween 65 (E436- HLB 10.5), as well as their mixtures, will be preferred due in particular to their low toxicities, their low costs, their ease of use, their effectiveness, as well as their uses at room temperature ( 15 to 25 ° C - or even 30 ° C and more) for the production of liquid crystals and / or for the production of compositions comprising the liquid crystals of the invention and / or the liquid crystals of the invention comprising cargo entities and / or host entities and / or active hydrophobic entities.
  • the plant saponins in general and particularly the extracts of the plant Quillaja Saponaria Molina (E999) can be used as surfactants in replacement of polysorbates and / or other surfactants, and / or in combinations with polysorbates and / or other surfactants.
  • the Quillaja Saponaria Molina extract typically contains molecules of nonionic surfactant types which can reorganize into micelles with high emulsifying power. In the context of the invention, they can replace and / or advantageously supplement the polysorbate (s) in formulations and / or products claiming compositions 100% of plant origin and / or claiming better acceptability and / or tolerability by the user.
  • the present liquid crystals require, due to the use of betaine, minimum or much smaller amounts of surfactants such as polysorbates.
  • surfactants such as polysorbates.
  • the preferred solvent is water for obtaining the present liquid crystals.
  • liquid crystals when used to solubilize certain molecules and / or hydrophobic entities, it may prove to be useful and / or necessary and / or desirable during the production procedure, to solubilize said molecules and / or hydrophobic entities in a water-miscible organic solvent, such as ethanol and / or methanol and / or propanol and / or butanol and / or DMSO and / or chloroform and / or similar water-soluble solvents.
  • a water-miscible organic solvent such as ethanol and / or methanol and / or propanol and / or butanol and / or DMSO and / or chloroform and / or similar water-soluble solvents.
  • any water-miscible solvent also making it possible to dissolve the cargo / host entity can be used; provided that this solvent can be removed, preferably completely removed, in a subsequent stage of production of the final product, to obtain a dry and / or substantially dry product free and / or substantially free of this solvent; and / or liquid and / or capable of being in liquid form, substantially free of this solvent.
  • the solvent can also be used for liquid and / or semi-liquid formulations and / or in the form of gels.
  • the final dry forms ie. forms free and / or substantially free from liquids and / or liquid solvents (other than or the surfactants of the invention) will be preferred.
  • These final dry forms are preferably in pulverulent forms, powders, micro-powders (micronized), chips, granules, micro-granules; as well as their combinations.
  • the dry forms exhibit properties of increased stability.
  • betaine liquid crystals can be formed and / or organized beyond the critical micellar concentration (CMC) of betaine and in the presence of a precise amount of one or more surfactants and / or nonionic surfactants having an HLB greater than or equal to 10, preferably greater than 12, preferably greater than 14.
  • CMC critical micellar concentration
  • the mixtures are preferably made in the strict proportions of the invention, the preferred solvent being water. It is important to note that too low concentrations of surfactants, as well as too high concentrations of surfactants give bad results or no results at all with, in particular in the case of high concentrations of surfactants, whitish solutions whose particle size exceeds 500 nanometers. .
  • Types I, II, Ilia & 111b which all contain oils impossible to dry, and we only retain Type IV which is free of oils but contains by against water-soluble surfactants (HLB> 12) in a proportion of S0 to 80% which are impossible to dry, not to mention other ingredients such as water-insoluble surfactants (0 to 20%) and co-solvents hydrophilic such as PEG, propylene glycol or Transcutol ® (0 to 50%) which are also impossible to dry.
  • water-soluble surfactants HLB> 12
  • water & cargoes not included water & cargoes not included
  • betaine betaine
  • the products in dry form are obtained in a crystallization step after evaporation of the water and of the possible other solvent in addition. Since the cargo entities are enveloped, their lipophilic characteristics cannot be expressed and do not come into account in the drying processes.
  • Usual proportions of the ingredients, for the formation of the present liquid crystals and / or nano-emulsions and / or vectors and / or carriers, are in percentage by weight between 25 and 75% betaine, 25 and 75% water and / or solvent and between 0.1% and 10% surfactant (s), to which can be added, if desired, the host / cargo entity to be solubilized / encapsulated / transported.
  • a usual mixture according to the invention consists of 2 grams of betaine, 2 milliliters of water (2 g) and 50 to 100 milligrams of surfactant having an HLB greater than 12, to which one or more entities and / or can be added. or insoluble cargoes.
  • Usual proportions of cargo and / or host entities which according to the invention may be situated in percentage by weight in their mixtures with liquid crystals between 0.1% and 20%.
  • the total percentage betaine (s) / solvent (s) / surfactant (s) / cargo unit (s) being 100%.
  • one of the many mixtures of the invention, to form the present liquid crystals, with possibly their cargoes could be composed as follows: 2 grams of anhydrous betaine, 2 grams of 'water, 50 to 100 mg of surfactant and 100 mg to 200 mg of cargo / host entity, the mixture being carried out at room temperature (between 15 ° C and 30 ° C) and at a normal atmospheric pressure of 1 (1013 , 25 hPa).
  • the solubilization processes are advantageously carried out at room temperature and under normal atmospheric pressure.
  • the profile of the host / cargo entity requires it, these conditions can be varied by a factor of
  • the weight of the cargo entity may preferably be greater than that of the surfactant.
  • the order and the sequences of mixtures and / or solubilizations of the ingredients, as well as the respective proportions of said ingredients are important because they condition the quality and the properties of liquid crystals obtained. Varying these parameters can lead to results ranging from no effect at all (no formation of the LCs of the invention) to 100% of solubilization and / or encapsulation effects.
  • the mixing conditions are important, especially by way of example but not limited to mixtures by centrifugation and / or mixtures by ultrasound and / or mixtures by cavitation and / or by shear forces and / or or mixtures by pressure and / or mixtures under specific thermal conditions.
  • These conditions can influence and / or generate and / or organize and / or induce and / or condition the director of the present liquid crystals.
  • the director being the vector indicating the average direction of alignment and / or organization and / or orientation of the molecules of the present liquid crystals.
  • the director of the present liquid crystals can be induced and / or influenced and / or generated and / or directed by mechanical and / or thermodynamic and / or shear and / or chemical and / or electrical and / or forces. optical and / or magnetic, as well as their combinations and / or their alternations.
  • the methods of centrifugations 500 to 10,000 revolutions / minute) and / or ultracentrifugations (10,000 to 100,000 revolutions / minute) being preferred, alone or in combination with other induction means ( cited above), both for their efficiency in obtaining the present liquid crystals and for the ease of their use.
  • these methods of centrifugations and / or ultracentrifugations and / or cavitations and / or shears, in addition to generating / conditioning the directors of present liquid crystals prove to be particularly useful when it comes to 'integrate and / or imprison and / or load and / or house and / or associate and / or encapsulate and / or solubilize the cargo entities described in the invention.
  • the production procedures for making the present crystals can also be carried out at ambient temperatures (15 to 25 ° C, or even 30 ° C and above).
  • the present invention can be carried out at room temperature, it is particularly indicated for the development of vaccines and / or products and / or molecules and / or proteins and / or fragments of living organisms, having a sensitivity and / or a lack stability and / or denaturation when exposed to heat and / or excess calories.
  • the liquid crystals associated with their cargoes and / or the resulting products are suitable for being subjected and / or being subjected to one or more solubilization processes and / or to one or more drying processes and / or to one or more heating processes and / or one or more dehydration processes and / or one or more lyophilization processes and / or one or more atomization processes and / or one or more precipitation processes and / or or to one or more sedimentation processes and / or to one or more gravitation processes and / or to one or more cryonics processes and / or to one or more irradiation processes and / or to one or more separation processes and / or to one or more skimming processes and / or one or more sonication processes and / or one or one or more ultrasonic processes and / or one or more trituration processes and / or one or more mixing processes and / or one or one or more magnetic mixing processes and / or one or more acoustic mixing processes and / or one or
  • the present betaine liquid crystals possess birefringence properties.
  • the present betaine liquid crystals possess amphotropic properties, i.e. can exhibit thermotropic properties (be temperature dependent) and / or lyotropic properties (be concentration and / or concentration dependent). temperature).
  • the mesophases of betaine liquid crystals organize themselves and / or have an internal interfacial zone consisting of hydrophilic domains and hydrophobic. These domains are distinct, separate and capable of trapping hydrophilic and / or hydrophobic and / or amphiphilic entities.
  • the porosity at the nanometric scale of the present betaine liquid crystals provides a large internal and external surface in which, according to the present invention, the hydrophobic entities and / or active agents are housed and / or inserted and / or associated. and / or hydrophilic and / or amphiphilic of interest. We can speak of "molecular sponges".
  • the present liquid crystals can be ordered in a hexagonal columnar phase, where the betaine molecules and the surfactant (s) (HLB> 12) form long cylinders which are arranged in a hexagonal network. It can be said that the present liquid crystals form molecular cannelloni, said cannelloni being able to encapsulate and / or to transport and / or to associate with other entities, in particular entities having a LogP greater than 2. In this respect. case the cargo entities and / or companions would constitute the stuffing of said cannelloni.
  • the present liquid crystals can be ordered in a lamellar phase, where the betaine molecules and the surfactant (s) (HLB> 12) form long sheets separated by thin layers of water. It can be said that the present liquid crystals form molecular pasticcios, said pasticcios being able to encapsulate and / or to transport and / or to associate with other entities, in particular entities having a LogP greater than 2. In this case the cargo and / or companion entities would constitute the stuffing of said pasticcios.
  • the present liquid crystals can be ordered in cubic phase (also called viscous isotropic), where the betaine molecules and the surfactant (s) (HLB> 10) form spheres creating a dense cubic network. . These spheres can also be connected to each other, forming a bicontinuous cubic phase.
  • cubic phase also called viscous isotropic
  • the present liquid crystals are of hexagonal phase (hexagonal cylindrical phase) and / or of lamellar phase and / or of bicontinuous cubic phase depending on the concentration of betaine and / or depending on the betaine / surfactant ratio and / or of the betaine / solvent ratio.
  • the present liquid crystals can also be ordered in Inverted hexagonal columnar phase and / or Inverted cubic phase in micellar phase depending on the concentration of betaine and / or depending on the betaine / surfactant ratio and / or the betaine / ratio. solvent.
  • Ton can generate reverse phases such as reverse hexagonal columnar phases (water columns encapsulated by betaines + surfactants) and / or reverse micellar phases (liquid crystals with cavities. spherical water).
  • reverse phases such as reverse hexagonal columnar phases (water columns encapsulated by betaines + surfactants) and / or reverse micellar phases (liquid crystals with cavities. spherical water).
  • each crystal obtained can be characterized by one or more measurements chosen from the group of: solubility of (mg / ml), a size of, density, diffraction, refraction, reflectivity, photo-reactivity, polarization , wavelength, viscosity, conductivity, solubility, microscopy, resistivity, structure, spectroscopy, mass spectroscopy, Raman spectroscopy, DLS, NMR, HPLC, melting point, cloud point, cargo,% cargo, hygroscopy, volumetric weight , Isoelectric point, Kraft point, Stockes displacement, calorimetry, microcalorimetry as well as all other state-of-the-art measurements used to characterize a crystal and / or a nanocrystal.
  • solubility of mg / ml
  • each liquid crystal and / or each hydrophobic substance / liquid crystal combination will have a unique profile according to the invention and may be considered as a new chemical entity. and / or physical and / or therapeutic.
  • the modular and versatile side of the present liquid crystals constitutes a real advantage, due to the simplicity of their embodiments as well as their various industrial destinies.
  • the manufacturing procedures for making the present crystals can be carried out at ambient temperatures (15 to 30 ° C). Likewise, the procedures of drying and / or removal procedures of the solvent (s) can be carried out below 70 ° C, preferably at temperatures which do not denature the cargoes (proteins, peptides, RNA, DNA, aptamers, envelopes of viruses and / or bacteria, biological entities, fragments of living things, etc.), which is a real advantage.
  • the cargoes proteins, peptides, RNA, DNA, aptamers, envelopes of viruses and / or bacteria, biological entities, fragments of living things, etc.
  • the liquid crystals of the invention in addition to their solubilizing powers, can also offer the host / cargo entities protection against attacks tending to denature them.
  • These protective activities extend in particular to the actions that could have, on the cargo entities mentioned above, physical and / or chemical and / or biological and / or enzymatic and / or light denaturants (photo-oxidation) other than temperature. .
  • the present liquid crystals can advantageously replace most formulations of the prior art.
  • the present products form nanostructures in solution and that these stable nanostructures made it possible, in addition to dissolving the host entities, to improve their dissolution profiles in water, and / or in physiological fluids.
  • the present liquid crystals provide encapsulation properties. and / or combinations making it possible to optimize the stability and / or acceptability and / or safety and / or efficiency profiles of these entities.
  • Stabilities in the present context means the protection provided by these crystals against degradations such as oxidation and / or light and / or UV and / or acids and / or enzymes and / or any biological and / or chemical phenomenon and / or physical which would deteriorate and / or denature the cargo entities before they are delivered to the target sites (cells and / or tissues and / or organs).
  • the present crystals are suitable and / or suitable for being subjected to the reduction and / or elimination of their solvents in order to initiate a nucleation (or germination) preferably spontaneous which corresponds to the appearance of a stable crystalline phase obtained from supercooled liquids and / or supersaturated solutions.
  • This nucleation being of the heterogeneous primary type with germs forming on the walls of the container, in opposition to the homogeneous primary nucleation of betaine solutions alone where the germs remain confined in the volume of the solution (Fig. 1).
  • heterogeneous nucleation requires much less energy than homogeneous nucleation.
  • the betaine / surfactant combinations (HLB> 10) in the proportions of the invention induce new heterogeneous nucleations.
  • nucleations prove to be particularly useful for the syntheses and / or crystallizations and / or the methods of concentration of forms containing proteins and / or fragments and / or whole parts derived from living organisms (insulins, viruses, DNA, RNA, etc. aptamers, enzymes, etc.). They also allow and / or similar ways of concentrating and / or transporting the other cargo entities of the invention.
  • the present crystals have crystallization governed by the topology of the container. Under particular conditions, the present crystals can also self-assemble and / or self-crystallize at ambient temperatures.
  • the present cargo entities promote and / or optimize the formation of these heterogeneous nucleations.
  • the present liquid crystals transform the cargo entities into their most stable AND simultaneously the most soluble polymorphs. This is quite unexpected in view of the prior art. (Nucleation and phase transitions in pharmaceutical chemistry - Laurent Lafferere - Thesis September 2002).
  • the growth of the present crystals appears to be of the coral type with columns and / or concretions which grow stacking on top of each other; these kind of structures can be fractal representations of the molecular structures of the present liquid crystals.
  • the crystals of the invention show rates, growth amplitudes, crystal volumes, original densities, as well as new macroscopic and / or microscopic and / or molecular shapes. Unexpectedly, the liquid crystals of the invention are transformed on drying into crystals possessing a particular capacity for growth.
  • liquid crystals of the invention possess, in certain betaine / solvent / surfactant proportions, a cloud point which is temperature dependent.
  • the invention also describes a process for forming liquid crystals by nucleation (or germination) corresponding to the appearance of a stable crystalline phase from a supercooled liquid and / or a solution supersaturated with betaine.
  • the process continues with crystal growth, that is, the increase in the size of the seeds to lead to crystals. It is characterized by the stacking on the surface of the crystal of new particles which are lodged in preferential sites.
  • the 2 models of germination of crystals resulting from supersaturated solutions can be applied:
  • critical size crystalline clusters smaller than the critical size tend to redissolve under the effect of thermal fluctuations; conversely, crystal clusters larger than the critical size tend to grow on average, until they form macroscopic crystals.
  • the second model applies for the crystallization of proteins and is based on the formation of a crystalline cluster (cluster) containing a solution of the species to be crystallized, followed by the orderly reorganization of these species. to give a germ which, like the classic model, grows to give a crystal.
  • the solutions on drying turn into crystals having a particular growth capacity, that is to say a growth which is appreciably different from that, if any, of its ingredients, in particular betaine alone in solution.
  • the surfactants of the invention do not crystallize or only slightly or very hardly on drying, which induces a viscous and / or sticky final product and little or no pulverulent.
  • the solutions from which these crystals are derived make it possible to solubilize and / or increase the bioavailability and / or increase the half-life and / or increase the efficiency and / or increase the safety and / or be physiological vectors and / or constitute stealth vectors and / or protective envelopes for different molecules and / or compounds and / or entities that are poorly or not soluble.
  • the germination / nucleation processes make it possible to optimize the quality and / or the proportion and / or the quantity and / or the content of the cargo ingredients in the final composition and / or in particular to reduce, preferably significantly, the amounts of surfactants (HLB sup 10) used.
  • the reduction in the amount of surfactants is advantageous and desirable with regard to the safety and acceptability of the final products by living organisms.
  • the present liquid crystals are suitable for being subjected to one or more crystallizations to obtain a powder and / or a dry product and / or a salt and / or crystals, free and / or or substantially free of water and / or free of solvents.
  • the invention also describes the nucleation or germination of the present liquid crystals to obtain a water-soluble crystal and / or crystalline form. According to the invention, this growing crystallization surprisingly makes it possible to optimize the solubility properties and / or the stability of the cargo entities and / or combinations of the invention.
  • drying makes it possible to set the structures and / or nanostructures obtained until administration.
  • the stabilities of compositions of the invention are therefore increased compared to those of the existing formulations.
  • the drying processes used according to the invention can be all those known from the state of the art and can for example be processes using heat and / or cold and / or air and / or pressure and / or any process known to those skilled in the art making it possible to eliminate or substantially eliminate one or more liquid solvents.
  • the drying processes should preferably respect the formation of crystals and / or the quality of the cargo entities by being so-called "soft" processes, that is to say now and / or optimizing the properties of the ingredients and / or of the cargoes and / or associations.
  • the drying operations can take place at temperatures below 100 ° C, preferably below 90 ° C, more preferably below 80 ° C, preferably below 70 ° C, so preferably less than 60 ° C, more preferably less than 50 ° C%, advantageously less than 40 ° C, preferably less than 30 ° C, even more preferably less than 20 ° C, very preferably less than 10 ° C.
  • the drying methods according to the invention can be all those known from the state of the art and can for example be methods using heat and / or cold and / or air and / or pressure.
  • the present dry and / or substantially dry products obtained having a moisture content and / or a liquid content of less than 10%, preferably less than 9%, more preferably less than 8%, preferably less than 7%. %, preferably less than 6%, more preferably less than 4%, advantageously less than 2%, preferably less than 1%, even more preferably less than 0.5%, very preferably less 0.1%.
  • the present pulverulent products and / or dry and / or substantially dry products being stable and capable of being resolubilized in one or more solvents, preferably water, and / or one or more physiological liquids.
  • the present products and / or processes having fixed and / or substantially fixed and / or stabilized dissolution and / or solubilization properties over time.
  • the present powdery products and / or dry and / or substantially dry products having a stability such that when resolubilized in water over a period of 1 to 36 months, the solubility and / or the content of API (entity host) and / or the particle size and / or the Zeta potential and / or the polydispersity of the particles in the solutions obtained are substantially similar to those of the initial solution with a variation of less than 20%, preferably less than 15% , more preferably less than 10%, preferably less than 8%, more preferably less than 6%, more preferably less than 4%, advantageously less than 3%, preferably less than 2%, even more preferably less than 1%, very preferably less than 0.5%.
  • solutions from which these crystals are derived make it possible to solubilize and / or increase the bioavailability and / or increase the half-life and / or increase the stability and / or increase the efficiency and / or increase the safety and / or be physiological vectors and / or stealth vectors and / or protective envelopes for different molecules and / or compounds and / or entities which are soluble and / or sparingly soluble and / or not soluble in water.
  • the advantage of the invention lies in obtaining stable pulverulent products, optionally including cargo entities, the solubility properties of which, acquired thanks to the present liquid crystals, are fixed thanks to one or more drying and / or dehydration, said stable products being able to be reconstituted and / or resolubilized on demand in a liquid, preferably in a physiological liquid, and able to retain their solubility properties giving them better bioavailability after administration.
  • the present liquid crystals are stable in acidic environments (such as the stomach) and are also stable in basic environments such as the intestinal environment where absorption takes place towards blood flow.
  • acidic environments such as the stomach
  • basic environments such as the intestinal environment where absorption takes place towards blood flow.
  • the present crystals are optimal transporters for insulins and / or other proteins in oral formulations and / or in formulations known in the art.
  • the invention also describes the use of cold surfactants, which proves to be a simpler method with much less surfactants and capable of providing final products in dry forms.
  • the excess of surfactants unlike other formulations of the art, gives poor results.
  • the low concentrations give good results with respect to the formations and / or the properties of the present liquid crystals.
  • the present liquid crystals require an amount of surfactants substantially less than the amount required in the prior art to solubilize the cargo entities of the invention, of less than 10%, preferably of less than 20%. %, more preferably less than 30%, preferably less than 40%, more preferably less than 50%, more preferably less than 60%, more preferably less than 65%, more preferably less than 70% , even more preferably less than 80%, very preferably less than 90%.
  • these drying processes also make it possible to freeze and / or stabilize one or more of the properties of the present liquid crystals.
  • the advantage of the invention lies in obtaining stable products, that is to say whose solubility properties are fixed, capable of being reconstituted in one or more liquids, preferably physiological, and capable of retaining their best performance. (solubilities, dissolutions, stability, bioavailability, acceptability, etc.).
  • an amorphous precipitation can also be obtained, where the cargo entity precipitates in amorphous form in the liquid crystals.
  • the state of high energy the cargo entity in this system produces dissolution rates much greater than the inert forms of the cargo entities.
  • the conversion of a cargo entity to an amorphous form following co-precipitation in the crystals of the invention resulting in increased dissolution.
  • the cargo entity acquires an amorphous structure and / or is able to remain amorphous in an appropriate galenic envelope.
  • One of the concepts of the present invention is to obtain forms and / or crystallogeneses and / or crystals of betaine with remarkable properties and the examples as well as the emulsifiers (surfactants) and co-solutes described here can be extended. to all those known to those skilled in the art, without being outside the scope or outside the concepts described by the present invention.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms are used to increase the water solubility of a hydrophobic substance by a factor of 5, preferably by a factor of more than 10, more preferably more than 50, preferably more than 100, more preferably more than 500, more preferably more than 1000, advantageously more than 2000, preferably more than 3000, even more preferably more than 4000, very preferably by a factor of more than 5000, said solubility being able to be calculated for example by the USP Paddle method and / or by the dissolved weight of the hydrophobic substance in a given volume of water (examples of descriptive and non-limiting techniques).
  • the present co-precipitates and / or liquid crystals can be dried one or more times, optionally under vacuum, to remove and / or substantially remove any solvent and / or surfactant freely adhering to the surface of the particles.
  • the present co-precipitates can optionally be added before and / or during and / or after a buffer / buffer for injectable use, said buffer / buffer suitable for rendering the solutions physiological or at physiological pH.
  • liquid crystals and / or their crystallized dry forms being suitable for being contained in one and / or dietetic and / or pharmaceutical forms for oral, parenteral, topical, dermal, transdermal, inhaled, applied to mucous membranes and their combinations.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms being able to be integrated and / or transformed and / or contained in / into galenical and / or pharmaceutical and / or dietetic and / or cosmetic forms for oral and / or enteral use and / or parenteral and / or injectable and / or cutaneous and / or subcutaneous and / or ocular and / or applicable to mucous membranes (buccal, sublingual, lingual, ocular, pulmonary, nasal, vaginal or rectal).
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms (with their included / associated cargoes) being suitable for incorporation into gastro-resistant capsules and / or envelopes resistant to gastric acid pH and releasing their contents in the intestine at pH neutral or basic.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms being suitable for incorporation into foods and / or drinks.
  • the invention consists of a process making it possible to trap an insoluble compound in a supersaturated solution of betaine and / or in a betaine structure preferably less than 300 nanometers (nm), then to freeze and / or stabilize this combination by a crystallization and / or by crystal growth.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms characterized in that they contain / or include and / or include and / or are associated with one or more hydrophobic substances having a partition coefficient LogP greater than or equal to 1.5
  • the present methods of obtaining based on nucleations and / or germinations and / or co-crystallizations can be extended to all the therapeutic cargo entities.
  • the present liquid crystals and / or their dry crystallized forms can be used in the processes of amorphous precipitation: Amorphous precipitation occurs. produced when the drug precipitates in amorphous form in the inert carrier. The high energy state of the drug in this system generally produces dissolution rates much greater than the corresponding crystal forms of the drug. The conversion of a drug to an amorphous form of co-precipitation resulting in increased dissolution.
  • the present liquid crystals suitable for being subjected to one or more crystallizations to obtain a dry product and / or a salt and / or crystals, free and / or substantially free of water and / or solvents.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms being stable and able to be resolubilized in one or more solvents, preferably water, and / or one or more physiological liquids.
  • liquid crystals and / or their crystallized dry forms being suitable for being contained in one and / or dietetic and / or pharmaceutical forms for oral, parenteral, topical, dermal, transdermal, inhaled, pulmonary, applied to mucous membranes, and to their combinations.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms being able to be integrated and / or transformed into / into galenical and / or pharmaceutical and / or dietetic forms for oral and / or enteral and / or parenteral and / or injectable use and / or / or cutaneous and / or ocular and / or applicable to mucous membranes (buccal, sublingual, lingual, pulmonary, nasal, vaginal and / or rectal).
  • the invention consists of a method making it possible to trap and / or encapsulate and / or transport a soluble and / or insoluble compound in a supersaturated solution of betaine and / or in a structure having a size preferably less than 350 nanometers. (nm), then optionally to freeze and / or stabilize this combination by drying and / or dehydration and / or crystallization and / or by crystal growth.
  • the size of the structures and / or nanoparticles (including cargoes) of the previous paragraph being less than 300 nanometers (nm), preferably less than 250 nm, more preferably less than 200 nm, preferably less than 100 nm, more preferably less than 80 nm, more preferably less than 60 nm, advantageously less than 50 nm, preferably less than 40 nm, even more preferably less than 20 nm, very preferably less than 10 nm.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms characterized in that they contain / or comprise and / or encompass 1 or more hydrophobic substances having a partition coefficient LogP greater than or equal to 1.5.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms and / or their resolubilized dry forms can be characterized by one or more measures chosen from the group of: solubility of (mg / ml), a size of nanoparticles ( DLS), polydispersity of nanoparticles, Zeta potential, microcalorimetry, electron microscopy, density, viscosity, surface tension, diffraction, refraction, reflectivity, photo-reactivity, polarization, wavelength, conductivity, resistivity, structure, spectroscopy, spectroscopy of mass, NMR, HPLC, melting point, cargo, cloud point,% cargo, hygroscopy, volumetric weight, as well as all other measurements known to the state of the art and used to characterize a crystal and / or a liquid crystal and / or a nano-emulsion.
  • solubility of mg / ml
  • DLS size of nanoparticles
  • polydispersity of nanoparticles Zeta potential
  • each crystal will have a unique profile according to the invention.
  • the liquid and / or solid crystals of the invention can serve as vectors and / or transport and / or capsules for proteins, metals (radiotherapy), contrast products, radioelements, fluorophores, DNA and / or RNA sequences, vaccines, viruses and / or bacteria and / or spores and / or fungi, as well as their envelopes and / or fragments; to different entities for therapeutic uses, to different entities for dietetic uses, to different entities for chemical uses, to different entities for electronic uses, to different entities for physical uses, to different entities for cosmetic uses, to insecticides, to flavorings, to perfumes, vitamins, mineral extracts, plant extracts, metal extracts, animal extracts, human extracts, as well as combinations of two or more of the preceding cargo entities.
  • the dry and / or substantially dry products of the invention having a particle size of at least 35 mesh, preferably at least 50 mesh, more preferably at least 60 mesh, preferably at least 70 mesh, preferably at least 80 mesh, more preferably at least 90 mesh, advantageously at least 100 mesh, preferably at least 125 mesh, even more preferably at least 150 mesh, very preferably at least 200 mesh.
  • the finest particle sizes are possible by virtue of the reductions in the amounts of surfactants which the synergies of the latter with betaine allow.
  • Formulations containing more surfactants prove difficult if not impossible to dry completely, the end products being tacky or viscous due to the surfactants.
  • the particle sizes of the finest dry powders make it possible to optimize the pharmaceutical manufacturing processes and also to have homogeneous powders having defined flows (for example in the filling hoppers) and / or physicochemical characteristics. necessary or mandatory to meet industry prerequisites, in particular those of the pharmaceutical industry.
  • the dry forms of the present liquid crystals are suitable for being integrated and / or transformed into / into dosage and / or pharmaceutical and / or dietetic forms for oral and / or enteral and / or parenteral and / or injectable and / or cutaneous use and / or ocular and / or applicable to the mucous membranes (buccal, sublingual, lingual, pulmonary, nasal, vaginal or rectal).
  • liquid crystals and / or their crystallized dry forms of the invention being suitable for being formulated in delayed and / or controlled release and / or prolonged release formulations.
  • the releases of one or more cargo entities that can be checked / extended over time and / or checked / extended over time. at the sites of administration and / or absorption with, for example, gastro-resistant and / or enteric-soluble formulations and / or other similar formulations.
  • the latter may have similar and / or different release profiles, depending on the targets and / or the uses and / or the therapeutic objectives required.
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms being suitable for incorporation in foods and / or in food supplements and / or in drinks.
  • the general concept of the present invention is to obtain a liquid crystal and / or a form and / or a nanoemulsion and / or a crystallogenesis and / or a betaine crystal with remarkable properties and the examples as well as the emulsifiers and co-solutes described here can be extended to all those known to those skilled in the art without being outside the scope or outside the concepts described by the present invention.
  • the methods make it possible to fix the characteristics of the microemulsions until their use in vivo, thus avoiding the phenomena of coalescence and degradation over time of the liquid forms of the microemulsions.
  • the methods allow greater stability of the dosage and / or therapeutic forms.
  • crystallization makes it possible to filter and / or attract and / or concentrate and / or imprison the entity to be solubilized.
  • the present dry and / or substantially dry products having a stability such that when resolubilized in water over a period of 1 to 36 months, the particle size and / or the Zeta potential and / or the polydispersity of the solutions obtained are substantially similar to those of the initial solution with a variation of less than
  • the present methods of obtaining based on nucleations and / or germinations and / or co-crystallizations can be extended to all the host therapeutic entities and / or cargoes.
  • a drug is considered to be poorly soluble in water if its maximum therapeutic dose is not soluble in 250 ml or less of aqueous medium in a pH range of 1 to 7, 5.
  • the present liquid crystals have surprisingly been found to be particularly effective in solubilizing hydrophobic substances. They also show great stability at different pHs ranging from 2 to 8, which corresponds to the range of acidity / alkalinity encountered in the living body.
  • compositions for pharmaceutical and / or biochemical and / or biological and / or dietetic and / or cosmetic uses comprising a mixture of anhydrous betaine and / or its salts AND of a hydrophobic and / or substantially hydrophobic substance having a LogP partition coefficient greater than or equal to 1.5, both ingredients being in a proportion by weight betaine / hydrophobic substance of 200 to 1, preferably 100 to 1, advantageously 50 to 1, preferably 25 to 1, said composition characterized in that betaine increases the solubility of the hydrophobic substance in water by a factor of at least 100 compared to the solubility of the hydrophobic substance alone in water.
  • drug is conventional, denoting a compound having beneficial prophylactic and / or therapeutic properties when administered to an animal, particularly to humans.
  • the drug is a "low water solubility drug", meaning that the drug has minimal aqueous solubility at a physiologically relevant pH (i.e., pH 1-8) of. about 0.1 mg / ml or less.
  • compositions of the present invention are preferred for low solubility drugs having an aqueous solubility of less than 0.1 mg / ml, advantageously less than 0.05 mg / ml and more preferably less than 0.01 mg. / ml.
  • the liquid crystals of the invention are particularly useful for serving as carriers and / or vehicles and / or companions and / or vectors and / or containers and / or containers and / or encapsulants and / or protectors.
  • the preferred classes of physiologically active molecules and / or entities and / or drugs having a partition coefficient (LogP) greater than or equal to 1.5 include, without being limited thereto, anticancer agents, antihypertensives, antihypertensives for pulmonary hypertension and / or portal hypertension, anxiolytic agents, anticoagulants, cardiovascular agents, antiaggregants, antidiabetics, glucagon, anticonvulsants, steroid agents, diuretic agents , the agents antidiuretics, hypoglycemic agents, decongestants, vasodilators, antihistamines, antineoplastics, beta blockers, pain relievers, anti-migraine agents, anti-inflammatory drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, corticosteroids, antipyretics , antipsychotics, antidepressants, sleeping pills, sedatives, appetite suppressants, opioid analgesics, psychotropic agents, cognition enhancers, antispas
  • the invention is advantageously useful for dissolving and / or increasing the bioavailability of the treatments and / or molecules and / or entities and / or agents, as well as their salts and / or their isomers and / or their esters, and / or their esters. ethers and / or their derivatives, from the previous paragraph belonging to Classes II and IV of the BCS (Biopharmaceutical Classification System).
  • entities belonging to Class III of BCS can also benefit from the advantages of the invention with particular regard to the protection of these entities against - with respect to the enzymatic degradation and / or the metabolic degradation and / or their better intestinal absorption for the purposes of a better bioavailability and / or a prolonged and / or modulated half-life in the body.
  • the present liquid crystals make it possible to increase and / or optimize the membrane permeability and / or the membrane passage of the cargo entities.
  • the invention is aimed at molecules and / or entities having an oral bioavailability of less than 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, etc.
  • the present liquid crystals can transport and / or be associated with one or more cargo entities selected from the groups consisting of (i) acetylcholinesterase inhibitors selected from the group comprising donepezil, tacrine and pyridostigmine; (ii) analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIAs) chosen from the groups: aloxiprine, auranofin, azapropazone, ibuprofen, fenoprofen, benorylate, capsaicin, diclofenac, naproxen, naproxone flunomide, leclofenamic acid mefenamic acid, nabumet, ivermectin, mebendazole, oxamniquine, oxfendazole, oxantel
  • Q10 (ubiquinone), polyphenols, flavonoids, catechins, epicatechins, epicatechins gallate, quercetin, resveratrol, lycopene, lutein, polyunsaturated fatty acids, b-carotene or vitamin A, a-tocopherol or Vitamin E,
  • Vitamin D isoflavones, leuprolide acetate, Buprenorphine, Peptides, proteins, DNA and / or RNA sequences, plant extracts, minerals, therapeutic agents used in Immunology, Neurology-psychiatry, Ophthalmology, inhibitors of HIV protease, Menopause, Rheumatism, Sleep disorders, Erectile dysfunction, osteoporosis, fibromyalgia thyroid disorders, Vaccination, Venous insufficiency (Veinotonics), Stress, Osteoarthritis, Errata and / or Androgenic alopecia, Rheumatism, Smoking; (Xxxxi) nutraceutical agents such as calcitriol, carotenes, chrysin, dihydrotachysterol, flavonoids, hesperetin, jasmonates, lipoic acid, lutein, lycopene, essential fatty acids, non-essential fatty acids, naringenin, phytonadiol,
  • any similar therapeutic entity can be integrated into it provided that said entity encounters, after administration to the host, problems of solubility and / or bioavailability and / or efficacy and / or toxicity and / or half-life and / or degradation which would be related to its structure.
  • the cargo nutraceutical agents can for example be chosen from the groups comprising calcitriol, carotenes, chrysin, dihydrotachysterol, flavonoids, hesperetin, jasmonates, lipoic acid, lutein, lycopene, essential fatty acids, non-essential fatty acids, naringenin, phytonadiol, quercetin, vitamins, including vitamin A, vitamin B2, vitamin D and its derivatives, vitamin E, and vitamin K, coenzyme Q10 (ubiquinone), as well as the combinations of two or more treatments and / or molecules and / or entities and / or agents of the preceding list of vitamins, as well as in combinations with the other entities and / or agents of different classes ( anticancer, anti-inflammatory, etc.) described and listed in this document.
  • Metals and / or minerals such as iron, gold, silver, zinc, platinum, copper, hafnium oxide, barite, can be encapsulated by the liquid crystals of the invention.
  • the anticancer and / or immunosuppressive agents can for example be selected from the groups comprising abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, altretamine, amifostine, aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, arsenic oxide, asparagimeturant and amalgutogluturant, amalgamuturin, amalgidetinase health bicalutamide, bisantrene, bleomycin, bortezomib, busulfan, calusterone, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, celecoxib, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cladarine, clofarabine, cyclofosphamine, cyclophosphamine, cyclosporine, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, darbep
  • the advantage of the invention is to be able to freeze and / or fix the properties of the solutions obtained by crystallizing them, preventing them from degrading over time as a result of the known phenomena of decomposition, oxidation, deliquescence, coalescence, aggregation, flocculation and "Otswald Ripening" that liquid forms are bound to undergo over prolonged periods.
  • this process by freezing the solutions obtained in dry and / or crystalline forms, makes it possible to retain and / or fix and / or stabilize and / or prolong their pharmacological and / or chemical and / or dynamic properties and / or biological over time.
  • these pharmacological and / or chemical and / or thermodynamic properties are directly restored when the dry and / or crystalline forms are resolubilized.
  • the polymers and / or additives and / or excipients generally known in the art of formulation and / or in the art of galenics can optionally be added.
  • excipients such as bulking agents, disintegrating agents, pigments, binders, lubricants, slip agents, flavorings, etc. can be used for customary purposes and in amounts typical of the art, without adversely affecting the properties of the compositions.
  • excipients can be used before and / or during and / or after the formation of the composition in order to formulate it in tablets, capsules, suppositories, suspensions, powders for suspension, creams, transdermal patches, patches, sprays, injectables, sublingual products. , drops, tinctures, gels, ointments, deposits, etc.
  • compositions of the present invention can be formulated in various forms as delivered as a suspension of particles in a liquid vehicle.
  • These suspensions can be formulated as a liquid or paste at the time of manufacture, or as a dry powder with a liquid, usually water, added at a later time, but before oral administration.
  • These powders formed in suspension are sachets or oral powder formulations for constitution (OPC).
  • OPC oral powder formulations for constitution
  • Such dosage forms can be formulated and reconstituted. The simplest approach is to formulate the dosage form as a reconstituted dry powder by simply adding water and stirring. Alternatively, the dosage form can be formulated as a liquid and a dry powder which are combined and stirred to form the oral suspension. In yet another embodiment, the dosage form can be formulated as two powders which are reconstituted by first adding water to a powder to form a solution to which the second powder is combined with agitation to form suspension.
  • Dosage forms can be protected by a film and / or barrier and / or wrap having an adequate MVTR. A high MVTR to protect these shapes against humidity.
  • the drug dispersion is formulated for long term dry storage as this promotes the chemical and physical stability of the drug.
  • the liquid crystals of the invention are particularly useful for serving as carriers and / or companions and / or carriers and / or containers and / or containers and / or encapsulants and / or protectors and / or carriers. envelopes with different cargo entities having a pharmacological action and / or a therapeutic action and / or a biological action and / or a pharmaceutical action.
  • the liquid crystals of the invention can optimize the action of these cargo entities, both in terms of their solubilities and / or their bioavailability and / or their stabilities, and / or their half-lives and / or their safety and / or the reduction of their undesirable effects and / or the increase in their efficacy and / or their acceptability in living organisms.
  • these entities and / or cargo entities can be chosen alone and / or in combinations from the groups comprising: (i) acetylcholinesterase inhibitors such as donepezil, tacrine and pyridostigmine; (ii) Analgesics (iii) nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as aloxiprine, auranofin, azapropazone, benorylate, capsaicin, diclofenac, Aceclofenac, Indomethacin, Ketoprofen, flunomide, meclofenamic acid, mefenamic, nabumet, ivermectin, mebendazole, oxamniquine, oxfendazole, oxantel embonate, praziquantel, pyrantel embonate and thiabendazole; (iv) anti-acne agents such as isotretinoin and tretinoin; (v) antianginal
  • liquid crystals of the invention can improve their actions and / or optimize their stabilities and / or their solubilities and / or their solutions and / or their solutions. bioavailability and / or provide them with better half-lives and / or optimize their duration of actions and / or optimize their effectiveness and / or reduce their undesirable effects and / or increase their safety and / or their effectiveness and / or their acceptability in living things.
  • Antineoplastics are drugs used to block the proliferation of cancer cells - neoplasm refers to a tumor or cancer.
  • antineoplastics are not drugs with a specific effect on neoplastic cells since they also affect healthy cells.
  • the present liquid crystals are particularly indicated for optimizing the effects and / or the acceptability and / or the efficacy of the entities of this therapeutic class.
  • the liquid crystals of the invention serving for better solubilizations and / or better stabilities and / or better safety and / or better half-lives and / or better efficiencies and / or better acceptabilities and / or better targeting in living organisms.
  • Antineoplastics include several dozen drugs, including alkylating agents, anti-metabolites, intercalating agents and antimitotics.
  • Antimetabolites Antifolics: Methotrexate, Raltitrexed, Pemetrexed.
  • Antipyrimidics Mercaptopurine, Thioguanine, Pentostatin, Cladribine, Fludarabine Other antimetabolites: Hydroxycarbamide, Gemcitabine.
  • Alkylating agents such as nitrogen mustard: Chlorambucil, Melphalan, Chlormethine, Ifosfamide, Cyclophosphamide;
  • Nitrosourea Fotemustine, Lomustine, Carmustine, Streptozocin; Organoplatin: Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin; Ethylene imine: Thiotepa, Altretamine; Amide Imidazole: Procarbazine, Temozolomide, dacarbazine; Other alkylating agents: Busulfan, Mitomycin C, Pipobroman.
  • Intercalating Agents Camptothecin, Irinotecan, Topotecan Anthracycline: Epirubicin, Daunorubicin, Doxorubicin, Pirarubicin, Idarubicin, Mitoxantrone, Amsacrine, Elliptinium, Actinomycin D, Etoposide, Bleomycin Molecules having an action on the mitotic spindle: Vinca-alkaloid, spindle poison, Vinorelbine, Vindesine, Vincristine, Vinblastine;
  • Taxoids Paclitaxel, Docetaxel;
  • Tyrosine kinase inhibitors VEGFR inhibitors: Sunitinib, Axitinib, Pazopanib; EGFR inhibitors: Afatinib, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib,; BCR-Abl fusion protein inhibitors: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Sorafenib, Regorafenib; RAF serine-threonine kinase inhibitors: Dabrafenib, Vemurafenib, Sorafenib, Regorafenib; MEK serine threonine kinase inhibitors: Cobimetinib, Trametinib; MTor serine-threonine kinase inhibitors: Temsirolimus, Everolimus; Other tyrosine kinase inhibitors: Crizotinib,
  • Anti-VEGF Bevacizumab
  • Anti-EGFR Cetuximab, Panitumumab
  • Anti-HER2 Trastuzumab, Pertuzumab
  • Anti-CD20 Rituximab, Ibritumomab, Ofatumumab
  • Other monoclonal antibodies Alemtuzumab, Blinatumomab, Daratumumab, Ipilimumab, Panitumumab.
  • Viruses and modified viruses oncolytic adenoviruses.
  • Anti-cancer monoclonal antibodies fall into the category of targeted therapies. They can have a cytolytic effect by fixing a membrane target which allows the activation of complement or the recruitment of cytotoxic immune cells. Some have a neutralizing effect, thus preventing the binding of the ligand to its receptor.
  • the use of the present crystals in associations and / or in combinations is particularly useful in the pharmaceutical field, because in addition to their optimizing and / or transport activities, they protect sensitive active agents against degradation (enzymatic and / or metabolic) and oxidation.
  • liquid crystals of the invention can improve their actions and / or optimize their stabilities and / or their solubilities and / or their bioavailability and / or their provide better half-lives and / or reduce their undesirable effects and / or increase their safety and / or their efficacy and / or their acceptability in living organisms.
  • the present liquid crystals are physiological or substantially physiological due to the fact that betaine is not a xenobiotic; this will not cause immune reactions and / or allergic reactions and / or metabolic reactions and will thus allow the transport of cargo entities without being detected, metabolized or destroyed by the immune system and / or by enzymatic systems. This will make it possible to increase the therapeutic action of the cargo entities by allowing them to reach their specific action sites in optimal and / or targeted ways.
  • the cargo units are encapsulated and / or wrapped and / or housed in a shell made of betaine.
  • the cargo entities are, thanks to the present liquid crystals, in the form of molecular dispersions in the solvent.
  • the products obtained are stealthy.
  • the present liquid crystals can be considered as nano-transporters and / or nano vectors and / or nano-sponges and / or nano-crystals and / or quantum dots and / or fractal structures which, due to their physiological characteristics, will have the advantage and the quality of being stealthy, that is to say not or hardly detectable by the immune defense systems.
  • the present liquid crystals are particularly useful and indicated for transporting entities such as proteins, in particular insulin, in oral formulations.
  • entities such as proteins, in particular insulin, in oral formulations.
  • the envelope and / or the capsule constituted by betaine will allow insulin and / or other entities of interest to escape the enzymatic actions of the gastrointestinal tract while allowing them to d. 'be usefully absorbed and effectively directed into the blood stream.
  • these protective and / or optimizing activities of the present liquid crystals can be applied not only to the cargo entities listed in this document, but also be extended to RNA and / or DNA sequences and / or peptides and / or aptamers and / or dendrimers and / or oligonucleotides for the production of optimal formulations, whether oral and / or parenteral and / or injectable and / or cutaneous and / or pulmonary and / or ophthalmic and / or nasal and / or sublingual and / or administered via the mucous membranes.
  • the cargo entity does not necessarily have to have a LogP greater than 1 but can be water soluble (LogP ⁇ 1).
  • the liquid crystals of the invention serving for purposes other than solubilization, such as better stability and / or better safety and / or better half-lives and / or better efficiencies and / or better acceptabilities in the field. living.
  • the methods of the invention advantageously apply to the molecule and / or to the principles crude and / or pure active ingredients of these drugs; as well as their analogs, esters, precursors and metabolites.
  • the methods of the invention can also be applied to their final and / or semi-finished formulations.
  • the advantage of using a water-soluble surfactant also resides in the fact that it is possible to produce dry or substantially dry forms after eliminations and / or evaporations and / or dehydration and / or drying of the or solvents (preferably water) for the present liquid crystals.
  • These dry or substantially dry forms will have the advantages of better stability profiles and / or better release profiles, both in their galenical and / or pharmaceutical forms, and in their absorption and / or action profiles in living organisms.
  • the advantage of the invention is that it can replace PEGs in all the known formulations using this molecule, with a notable improvement in the higher acceptability by living organisms of the present physiological liquid crystals compared to PEGs.
  • the uses of the present crystals are particularly useful in the field of vaccination and vaccines because they provide the antigenic agents and / or biological materials (DNA, RNA, aptamers) of the vaccines an envelope and / or a shell which is at the same time protective and which optimizes their deliveries and / or their effectiveness at the sites of biological actions.
  • the present invention which can be carried out at room temperature, is particularly indicated for the development of vaccines and of products and / or molecules having a sensitivity and / or a lack of stability to heat and / or to caloric excesses.
  • the present liquid crystals are particularly indicated for optimizing the effects and / or the acceptability and / or the efficacy of the entities of this therapeutic class.
  • the liquid crystals of the invention serving for better solubilizations and / or better stabilities and / or better protections and / or better safety and / or better half-lives and / or better efficiencies and / or better acceptabilities in living organisms.
  • the present crystals can exert lipid polymorphism and / or exhibit a character. biomimetic. and can mix easily with biological membranes and / or cell membranes, without high energy requirements during this process.
  • endocytosis by osmosis and / or passive and / or by active transport can be promoted by the crystals and / or cargoes of the invention.
  • Betaine having established osmotic activity.
  • the present crystals exert a beneficial activity via the caveolae, for optimal delivery of their cargoes.
  • Lyotropic liquid crystal phases are abundant in living systems; this is called lipid polymorphism. Accordingly, the present lyotropic liquid crystals possess biomimetic properties mimicking the structure of biological membranes and / or cell membranes, both of which are forms of liquid crystals. Their constituent molecules (eg phospholipids) are perpendicular to the surface of the membrane, but the membrane is flexible. The constituent molecules can mix easily, but tend not to leave the membrane due to the high energy requirements of this process.
  • the present liquid crystals due to their mimicry with membranes and / or cells, are suitable for better delivery of cargo entities through and / or to biological and / or cellular membranes. This is further facilitated by the little energy that this process mobilizes thanks to the present liquid crystals.
  • the use of the present crystals is particularly useful in the field of cosmetics, because in addition to their optimizing activities similar to those provided to drugs, they allow better skin absorption and the transport and protection of sensitive assets. that they protect against degradation (enzymatic and / or metabolic) and oxidation.
  • the present liquid crystals can also be used for therapeutic and / or cosmetic applications such as in Acne, Cellulite, Hair loss. hair, Sensitive skin, Creams, Serums, Face and / or body masks, Make-up, Aesthetic medicine, Slimming, Perfumes, Wrinkles, Hair health, Anti-aging care, Hair care, Body care, Facial care, Q10 enzyme , Vitamins, Slimming treatments, Diet to lose weight.
  • liquid crystals of the invention allow drastic reductions in the doses of these toxic compounds, thus allowing better preservation of the environment.
  • the present liquid crystals due to their versatility, can also have other industrial applications such as in solar panels, semiconductor and / or superconducting crystals, ferrofluids.
  • Electronic uses such as in solar panels, quantum computers, LCDs, blackout windows, optical fibers, cells and energy accumulators (batteries).
  • the present liquid crystals are particularly useful and effective in solubilizing / protecting natural lipophilic compounds commonly used in drugs and / or in nutraceuticals which include phytocannabinoids such as cannabidiol, terpenes, terpenoids, essential oils such as beta -karyophyllene, carene phyllene, pinene, linalool, limonene, phytol, nerolidol, myrcene, myrcene, fatty acids such as linoleic, lenolenic, stearidonic, stearic acid, oleic acid, arachidonoylethanolamide (anandamide), compounds such as coenzyme Q-10, pterostilbene, lutein, lycopene, other essential oils such as lemon oil, grapefruit seed extract, green tea extract, l 'EGCG, cocoa extract, epigallocatechin gallate, epigallocatechin, epicatechin, catechin, epicatechin gallate,
  • the present liquid crystals are particularly indicated for optimizing the effects and / or the acceptability and / or the efficacy of cannabinoids.
  • the liquid crystals of the invention serving for better solubilizations and / or better stabilities and / or better safety and / or better half-lives and / or better efficiencies and / or better acceptabilities and / or better targeting in living organisms.
  • the present liquid crystals are particularly indicated for solubilizing natural cannabinoids comprising cannabinoids derived from cannabis comprising cannabinoids obtained from a Cannabis plant comprising cannabidiol (CBD), acid cannabidiol (CBDA), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG); cannabigerol monoethylether (CBGM); Cannabichromene (CBC); Cannabielsoin (CBE); Cannabicyclol (CBL); Cannabicyclol (CBL); Cannabicitran (CBT); Cannabivarin (CBV); Tetrahydrocannabivarin (THCV); Cannabidivarin (CBDV); Cannabichromevarin (CBCV); Cannabigerovarin (CBGV); Cannabigerol monomethyl ether (CBGM); tetrahydrocannabinol (THC), iso-
  • the present liquid crystals and / or their crystallized dry forms are used to increase the water solubility of the cannabinoid substances of the previous paragraph by a factor of 5, preferably by a factor of more than 10, more preferably more than 50. , preferably more than 100, more preferably more than 500, more preferably more than 1000, advantageously more than 2000, preferably more than 3000, even more preferably more than 4000, very preferably by a factor of more than 5000, said solubility being able to be calculated for example by the USP Paddle method and / or by the dissolved weight of the hydrophobic substance in a given volume of water.
  • the invention also describes the use of the present crystals in processes for obtaining and / or extracting (from leaves the plant) and / or formulations of one or more water-soluble cannabinoids, cannabinoids obtained from from a Cannabis plant comprising cannabidiol (CBD), cannabidiolic acid (CBDA), cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG); cannabigerol monoethylether (CBGM); Cannabichromene (CBC); Cannabielsoin (CBE); Cannabicyclol (CBL); Cannabicyclol (CBL); Cannabicitran (CBT); Cannabivarin (CBV); Tetrahydrocannabivarin (THCV); Cannabidivarin (CBDV); Cannabichromevarin (CBCV); Cannabigerovarin (CBGV); Cannabigerol monomethyl ether (CBGM); tetrahydrocannabinol (
  • DELTA.8-tetrahydrocannabinol 11-hydroxy- tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy- DELTA.9-tetrahydrocannabinol, levonantradol, .DELTA.11-tetrahydrocannabinol, tetrahydrocannabivarin, dronabinol, amandamide, nabilone; ), the esters thereof, their salts, their, metabolites, their mixtures and / or one or more combinations thereof.
  • Tube A1 mix 2 mL of distilled water and 2 g of betaine by vigorous manual stirring, then add 40 ⁇ L of Polysorbate 80 (65 mg), the whole again mixed manually. The mixture of B is then subjected for 15 minutes to a centrifugation of 4000 revolutions / minute.
  • Tube B1 mix 2 mL of distilled water and 40 ⁇ L of Polysorbate 80, then add 2 g of betaine, the whole again mixed by vigorous manual stirring. The mixture 3 is then subjected for 15 minutes to a centrifugation of 4000 revolutions / minute.
  • Tube C1 pour 2 g of betaine and add 40 ⁇ L of Polysorbate 80 then 2 mL of distilled water, the whole mixed by vigorous manual stirring. The mixture is then subjected for 15 minutes to centrifugation at 4000 revolutions / minute.
  • Tube A2 mix 2 mL of distilled water and 2 g of betaine by vigorous manual stirring, then add 40 ⁇ L of Polysorbate 80, the whole again mixed manually. Tube not subjected to centrifugation.
  • Tube B2 mix 2 mL of distilled water and 40 ⁇ L of Polysorbate 80, then add 2 g of betaine, the whole again mixed by vigorous manual stirring. Tube not subjected to centrifugation.
  • Tube C2 mix 2 g of betaine and add 40 ⁇ L of Polysorbate 80 then 2 mL of distilled water, the whole being mixed by vigorous manual stirring. Tube not subjected to centrifugation.
  • the A2 & C2 tubes are opaque / milky in appearance with a slight foamy supernatant while the B2 tube although being transparent also has a foamy supernatant which is larger than for the A2 & C2 tubes.
  • the B tubes do not present any optical peculiarities to the naked eye, apart from the B2 tube which is slightly iridescent.
  • the A1 B1 & Cl tubes are transparent with iridescent and / or opalescent reflections in the bluish and yellow tints depending on the direction of the light and / or the angle of observation.
  • the centrifugation does not only allow the simple mixing of the ingredients. which are water-soluble and which should mix easily, but it also makes it possible to generate and / or modulate and / or organize and / or direct the orientation of these ingredients by imposing on their mixtures in water a direction and / or a manager who arranges them from simple isotropic ingredients (having only one direction) in solution in water, into an anisotropic whole (having several directions).
  • centrifugation confers on the Al, B1 & Cl mixtures new characteristics and / or new qualities specific to liquid crystals.
  • the director here being generated and / or modulated and / or directed by the centrifugation.
  • the contents of the 3 tubes become transparent and acquire the same optical characteristics as those of the tubes A1, B1 & Cl seen previously.
  • the contents A2, B2 & C2 are transparent with iridescent and / or opalescent reflections in bluish and yellow hues depending on the direction of the light and / or the viewing angle.
  • the contents of the tubes A2, B2 & C2 acquire remarkable optical characteristics demonstrating their birefringences, as well as the liquid crystal character of the mixtures A2, B2 & C2.
  • liquid crystals of the invention possess and demonstrate the characters and / or qualities of thermotropic liquid crystals.
  • Tube A mix 2 mL of distilled water and 2 g of betaine mixed by vigorous manual stirring. The mixture of the 2 is then subjected for 15 minutes to a centrifugation of 4000 revolutions / minute.
  • Tube B mix 2 mL of distilled water and 40 ⁇ L of Polysorbate 80 (65 mg) then mix by vigorous manual stirring, then add 2 g of betaine, the whole again mixed manually. The mixture of B is then subjected for 15 minutes to a centrifugation of 4000 revolutions / minute. Results: Tube B is pearly transparent, confirming a bluish tint of birefringence. Tube A remains transparent without any apparent tint.
  • the 2 tubes are poured into glass Petri dishes (diameter 35 mm) and subjected to drying at 60 ° C. in a Stockli hot air dehydrator.
  • tube A dry up to crystals which remain confined in the initial volume of the solution.
  • the germination / nucleation being of the homogeneous primary type for the betaine solution alone.
  • tube B undergo heterogeneous primary type germination / nucleation with germs forming on the walls of the Petri dish and then overflowing the dish. See Figure 1.
  • the nucleation rates of the contents of tube B are faster than those of tube A.
  • the solution dissolves immediately and gives a transparent solution with a brilliant yellow color.
  • the solution stored in the dark did not show any changes over time (24 h).
  • 400 ⁇ L of the solution produced are taken and poured into a tube of 5 mL of acetic acid (pH 2.2).
  • the solution dissolves immediately and gives a transparent solution with a brilliant yellow color.
  • the solution stored in the dark did not show any changes over time (24 h).
  • the stock solution obtained after centrifugation is estimated at a concentration of 80 mg / mL of curcumin (weighted at 60 mg / mL - pellet). It remains stable without any deposit for long periods of time.
  • a pellet representing 20% of the non-solubilized Fenofibrate remains in the bottom of the tube.
  • the remaining fraction is completely solubilized and gives a transparent solution of yellow / green color without any suspended particles.
  • the stock solution obtained after centrifugation is estimated at a concentration of 27 mg / mL of fenofibrate (weighted at 20 mg / mL - pellet). It remains stable without any deposit for long periods of time. Poured into a glass of water, it dissolves immediately. The solubility of Fenofibrate in water was increased by a factor of 28,000.
  • a pellet representing 35% of the non-solubilized Fenofibrate remains in the bottom of the tube. The remaining fraction is completely solubilized and gives a transparent green / yellow solution without any suspended particles.
  • the stock solution obtained after centrifugation is estimated at a concentration of 20 mg / mL of Fenofibrate (weighted at 15 mg / mL - pellet). It remains stable without any deposit for long periods of time.
  • Cannabidiol is completely solubilized and gives a transparent solution of golden color with bluish reflections, without any suspended particles. 200 ⁇ L of the solution produced are taken and poured into a tube containing 5 mL of distilled water (pH 7). The solution dissolves immediately and gives a transparent solution with purple / pink reflections. The solution stored in the dark did not show any changes over time (24 h).
  • the stock solution obtained after centrifugation is estimated at a concentration of 47 mg / mL of Cannabidiol (unweighted because no pellet). Sheltered from light, it remained stable without any deposit or modification for a year.
  • Liquid crystals as in Examples 5, 6 & 7 are made.
  • the 3 tubes are poured into glass Petri dishes (diameter 35 mm) and subjected to drying at 50 ° C. in a Stockli hot air dehydrator. Results
  • the liquid crystal of Curcumin adopts a bright scarlet yellow color.
  • Fenofibrate liquid crystal adopts a whitish / greenish color.
  • the liquid crystal of Cannabidiol adopts a pink color tending towards the mauve, whose hues are similar to the flower of cannabis.
  • Example 7 The 3 dry products of Example 7 are ground to reach ⁇ 50 mesh and stored away from light and moisture for 6 months.
  • Example 9 After 6 months, the 3 dry powders of Example 9 are dissolved in an amount of one gram of dry powder each in 20 centiliters of pure water (pH 7).
  • the 3 dry powders resolubilize immediately (a few seconds) giving solutions without particles in suspension, and without deposits or supernatants.
  • the pH of the same 3 solutions is then varied from neutral pH at the start (galenic form, tablet, capsule, or others) to acidic pH by adding acetic acid up to pH 2.5 (gastric environment) then these solutions are neutralized by adding baking soda up to pH 8 (intestinal environment).
  • the average particle size of the solution is within 10 nanometers, or even less, with very low polydispersity.
  • Clofazimine is completely solubilized and gives a transparent solution of yellow-brown color (honey), without any suspended particles.
  • 250 ⁇ L of the solution produced are taken and poured into a tube of 5 mL of distilled water (pH 7). The solution dissolves immediately and gives a transparent solution with slight red reflections. The solution stored in the dark did not show any changes over time (24 h).
  • 250 ⁇ l of the solution produced are taken and poured into a tube of 5 mL of acetic acid (pH 2.2). The solution dissolves immediately and gives a transparent solution with a carmine red color. The solution stored in the dark did not show any changes over time (24 h).
  • the stock solution obtained after centrifugation is estimated at a concentration of 14.7 mg / mL of clofazimine (unweighted because no pellet).
  • the color of the crystal formed is red orange.
  • the dry product is then ground until it reaches ⁇ 50 mesh and stored away from light and humidity for 10 days.
  • the solution remains stable without any precipitation or modification, thereby showing the stability of the products of the invention and their utility for in particular oral uses, as well as all other routes of administration known in the art.

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Abstract

L'invention décrit de nouvelles structures de bétaine sous formes de cristaux liquides lyotropes et/ou anisotropes et/ou amphotropes. Ces nouveaux cristaux liquides aux propriétés remarquables et constituent de nouvelles entités chimiques et/ou physiques. Sont décrits également les procédés pour l'obtention de ces nouvelles entités chimiques et/ou biochimiques et/ou physiques sous formes de cristaux liquides.

Description

FORMULATIONS FRACTALES
Etat de l'art Actuellement, la majorité des nouvelles molécules pharmaceutiques découvertes sont lipophiles et possèdent une faible solubilité dans l'eau, ce qui conduit à une faible biodisponibilité, la production de variations intra- et interindividuelles et une absence d'effet proportionnel des concentrations d'actif pharmaceutique.
Le faible pouvoir soluble dans l'eau de ces molécules actives est un enjeu pour le développement de compositions orales solides et efficaces, notamment en termes de formulation, de biodisponibilité, de contrôle de la libération de l'actif et de commercialisation de nouveaux produits pharmaceutiques.
Le système de classification LFCS (Lipid Formulation Classification System)
Les travaux de Pouton (Eur J Pharm Sci 2006 ; 29 :275-87) ont permis de mettre en place un système de classification de ces formulations lipidiques (LFCS ou Lipid formulation classification System), dans le but d'harmoniser leur compréhension. Ainsi, selon le LFCS, les formulations lipidiques peuvent être classées dans quatre catégories différentes : types I, II, III (A et B) et IV (Tableau 1) :
• Type I : constitués de mono, di ou triglycérides dans lesquels la substance active estdissoute. Ces systèmes doivent être digérés par les enzymes gastriques oupancréatiques pour former des produits amphiphiles et ainsi maintenir dissoute lasubstance active dans les fluides gastro-intestinaux.
• Type II : ces formulations intègrent 20 à 60 % de tensioactifs avec une balance Hydrophile/lipophile (Hydrophilic Lipophilie Balance, HLB) inférieure à 12. Elles constituent notamment, des systèmes auto-émulsionnables (Self-Emulsifying Drug
Delivery Systems, SEDDS), formant des émulsions huile dans eau avec une faible agitation et indépendamment de la digestion enzymatique. Typiquement les SEDDS forment des émulsions opaques avec des gouttelettes d'émulsion de taille supérieure à 100 nm. • Type III : contenant une partie lipidique, des tensioactifs hydrophiles (HLB>12) et des co-solvants, ils peuvent former des SEDDS mais aussi des SMEDDS (Self- Micro Emulsifying Drug Delivery Systems) ou des SNEDDS (Self-Nano Emulsifying Drug Delivery Systems). Les émulsions formées par les SMEDDS ont des tailles de particules inférieures à 100 nm et sont opalescentes ou transparentes. Les nanoémulsions formées par les SNEDDS sont transparentes avec des gouttelettes inférieures à lOnm.
Parmi les formulations de type III, on distingue les types III a, présentant une partie lipidique de 40 à 80%, des types III b, plus solubles dans l'eau (moins de 20% d'huile). Ces dernières présentent une meilleure dispersion mais un risque accru de précipitation de l'API, du fait de la grande proportion de co-solvant hydrophile (20 à 50%).
• Type IV : dépourvus de partie lipidique, ces systèmes ne sont constitués que de tensioactifs majoritairement hydrophiles, et de co-solvants. Ils permettent de dissoudre une grande quantité de substance active et ainsi d'augmenter la dose chargée dans la formulation. La dispersion dans l'eau des formulations de type IV, forme des solutions micellaires d'aspect limpide.
Tableau 1 Les cristaux liquides
La physique de base enseigne que les états de la matière sont l'état gazeux, liquide et solide. Mais certaines substances organiques ne présentent pas une transition unique entre l'état liquide et solide mais plusieurs transitions faisant apparaître des états intermédiaires : les mésophases ou cristaux liquides.
Un solide (cristal) se caractérise par un empilement régulier de molécules, atomes ou ions sur un réseau périodique dans les trois directions de l'espace. Les corrélations de position sont dites à longue portée.
Au contraire un liquide ne possède qu'un ordre à courte portée qui s'estompe exponentiellement avec la distance.
Les cristaux liquides possèdent un ordre en orientation ou position à longue portée tout un conservant un désordre de type liquide dans au moins une des directions de l'espace. Ce sont donc des systèmes possédant un nombre de symétries intermédiaire entre ceux des phases solides et liquides. II existe de nombreuses mésophases qui différent par le type et le degré d'auto organisation des molécules. Ce comportement directionnel collectif dépend de la nature et la structure des mésogènes mais également d'un certain nombre de paramètres extérieurs comme les forces mécaniques, électriques ou magnétiques.
Par conséquent, un cristal liquide est un état de la matière qui combine des propriétés d'un liquide conventionnel et celles d'un solide cristallisé On exprime son état par le terme de mésophase ou état mésomorphe (du grec "de forme intermédiaire"). La nature de la mésophase diffère suivant la nature et la structure du mésogène, molécule à l'origine de la mésophase, ainsi que des conditions de température, de pression et de concentration. II existe deux grandes classes de cristaux liquides : les cristaux liquides thermotropes et les cristaux liquides lyotropes. Les thermotropes changent de phase en fonction de la température tandis que les lyotropes sont des substances dans lesquelles les mésophases sont induites par la présence d'un solvant et dépendent de la concentration du solvant comme de la température. Sont dites amphotropes les molécules permettant de générer des phases thermotropes ainsi que des phases lyotropes en présence de solvant.
Les différentes mésophases peuvent aussi être distinguées par leurs propriétés optiques différentes, telle la biréfringence. D'une manière générale, les cristaux liquides en interagissant avec la lumière montrent des propriétés optiques remarquables et différentes de celles d'une simple phase liquide.
Les propriétés des cristaux liquides sont dépendantes de la température et de la présence ou absence de solvant, et en fonction de ces propriétés, forment deux classes : les cristaux liquides thermotropes (CLT) et les cristaux liquides lyotropes (CLL).
Dans les cristaux liquides thermotropes, la forme des molécules dicte l'ordre d'orientation et le mouvement thermique donne la mobilité.
Les cristaux liquides lyotropes sont régis par la concentration relative du soluté. Un cristal liquide lyotrope est composé de deux composants ou plus qui présentent des propriétés cristallines liquides dans certaines gammes de concentrations.
Contrairement aux cristaux liquides thermotropes, les lyotropes ont un degré de liberté supplémentaire de concentration qui leur permet d'induire une variété de phases différentes.
Cependant, cette distinction entre le thermotropes et lyotropes ne serait pas complète sans mentionner les cristaux liquides amphotropes qui présentent à la fois des propriétés thermotropes et lyotropes.
De nombreuses substances organiques ne présentent pas une transition unique entre l'état liquide et solide mais plusieurs transitions faisant apparaître des états intermédiaires : les mésophases ou plus communément cristaux liquides. Le schéma de classification des cristaux liquides les divisent en trois types de mésogènes différents, basés sur le niveau d'ordre des molécules dans la masse matérielle. Cette classification structurale repose sur des critères d'ordre et de symétrie dans les arrangements moléculaires et comprend trois phases de cristaux liquides: • La phase nématique
• La phase cholestérique
• La phase smectique
En addition de la classification précédente une deuxième caractérise les différentes phases des différents états et organisations des cristaux liquides :
• Phase cubique discontinue (phase micellaire).
• Phase cylindrique hexagonale (phase intermédiaire).
• Phase cubique bicontinue.
• Phase lamellaire (phase nette)
• Inversion de la phase cubique bicontinue.
• Inverser la phase cylindrique hexagonale.
• Phase cubique inverse (phase micellaire inverse)
Ce sont donc des systèmes possédant un nombre de symétries intermédiaire entre ceux des phases solides et liquides. Il existe de nombreuses mésophases qui différent par le type et le degré d'auto-organisation des molécules.
Ce comportement directionnel collectif, appelé directeur, dépend de la nature et la structure des mésogènes mais également d'un certain nombre de paramètres extérieurs comme les forces mécaniques et/ou thermodynamiques et/ou chimiques et/ou électriques, et/ou optiques et/ou magnétiques.
Les différentes mésophases des cristaux liquides peuvent être distinguées par des propriétés optiques telles la biréfringence. Vu dans un microscope sous lumière polarisée, un matériau à cristaux liquides semblera être composé de zones de texture distincte. Chaque « zone » correspond à un domaine où les molécules sont orientées dans une direction différente. Le système BCS
Le système de classification biopharmaceutique (BCS en anglais) est un système permettant de différencier les principes actifs en fonction de leur solubilité et de leur perméabilité. Ce système restreint la prédiction en utilisant les paramètres de solubilité et de perméabilité intestinale. La classification de la solubilité est basée sur la Pharmacopée américaine, alors que celle de la perméabilité intestinale est basée sur une comparaison avec l'injection intraveineuse. Tous ces facteurs sont très importants car 85% des médicaments les plus vendus aux États-Unis et en Europe sont administrés par voie orale.
Selon le système de classification biopharmaceutique (BCS), les substances médicamenteuses sont classées en quatre classes selon leur solubilité et leur perméabilité :
• Classe I - haute perméabilité, haute solubilité Ces composés sont bien absorbés et leur taux d'absorption est généralement supérieur à celui de l'excrétion.
• Classe II - haute perméabilité, faible solubilité
La biodisponibilité de ces produits est limitée par leur taux de solvatation. Une corrélation entre la biodisponibilité in vivo et la solvatation in vitro peut être trouvée.
• Classe III - faible perméabilité,
L'absorption est limitée par le taux de perméation mais le médicament est solvaté très rapidement. Si la formulation ne modifie pas la perméabilité ou la durée gastro-intestinale, des critères de classe I peuvent être appliqués.
Classe IV - faible perméabilité, faible solubilité Ces composés ont une mauvaise biodisponibilité. Habituellement, ils ne sont pas bien absorbés par la muqueuse intestinale et une forte variabilité est attendue, cela est dû au fait qu'une faible variation de la biodisponibilité se traduit par une grande variation relative de celle-ci.
Dans le système BCS les principes actifs sont classés sur la base de la solubilité, de la dissolution (la vitesse de mise en solution) et de la perméabilité.
La définition de la classe de solubilité est basée sur la dose la plus élevée d'un produit à libération immédiate. Un médicament est considéré comme hautement soluble lorsque la dose la plus élevée est soluble dans 250 ml ou moins de milieu aqueux dans une plage de pH de 1 à 7,5. L'estimation du volume de 250 ml est dérivée des protocoles d'étude de bioéquivalence typiques qui prescrivent l'administration d'un produit médicamenteux à des volontaires humains à jeun avec un verre d'eau.
Pour définir la dissolution, un produit à libération immédiate est considéré comme se dissolvant rapidement lorsqu'au moins 85% de la quantité étiquetée de la substance médicamenteuse se dissout en 15 minutes en utilisant l'appareil de dissolution USP 1 à 100 tr/min ou l'appareil 2 à 50 tr/min dans un volume de 900 ml ou moins dans les milieux suivants:
• HCl 0,1 M ou fluide gastrique simulé sans enzymes
• Tampon pH 4,5
• Tampon pH 6,8 ou liquide intestinal simulé sans enzymes.
La HLB est une méthode, proposée en 1949 par Griffin, qui permet de chiffrer l'équilibre existant entre la partie hydrophile et la partie lipophile de la molécule de tensioactif, équilibre lié à la solubilité dans l'eau. L'échelle varie de 0 à 20 : plus la valeur est élevée, plus la solubilité dans l'eau est grande.
Le LogP, aussi appelé Log Kow, est une mesure de la solubilité différentielle de composés chimiques dans deux solvants (coefficient de partage octanol/eau). Le LogP est égal au logarithme du rapport des concentrations de la substance étudiée dans l'octanol et dans l'eau. LogP = Log(Coct/Ceau). Cette valeur permet d'appréhender le caractère hydrophile ou hydrophobe (lipophile) d'une molécule.
En effet, si le LogP est positif et très élevé, cela exprime le fait que la molécule considérée est bien plus soluble dans l'octanol que dans l'eau, ce qui reflète son caractère lipophile, et inversement, si le Log P est négatif cela signifie que la molécule considérée est hydrophile. Un LogP nul signifie que la molécule est aussi soluble dans un solvant que dans l'autre. Description de l'invention
L'invention décrit de nouvelles structures de bétaine sous formes de cristaux liquides lyotropes et/ou anisotropes et/ou amphotropes.
Il a été découvert, de manière surprenante, que les mélanges en solutions aqueuses et en proportions bien définies d'une base de bétaine, de préférence anhydre et/ou monohydrate, et d'un ou plusieurs surfactants et/ou co-surfactants et/ou tensioactifs, non ioniques & hydrophiles et ayant un HLB supérieur ou égal à 10, de préférence ayant un HLB supérieur ou égal à 12, préférablement ayant un HLB supérieur ou égal à 14, de manière préférentielle ayant un HLB supérieur ou égal à 16, créaient de nouveaux cristaux liquides de bétaine. Ces nouveaux cristaux liquides démontrent des propriétés remarquables pour augmenter la solubilité dans l'eau et/ou dans les liquides physiologiques de molécules et/ou d'entités réputées extrêmement peu solubles dans l'eau, voire insolubles.
De plus ces nouveaux cristaux liquides se comportent comme des nano-émulsions avec la particularité remarquable et unique d'être complètement exemptes d'huiles ou de composés lipidiques à l'exception des entités lipidiques qu'elles transporteraient et/ou qu'elles solubiliseraient.
Dès lors, l'invention revendique un caractère hybride unique des présentes formes et/ou des présents vecteurs. En effet, en plus de leur caractère de nouveaux cristaux liquides, les présentes formes constituent également une nouvelle et cinquième catégorie dans la classification LFCS qui n'en comporte que quatre.
Les structures de l'invention de par leur compositions exemptes de lipides, se rapprochent le plus des LFCS type IV, avec néanmoins des différences majeures et fondamentales qui plaident pour l'instauration d'un nouveau genre de LFCS qu'on peut qualifier de LFCS Type V.
En effet, il suffit de regarder le Tableau 2 pour s'apercevoir des différences significatives existant entre les deux types.
Tableau 2
Ces proportions pour le nouveau Type V sont données pour les formes sèches en excluant l'eau, solvant dont la présence reste néanmoins nécessaire pour la réalisation des produits de l'invention.
Il est à noter que les Types IV conventionnels sont soumis à des phénomènes de précipitation quand ils sont resolubilisés dans l'eau (forces ioniques), phénomènes auxquels les produits de l'invention résistent de manière remarquable sur de longues périodes (test dans H20). La présente invention décrit ces nouveaux cristaux liquides aux propriétés remarquables et qui constituent de nouvelles entités chimiques et/ou physiques et/ou biologiques.
La présente invention décrit également les procédés nouveaux pour l'obtention de ces nouvelles entités chimiques et/ou biochimiques et/ou physiques sous formes de cristaux liquides et/ou de nano-émulsions et/ou de nano-cristaux.
La présente invention décrit également les combinaisons et/ou associations nouvelles de ces cristaux liquides et/ou nouveaux vecteurs avec différentes entités solubles, peu solubles ou insolubles, pour l'obtention de nouvelles entités pharmaceutiques et/ou chimiques et/ou biochimiques et/ou physiques sous formes de cristaux liquides.
Ces nouveaux cristaux liquides possèdent des propriétés remarquables et versatiles tant au niveau de leurs formations, que de leurs organisations, de leurs comportements, de leurs changements d'états, de leurs formes, de leurs propriétés, ainsi que dans leurs diverses applications industrielles. De plus, il a été découvert que les présents cristaux liquides possédaient des propriétés de solubilisations et/ou d'encapsulations remarquables des actifs pharmaceutiques et/ou des actifs diététiques et/ou des actifs cosmétiques, lesdits actifs étant peu ou pas hydrosolubles et en particulier des actifs/entités hydrophobes ayant un LogP supérieur à 1, préférablement un LogP supérieur à 1,5„ plus préférablement un LogP supérieur à 2„ de préférence un LogP supérieur à 3„ de manière préférée un LogP supérieur à 4„ de manière plus préférée un LogP supérieur à 5„ avantageusement un LogP supérieur à 6„ préférentiellement un LogP supérieur à 7„ encore plus préférentiellement un LogP supérieur à 8, très préférentiellement un LogP supérieur à 9.
Modes de réalisation Bétaine
La Bétaine, Nombre CAS: 107-43-7, Formule linéaire: (CHsbN CFhCOCr, Poids Moléculaire: 117.15 est préférée.
Pour l'obtention des présents cristaux liquides la bétaine anhydre est préférée. La forme monohydrate pouvant également être utilisée. Tensioactifs & excipients
De manière générale, on attribue à chaque tensioactif un nombre compris entre 1 et 20, l'ensemble constituant l'échelle de Griffin. Ce nombre est appelé indice HLB (Hydrophilic/Lipophilic Balance) l'indice 1 est donné à l'acide oléique et l'indice 20 à l'oléate de potassium. Cette échelle permet d'apprécier le caractère lipophile ou au contraire hydrophile d'un amphiphile. Un indice HLB inférieur à 9 fera dire de l'amphiphile qu'il est lipophile (on l'utilisera alors comme agent anti-mousse (si HLB<3), comme émulsifiant de l'eau dans l'huile (si 3<HLB<6) et comme agent mouillant au-delà) et un indice supérieur à 10 qu'il est hydrophile (on l'utilisera comme émulsifiant de l'huile dans l'eau (si 9 <HLB <13), comme détergent (si 13<HLB<15) et comme solubilisant au- delà de 15.
Selon l'invention le tensioactif et/ou le surfactant et/ou l'agent de surface est hydrosoluble et possède une HLB supérieure ou égale à 10, HLB étant la "balance hydrophile/hydrophobe". Selon un aspect particulier de l'invention le tensioactif hydrosoluble ayant une HLB supérieure ou égale à 10 peut être également choisi dans les groupes constitués par les esters de PEG-6 d'huile d'amande, les esters d'huile d'amande PEG-60, les esters PEG-6 d'huile de noyau d'abricot, triglycérides capriques PEG-4 esters, complexes triglycérides capryliques/capriques PEG-4, glycérides capryliques/capriques PEG-6 esters, glycérides capryliques/capriques PEG-8 esters, huile de ricin PEG-50 esters, hydrogénés PEG-5 esters, hydrogènes Huile de ricin PEG-7 esters, 9 esters de ricin hydrogénés PEG-9, huile de maïs PEG-6 esters, huile de maïs PEG-8 esters, glycérides de maïs PEG-60 esters, huile d'olive PEG-6 esters, hydrogénés huile de palme/palmiste PEG-6 esters, huile de palmiste / palmiste hydrogénée PEG-6 esters avec huile de palmiste et PEG-6 et huile de palme, huile de palmiste PEG-40 esters, esters d'huile d'arachide PEG-6, esters de glycérol de gras saturés en C8-C18 acides, esters de glycéryle d'acides gras saturés en C12 à C18, laurate de glycéryle / laurate de PEG-32, laurate de glycéryle, glycéryle/PEG 20 laurate, glyceryllaurateglyceryl/PEG 32 laurate, glyceryl, laurateglyceryl/PEG 40 laurate, glyceryloleate/PEG-20 glyceryl, glyceryloleate/PEG-30 oleate, glycerylpalmitostearate/PEG-20 glycéryle, PEG-32, éthylate de glycéryle/PEG-32 stéarate/PEG-32 stéarate, glycérides polyglycolisées saturées, esters de triisostéarine PEG-6, esters de trioléine PEG-6, esters de trioléate PEG-25, huile de ricin polyoxyl 35, huile de ricin hydrogénée Polyoxyl 40, huile de ricin hydrogénée Polyoxyle 60, caprate PEG-8, PEG-8 caprylate, PEG-8 caprate PEG-8 laurate, PEG-8 oléate, PEG-8 stéarate, PEG-9 caproate, PEG-9 caprylate, PEG-9 caprate PEG-9 laurate, PEG-9 oléate, PEG -9 stéarate, PEG-10 caproate, PEG-10 caprylate, PEG- 10 caprate PEG-10 laurate, PEG-10 oléate, PEG-10 stéarate, PEG-10 laurate, PEG-12 oléate, PEG-15 oléate, PEG-15 oléate, PEG-10 20 laurate, oléate de PEG-20, glycérides caprylyiques/capriques, diglycérides de caprylate/caprate, monooléate de glycéryle, ricinoléate de glycéryle, laurate de glycéryle, dilaurate de glycéryle, glycérol diol eate, mono/dioléate de glycéryle, caprylate / caprate de glycéryle, mono- et diglycérides à chaîne moyenne en C8/C10, monoglycérides mono- et diacétylés, polyglycéryle, oléate de polyglycérol, polyglycéryle-2 dioléate, polyglycéryle-10, polyglycéryle-10 mono dioléate, caprylate / caprate de propylène glycol, dicaprylate / dicaprate de propylène glycol, monolaurate de propylène glycol, dicarate de propylène glycol, dioxyde de glycol monostéarate de sorbitan, PEG-20 monostéarate de sorbitan, monooléate de sorbitan PEG-20, les poloxamères tels le Pluronic, Kolliphore, Synperonic, poloxamère 108, poloxamère 124, poloxamère 182, poloxamère 238, poloxamère, poloxamère 407, monolaurate de sorbitan, monopalmitate de sorbitan, monoléate de sorbitan, monostéarate de sorbitan, tristéarate de sorbitan, d-.alcha- tocophérylpolyéthylèneglycol 1000 succinate, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80, polyéthylèneglycol 660 12- hydroxystéarate ; des glycérides polyglycolisés, des polyoxyéthylène glycérides, des esters de polyéthylène glycol, des esters d'acides gras du polyéthylène glycol glycérol, des produits de transestérification des huiles et des alcools, acides gras polyglycérisés, esters d'acides gras de glycérol, esters d'acides gras de polyglycérol, esters d'acides gras de propylèneglycol, mono et diglycérides, esters d'acides gras de polyéthylèneglycol-sorbitane, polyoxyéthylène-polyoxypropylène séquencés, esters d'acides gras de sorbitan, d-.alcha.-tocopherylpolyethylene succinate de glycol 1000, 12-hydroxystéarate de polyoxyéthylèneglycol 660, polysorbates et leurs mélanges.
Les tensioactifs hydrosolubles ayant une HLB supérieure ou égale à 12 de la liste ci- dessus étant selon l'invention préférés.
Dans un aspect avantageux et préféré de l'invention, les polysorbates ou Tween 20 (E432- HLB 15), Tween 80 (E433- HLB 15), Tween 40 (E434- HLB 15,6), Tween 60 (E435- HLB 14,9), Tween 65 (E436- HLB 10,5), ainsi que leurs mélanges, seront préférés dû notamment à leurs faibles toxicités, leurs faibles coûts, leurs facilités d'utilisation, leurs efficacités, ainsi que leurs utilisations à température ambiante (15 à 25° C - voire 30°C et plus) pour les réalisations des cristaux liquides et/ou pour les réalisations des compositions comprenant les cristaux liquides de l'invention et/ou les cristaux liquides de l'invention comprenant des entités cargaisons et/ou des entités hôtes et/ou des entités hydrophobes actives.
Selon un autre aspect avantageux de l'invention, les saponines végétales de manière générale et particulièrement les extraits de la plante Quillaja Saponaria Molina (E999) peuvent être utilisées comme tensioactifs en remplacement des polysorbates et/ou autres tensioactifs, et/ou en combinaisons avec les polysorbates et/ou autres tensioactifs.
L'extrait Quillaja Saponaria Molina contient typiquement des molécules de types tensioactifs non-ioniques qui peuvent se réorganiser en micelles ayant un pouvoir d'émulsification important. Dans le cadre de l'invention, elles peuvent remplacer et/ou compléter avantageusement le ou les polysorbates dans des formulations et/ou des produits revendiquant des compositions 100% d'origines végétales et/ou revendiquant une meilleure acceptabilité et/ou tolérabilité par l'utilisateur.
De manière très avantageuse, les présents cristaux liquides ainsi que leurs différentes applications industrielles, nécessitent, dû à l'utilisation de la bétaine, des quantités minimales ou beaucoup plus réduites de tensioactifs tels les polysorbates. Dans ce contexte on peut parler d'activités synergiques de la bétaine et/ou des cristaux liquides de bétaine avec le ou les tensioactifs.
Il est établi que ces activités synergiques, ainsi que les propriétés (efficacité/sécurité, solubilisations, etc.) des présents cristaux liquides ne s'obtiennent que dans les proportions particulières bétaine/tensioactifs/solvants décrites ici.
Solvants
Selon l'invention, le solvant préféré est l'eau pour l'obtention des présents cristaux liquides.
Néanmoins, quand les présents cristaux liquides sont utilisés pour solubiliser certaines molécules et/ou entités hydrophobes, il peut s'avérer utile et/ou nécessaire et/ou désirable durant la procédure d'obtention, de solubiliser lesdites molécules et/ou entités hydrophobes dans un solvant organique miscible dans l'eau, tel l'éthanol et/ou le méthanol et/ou le propanol et/ou le butanol et/ou le DMSO et/ou le chloroforme et/ou des solvants hydrosolubles similaires.
De manière générale tout solvant miscible dans l'eau permettant également de solubiliser l'entité cargaison/hôte peut être utilisé ; pour peu que ce solvant puisse être éliminé, de préférence entièrement éliminé, dans une étape ultérieure de réalisation du produit final, pour l'obtention d'un produit sec et/ou sensiblement sec exempt et/ou sensiblement exempt de ce solvant ; et/ou liquide et/ou apte à être sous une forme liquide, sensiblement exempt de ce solvant.
Le solvant peut également être retenu pour les formulations liquides et/ou semi- liquides et/ou sous formes de gels.
Néanmoins selon l'invention les formes finales sèches, c.à.d. les formes exemptes et/ou sensiblement exemptes de liquides et/ou de solvants liquides (autres que le ou les tensioactifs de l'invention) seront préférées. Ces formes finales sèches étant de préférences sous des formes pulvérulentes, des poudres, des micro-poudres (micronisées), des copeaux, des granules, des micro-granules ; ainsi que leurs combinaisons. Selon l'invention, les formes sèches présentent des propriétés de stabilités accrues.
Procédés d'obtention
Selon l'invention, les cristaux liquides de bétaine peuvent se former et/ou s'organiser au-delà de la concentration critique micellaire (CMC) de la bétaine et en présence d'une quantité précise d'un ou plusieurs surfactants et/ou tensioactifs non-ioniques ayant une HLB supérieure ou égale à 10, de préférence supérieure à 12, préférablement supérieure à 14.
Les mélanges se font de manière préférée dans les proportions strictes de l'invention, le solvant préféré étant l'eau. II est important de noter que les concentrations trop faibles de tensioactifs, ainsi que les concentrations trop élevées de tensioactifs donnent de mauvais ou pas de résultats du tout avec notamment en cas de hautes concentrations de tensioactifs des solutions blanchâtres dont la taille des particules excède 500 nanomètres.
A contrario de trop faibles concentrations de tensioactifs ne permettent pas la dissolution des substances cargaison. Les proportions précises de bétaine/surfactant, ainsi que les proportions du ou des solvants, étant impératives pour la réalisation de l'invention.
Les formulations réussies donnent lieu à des solutions transparentes ayant intégré (solubilisé) les entités cargo, et ayant des taille des particules en dessous de 150 nanomètres. Ce seuil, avec la quantité de cargaison solubilisée déterminent le succès ou non des formulations.
Ces conditions doivent être réunies dans les proportions de l'invention pour l'obtention des cristaux liquides de l'invention. Elles sont également nécessaires à l'expression et/ou à l'acquisition des propriétés remarquables des présents cristaux liquides et/ou nano-émulsions, quant à leurs pouvoirs de solubilisations d'entités insolubles ou très peu solubles.
Il est à noter que cette réduction drastique de la quantité de tensioactifs dans les présents produits va à l'encontre de l'état de l'art qui préconise au contraire de fortes quantités de surfactants (voir tableau 1 par exemple). Une amélioration notable par rapport à l'état de l'art est que les présents cristaux liquides permettent l'obtention de produits secs et/ou produits sensiblement secs avec des profils de stabilités hautement améliorés.
Ces produits secs ne sont atteignables par les formulations de l'art antérieur qu'après mixtion avec des zéolites et autres substances amorphes (par ex la silice) afin de permettre un aspect physique sec qu'il serait impossible d'atteindre autrement dû aux fortes concentrations de surfactant qui sont à l'état semi liquide (visqueux) et ne peuvent pas s'assécher.
Si l'on se réfère au tableau 1 LFCS, en éliminant les Types I, II, Ilia & 111 b qui contiennent tous des huiles impossibles à sécher, et on ne retenant que le Type IV qui lui est exempt d'huiles mais contient par contre des tensioactifs solubles dans l'eau (HLB > 12) dans une proportion de S0 à 80% qui sont impossibles à sécher, sans parler des autres ingrédients tels les tensioactifs insolubles dans l'eau (0 à 20%) et les co solvants hydrophiles comme le PEG, le propylèneglycol ou le Transcutol® (0 à 50%) qui sont également impossibles à sécher.
A contrario, les présents produits utilisent uniquement des tensioactifs solubles dans l'eau (HLB > 12) dans une proportion typique de 2 à 5% (eau & cargaisons non comprises) et 95% à 98% de bétaine comme co-solvant.
Les produits sous formes sèches s'obtiennent dans une étape de cristallisation après évaporation de l'eau et de l'éventuel autre solvant en addition. Les entités cargaisons étant enveloppées, leurs caractères lipophiles ne peuvent pas s'exprimer et n'entrent pas en ligne de compte dans les processus de séchages.
Dès lors, les avantages des présents produits secs et/ou sensiblement secs sont évidents et indéniables vs. les produits connus de l'art, tant par rapport à la facilité de mise en œuvre industrielle, des coûts, de la stabilité des formes galéniques, de l'efficacité accrue des entités cargaisons, de la très faible toxicité de la bétaine (qui est endogène), de l'absence de réactions allergiques (vs. par ex les PEGs).
S'agissant de la formation des présents cristaux liquides seuls (sans cargaison(s)), des proportions usuelles se situent en poids concernant le rapport bétaine et l'eau et/ou le solvant, de 0,5 à 1,5 (ratios de 1 à B) à 1,5 à 0.5 (ratios de 3 à 1) respectivement, et de 0,2 à 0,001 en poids pour le tensioactif, le nombre 2 représentant le 100% de la mixture.
Des proportions usuelles des ingrédients, pour la formation des présents cristaux liquides et/ou nano-émulsions et/ou vecteurs et/ou transporteurs, se situent en pourcentage de poids entre 25 et 75 % de bétaine, 25 et 75% d'eau et/ou de solvant et entre 0,1 % et 10% de tensioactif(s), auxquelles peuvent s'ajouter si désiré l'entité hôte/cargaison à solubiliser/encapsuler/transporter.
Par exemple un mélange usuel selon l'invention consiste en 2 grammes de bétaine, 2 millilitres d'eau (2 gr) et 50 à 100 milligrammes de surfactant ayant une HLB supérieure à 12, auxquels peuvent s'ajouter une ou des entités et/ou cargaisons insolubles.
Des proportions usuelles des entités cargaisons et/ou hôtes pouvant selon l'invention se situer en pourcentage de poids dans leurs mixtures avec les cristaux liquides entre 0,1 % et 20%. Le pourcentage total bétaine(s) /solvant(s)/ tensioactif(s)/ entité(s) cargaison(s) étant de 100%. Ces proportions s'appliquent aux formes liquides des présents cristaux.
A titre d'exemple, mais uniquement illustratif et en aucun cas limitatif, une des nombreuses mixtures de l'invention, pour former les présents cristaux liquides, avec éventuellement leurs cargaisons pourrait se composer comme suit : 2 grammes de bétaine anhydre, 2 grammes d'eau, 50 à 100 mg de tensioactif et 100 mg à 200 mg d'entité cargaisons/hôte, le mélange s'opérant à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) et à une pression atmosphérique normale de 1 (1013,25 hPa). Selon l'invention les procédés de solubilisations se font avantageusement à température ambiante et sous pression atmosphérique normale. Néanmoins si le profil de l'entité hôte/cargaison l'exige on peut varier ces conditions par un facteur de
I à 10, selon les besoins particuliers de l'invention. Selon un aspect particulier de l'invention le poids de l'entité cargaison peut préférablement être supérieur à celui du tensioactif.
Selon l'invention, l'ordre et les séquences de mélanges et/ou de solubilisations des ingrédients, ainsi que les proportions respectives desdits ingrédients sont importants car ils conditionnent la qualité et les propriétés de cristaux liquides obtenus. Varier ces paramètres peut conduire à des résultats allant de pas d'effet du tout (non formation des CL de l'invention) à 100% d'effets de solubilisations et/ou d'encapsulations.
II a été par exemple remarqué, dans certains cas, que la solubilisation d'abord du tensioactif dans le solvant, puis l'ajout de la bétaine et/ou de(s) l'entité(s) cargaison(s) pouvait donner de meilleurs résultats quant à la solubilisation et/ou encapsulation et/ou association desdites entités cargaisons.
Dans d'autres cas, il s'est avéré que le mélange à sec de la poudre de bétaine avec le tensioactif, puis si désiré l'entité cargaison, puis la solubilisation dans le (eau) ou les solvants donnait meilleurs résultats.
De même, les conditions de mélanges sont importantes, notamment à titre d'exemple mais sans s'y limiter, les mélanges par centrifugation et/ou les mélanges par ultrasons et/ou les mélanges par cavitation et/ou par forces de cisaillement et/ou les mélanges par pression et/ou les mélanges sous conditions thermiques particulières.
Les combinaisons par exemple de centrifugations alternées avec des expositions à de basses températures (en dessous de 5°C) permettent d'optimiser les procédés de l'invention et/ou d'obtenir selon l'ordre des étapes des produits spécifiques.
Ces conditions peuvent influencer et/ou générer et/ou organiser et/ou induire et/ou conditionner le directeur des présents cristaux liquides. Le directeur étant le vecteur indiquant la direction moyenne d'alignement et/ou d'organisation et/ou d'orientation des molécules des présents cristaux liquides. Selon l'invention, le directeur des présents cristaux liquides peut être induit et/ou influencé et/ou généré et/ou dirigé par les forces mécaniques et/ou thermodynamiques et/ou de cisaillement et/ou chimiques et/ou électriques et/ou optiques et/ou magnétiques, ainsi que leurs combinaisons et/ou leurs alternances. Selon un aspect avantageux de l'invention les procédés de centrifugations (500 à 10.000 tours/minute) et/ou d'ultracentrifugations (10.000 à 100.000 tours/minute) étant préférés, seuls ou en combinaisons avec d'autres moyens d'inductions (cités plus haut), tant pour leurs efficacités pour l'obtention des présents cristaux liquides que par les facilités de leurs mises en oeuvre.
Selon l'invention, ces procédés de centrifugations et/ou d'ultracentrifugations et/ou de cavitations et/ou de cisaillements, en plus de générer/conditionner les directeurs de présents cristaux liquides, s'avèrent particulièrement utiles quand il s'agit d'intégrer et/ou d'emprisonner et/ou de charger et/ou de loger et/ou d'associer et/ou d'encapsuler et/ou de solubiliser les entités cargaisons décrites dans l'invention.
Les procédures de réalisations pour les confections des présents cristaux peuvent également être conduites à températures ambiantes (15 à 25 °C, voire 30 °C et plus).
La présente invention pouvant se réaliser à température ambiante, elle est particulièrement indiquée pour le développement de vaccins et/ou de produits et/ou de molécules et/ou de protéines et/ou de fragments du vivant, ayants une sensibilité et/ou un manque de stabilité et/ou une dénaturation lorsqu'exposés à la chaleur et/ou aux excès caloriques.
Selon l'invention, les cristaux liquides associés à leurs cargaisons et/ou les produits en résultant sont aptes à être soumis et/ou étant soumis à un ou plusieurs procédés de solubilisations et/ou à un ou plusieurs procédés de séchage et/ou à un ou plusieurs procédés d'échauffement et/ou à un ou plusieurs procédés de déshydratation et/ou à un ou plusieurs procédés de lyophilisation et/ou à un ou plusieurs procédés d'atomisation et/ou à un ou plusieurs procédés de précipitation et/ou à un ou plusieurs procédés de sédimentation et/ou à un ou plusieurs procédés de gravitation et/ou à un ou plusieurs procédés de cryogénisation et/ou à un ou plusieurs procédés d'irradiation et/ou à un ou plusieurs procédés de séparation et/ou à un ou plusieurs procédés d'écrémage et/ou à un ou plusieurs procédés de sonication et/ou à un ou plusieurs procédés ultrasoniques et/ou à un ou plusieurs procédés de trituration et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange magnétique et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange acoustique et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange par ultrasons et/ou à un ou plusieurs procédés de micro fluidisation et/ou à un ou plusieurs procédés de solubilisation et/ou à un ou plusieurs procédés de dissolution et/ou à un ou plusieurs procédés de moulage et/ou à un ou plusieurs procédés de compression et/ou à un ou plusieurs procédés de dépression et/ou à un ou plusieurs procédés de dessiccation et/ou à un ou plusieurs procédés de solidifications fractionnées/ou à un ou plusieurs procédés de cristallisation et/ou à un ou plusieurs procédés de germination et/ou à un ou plusieurs procédés de sublimation et/ou à un ou plusieurs procédés de filtration et/ou à un ou plusieurs procédés d'ultrafiltration et/ou à un ou plusieurs procédés d'osmoses et/ou à un ou plusieurs procédés de rétention et/ou à un ou plusieurs procédés de centrifugation et/ou à un ou plusieurs procédés de d'ultracentrifugation et/ou à un ou plusieurs procédés de spray drying et/ou à un ou plusieurs procédés de concentration et/ou à un ou plusieurs procédés d'évaporation et/ou à un ou plusieurs procédés de congélation ; pour l'obtention des cristaux liquides de l'invention et/ou d'un produit et/ou d'un produit sec, ledit produit sec étant exempt et/ou sensiblement exempt d'eau et/ou de solvant.
Propriétés particulière des cristaux liquides
Selon l'invention, les présents cristaux liquides de bétaine possèdent des propriétés de biréfringence.
Selon l'invention, les présents cristaux liquides de bétaine possèdent des propriétés amphotropes, c'est à dire peuvent présenter des propriétés thermotropes (être dépendants de la température) et/ou des propriétés lyotropes (être dépendants de la concentration et/ou de la température).
Selon l'invention, les mésophases des cristaux liquides de bétaine s'organisent et/ou possèdent une zone interfaciale interne constituée par des domaines hydrophiles et hydrophobes. Ces domaines sont distincts, séparés et capables de piéger des entités hydrophiles et/ou hydrophobes et/ou amphiphiles.
La porosité à l'échelle nanométrique des présents cristaux liquides de bétaine procure une grande surface interne et externe dans laquelle, selon la présente invention, viennent se loger et/ou s'insérer et/ou s'associer les entités et/ou actifs hydrophobes et/ou hydrophiles et/ou amphiphiles d'intérêt. On peut parler "d'éponges moléculaires".
Selon un aspect de l'invention les présents cristaux liquides peuvent s'ordonner en phase colonnaire hexagonale, où les molécules de bétaine et le(s) tensioactifs (HLB > 12) forment de longs cylindres qui se rangent dans un réseau hexagonal. On peut dire que les présents cristaux liquides forment des cannellonis moléculaires, lesdits cannellonis étant aptes à encapsuler et/ou à transporter et/ou à s'associer avec d'autres entités, en particulier des entités ayant un LogP supérieur à 2. Dans ce cas les entités cargaisons et/ou compagnes constitueraient la farce desdits cannellonis.
Selon un autre aspect de l'invention les présents cristaux liquides peuvent s'ordonner en phase lamellaire, où les molécules de bétaine et le(s) tensioactifs (HLB > 12) forment de longues feuilles séparées par de minces couches d'eau. On peut dire que les présents cristaux liquides forment des pasticcios moléculaires, lesdits pasticcios étant aptes à encapsuler et/ou à transporter et/ou à s'associer avec d'autres entités, en particulier des entités ayant un LogP supérieur à 2. Dans ce cas les entités cargaisons et/ou compagnes constitueraient la farce desdits pasticcios.
Selon un autre aspect de l'invention les présents cristaux liquides peuvent s'ordonner en phase cubique (également appelée isotrope visqueuse), où les molécules de bétaine et le(s) tensioactifs (HLB > 10) forment des sphères créant un réseau cubique dense. Ces sphères peuvent également être connectées les unes aux autres, formant une phase cubique bicontinue.
Selon l'invention les présents cristaux liquides sont de Phase hexagonale (phase cylindrique hexagonale) et/ou de Phase lamellaire et/ou de Phase cubique bicontinue en fonction de la concentration de bétaine et/ou en fonction du rapport bétaine / tensioactif et/ou du rapport bétaine / solvant. Dans certaines conditions, les présents cristaux liquides peuvent s'ordonner également en Phase colonnaire hexagonale inversée et/ou Phase cubique inverse phase micellaire en fonction de la concentration de bétaine et/ou en fonction du rapport bétaine / tensioactif et/ou du rapport bétaine / solvant.
Selon un aspect particulier de l'invention, à des concentrations élevées Ton peut générer des phases inverses telles des phases colonnaires hexagonales inverses (colonnes d'eau encapsulées par les bétaines + tensioactifs) et/ou des phases micellaires inverses (cristaux liquides avec des cavités d'eau sphériques).
De plus, selon l'invention, chaque cristal obtenu peut être caractérisé par une ou plusieurs mesures choisies dans le groupe de : solubilité de (mg/ml), une taille de, densité, diffraction, réfraction, réflectivité, photo-réactivité, polarisation, longueur d'onde, viscosité, conductivité, solubilité, microscopie, résistivité, structure, spectroscopie, spectroscopie de masse, spectroscopie de Raman, DLS, RMN, HPLC, point de fusion, point trouble, cargaison, % cargaison, hygroscopie, poids volumétrique, Point isoélectrique, point de Kraft, déplacement de Stockes, calorimétrie, microcalorimétrie ainsi que toutes autres mesures de l'état de l'art utilisées pour caractériser un cristal et/ou un nanocristal.
En fonction de la substance hydrophobe cargaison/solubilisée et de son profil, chaque cristal liquide et/ou chaque association substance hydrophobe/cristal liquide, décrits dans la présente, aura un profil unique selon l'invention et pourra être considéré comme une nouvelle entité chimique et/ou physique et/ou thérapeutique.
Le côté modulable et versatile des présents cristaux liquides constitue un avantage réel, dû à la simplicité de leurs réalisations ainsi qu'à leurs différentes destinées industrielles.
De même, la robustesse et la simplicité de leurs modes de réalisations constituent un avantage économique et/ou technique par rapport aux procédures compliquées de l'art antérieur quant à la solubilisation d'entités peu ou pas hydrosolubles.
Les procédures de réalisations pour les confections des présents cristaux peuvent être conduites à températures ambiantes (15 à 30 °C). De même, les procédures de séchages et/ou procédures d'éliminations du ou des solvants peuvent être conduites en dessous de 70°C, préférablement à des températures ne dénaturant pas les cargaisons (protéines, peptides, ARN, ADN, aptamères, enveloppes de virus et/ou bactéries, entités biologiques, fragments du vivant, etc.), ce qui constitue un réel avantage.
Les cristaux liquides de l'invention, en plus de leurs pouvoirs solubilisants, peuvent également offrir aux entités hôtes/cargaisons une protection vis-à-vis des agressions tendant à les dénaturer. Ces activités protectrices, s'étendent notamment aux actions que pourraient avoir, sur les entités cargaisons citées plus haut, des dénaturants physiques et/ou chimiques et/ou biologiques et/ou enzymatiques et/ou lumineux (photo-oxydation) autres que la température.
Enfin, la très faible toxicité des ingrédients, notamment la bétaine, ainsi que la réduction significative de tensioactifs par rapport à l'art antérieur, élisent les présents cristaux liquides comme meilleure alternative à toutes les formulations pharmaceutiques et/ou diététiques et/ou cosmétiques connues qui utilisent les PEG ou d'autres solubilisants. Les présents cristaux liquides peuvent avantageusement remplacer la plupart des formulations de l'art antérieur.
Ces différences, visibles à l'œil nu peuvent être observées concernant notamment le caractère biréfringent des combinaisons réussies, leurs changements de couleurs, leurs diffusions de la lumière, leurs viscosités, leurs tensions superficielles, leurs profils de cristallisations, ou tout simplement la capacité des présents cristaux liquides à solubiliser des entités diverses, notamment des entités hydrophobes, tous ces résultats étant visibles macroscopiquement.
Selon l'invention les présents produits forment des nanostructures en solution et que ces nanostructures stables permettaient en plus de solubiliser les entités hôtes, d'améliorer leurs profils de dissolution dans l'eau, et/ou dans les liquides physiologiques.
De même, pour les entités plus hydrosolubles ayant un LogP inférieur à 1,5 mais supérieur à 1, les présents cristaux liquides offrent des propriétés d'encapsulations et/ou de combinaisons permettant d'optimiser les profils de stabilités et/ou d'acceptabilités et/ou de sécurités et/ou d'efficacités de ces entités.
Stabilités dans le présent contexte signifie la protection qu'apportent ces cristaux contre des dégradations telles l'oxydation et/ou la lumière et/ou les UV et/ou les acides et/ou les enzymes et/ou tout phénomène biologique et/ou chimique et/ou physique qui détériorerait et/ou qui dénaturerait les entités cargaisons avant qu'elles ne soient délivrées aux sites cibles (cellules et/ou tissus et/ou organes).
Séchages & Germinations
Selon l'invention, les présents cristaux sont aptes et/ou aptes à être soumis à la réduction et/ou l'élimination de leurs solvants afin d'amorcer une nucléation (ou germination) préférablement spontanée qui correspond à l'apparition d'une phase cristalline stable obtenues à partir de liquides en surfusions et/ou de solutions sursaturées.
Cette nucléation étant de type primaire hétérogène avec des germes se formant sur les parois du contenant, en opposition à la nucléation primaire homogène des solutions de bétaine seule où les germes restent confinés dans le volume de la solution (Fig. 1).
D'un point de vue thermodynamique la nucléation hétérogène nécessite beaucoup moins d'énergie que la nucléation homogène.
Les procédés industriels d'obtentions des présents cristaux qui utilisent des contenants en verre et/ou des parois de verre et/ou cristallisoirs en verre étant préférés et revendiqués afin d'induire cette nucléation hétérogène.
De manière surprenante, les combinaisons bétaine/tensioactifs (HLB > 10) dans les proportions de l'invention induisent des nucléations hétérogènes nouvelles.
Ces nucléations s'avèrent particulièrement utiles pour les synthèses et/ou les cristallisations et/ou les procédés de concentrations de formes contenant des protéines et/ou des fragments et/ou des parts entières issus du vivant (Insulines, virus, ADN, ARN, aptamères, enzymes, etc.). Elles permettent de même et/ou de manières similaires de concentrer et/ou de transporter les autres entités cargaisons de l'invention.
Selon un aspect de l'invention, les présents cristaux ont une cristallisation régie par la topologie du contenant. Dans des conditions particulières, les présents cristaux peuvent également s'auto-assembler et/ou auto-cristalliser à températures ambiantes.
Selon un aspect de l'invention, les présentes entités cargaisons (décrites plus loin) favorisent et/ou optimisent les formations de ces nucléations hétérogènes.
Selon un aspect particulier de l'invention, les présents cristaux liquides transforment les entités cargaisons en leurs polymorphes les plus stables ET simultanément les plus solubles. Ce qui est tout à fait inattendu au vu de l'art antérieur. (Nucléation et transitions de phases en chimie pharmaceutique - Laurent Lafferere - Thèse septembre 2002).
De manière inattendue, ces processus de nucléations/cristallisations se font avec des croissances cristallines complètement différentes de celles de la bétaine seule en phase isotopique, simplement solubilisée dans l'eau dans les mêmes proportions. En effet, tant au niveau de leurs cinétiques de croissances que de leurs amplitudes et de leurs vitesses de croissances, c'est-à-dire l'augmentation de taille des germes pour conduire aux cristaux, les cristaux de l'invention diffèrent de manières très significatives des solutions de bétaine seule, c'est-à-dire la bétaine non associée aux tensioactifs ayant une HLB supérieure ou égale à 10, comme montré dans la figure 1.
La croissance des présents cristaux s'avère être de type corallien avec des colonnes et/ou des concrétions qui croissent en s'empilant les unes sur les autres ; ce genre de structures peuvent être des représentations fractales des structures moléculaires des présents cristaux liquides.
Ces nouveaux cristaux de bétaine présentent des propriétés physico-chimiques et/ou optiques remarquables et nouvelles, décrites par la présente application.
Les cristaux de l'invention montrent des vitesses, des amplitudes de croissance, des volumes cristallins, des densités originales, ainsi que des formes macroscopiques et/ou microscopiques et/ou moléculaires nouvelles. De manière inattendue les cristaux liquides de l'invention se transforment au séchage en cristaux possédant une faculté de croissance particulière.
Dans un aspect, les cristaux liquides de l'invention possèdent, dans certaines proportions bétaine/solvant/tensioactifs, un point trouble qui est température dépendant.
L'invention décrit également un procédé de formation de cristaux liquides par nucléation (ou germination) correspondant à l'apparition d'une phase cristalline stable à partir d'un liquide en surfusion et/ou ou d'une solution sursaturée en bétaine. Le processus se poursuit par la croissance cristalline, c'est-à-dire l'augmentation de taille des germes pour conduire aux cristaux. Elle est caractérisée par l'empilement à la surface du cristal de nouvelles particules qui se logent dans des sites préférentiels.
Selon l'invention, les 2 modèles de germination des cristaux issus de solutions sursaturées peuvent s'appliquer :
Le modèle, dit classique, où la croissance est favorisée par l'énergie de formation du cristal, tandis que la dissolution est favorisée par la tension superficielle de l'interface créée entre l'amas cristallin et son environnement liquide.
Les deux effets se contrebalancent pour une taille d'amas particulière, dite "taille critique". Par conséquent, les amas cristallins plus petits que la taille critique tendent à se redissoudre sous l'effet des fluctuations thermiques; inversement, les amas cristallins plus grands que la taille critique tendent à croître en moyenne, jusqu'à former des cristaux macroscopiques.
Le second modèle, dit à deux étapes, s'applique pour la cristallisation des protéines et s'appuie sur la formation d'un amas cristallin (cluster) renfermant une solution des espèces à cristalliser, suivie de la réorganisation de façon ordonnée de ces espèces pour donner un germe qui à l'instar du modèle classique grossit pour donner un cristal. De manière inattendue les solutions au séchage se transforment en cristaux possédant une faculté de croissance particulière, c'est-à-dire une croissance sensiblement différente de celle, éventuelle, des ses ingrédients notamment la bétaine seule en solution. Les tensioactifs de l'invention ne cristallisant pas ou peu ou très difficilement au séchage, ce qui induit un produit final visqueux et/ou poisseux et peu ou pas pulvérulent.
De manière inattendue les solutions dont sont issus ces cristaux permettent de solubiliser et/ou d'augmenter la biodisponibilité et/ou augmenter la demi-vie et/ou augmenter l'efficacité et/ou augmenter la sécurité et/ou être des vecteurs physiologiques et/ou constituer des vecteurs furtifs et/ou des enveloppes protectrices pour différentes molécules et/ou composés et/ou entités peu ou pas solubles.
Selon l'invention les procédés de germinations/nucléations permettent d'optimiser la qualité et/ou la proportion et/ou la quantité et/ou la teneur des ingrédients cargaison dans la composition finale et/ou de notamment réduire, préférablement de manière significative, les quantités de tensioactifs (HLB sup 10) utilisés.
La réduction de la quantité de tensioactifs est avantageuse et désirable quant aux sécurités et aux acceptabilités des produits finaux par le vivant.
Selon l'invention les présents cristaux liquides sont aptes à être soumis à une ou plusieurs cristallisations pour l'obtention d'une poudre et/ou d'un produit sec et/ou d'un sel et/ou de cristaux, exempts et/ou sensiblement exempts d'eau et/ou exempts de solvants.
L'invention décrit également la nucléation ou germination des présents cristaux liquides pour l'obtention d'un cristal et/ou d'une forme cristalline solubles dans l'eau. Selon l'invention cette cristallisation en croissance permet de manière surprenante d'optimiser les propriétés de solubilité et/ou la stabilité des entités cargaisons et/ou combinaisons de l'invention.
Selon un aspect particulièrement avantageux de l'invention le séchage permet de figer les structures et/ou nanostructures obtenues jusqu'à administration. Les stabilités des compositions de l'invention sont dès lors augmentées comparativement à celles des formulations existantes.
Les procédés de séchage utilisés selon l'invention peuvent être tous ceux connus par l'état de l'art et peuvent par exemple être des procédés utilisant la chaleur et/ou le froid et/ou l'air et/ou la pression et/ou tout procédé connu par l'homme de l'art permettant d'éliminer ou de sensiblement éliminer un ou plusieurs solvants liquides. Les procédés de séchages doivent préférablement respecter la formation des cristaux et/ou la qualité des entités cargos en étant des procédés dits "softs", c'est-à-dire maintenant et/ou optimisant les propriétés des ingrédients et/ou des cargaisons et/ou des associations.
Selon un aspect avantageux de l'invention les opérations de séchages peuvent s'opérer à des températures inférieures à 100 °C, préférablement inférieures à 90 °C, plus préférablement inférieures à 80 °C, de préférence inférieures à 70 °C, de manière préférée inférieures à 60 °C, de manière plus préférée inférieures à 50 °C %, avantageusement inférieures à 40 °C, préférentiellement inférieures à 30 °C, encore plus préférentiellement inférieures à 20 °C, très préférentiellement inférieures à 10 °C.
Les procédés de séchage selon l'invention peuvent être tous ceux connus par l'état de l'art et peuvent par exemple être des procédés utilisant la chaleur et/ou le froid et/ou l'air et/ou la pression.
Les présents produits secs et/ou sensiblement secs obtenus ayant un taux d'humidité et/ou une teneur en contenu liquide de moins de 10%, préférablement de moins de 9%, plus préférablement de moins de 8%, de préférence de moins de7 %, de manière préférée de moins de 6 %, de manière plus préférée de moins de 4 %, avantageusement de moins de 2 %, préférentiellement de moins de 1%, encore plus préférentiellement de moins de 0,5 %, très préférentiellement de moins de 0,1 %.
Les présents produits pulvérulents et/ou produits secs et/ou sensiblement secs étant stables et aptes à être resolubilisées dans un ou plusieurs solvants, de préférence l'eau, et/ou un ou plusieurs liquides physiologiques. Les présents produits et/ou procédés ayant des propriétés de dissolution et/ou de solubilisation figées et/ou sensiblement figées et/ou stabilisées dans le temps.
Les présents produits pulvérulents et/ou produits secs et/ou sensiblement secs ayant une stabilité telle que lorsqu'ils sont resolubilisés dans l'eau sur une période de 1 à 36 mois, la solubilité et/ou la teneur de l'API (entité hôte) et/ou la taille des particules et/ou le potentiel Zêta et/ou la polydispersité des particules dans les solutions obtenues sont sensiblement similaires à celles de la solution initiale avec une variation de moins de 20%, préférablement de moins de 15 %, plus préférablement de moins de 10%, de préférence de moins de 8 %, de manière préférée de moins de 6 %, de manière plus préférée de moins de 4 %, avantageusement de moins de 3 %, préférentiellement de moins de 2%, encore plus préférentiellement de moins de 1 %, très préférentiellement de moins de 0,5 %.
Les solutions dont sont issus ces cristaux permettent de solubiliser et/ou d'augmenter la biodisponibilité et/ou augmenter la demi-vie et/ou augmenter la stabilité et/ou augmenter l'efficacité et/ou augmenter la sécurité et/ou être des vecteurs physiologiques et/ou des vecteurs furtifs et/ou des enveloppes protectrices pour différentes molécules et/ou composés et/ou entités solubles et/ou peu solubles et/ou pas solubles dans l'eau. L'intérêt de l'invention réside en l'obtention de produits pulvérulents stables, incluant optionnellement des entités cargaisons, dont les propriétés de solubilité, acquises grâce aux présent cristaux liquides, sont figées grâce à un ou plusieurs séchages et/ou déshydratations, lesdits produits stables étant aptes à être reconstitués et/ou resolubilisés à la demande dans un liquide, de préférence dans un liquide physiologique, et aptes à retenir leurs propriétés de solubilités leur conférant une meilleure biodisponibilité après administrations.
Selon un aspect avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont stables dans les environnements acides (tel l'estomac) et sont également stables dans les environnements basiques tels l'environnement intestinal où l'absorption se fait vers le flux sanguin. La combinaison de cette stabilité aux différents pH (2 à 8), ainsi que leur faculté à protéger et à transporter des entités cargaisons, fait des présents cristaux des candidats de choix quant aux différentes formulations, notamment orales de l'invention. A titre d'exemple, les présents cristaux sont des transporteurs optimaux pour les insulines et/ou d'autres protéines en formulations orales et/ou en formulations connues de l'art.
L'invention décrit également l'utilisation de tensioactifs à froid, qui s'avère être une méthode plus simple avec beaucoup moins de tensioactifs et apte à fournir des produis finaux sous formes sèches. En effet, il a été remarqué que l'excès de tensioactifs contrairement aux autres formulations de l'art donne de mauvais résultats. De manière inattendue, les concentrations basses donnent de bons résultats quant aux formations et/ou aux propriétés des présents cristaux liquides.
Selon un aspect avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides nécessitent une quantité de tensioactifs sensiblement inférieure à la quantité requise dans l'art antérieur pour solubiliser les entités cargaisons de l'invention, de moins de 10%, préférablement de moins de 20%, plus préférablement de moins de 30 %, de préférence de moins de 40 %, de manière préférée de moins de 50 %, de manière plus préférée de moins de 60 %, avantageusement de moins de 65 %, préférentiellement de moins de 70%, encore plus préférentiellement de moins de 80 %, très préférentiellement de moins de 90 %.
Selon l'invention ces procédés de séchages permettant également de figer et/ou de stabiliser une ou plusieurs des propriétés des présents cristaux liquides.
L'intérêt de l'invention réside en l'obtention de produits stables, c'est à dire dont les propriétés de solubilité sont figées, aptes à être reconstitués dans un ou plusieurs liquides, de préférence physiologiques, et aptes à retenir leur meilleures performances (solubilités, dissolutions stabilités, biodisponibilités, acceptabilités, etc.). Selon l'invention, une précipitation amorphe peut aussi être obtenue, où l'entité cargaison précipite sous forme amorphe dans les cristaux liquides. L'état de haute énergie l'entité cargaison dans ce système produit des vitesses de dissolution beaucoup plus grandes que les formes inertes des entités cargaisons. La conversion d'une entité cargaison en une forme amorphe suite à la coprécipitation dans les cristaux de l'invention entraînant une dissolution accrue.
Selon le paragraphe précédent l'entité cargaison acquiert une structure amorphe et/ou est apte à rester amorphe dans une enveloppe galénique appropriée.
L'un des concepts de la présente invention est d'obtenir des formes et/ou des cristallogenèses et/ou des cristaux de bétaine avec des propriétés remarquables et les exemples ainsi que les émulsifiants (tensioactifs) et co-solutés décrits ici peuvent être étendus à tous ceux connus par l'homme de l'art, sans être hors du champ ni hors des concepts décrits par la présente invention.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées sont utilisés pour augmenter la solubilité dans l'eau d'une substance hydrophobe d'un facteur de 5, préférablement d'un facteur de plus de 10, plus préférablement de plus de 50, de préférence de plus de 100, de manière préférée de plus de 500, de manière plus préférée de plus de 1000, avantageusement de plus de 2000, préférentiellement de plus de 3000, encore plus préférentiellement de plus de 4000, très préférentiellement d'un facteur de plus de 5000, ladite solubilité pouvant être calculée par exemple par la méthode USP Paddle et/ou par le poids dissous de la substance hydrophobe dans un volume d'eau donné (exemples de techniques descriptifs et non limitatifs).
Les présents co-précipités et/ou cristaux liquides peuvent être séchés une ou plusieurs fois, optionnellement sous vide, pour éliminer et/ou sensiblement éliminer tout solvant et/ou surfactant adhérant librement à la surface des particules.
Les présents co-précipités peuvent optionnellement additionnés avant et/ou pendant et/ou après d'un tampon/buffer pour usage injectable, ledit tampon/buffer apte à rendre les solutions physiologiques ou à pH physiologique.
Les présents cristaux liquides et/ou leur formes sèches cristallisées étant aptes à être contenus dans une et/ou des formes diététiques et/ou pharmaceutiques à usage oral, parentéral, topique, dermique, transdermique, inhalé, appliqué aux muqueuses et à leurs combinaisons. Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées étant aptes à être intégrés et/ou transformés et/ou contenus dans/en des formes galéniques et/ou pharmaceutiques et/ou diététiques et/ou cosmétiques pour usage oral et/ou entéral et/ou parentéral et/ou injectable et/ou cutané et/ou sous-cutané et/ou oculaire et/ou applicable aux muqueuses (buccales, sublinguales, linguales, oculaires, pulmonaires, nasales, vaginales ou rectales).
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées (avec leurs cargaisons comprises/associées) étant aptes à être incorporées dans des capsules gastro-résistantes et/ou des enveloppes résistantes au pH acide gastrique et libérant leur contenus au niveau intestinal au à pH neutre ou basique.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées étant aptes à être incorporées dans des aliments et/ou dans des boissons.
L'invention consiste en un procédé permettant d'emprisonner un composé insoluble dans une solution sursaturée de bétaine et/ou dans une structure de bétaine de préférence inférieure à 300 nanomètres (nm), puis de figer et/ou de stabiliser cette combinaison par une cristallisation et/ou par une croissance cristalline.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées, caractérisés en ce qu'ils contiennent/ou comprennent et/ou englobent et/ou sont associés à une ou plusieurs substances hydrophobes ayant un coefficient de partition LogP supérieur ou égal à 1,5
De manière plus générale, selon l'invention, les présents procédés d'obtentions à base de nucléations et/ou de germinations et/ou de co-cristallisations peuvent être étendus à l'ensemble des entités thérapeutiques cargaisons.
Ces procédés permettent de figer les caractéristiques présents cristaux liquides jusqu'à leurs utilisations in vivo, évitant ainsi les phénomènes de coalescence et de dégradation dans le temps des formes liquides des microémulsions. Dans cet important aspect de l'invention les procédés permettent une plus grande stabilité des formes galéniques et/ou thérapeutiques.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées peuvent être utilisés dans les procédés de précipitations amorphes: Une précipitation amorphe se produit lorsque le médicament précipite sous forme amorphe dans le support inerte. L'état de haute énergie du médicament dans ce système produit généralement des vitesses de dissolution beaucoup plus grandes que les formes cristallines correspondantes du médicament. La conversion d'un médicament en une forme amorphe de coprécipitation entraînant une dissolution accrue.
Les présents cristaux liquides aptes à être soumis à une ou plusieurs cristallisations pour l'obtention d'un produit sec et/ou d'un sel et/ou de cristaux, exempts et/ou sensiblement exempts d'eau et/ou de solvants.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées étant stables et aptes à être resolubilisés dans un ou plusieurs solvants, de préférence l'eau, et/ou un ou plusieurs liquides physiologiques.
Les présents cristaux liquides et/ou leur formes sèches cristallisées étant aptes à être contenus dans une et/ou des formes diététiques et/ou pharmaceutiques à usage oral, parentéral, topique, dermique, transdermique, inhalé, pulmonaire, appliqué aux muqueuses, et à leurs combinaisons.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées étant aptes à être intégrés et/ou transformés dans/en des formes galéniques et/ou pharmaceutiques et/ou diététiques pour usage oral et/ou entéral et/ou parentéral et/ou injectable et/ou cutané et/ou oculaires et/ou applicable aux muqueuses (buccales, sublinguales, linguales, pulmonaires, nasales, vaginales et/ou rectales).
L'invention consiste en un procédé permettant d'emprisonner et/ou d'encapsuler et/ou de transporter un composé soluble et/ou insoluble dans une solution sursaturée de bétaine et/ou dans une structure ayant une taille de préférence inférieure à 350 nanomètres (nm), puis éventuellement de figer et/ou de stabiliser cette combinaison par un séchage et/ou une déshydratation et/ou une cristallisation et/ou par une croissance cristalline.
La taille des structures et/ou nanoparticules (cargaisons comprises) du paragraphe précédent étant de moins de 300 nanomètres (nm), préférablement moins de 250 nm, plus préférablement moins de 200 nm, de préférence moins de 100 nm, de manière préférée moins de 80 nm, de manière plus préférée moins de 60 nm, avantageusement moins de 50 nm, préférentiellement moins de 40 nm, encore plus préférentiellement moins de 20 nm, très préférentiellement moins de 10 nm.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées caractérisés en ce qu'ils contiennent/ou comprennent et/ou englobent 1 ou plusieurs substances hydrophobes ayant un coefficient de partition LogP supérieur ou égal à 1,5.
Selon l'invention, les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées et/ou leurs formes sèches resolubilisées peuvent être caractérisés par une ou plusieurs mesures choisies dans le groupe de : solubilité de (mg/ml), une taille de nanoparticules (DLS), la polydispersité des nanoparticules, potentiel Zêta, microcalorimétrie, microscopie électronique, densité, viscosité, tension superficielle, diffraction, réfraction, réflectivité, photo-réactivité, polarisation, longueur d'onde, conductivité, résistivité, structure, spectroscopie, spectroscopie de masse, RMN, HPLC, point de fusion, cargaison, point trouble, % cargo, hygroscopie, poids volumétrique, ainsi que toutes autres mesures connues de l'état de l'art et utilisées pour caractériser un cristal et/ou un cristal liquide et/ou une nano-émulsion.
En fonction de la substance hydrophobe solubilisée chaque cristal aura un profil unique selon l'invention. De manière plus générale les cristaux liquides et/ou solides de l'invention peuvent servir de vecteurs et/ou de transports et/ou de capsules à des protéines, à des métaux (radiothérapie), à des produits de contraste, à des radioéléments, à des fluorophores, à des séquences ADN et/ou ARN, des vaccins, des virus et/ou des bactéries et/ou des spores et/ou champignons, ainsi que leurs enveloppes et/ou fragments ; à différentes entités à usages thérapeutiques, à différentes entités à usages diététiques, à différentes entités à usages chimiques, à différentes entités à usages électroniques à différentes entités à usages physiques, à différentes entités à usages cosmétiques, à des insecticides, à des arômes, à des parfums, à des vitamines, à des extraits minéraux, à des extraits végétaux, à des extraits métalliques, à des extraits animaux, à des extraits humains, ainsi qu'aux combinaisons de deux ou plus des entités cargaisons précédentes.
Selon l'invention, les produits secs et/ou sensiblement secs de l'invention ayant une granulométrie d'au moins 35 mesh, préférablement d'au moins 50 mesh, plus préférablement d'au moins 60 mesh, de préférence d'au moins 70 mesh, de manière préférée d'au moins 80 mesh, de manière plus préférée d'au moins 90 mesh, avantageusement d'au moins 100 mesh, préférentiellement d'au moins 125 mesh, encore plus préférentiellement d'au moins 150 mesh, très préférentiellement d'au moins 200 mesh.
Selon un aspect avantageux de l'invention les granulométries les plus fines sont possibles grâce aux réductions des quantités de tensioactifs que permettent les synergies de ces derniers avec la bétaine. Les formulations contenant plus de tensioactifs s'avèrent difficiles voire impossibles à complètement sécher, les produits finaux étant poisseux ou visqueux dus aux tensioactifs.
Selon l'invention les granulométries des poudres sèches les plus fines permettent d'optimiser les procédés de fabrications galéniques et également d'avoir des poudres homogènes ayant des écoulements définis (par exemple dans les trémies de remplissage) et/ou des caractéristiques physico-chimiques nécessaires ou obligatoires pour respecter les pré-requis de l'industrie, en particulier ceux de l'industrie pharmaceutique.
Les formes sèches des présents cristaux liquides sont aptes à être intégrées et/ou transformées dans/en des formes galéniques et/ou pharmaceutiques et/ou diététiques pour usage oral et/ou entéral et/ou parentéral et/ou injectable et/ou cutané et/ou oculaires et/ou applicables aux muqueuses (buccales, sublinguales, linguales, pulmonaires, nasales, vaginales ou rectales).
Les cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées de l'invention étant aptes à être formulés dans des formulations retards et/ou à libérations contrôlées et/ou à libérations prolongées. Les libérations d'une ou de plusieurs entités cargaisons pouvant être contrôlées/prolongées dans le temps et/ou contrôlées/prolongées quant aux sites d'administrations et/ou d'absorptions avec par exemple des formulations gastro-résistantes et/ou entérosolubles et/ou autres formulations similaires.
L'emploi de tous les excipients (polymères, etc.) connus de l'homme de l'art aux-fins des objectifs des paragraphes précédents sont revendiqués en combinaisons et/ou en associassions avec les cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées de l'invention.
Quand les formulations ci-dessus contrôlent les libérations de plusieurs entités cargaisons, ces dernières peuvent avoir des profils de libérations similaires et/ou différents, selon les cibles et/ou les usages et/ou les objectifs thérapeutiques requis. Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées étant aptes à être incorporés dans des aliments et/ou dans des compléments alimentaires et/ou dans des boissons.
Le concept général de la présente invention est d'obtenir un cristal liquide et/ou une forme et/ou une nano-émulsion et/ou une cristallogenèse et/ou un cristal de bétaine avec des propriétés remarquables et les exemples ainsi que les émulsifiants et co solutés décrits ici peuvent être étendus à tous ceux connus par l'homme de l'art sans être hors du champ ni hors des concepts décrits par la présente invention.
Ces procédés permettent de figer les caractéristiques des microémulsions jusqu'à leurs utilisations in vivo, évitant ainsi les phénomènes de coalescence et de dégradation dans le temps des formes liquides des microémulsions. Dans cet important aspect de l'invention les procédés permettent une plus grande stabilité des formes galéniques et/ou thérapeutiques.
Dans un aspect avantageux de l'invention, la cristallisation permet de filtrer et/ou d'attirer et/ou de concentrer et/ou d'emprisonner l'entité à solubiliser.
Les produits et/ou procédés de la précédente où les propriétés de dissolution et/ou de solubilisation desdits produits sont figées et/ou sensiblement figées et/ou stabilisées dans le temps.
Les présents produits secs et/ou sensiblement secs ayant une stabilité telle que lorsqu'ils sont resolubilisés dans l'eau sur une période de 1 à 36 mois, la taille des particules et/ou le potentiel Zêta et/ou la polydispersité des solutions obtenues sont sensiblement similaires à celles de la solution initiale avec une variation de moins de
10%, préférablement de moins de 9%, plus préférablement de moins de 8%, de préférence de moins de 7%, de manière préférée de moins de 6%, de manière plus préférée de moins de 5%, avantageusement de moins de 4%, préférentiellement de moins de 3%, encore plus préférentiellement de moins de 2%, très préférentiellement de moins de 1%.
De manière plus générale, selon l'invention, les présents procédés d'obtentions à base de nucléations et/ou de germinations et/ou de co-cristallisations peuvent être étendus à l'ensemble des entités thérapeutiques hôtes et/ou cargaisons.
Combinaisons/associations
Le manque de bonne solubilité aqueuse est fréquemment identifié comme un obstacle majeur au développement et à l'utilisation clinique de la plupart (+ de 60%) des nouvelles molécules/entités thérapeutiques.
Parmi toutes les entités chimiques récemment découvertes, environ 60% sont lipophiles et ne parviennent pas sur le marché en raison de leur faible hydrosolubilité. On estime que le futur pipeline comprend 90% de composés peu solubles.
Selon le système de classification BCS (Biopharmaceutics), un médicament est considéré comme étant peu soluble dans l'eau si sa dose thérapeutique maximale n'est pas soluble dans 250 ml ou moins de milieu aqueux dans une plage de pH de 1 à 7,5.
Les présents cristaux liquides se sont avérés de manière surprenante être particulièrement efficaces pour solubiliser des substances hydrophobes. Ils montrent également une grande stabilité à différents pH allant de 2 à 8, ce qui correspond à la gamme d'acidité/alcalinité rencontrés dans le corps vivant.
L'invention décrit des compositions à usages pharmaceutiques et/ou biochimiques et/ou biologiques et/ou diététiques et/ou cosmétiques comprenant un mélange de bétaine anhydre et/ou de ses sels ET d'une substance hydrophobe et/ou sensiblement hydrophobe ayant un coefficient de partition LogP supérieur ou égal à 1,5, les 2 ingrédients étant dans une proportion en poids bétaine/substance hydrophobe de 200 à 1, de préférence de 100 à 1, avantageusement de 50 à 1, préférentiellement de 25 à 1, ladite composition caractérisée en ce que la bétaine augmente la solubilité de la substance hydrophobe dans l'eau par un facteur d'au moins 100 comparativement à la solubilité de la substance hydrophobe seule dans l'eau.
Le terme "médicament" est conventionnel, désignant un composé ayant des propriétés prophylactiques et/ou thérapeutiques bénéfiques lorsqu'il est administré à un animal, en particulier à l'homme. De préférence, le médicament est un "médicament à faible solubilité dans l'eau", ce qui signifie que le médicament a une solubilité aqueuse minimale à un pH physiologiquement pertinent (c'est-à-dire, pH 1- 8) d'environ 0,1 mg/ml ou moins.
L'invention trouve son utilité lorsque la solubilité dans l'eau du médicament diminue. Ainsi, les compositions de la présente invention sont préférées pour les médicaments à faible solubilité ayant une solubilité aqueuse inférieure à 0,1 mg/ml, de manière avantageuse inférieure à 0,05 mg/ml et de manière préférée inférieure à 0,01 mg/ml. Les cristaux liquides de l'invention sont particulièrement utiles pour servir de transporteurs et/ou de véhicules et/ou de compagnons et/ou de vecteurs et/ou de contenants et/ou de récipients et/ou d'encapsulants et/ou de protections et/ou d'enveloppes à différentes entités ayant une action pharmacologique et/ou une action thérapeutique et/ou une action biologique et/ou une action pharmaceutique lesdites entités appartenant à différentes classes thérapeutiques et/ou différentes classes diététiques et/ou différentes classes cosmétiques, ainsi que leurs combinaisons.
Selon l'invention, les classes préférées de molécules physiologiquement actives et/ou d'entités et/ou de médicaments ayant un coefficient de partition (LogP) supérieur ou égal à 1,5, comprennent, sans y être limitées, les agents anticancéreux, les antihypertenseurs, les antihypertenseurs pour l'hypertension pulmonaire et/ou l'hypertension portale, les agents anxiolytiques, les agents anticoagulants, les agents cardiovasculaires, les agents antiagrégants, les antidiabétiques, le glucagon, les anticonvulsivants, les agents stéroïdiens, les agents diurétiques, les agents antidiurétiques, les agents hypoglycémiants, les décongestionnants, les vasodilatateurs, les antihistaminiques, les antinéoplasiques, les bêtabloquants, les antidouleurs, les agents anti-migraine, les anti-inflammatoires, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les corticoïdes, les corticostéroïdes, les antipyrétiques, les antipsychotiques, les antidépresseurs, les somnifères, les calmants, les anorexigènes, les analgésiques opioïdes, les agents psychotropes, les activateurs de cognition, les agents antispasmodiques, les agents antiépileptiques, les agents réducteurs de cholestérol, les statines, les agents anti-athérosclérose, les agents anti-obésité, les agents anti-syndrome métabolique, les agents régulant le métabolisme, les agents anti-diarrhée, les agents sensibilisant à l'insuline et/ou potentialisant les effets de l'insuline, les agents anti-ostéoporose, les agents anti-asthme, les agents hépato- protecteurs, les agents anti-maladies auto-immunes, les agents anti-mucoviscidose, les agents anti-maladies héréditaires, les agents anti-neurodégénératifs, les agents anti-acnéiques, les agents immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs, les agents antirejet de transplantation, les agents enzymatiques, les cyclosporines, les agents de thérapie génique, les agents anti-impuissance sexuelle, les agents anti dysfonction érectile, les hormones de croissance, les agents de contraception, les agents antithyroïdiens, des agents antigoutteux, les agents anti-angineux, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, les anthelminthiques, les agents anti hypertrophie de la prostate, les agents anti-muscariniques, les agents antiarythmiques, les agents antipaludéens, les neuroleptiques, les agents inotropes cardiaques, les agents gastro-intestinaux, les antagonistes de l'histamine, les myorelaxants, les stimulants tels l'amphétamine, la dexamphétamine, la dexfenfluramine, la fenfluramine et le mazindol,les agents antibactériens, les agents antifongiques, les agents antiviraux, les agents hypnotiques, les agents narcotiques, les opiacés, les anesthésiques, les agents antiparkinsoniens, les agents anti-maladie d'Alzheimer, les antibiotiques, les hormones, les hormones sexuelles (testostérone, progestérone, etc.), les antitussifs, les inhibiteurs de protéases, les inhibiteurs de la phosphorylase de glycogène, les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestéryle, les agents anti-protozoaires, les agents anti-malaria, les agents anti- infectieux, les agents antiparasitaires, les agents anti-calvitie, les agents anti-alopécie, les agents antidotes, les alcaloïdes, les produits de contraste, les agents d'imagerie et/ou d'acquisition médicale, les agents pour résonnance magnétique, les agents et/ou entités magnétiques, les agents métalliques et/ou minéraux magnétiques, les agents métalliques et/ou minéraux et/ou de synthèse pour traitements magnétiques et/ou ondulatoires et/ou calorifiques, les vaccins, les enzymes, les peptides, les séquences d'ARN, les séquences d'ADN, les anticorps, les vitamines, les polyphénols, les anthocyanes, les agents nutraceutiques et/ou diététiques d'origine minérale et/ou animale et/ou végétale et/ou de synthèse, les substances végétales, les extraits végétaux, les agents nutraceutiques tels les stilbènes, les carotènes, les flavonoïdes, la DHEA, le ginseng, les polyphénols et substances similaires, les substances minérales, les métaux, les antioxydants, la coenzyme Q10, les extraits naturels et/ou synthétiques du curcuma tels la Curcumine, les Curcuminoïdes les composés phénoliques du curcuma, la déméthoxycurcumine, la bisdéméthoxycurcumine, les extraits naturels de cannabis, les extraits synthétiques de cannabis, les extraits naturels et/ou synthétiques de pavot, les extraits naturels et/ou synthétiques de coca tels la cocaïne, les extraits naturels et/ou synthétiques de taxol, les extraits naturels et/ou synthétiques de Cannabis Sativa et/ou de Cannabis Indica et/ou de Cannabis Ruderalis et/ou de leurs hybrides et/ou de leurs croisements, les parfums, les huiles essentielles, les arômes, les agents d'hygiène corporelle, les agents phytosanitaires, les insecticides, les agents cosmétiques, ainsi que les combinaisons de deux ou de plusieurs traitements et/ou molécules et/ou entités et/ou agents de la liste précédente.
Utilisations diététiques : Boissons, Chocolats, chewing gums, cookies, barres diététiques
L'invention est utile de manière avantageuse pour solubiliser et/ou augmenter la biodisponibilité des traitements et/ou molécules et/ou entités et/ou agents, ainsi que leurs sels et/ou leurs isomères et/ou leurs esters, et/ou leurs éthers et/ou leurs dérivés, du précédent paragraphe appartenant aux Classes II et IV du BCS (Biopharmaceutical Classification System). Selon un autre aspect de l'invention des entités appartenant à la Classe III du BCS (solubles mais ayant une faible perméabilité membranaire et/ou passage membranaire) peuvent également bénéficier des avantages de l'invention eu égard notamment à la protection de ces entités vis-à-vis de la dégradation enzymatique et/ou de la dégradation métabolique et/ou de leur meilleure absorption intestinale aux fins d'une meilleure biodisponibilité et/ou d'une demi-vie prolongée et/ou modulée dans le corps.
Selon l'invention, les présents cristaux liquides permettent d'augmenter et/ou d'optimiser la perméabilité membranaire et/ou le passage membranaire des entités cargaisons.
De manière préférée l'invention s'adresse aux molécules et/ou entités ayant une biodisponibilité orale inférieure à 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20 %, 15%, 10%, 5%, etc. Selon l'invention les présent cristaux liquides peuvent transporter et/ou être associés à une ou plusieurs entités cargaisons choisies dans les groupes consistant en (i) les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase choisis dans le groupe comprenant le donépézil, la tacrine et la pyridostigmine ; (ii) les antalgiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIA) choisis dans les groupes: aloxiprine, auranofine, azapropazone, ibuprofen, fénoprofen, benorylate, capsaicine, diclofénac, le naproxène, le naproxone le flunomide, l'acide meclofénamique, l'acide méfénamique, le nabumet, l'ivermectine, le mébendazole, l'oxamniquine, l'oxfendazole, l'embonate d'oxantel, le praziquantel, l'embonate de pyrantel et le thiabendazole; (iv) des agents antiacnéiques choisis dans le groupe constitué par l'isotrétinoïne et la trétinoïne; (v) des agents anti-angineux choisis dans le groupe comprenant le nitrate d'amyle, le trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le tétranitrate de pentaérythritol etl'ubidécarénone (coenzyme Q10); (vi) des agents antiarythmiques choisis dans le groupe comprenant l'amiodarone HCl, la digoxine, le disopyramide, l'acétate de flécaïnide et le sulfate de quinidine; (vii) des agents anti-asthmatiques choisis dans le groupe comprenant le zileuton, le zafirlukast, le sulfate de terbutaline, le montelukast et l'albuterol; (viii) agents antibactériens, y compris les antibiotiques, choisis dans le groupe comprenant alatroflox, azithromycin, aztreonum, baclofen, benzathine pénicilline, clofazimine, céfixime, ofloxacine, ethique -méthoxazole, sulphapyridine, tétracycline, triméthoprime, trovafloxacine et vancomycine; (ix) des agents anti-hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) choisis dans le groupe comprenant l'alfuzosine, la doxazosine, la phénoxybenzamine, la prazosine, la térazosine et la tamulosine; (x) agents anticancéreux et immunosuppresseurs choisis dans le groupe comprenant abarelix, aldesleukine, alemtuzumab, alitretinoïne, altrétamine, amifostine, aminoglutéthimide, amsacrine, anastrozole, oxyde d'arsenic, asparaginase, amalgutéthimide, amidoglutéthimide, azurantine, bicalutamide, bisantrène, bléomycine, bortézomib, busulfan, calusterone, camptothécine, capécitabine, carboplatine, carmustine, célécoxib, cétuximab, chlorambucil, cisplatine, cladribine, cladarine, clofarabine, cyclofosphamine, cyclophosphamine, cyclosporine, cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la darbépoétine alpha, daunorubicine, denileukin, le dexrazoxane, le docétaxel, la doxorubicine (neutre), la doxorubicine HCl, le propionate de dromostanolone, l'ellipticine, enlimomab, estramustine, l'épirubicine, l'époétine alfa, l'erlotinib, l'estramustine, l'étoposide, exémestane, filgrastim, la floxuridine la fludarabine,fulvestrant, géfitinib, gemcitabine, gemtuzumab, acétate de goséréline, acétate d'histréline, hydroxyurée, ibritumomab, idarubicine, ifosfamide, mésylate d'imatinib, interféron alfa-2a, interféron alfa-2b, interféron alfa-2b, irénotécan, lénalidomide, le létrozole, la leucovorine, l'acétate de leuprolide, le lévamisole, la lomustine, l'acétate de mégestrol, le melphalan, la mercaptopurine, le mesna, le methotrexate, le méthoxsalène, la mitomycine C, le mitotane, la mitoxantrone, le mofétilmycophénolate, la nandrolone, la nélarabine, le nilutamide, nofetumomab, oprelvekin, l'oxaliplatine, le taxol, les taxanes, le paclitaxel, la palifermine, le pamidronate, la pégadémase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodique, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le porfimère sodique, la procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, rituximab, sargramostim, le sirolimus, le sorafénib, streptozocine, le maléate de sunitinib, le tacrolimus, le tamoxifène, le citrate de tamoxifène, le témozolomide, le téniposide, la testolactone, la thioguanine, le thiotépa, le topotécan, le torémifène, le tositumomab, le trastuzumab, la trétinoïne, ATRA, la moutarde d'uracile, la valrubicine, la Vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le zolédronate, et de l'acide zolédronique; (Xi) les anticoagulants choisis parmi le groupe constitué par l'aspirine, le cilostazol, le clopidogrel, le dicoumarol, le dipyridamole, nicoumalone, oprelvekin, phénindione, la ticlopidine et le tirofiban; (Xii) des antidépresseurs choisis dans le groupe constitué par l'amoxapine, le bupropion, le citalopram, la clomipramine, fluoxétine HCl, le chlorhydrate de maprotiline, la miansérine HCl, nortriptylineHCI, paroxetineHCI, sertraline HCl, le chlorhydrate de trazodone, trimipramine maléate, et venlafaxine HCl; (Xiii) les antidiabétiques choisis dans le groupe consistant en l'insuline, l'acétohexamide, le chlorpropamide, le glibenclamide, le gliclazide, le glipizide, le glimépiride, le glyburide, le miglitol, la pioglitazone, le répaglinide, rosiglitazone, le tolazamide, le tolbutamide et la troglitazone; (Xiv) antiépileptiques choisis dans le groupe constitué par beclamide, carbamazépine, clonazépam, thotoin, felbamate, fosphenyloin sodium, lamotrigine, methoin, methsuximide, methylphenobarbitone, oxcarbazépine, paraméthadione, phénacémide, phénobarbital, phenyloin, phensuximide, primidone, sulthiame, tiagabineHCI, topiramate, l'acide valproïque, et vigabatrine; (Xv) les agents antifongiques choisis dans le groupe constitué par l'amphotéricine, butenafineHCI, le nitrate de butoconazole, le clotrimazole, le nitrate d'éconazole, fluconazole, flucytosine, griséofulvine, itraconazole, kétoconazole, miconazole, la natamycine, la nystatine, le nitrate sulconazole, l'oxiconazole, le chlorhydrate de terbinafine, le terconazole, tioconazole et d'acide undécénoïque; (Xvi) des agents antigoutteux choisis dans le groupe constitué par l'a llopurinol, le probénécide et la sulfinpyrazone; (Xvii) les agents anti-hypertenseurs choisis dans le groupe constitué par l'amlodipine, bénidipine, benezepril, candésartan, captopril, darodipine, dilitazem HCl, le diazoxide, la doxazosine HCl, l'énalapril, l'éposartan, le mésylate de losartan, la félodipine, le fénoldopam, le fosénopril, l'acétate de guanabenz, l'irbésartan, l'isradipine, le lisinopril, minoxidil, nicardipine HCl, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine, la phénoxybenzamine HCl, HCIprazosine , quinapril, réserpine, térazosineHCI, telmisartan et valsartan; (Xviii) les agents antipaludéens choisis dans le groupe constitué de l'amodiaquine, la chloroquine, le chlorhydrate de chlorproguanil, halofantrine HCl, le chlorhydrate de méfloquine, du proguanil HCl, pyriméthamine, la quinine et le sulfate de quinine; (Xix) les agents antimigraineux choisis dans le groupe consistant en le mésylate de dihydroergotamine, le tartrate d'ergotamine, le frovatriptan, le maléate de méthysergide, le naratriptan HCl, le maléate de pizotifène, le benzoate de rizatriptan, sumatriptan succinate, et zolmitriptan; (Xx) les agents anti- muscariniques choisis dans le groupe consistant en atropine, benzhexol HCl, le bipéridène, le chlorhydrate de éthopropazine, hyoscyamine, bromure de mépenzolate, oxyphencyclimineHCI et agents antiparkinsoniens tropicamide (xxi) choisis dans le groupe consistant en le mésylate de bromocriptine, lysuride maléate, le pramipexole, le ropinirole HCl et tolcapone; (Xxii) les agents anti-protozoaires choisis dans le groupe constitué de l'atovaquone, le benznidazole, le clioquinol, la décoquinate, diiodohydroxyquinoline, diloxanidemométasone, dinitolmide, la furazolidone, le métronidazole, le nimorazole, la nitrofurazone, l'ornidazole et le tinidazole; (Xxiii) les agents anti-thyroïdiens choisis dans le groupe constitué par le carbimazole et le propylthiouracile; (xxiv) un agent antitussif tel que le benzonatate; (Xxv) les agents antiviraux choisis dans le groupe constitué par l'abacavir, l'amprénavir, la délavirdine, l'éfavirenz, l'indinavir, la lamivudine, le nelfinavir, névirapine, ritonavir, saquinavir, stavudine et; (xxvi) les anxiolytiques, les sédatifs, les hypnotiques et neuroleptiques choisis dans le groupe consistant en l'alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bentazépam, bromazépam, le brompéridol, le brotizolam, butobarbitone, carbromal, le chlordiazépoxide, le chlorméthiazole, la chlorpromazine, le chlorprothixène, le clonazepam, le clobazam, clotiazépam, clozapine, diazepam, le dropéridol, éthinamate , flunanisone, flunitrazépam, triflupromazine, le décanoate flupenthixol, décanoate fluphenthixol, le flurazépam, la gabapentine, l'halopéridol, le lorazépam, le lormétazépam, le médazépam, le méprobamate, la mésoridazine, la méthaqualone, le méthylphénidate, le midazolam,molindone, le nitrazépam, l'olanzapine, oxazépam, pentobarbitone, perphenazinepimozide, la prochlorperazine, le propofol, la pseudoéphédrine, la quétiapine, la rispéridone, le sertindole, sulpiride, témazépam, thioridazine, triazolam, le zolpidem, le zopiclone et; (Xxvii) b-bloquants choisis dans le groupe constitué par l'acébutolol, l'alprénolol, l'aténolol, le la bétalol, le métoprolol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol et le propranolol; (Xxviii) des agents inotropes cardiaques choisis dans le groupe constitué par les anrinone, la digitoxine, la digoxine, énoximone, lanatoside C et medigoxin; (Xxix) les corticostéroïdes choisis dans le groupe constitué de béclométhasone, la bétaméthasone, le budésonide, l'acétate de cortisone, la désoxyméthasone, la dexaméthasone, l'acétate de fludrocortisone, le flunisolide, la fluocortolone, le propionate de fluticasone, l'hydrocortisone, la méthylprednisolone, prednisolone, prednisone et triamcinolone; (Xxx) les diurétiques choisis parmi le groupe consistant en l'acétazolamide, l'amiloride, le bendrofluméthiazide, le bumétanide, le chlorothiazide, la chlorthalidone, l'acide éthacrynique, le furosémide, la métolazone, spironolactone et le triamtérène; (Xxxi) les agents gastro-intestinaux choisis dans le groupe constitué par le bisacodyl, la cimétidine, le cisapride, le chlorhydrate de diphenoxylate, dompéridone, famotidine, lanosprazole, le lopéramide, la mésalazine, la nizatidine, l'oméprazole, le chlorhydrate de l'ondansétron, le pantoprazole, le rabéprazole sodique, ranitidine HCl et la sulfasalazine; (XXXII) les antagonistes de l'histamine H2 H.sub.l-récepteurs choisis dans le groupe consistant en l'acrivastine, l'astémizole, la chlorphéniramine, la cinnarizine, cetrizine, le fumarate de clemastine, la cyclizine, le chlorhydrate de cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, le dimenhydrinate, la fexofenadine, la flunarizineHCI, loratadine, HCIméclizine, oxatomide et terfénadine; (Xxxiii) les agents kératolytiques choisis dans le groupe constitué par acetretin,calciprotriene, calcifédiol, calcitriol, cholécalciférol, ergocalciférol, l'étrétinate, les rétinoïdes, Targretin, et le tazarotène; (Xxxiv) les agents de régulation de lipides/agents hypolipidémiques choisis dans le groupe constitué par les statines, l'atorvastatine, le bézafibrate, la cérivastatine, le ciprofibrate, le clofibrate, le fénofibrate, la fluvastatine, le gemfibrozil, l'hespérétine, la lovastatine, la pravastatine, probucol et simvastatine; (XXXV) les myorelaxants choisis dans le groupe constitué de cyclobenzaprine, le dantrolène sodium et tizanidineHCI; (Xxxvi) les analgésiques opioïdes choisis dans le groupe constitué par la codéine, le dextropropoxyphène, la diamorphine, la dihydrocodéine, le fentanyl, le meptazinol, la méthadone, la morphine, la nalbuphine et la pentazocine; (Xxxvii) les hormones et les hormones sexuelles choisises dans le groupe consistant en le citrate de clomifène, l'acétate de cortisone, le danazol, la déhydroépiandrostérone, l'éthynyl-estradiol, le finastéride, la fludrocortisone, la fluoxymestérone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de mégestrol, le mestranol, la méthyltestostérone, la mifépristone, la noréthistérone, le norgestrel, l'œstradiol, les œstrogènes conjugués, la progestérone, rimexolone, stanozolol, stilbestrol, testostérone et tibolone; (XXXVIII) les stimulants choisis dans le groupe constitué par l'amphétamine, dexamphétamine, dexfenfluramine, fenfluramine et le mazindol; (Xxxix) les agents nutraceutiques choisis dans le groupe constitué par le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme
Q10 (ubiquinone), les polyphénols, les flavonoïdes, les catéchines, les épicatéchines, les épicatéchines gallate, la quercétine, le resvératrol, le lycopène, la lutéine, les acides gras polyinsaturés, le b-carotène ou vitamine A, a-tocophérol ou vitamine E,
Vitamine D, les isoflavones, leuprolide acétate, Buprénorphine, Peptides, protéines, séquences d'ADN et/ou d'ARN, les extraits de plantes, les minéraux, les agents thérapeutiques utilisés en Immunologie, Neurologie-psychiatrie, Ophtalmologie, les inhibiteurs de la protéase de l'HIV, Ménopause, Rhumatismes, Troubles du sommeil, Troubles de l'érection, l'ostéoporose, fibromyalgie troubles de la thyroïde, Vaccination, Insuffisance Veineuse (Veinotoniques), Stress, Arthrose, Alopécies Errata et/ou Androgéniques, Rhumatismes, Tabagisme ; (Xxxxi) les agents nutraceutiques tels le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), les extraits de plantes, les métaux et les minéraux ; ainsi que la et/ou les combinaisons des ingrédients listés plus haut. Cette liste est seulement à titre exemplatif et ne limite en aucun cas la portée de l'invention aux autres entités/molécules de la même classe ayant un LogP supérieur ou égal à 1,5.
Cette liste n'étant pas exclusive, toute entité thérapeutique similaire peut y être intégrée pour peu que ladite entité rencontre après administration chez l'hôte, des problèmes de solubilité et/ou de biodisponibilité et/ou d'efficacité et/ou de toxicité et/ou de demi-vie et/ou de dégradation qui seraient liés à sa structure.
Selon l'invention, les agents nutraceutiques cargaisons peuvent par exemple être choisis dans les groupes comprenant le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), ainsi que les combinaisons de deux ou de plusieurs traitements et/ou molécules et/ou entités et/ou agents de la liste de vitamines précédente, ainsi qu'en combinaisons avec les autres entités et/ou agents de classes différentes (anticancéreux, anti-inflammatoires, etc.) décrites et listées dans le présent document.
Cette liste est seulement à titre exemplatif et ne limite en aucun cas la portée de l'invention aux autres entités/molécules de la même classe ayant un LogP supérieur ou égal à 2.
Les métaux et/ou les minéraux tels, le fer, l'or, l'argent, le zinc, le platine, le cuivre, oxyde d'hafnium, la barytine, peuvent être encapsulés par les cristaux liquides de l'invention.
Les agents anticancéreux et/ou immunosuppresseurs, peuvent par exemple être choisis dans les groupes comprenant abarelix, aldesleukine, alemtuzumab, alitretinoïne, altrétamine, amifostine, aminoglutéthimide, amsacrine, anastrozole, oxyde d'arsenic, asparaginase, amalgutéthimide, amidoglutéthimide, azurantine et agent de santé bicalutamide, bisantrène, bléomycine, bortézomib, busulfan, calusterone, camptothécine, capécitabine, carboplatine, carmustine, célécoxib, cétuximab, chlorambucil, cisplatine, cladribine, cladarine, clofarabine, cyclofosphamine, cyclophosphamine, cyclosporine, cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la darbépoétine alpha, daunorubicine, denileukin, le dexrazoxane, le docétaxel, la doxorubicine (neutre), la doxorubicineHCI, le propionate de dromostanolone, l'ellipticine, enlimomab, estramustine, l'épirubicine, l'époétine alfa, l'erlotinib, l'estramustine, l'étoposide, exémestane, filgrastim, la floxuridine la fludarabine,fulvestrant, géfitinib, gemcitabine, gemtuzumab, acétate de goséréline, acétate d'histréline, hydroxyurée, ibritumomab, idarubicine, ifosfamide, mésylate d'imatinib, interféron alfa-2a, interféron alfa-2b, interféron alfa-2b, irénotécan, lénalidomide, le létrozole, la leucovorine, l'acétate de leuprolide, le lévamisole, la lomustine, l'acétate de mégestrol, le melphalan, la mercaptopurine, le mesna, le methotrexate, le méthoxsalène, la mitomycine C, le mitotane, la mitoxantrone, le mofétilmycophénolate, la nandrolone, la nélarabine, le nilutamide, nofetumomab, oprelvekin, l'oxaliplatine, le paclitaxel, la palifermine, le pamidronate, la pégadémase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodique, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le porfimère sodique, la procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, rituximab, sargramostim, le sirolimus, le sorafénib, streptozocine, le maléate de sunitinib, le tacrolimus, le tamoxifène, citrate de tamoxifène, le témozolomide, le téniposide, la testolactone, la thioguanine, le thiotépa, le topotécan, le torémifène, le tositumomab, le trastuzumab, la trétinoïne, ATRA, la moutarde d'uracile, la valrubicine, la Vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le zolédronate, de l'acide zolédronique, ainsi que les combinaisons de deux ou de plusieurs traitements et/ou molécules et/ou entités et/ou agents de la liste précédente. Cette liste est seulement à titre exemplatif et ne limite en aucun cas la portée de l'invention aux autres entités/molécules de la même classe ayant un LogP supérieur ou égal à 1,5.
L'intérêt de l'invention est de pouvoir figer et/ou fixer les propriétés des solutions obtenues en les cristallisant, évitant que celles-ci ne se dégradent dans le temps suites au phénomènes connus de décomposition, d'oxydation, de déliquescence, de coalescence, d'agrégation, de floculation et "d'Otswald Ripening" que les formes liquides ne manquent pas de subir sur des périodes prolongées. De manière très avantageuse, ce processus en figeant les solutions obtenues en formes sèches et/ou cristallines, permet de retenir et/ou de fixer et/ou de stabiliser et/ou de prolonger leurs propriétés pharmacologiques et/ou chimiques et/ou dynamiques et/ou biologiques dans le temps. De manière très avantageuse ces propriétés pharmacologiques et/ou chimiques et/ou thermodynamiques sont directement restituées lorsque les formes sèches et/ou cristallines sont resolubilisées.
Selon l'invention les polymères et/ou additifs et/ou excipients généralement connus dans l'art de la formulation et/ou dans l'art de la galénique peuvent être optionnellement ajoutés.
En général, des excipients tels que des agents de charge, des agents de désintégration, des pigments, des liants, des lubrifiants, des agents de glissement, des aromatisants, etc. peuvent être utilisés à aux fins usuelles et aux quantités typiques de l'art, sans nuire aux propriétés des compositions. Ces excipients peuvent être utilisés avant et/ou pendant et/ou après la formation de la composition afin de la formuler en comprimés, gélules, suppositoires, suspensions, poudres pour suspension, crèmes, timbres transdermiques, patchs, sprays, produits injectables, produits sublinguaux, gouttes, teintures, gels, pommades, dépôts, etc.
Les compositions de la présente invention peuvent être formulées sous diverses formes telles qu'elles soient délivrées sous la forme d'une suspension de particules dans un véhicule liquide. Ces suspensions peuvent être formulées sous forme liquide ou en pâte au moment de la fabrication, ou sous forme de poudre sèche avec un liquide, généralement de l'eau, ajoutée à un moment ultérieur, mais avant l'administration orale. Ces poudres constituées en suspension sont des sachets ou des formulations de poudre orale pour constitution (OPC). De telles formes de dosage peuvent être formulées et reconstituées. L'approche la plus simple consiste à formuler la forme posologique sous forme de poudre sèche reconstituée par simple addition d'eau et agitation. En variante, la forme posologique peut être formulée sous forme de liquide et de poudre sèche qui sont combinés et agités pour former la suspension buvable. Dans encore un autre mode de réalisation, la forme posologique peut être formulée sous forme de deux poudres qui sont reconstituées en ajoutant d'abord de l'eau à une poudre pour former une solution à laquelle la seconde poudre est combinée avec une agitation pour former la suspension.
Les formes galéniques peuvent être protégées par un film et/ou une barrière et/ou ne enveloppe ayant un MVTR adéquat. Un MVTR élevé permettant de protéger ces formes contre l'humidité.
De manière générale, il est préférable que la dispersion de médicament soit formulée pour un stockage à long terme à l'état sec car cela favorise la stabilité chimique et physique du médicament.
Utilisations pharmaceutiques et/ou thérapeutiques.
Les cristaux liquides de l'invention sont particulièrement utiles pour servir de transporteurs et/ou de compagnons et/ou de vecteurs et/ou de contenants et/ou de récipients et/ou d'encapsulants et/ou de protections et/ou d'enveloppes à différentes entités cargaisons ayant une action pharmacologique et/ou une action thérapeutique et/ou une action biologique et/ou une action pharmaceutique.
Selon cet aspect avantageux, les cristaux liquides de l'invention peuvent optimiser l'action de ces entités cargaisons, tant aux niveaux de leurs solubilités et/ou de leurs biodisponibilités et/ou de leurs stabilités, et/ou leurs demi-vies et/ou de leurs sécurités et/ou de la réduction de leurs effets indésirables et/ou de l'augmentation de leurs efficacités et/ou leurs acceptabilités chez le vivant.
Selon l'invention ces entités et/ou entités cargaisons peuvent être choisies seules et/ou en combinaisons dans les groupes comprenant: (i) les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels le donépézil, la tacrine et la pyridostigmine ; (ii) Les antalgiques (iii) les anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAID) tels l'aloxiprine, auranofine, azapropazone, benorylate, capsaicine, diclofénac, Aceclofénac, Indométhacine, Kétoprofen, le flunomide, l'acide meclofénamique, l'acide méfénamique, le nabumet, l'ivermectine, le mébendazole, l'oxamniquine, l'oxfendazole, l'embonate d'oxantel, le praziquantel, l'embonate de pyrantel et le thiabendazole; (iv) les agents antiacnéiques tels l'isotrétinoïne et la trétinoïne; (v) les agents anti-angineux tels le nitrate d'amyle, le trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le tétranitrate de pentaérythritol et lubidécarénone (coenzyme Q10); (vi) les agents antiarythmiques tels l'amiodarone HCl, la digoxine, le disopyramide, l'acétate de flécaïnide et le sulfate de quinidine; (vii) les agents anti-asthmatiques tels le zileuton, le zafirlukast, le sulfate de terbutaline, le montelukast et l'albuterol; (viii) les agents antibactériens, y compris les antibiotiques, tels l'alatroflox, azithromycin, aztreonum, baclofen, benzathine pénicilline, clofazimine, céfixime, éthique -méthoxazole, sulphapyridine, tétracycline, triméthoprime, trovafloxacine et vancomycine; (ix) les agents anti-hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) tels l'alfuzosine, la doxazosine, la phénoxybenzamine, la prazosine, la térazosine et la tamulosine; (x) les agents anticancéreux et immunosuppresseurs tels l'abarelix, aldesleukine, alemtuzumab, alitretinoïne, altrétamine, amifostine, aminoglutéthimide, amsacrine, anastrozole, oxyde d'arsenic, asparaginase, amalgutéthimide, amidoglutéthimide, azurantine, bicalutamide, bisantrène, bléomycine, bortézomib, busulfan, calusterone, camptothécine, capécitabine, carboplatine, carmustine, célécoxib, cétuximab, chlorambucil, cisplatine, cladribine, cladarine, clofarabine, cyclofosphamine, cyclophosphamine, cyclosporine, cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la darbépoétine alpha, daunorubicine, denileukin, le dexrazoxane, le docétaxel, la doxorubicine (neutre), la doxorubicine HCl, le propionate de dromostanolone, l'ellipticine, enlimomab, estramustine, l'épirubicine, l'époétine alfa, l'erlotinib, l'estramustine, l'étoposide, exémestane, filgrastim, la floxuridine la fludarabine,fulvestrant, géfitinib, gemcitabine, gemtuzumab, acétate de goséréline, acétate d'histréline, hydroxyurée, ibritumomab, idarubicine, ifosfamide, mésylate d'imatinib, interféron alfa-2a, interféron alfa-2b, interféron alfa-2b, irénotécan, lénalidomide, le létrozole, la leucovorine, l'acétate de leuprolide, le lévamisole, la lomustine, l'acétate de mégestrol, le melphalan, la mercaptopurine, le mesna, le methotrexate, le méthoxsalène, la mitomycine C, le mitotane, la mitoxantrone, le mofétilmycophénolate, la nandrolone, la nélarabine, le nilutamide, nofetumomab, oprelvekin, l'oxaliplatine, le paclitaxel, la palifermine, le pamidronate, la pégadémase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodique, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le porfimère sodique, la procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, rituximab, sargramostim, le sirolimus, le sorafénib, streptozocine, le maléate de sunitinib, le tacrolimus, citrate de tamoxifène, le témozolomide, le téniposide, la testolactone, la thioguanine, le thiotépa, le topotécan, le torémifène, le tositumomab, le trastuzumab, la trétinoïne, ATRA, la moutarde d'uracile, la valrubicine, la Vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le zolédronate, et de l'acide zolédronique; (Xi) les anticoagulants et/ou antiagrégants choisis tels le cilostazol, l'aspirine, le clopidogrel, le dicoumarol, le simtron, les anti-vitamines K, warfarine, fluindione, acénocoumarol, le dipyridamole, nicoumalone, oprelvekin, phénindione, la ticlopidine et le tirofiban; (Xii) les antidépresseurs tels l'amoxapine, le bupropion, le citalopram, la clomipramine, fluoxétine HCl, le chlorhydrate de maprotiline, la miansérine HCl, nortriptylineHCI, paroxetineHCI, sertraline HCl, le chlorhydrate de trazodone, trimipramine maléate, et venlafaxine HCl; (Xiii) les antidiabétiques choisis tels l'acétohexamide, la metformine, le chlorpropamide, le glibenclamide, le gliclazide, le glipizide, le glimépiride, le glyburide, le miglitol, la pioglitazone, le répaglinide, rosiglitazone, le tolazamide, le tolbutamide et la troglitazone; (Xiv) Les antiépileptiques tels le beclamide, carbamazépine, clonazépam, thotoin, felbamate, fosphenyloin sodium, lamotrigine, methoin, methsuximide, methylphenobarbitone, oxcarbazépine, paraméthadione, phénacémide, phénobarbital, phenyloin, phensuximide, primidone, sulthiame, tiagabine HCl, topiramate, l'acide valproïque, et la vigabatrine; (Xv) les agents antifongiques tels l'amphotéricine, butenafine HCl, le nitrate de butoconazole, le clotrimazole, le nitrate d'éconazole, fluconazole, flucytosine, griséofulvine, itraconazole, kétoconazole, miconazole, la natamycine, la nystatine, le nitrate sulconazole, l'oxiconazole, le chlorhydrate de terbinafine, le terconazole, tioconazole et d'acide undécénoïque; (Xvi) les agents antigoutteux tels l'allopurinol, le probénécide et la sulfinpyrazone; (Xvii) les agents anti-hypertenseurs tels l'amlodipine, bénidipine, benezepril, candésartan, captopril, darodipine, dilitazem HCl, le diazoxide, la doxazosine HCl, l'énalapril, l'éposartan, le mésylate de losartan, la félodipine, le fénoldopam, le fosénopril, l'acétate de guanabenz, l'irbésartan, l'isradipine, le lisinopril, minoxidil, nicardipine HCl, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine, la phénoxybenzamine HCl, prazosine HCL , quinapril, réserpine, térazosine HCl, telmisartan et le valsartan; (Xviii) les agents antipaludéens tels l'amodiaquine, la chloroquine, le chlorhydrate de chlorproguanil, halofantrine HCl, le chlorhydrate de méfloquine, du proguanil HCl, pyriméthamine et le sulfate de quinine; (Xix) les agents antimigraineux tels le mésylate de dihydroergotamine, le tartrate d'ergotamine, le frovatriptan, le maléate de méthysergide, le naratriptan HCl, le maléate de pizotifène, le benzoate de rizatriptan, sumatriptan succinate, et zolmitriptan; (Xx) les agents antimuscariniques tels l'atropine, benzhexol HCl, le bipéridène, le chlorhydrate de éthopropazine, hyoscyamine, bromure de mépenzolate, oxyphencyclimine HCl et agents antiparkinsoniens tropicamide (Xxi) les agents antiparkinsoniens tels le mésylate de bromocriptine, Bipéridène, Scopolamine, Trihexyphénidyle, Tropatépine, Apomorphine, Bromocriptine, Lisuride, Pergolide, Piribédil, Pramipexole, Ropinirole, Rotigotine, Safinamide, Amantadine, Lévodopa + inhibiteur de la dopadécarboxylase, Lévodopa + inhibiteur de la dopadécarboxylase + l-COMT, Entacapone, Tolcapone, Rasagiline, Sélégiline, lysuride maléate, le pramipexole, le ropinirole HCl et tolcapone; (Xxii) les agents antiprotozoaires tels l'atovaquone, benznidazole, le clioquinol, décoquinate, diiodohydroxyquinoline, diloxanidemométasone, dinitolmide, la furazolidone, le métronidazole, le nimorazole, la nitrofurazone, l'ornidazole et le tinidazole; (Xxiii) les agents anti-thyroïdiens tels le carbimazole et le propylthiouracile; (xxiv) les agents antitussifs tel le benzonatate; (Xxv) les agents antiviraux tels l'abacavir, l'amprénavir, la délavirdine, l'éfavirenz, l'indinavir, la lamivudine, le nelfinavir, névirapine, ritonavir, saquinavir, stavudine (xxvi) les anxiolytiques, les sédatifs, les hypnotiques et neuroleptiques tels l'alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bentazépam, bromazépam, le brompéridol, le brotizolam, butobarbitone, carbromal, le chlordiazépoxide, le chlorméthiazole, la chlorpromazine, le chlorprothixène, le clonazepam, le clobazam, clotiazépam, clozapine, diazepam, le dropéridol, éthinamate , flunanisone, flunitrazépam, triflupromazine, le décanoate flupenthixol, décanoate fluphenthixol, le flurazépam, la gabapentine, l'halopéridol, le lorazépam, le lormétazépam, le médazépam, le méprobamate, la mésoridazine, la méthaqualone, le méthylphénidate, le midazolam, molindone, le nitrazépam, l'olanzapine, oxazépam, pentobarbitone, perphenazinepimozide, la prochlorperazine, le propofol, la pseudoéphédrine, la quétiapine, la rispéridone, le sertindole, sulpiride, témazépam, thioridazine, triazolam, le zolpidem, le zopiclone ; (Xxvii) b-bloquants tels l'acébutolol, l'alprénolol, l'aténolol, le labétalol, le métoprolol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol et le propranolol; (Xxviii) les agents inotropes cardiaques tels l'anrinone, la digitoxine, la digoxine, énoximone, lanatoside C et medigoxin; (Xxix) les corticostéroïdes tels la béclométhasone, la bétaméthasone, le budésonide, l'acétate de cortisone, la désoxyméthasone, la dexaméthasone, l'acétate de fludrocortisone, le flunisolide, la fluocortolone, le propionate de fluticasone, l'hydrocortisone, la méthylprednisolone, prednisolone, prednisone et triamcinolone; (Xxx) les diurétiques tels l'acétazolamide, l'amiloride, le bendrofluméthiazide, le bumétanide, le chlorothiazide, la chlorthalidone, l'acide éthacrynique, le furosémide, la métolazone, spironolactone et le triamtérène; (Xxxi) les agents gastro-intestinaux tels le bisacodyl, la cimétidine, le cisapride, le chlorhydrate de diphenoxylate, dompéridone, famotidine, lanosprazole, le lopéramide, la mésalazine, la nizatidine, l'oméprazole, le chlorhydrate de l'ondansétron, le pantoprazole, le rabéprazole sodique, ranitidine HCl et la sulfasalazine; (Xxxii) les antagonistes de l'histamine H2 H.sub.l-récepteurs tels l'acrivastine, l'astémizole, la chlorphéniramine, la cinnarizine, cetrizine, le fumarate de clemastine, la cyclizine, le chlorhydrate de cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, le dimenhydrinate, la fexofenadine, la flunarizine HCl, loratadine, HCl méclizine, oxatomide et terfénadine; (Xxxiii) les agents kératolytiques tels l'acetretin, calciprotriene, calcifédiol, calcitriol, cholécalciférol, ergocalciférol, l'étrétinate, les rétinoïdes, Targretin, et le tazarotène; (Xxxiv) les agents de régulation de lipides / agents hypolipidémiques tels les statines, l'atorvastatine, le bézafibrate, la cérivastatine, le ciprofibrate, le clofibrate, le fénofibrate, la fluvastatine, le gemfibrozil, l'hespérétine, la lovastatine, la pravastatine, probucol et simvastatine; (Xxxv) les myorelaxants tels le cyclobenzaprine, le dantrolène sodium et tizanidineHCI; (Xxxvi) les analgésiques opioïdes tels la codéine, le dextropropoxyphène, la diamorphine, la dihydrocodéine, le fentanyl, le meptazinol, la méthadone, la cocaïne, la lidocaïne, la morphine, la nalbuphine et la pentazocine; (Xxxvii) les hormones sexuelles tels le citrate de clomifène, l'acétate de cortisone, le danazol, la déhydroépiandrostérone, l'éthynyl-estradiol, le finastéride, la fludrocortisone, la fluoxymestérone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de mégestrol, le mestranol, la méthyltestostérone, la mifépristone, la noréthistérone, le norgestrel, l'oestradiol, les oestrogènes conjugués , la progestérone, rimexolone, stanozolol, stilbestrol, testostérone et tibolone; (Xxxviii) les stimulants tels l'amphétamine, dexamphétamine, dexfenfluramine, fenfluramine et le mazindol; (Xxxix) Les inhibiteurs de la cholinestérase dans la maladie d'Alzheimer tels le donépézil, galantamine, rivastigmine ; (Xxxx) Les agents thérapeutiques utilisés en Immunologie, Neurologie-psychiatrie, Ophtalmologie, Ménopause, Rhumatismes, Troubles du sommeil, Troubles de l'érection, l'ostéoporose, fibromyalgie troubles de la thyroïde, Vaccination, Insuffisance Veineuse (Veinotoniques), Stress, Arthrose, Alopécies Errata et/ou Androgéniques, Rhumatismes, Tabagisme ; (Xxxxi) les agents nutraceutiques tels le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), les extraits de plantes, les métaux et les minéraux.
La liste ci-dessus n'est en aucun cas limitative mais simplement exemplative.
Toutes entités ayant une activité biologique et/ou pharmacologique peuvent être ajoutées à cette liste, pourvu que les cristaux liquides de l'invention puissent améliorer leurs actions et/ou optimiser leurs stabilités et/ou leurs solubilités et/ou leur dissolutions et/ou leurs biodisponibilités et/ou leur procurer de meilleures demi- vies et/ou optimiser leurs durées d'actions et/ou optimiser leurs efficacités et/ou réduire leurs effets indésirables et/ou augmenter leurs sécurités et/ou de leurs efficacités et/ou leurs acceptabilités chez le vivant. Les antinéoplasiques sont des médicaments destinés à bloquer la prolifération des cellules cancéreuses - le néoplasme désignant une tumeur ou un cancer.
Toutefois, la plupart des antinéoplasiques ne sont pas des médicaments à effet spécifique sur les cellules néoplasiques étant donné qu'ils touchent également les cellules saines-
Selon un aspect très avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont particulièrement indiqués pour optimiser les effets et/ou l'acceptabilité et/ou l'efficacité des entités de cette classe thérapeutique. Les cristaux liquides de l'invention servant à de meilleures solubilisations et/ou de meilleures stabilités et/ou de meilleures sécurités et/ou de meilleures demi-vies et/ou de meilleures efficacités et/ou de meilleures acceptabilités et/ou à de meilleurs ciblages chez le vivant.
Les antinéoplasiques regroupent plusieurs dizaines de médicaments, dont les agents alkylants, les anti-métabolites, les agents intercalants et les antimitotiques.
La liste suivante est non exhaustive et chacune et/ou plusieurs de ses entités peuvent bénéficier des avantages des présents cristaux liquides.
Les Antimétabolites : Antifoliques : Méthotrexate, Raltitrexed, Pemetrexed. Antipyrimidiques : Mercaptopurine, Thioguanine, Pentostatine, Cladribine, FludarabineAutres antimétabolites : Hydroxycarbamide, Gemcitabine.
Les Agents alkylants tels la Moutarde azotée : Chlorambucil, Melphalan, Chlorméthine, Ifosfamide, Cyclophosphamide ;
Nitroso-urée : Fotémustine, Lomustine, Carmustine, Streptozocine ; Organoplatine : Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine ; Éthylène imine : Thiotépa, Altrétamine ; Amide Imidazole : Procarbazine, Témozolomide, Dacarbazine ; Autres agents alkylants : Busulfan, Mitomycine C, Pipobroman. Les Agents intercalants : camptothécine, Irinotécan, Topotécan Anthracycline : Épirubicine, Daunorubicine, Doxorubicine, Pirarubicine, Idarubicine, Mitoxantrone, Amsacrine, Elliptinium, Actinomycine D, Étoposide, Bléomycine Molécules ayant une action sur le fuseau mitotique : Vinca-alcaloïde, poison du fuseau, Vinorelbine, Vindésine, Vincristine, Vinblastine ;
Taxoïdes : Paclitaxel, Docétaxel ;
Inhibiteurs de tyrosine kinase ; Inhibiteurs du VEGFR : Sunitinib, Axitinib, Pazopanib ; Inhibiteurs de l'EGFR : Afatinib, Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, ; Inhibiteurs de la protéine de fusion BCR-Abl : Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib, Sorafenib, Regorafenib ; Inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase RAF : Dabrafenib, Vemurafenib, Sorafenib, Regorafenib ; Inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase MEK : Cobimetinib, Tramétinib ; Inhibiteurs de la sérine-thréonine kinase mTor : Temsirolimus, Evérolimus ; Autres inhibiteurs de tyrosine kinase : Crizotinib, Ibrutinib, Idélalisib, Ruxolitinib
Anticorps monoclonaux : Anti-VEGF : Bevacizumab ; Anti-EGFR : Cetuximab, Panitumumab ; Anti-HER2 : Trastuzumab, Pertuzumab ; Anti-CD20 : Rituximab, Ibritumomab, Ofatumumab ; Autres anticorps monoclonaux : Alemtuzumab, Blinatumomab, Daratumumab, Ipilimumab, Panitumumab.
Virus et virus modifiés, adénovirus oncolytiques.
Les anticorps monoclonaux anticancéreux rentrent dans la catégorie des thérapies ciblées. Ils peuvent avoir un effet cytolytique en fixant une cible membranaire ce qui permet l'activation du complément ou le recrutement de cellules immunitaires cytotoxiques. Certains ont un effet neutralisant, empêchant alors la fixation du ligand à son récepteur.
La liste ci-dessus n'est en aucun cas limitative mais simplement exemplative.
Selon l'invention l'utilisation des présents cristaux en associations et/ou en combinaisons est particulièrement utile dans le domaine pharmaceutique, car en plus de leurs activités optimisantes et/ou de transport, ils protègent les actifs sensibles contre les dégradations (enzymatiques et/ou métaboliques) et l'oxydation.
Toutes entités ayant une activité biologique et/ou pharmacologique peuvent être ajoutées à cette liste, pourvu que les cristaux liquides de l'invention puissent améliorer leurs actions et/ou optimiser leurs stabilités et/ou leurs solubilités et/ou leurs biodisponibilités et/ou leur procurer de meilleures demi-vies et/ou réduire leurs effets indésirables et/ou augmenter leurs sécurités et/ou de leurs efficacités et/ou leurs acceptabilités chez le vivant.
Dans un aspect particulièrement avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont physiologiques ou sensiblement physiologiques dû au fait que la bétaine n'est pas un xénobiotique ; celle-ci ne va pas provoquer de réactions immunitaires et/ou de réactions allergiques et/ou de réactions métaboliques et va ainsi permettre le transport des entités cargaisons sans qu'elles ne soient ni détectées, ni métabolisées, ni détruites par le système immunitaire et/ou par les systèmes enzymatiques. Cela permettra d'augmenter l'action thérapeutique des entités cargaisons en leur permettant d'atteindre de manières optimales et/ou ciblées leurs sites d'actions spécifiques.
Dans un autre aspect de l'invention les entités cargaisons sont encapsulées et/ou enveloppées et/ou logées dans une coque constituée de bétaine.
Dans un autre aspect de l'invention les entités cargaisons sont, grâce aux présents cristaux liquides, sous formes de dispersions moléculaires dans le solvant.
Dans un aspect important de l'invention les produits obtenus sont furtifs.
Dans un aspect très avantageux et particulier de l'invention les présents cristaux liquides peuvent être considérés comme des nano-transporteurs et/ou des nano vecteurs et/ou des nano-éponges et/ou des nano-cristaux et/ou des boîtes quantiques et/ou structures fractales qui dû à leurs caractères physiologiques auront l'avantage et la qualité d'être furtifs, c'est-à-dire non ou peu détectables par les systèmes de défenses immunitaires.
Cette furtivité représente une amélioration notable par rapport aux formulations aux PEG (polyéthylène glycol, vu que la bétaine est endogène et déjà présente naturellement dans le corps, et au vu de son caractère non-xénobiotique elle ne provoquera pas des réactions par exemple d'immunités et/ou d'opsonisations et/ou d'allergies et/ou de rejets car les systèmes de défenses la reconnaissent comme une molécule endogène et familière. Les entités cargaisons étant logées dans ces enveloppes/capsules familières pour le système immunitaire, pourront atteindre les zones cibles et optimiser leurs effets thérapeutiques. De même, les présents cristaux liquides et leurs cargaisons peuvent passer les barrières physiologiques, et notamment la barrière encéphalique pour des délivrances optimales au cerveau.
Dans un autre aspect avantageux de l'invention, la bétaine ayant la particularité d'être hautement biodisponible par voie orale, les présents cristaux liquides sont particulièrement utiles et indiqués pour transporter des entités telles les protéines, notamment l'insuline, dans des formulations orales. En effet, l'enveloppe et/ou la capsule constituée par la bétaine permettra, à l'insuline et/ou aux autres entités d'intérêt, d'échapper aux actions enzymatiques du tractus gastro-intestinal tout en permettant à celles-ci d'être utilement absorbées et efficacement dirigées vers le flux sanguin.
Les formes orales et/ou formulations orales des insulines sont revendiquées.
De même, ces activités protectrices et/ou optimisantes des présents cristaux liquides peuvent s'appliquer non seulement aux entités cargaisons listées dans le présent document, mais également être étendues aux séquences d'ARN et/ou d'ADN et/ou aux peptides et/ou aux aptamères et/ou aux dendrimères et/ou aux oligonucléotides pour la réalisation de formulations optimales, qu'elles soient orales et/ou parentérales et/ou injectables et/ou cutanées et/ou pulmonaires et/ou ophtalmiques et/ou nasales et/ou sublinguales et/ou administrables via les muqueuses.
Dans un autre aspect avantageux de l'invention, l'entité cargaison ne doit pas nécessairement avoir un LogP supérieur à 1 mais peut être hydrosoluble (LogP < 1). Les cristaux liquides de l'invention servant à d'autres fins que la solubilisation, telles que de meilleures stabilités et/ou de meilleures sécurités et/ou de meilleures demi- vies et/ou de meilleures efficacités et/ou de meilleures acceptabilités chez le vivant. Dans le cadre général de la présente invention, quand il s'agit d'un nom commercial (que l'homme de l'art identifie aisément), les procédés de l'invention s'appliquent avantageusement à la molécule et/ou aux principes actifs bruts et/ou purs de ces médicaments ; ainsi qu'à leurs analogues, esters, précurseurs et métabolites. Néanmoins, si nécessaire les procédés de l'invention peuvent également s'appliquer à leurs formulations finales et/ou semi-finies. Selon un aspect particulier de l'invention, l'intérêt d'utiliser un tensioactif hydrosoluble réside aussi dans le fait que l'on puisse réaliser des formes sèches ou sensiblement sèches après éliminations et/ou évaporations et/ou déshydratations et/ou séchages du ou des solvants (de préférence l'eau) des présents cristaux liquides. Ces formes sèches ou sensiblement sèches auront les avantages de meilleurs profils de stabilités et/ou de meilleurs profils de relargages, tant dans leurs formes galéniques et/ou pharmaceutiques, que dans leurs profils d'absorptions et/ou d'actions dans le vivant.
L'intérêt de l'invention est qu'elle peut remplacer les PEG dans toutes les formulations connues utilisant cette molécule, avec une amélioration notable quant à l'acceptabilité par le vivant supérieure des présents cristaux liquides physiologiques comparativement aux PEG.
Vaccins
Selon l'invention les utilisations des présents cristaux sont particulièrement utiles dans le domaine de la vaccination et des vaccins car ils procurent aux agents antigéniques et/ou matériels biologiques (ADN, ARN, aptamères) des vaccins une enveloppe et/ou une coque qui est à la fois protectrice et qui optimise leurs délivrances et/ou leurs efficacités aux sites d'actions biologiques.
Ces activités sont utiles pour les vaccins vivants atténués, les vaccins inactivés, ainsi que pour leurs combinaisons (vivants/inactivés).
Ces activités sont utiles pour les vaccins préventifs, les vaccins thérapeutiques, ainsi que leurs combinaisons (préventifs et/ou thérapeutiques).
La présente invention pouvant se réaliser à température ambiante est particulièrement indiquée pour le développement de vaccins et de produits et/ou de molécules ayant une sensibilité et/ou un manque de stabilité à la chaleur et/ou aux excès caloriques.
Selon un aspect très avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont particulièrement indiqués pour optimiser les effets et/ou l'acceptabilité et/ou l'efficacité des entités de cette classe thérapeutique. Les cristaux liquides de l'invention servant à de meilleures solubilisations et/ou de meilleures stabilités et/ou de meilleures protections et/ou de meilleures sécurités et/ou de meilleures demi-vies et/ou de meilleures efficacités et/ou de meilleures acceptabilités chez le vivant.
Propriétés spécifiques
De plus, de par leurs mimétismes avec les phases cristallines liquides lyotropes qui sont abondantes dans les systèmes vivants, notamment les molécules constitutives de la surface des membranes cellulaires et/ou biologiques, les présents cristaux peuvent exercer un polymorphisme lipidique et/ou exhiber un caractère biomimétique. et peuvent se mélanger facilement aux membranes biologiques et/ou aux membranes cellulaire, sans besoins élevés en énergie durant ce processus.
Cela permettra de délivrer "naturellement" et/ou utilement et/ou efficacement les entités cargaisons de la présente invention aux sites biologiques cibles et ce d'une manière optimale.
De même, l'endocytose par osmose et/ou passive et/ou par transports actifs peut être favorisée par les cristaux et/ou cargaisons de l'invention. La bétaine ayant une activité osmotique établie.
Dans un autre aspect, les présents cristaux exercent une activité bénéfique via les cavéoles, pour une délivrance optimale de leurs cargaisons.
Les phases cristallines liquides lyotropes sont abondantes dans les systèmes vivants ; on parle alors de polymorphisme lipidique. En conséquence, les présents cristaux liquides lyotropes possèdent des propriétés biomimétiques reproduisant la structure des membranes biologiques et/ou des membranes cellulaires, toutes deux étant des formes de cristaux liquides. Leurs molécules constitutives (par exemple les phospholipides) sont perpendiculaires à la surface de la membrane, mais la membrane est flexible. Les molécules constitutives peuvent se mélanger facilement, mais ont tendance à ne pas quitter la membrane en raison des besoins élevés en énergie de ce processus.
Les présents cristaux liquides, dû à leur mimétisme avec les membranes et/ou cellules, sont aptes à une meilleure délivrance des entités cargaisons à travers et/ou aux membranes biologiques et/ou cellulaires. Cela en plus est facilité en raison du peu d'énergie que ce processus mobilise grâce aux présents cristaux liquides.
Autres avantages La présente invention constitue une plateforme technologique permettant d'améliorer la plupart des formulations de l'art antérieur. Ces améliorations interviennent à plusieurs niveaux :
• Facilité de réalisation industrielle avec économie des coûts et des moyens
• Ingrédients bien définis et ayant le statut GRAS (Generally Recognized As Safe) · Meilleure solubilité et donc meilleure biodisponibilité
• Réduction des effets métaboliques de premier passage (EPP)
• Meilleur ciblage des cellules et/ou des tissus
• Meilleure sécurité avec moins d'ingrédients non physiologiques
• Plus grande acceptabilité avec les effets de la Bétaine · Furtivité des formulations
• Plus grande efficacité thérapeutique, avec des effets synergiques
• Améliorations du métabolisme dans le tractus gastro-intestinal
• Améliorations des efficacités d'absorptions
• Protections des cargaisons des phénomènes de dégradation dans le corps · Permet d'obtenir des taux circulants supérieurs.
Autres aspects de l'invention
Selon l'invention l'utilisation des présents cristaux est particulièrement utile dans le domaine de la cosmétique, car en plus de leurs activités optimisantes similaires à celles apportées aux médicaments, ils permettent une meilleure absorption cutanée et le transport et la protection d'actifs sensibles qu'ils protègent contre la dégradation (enzymatique et/ou métabolique) et l'oxydation.
Les présents cristaux liquides peuvent également être utilisés pour des applications thérapeutiques et/ou cosmétiques telles que dans I' Acné, Cellulite, Chute de cheveux, Peau sensible, Crèmes, Sérums, Masques visage et/ou corps, Maquillages, Médecine esthétique, Minceur, Parfums, Rides, Santé des cheveux, Soins anti-âge, Soins des cheveux, Soins du corps, Soins du visage, enzyme Q10, Vitamines, Soins minceur, Régimes pour mincir.
Utilisations chimiques telles que dans les insecticides, les pesticides, antifongiques pour l'agriculture, la pétrochimie. En effet, de nombreux insecticides et pesticides sont des substances hydrophobes et nécessitent des utilisations en quantité pour atteindre des seuils actifs. Ces hautes doses étant toxiques pour l'environnement. Dans un aspect très avantageux, les cristaux liquides de l'invention permettent des réductions drastiques des doses de ces composés toxiques permettant ainsi une meilleure préservation de l'environnement.
Les présents cristaux liquides, dû à leurs versatilités peuvent également avoir d'autres applications industrielles comme dans les panneaux solaires, les cristaux semi- conducteurs et/ou supraconducteurs, les ferrofluides.
Utilisations électroniques telles dans les panneaux solaires, les calculateurs quantiques, les LCD, les fenêtres occultantes, les fibres optiques, les piles et accumulateurs d'énergie (batteries).
Cannabis hydrosoluble
Les présents cristaux liquides sont particulièrement utiles et efficaces pour solubiliser/protéger des composés naturels lipophiles couramment utilisés dans les médicaments et/ou dans les nutraceutiques qui comprennent les phytocannabinoïdes tels que le cannabidiol, les terpènes, les terpénoïdes, les huiles essentielles telles que le bêta-caryophyllène, le carène phyllène, le pinène, le linalol, le limonène, le phytol, le nérolidol, le myrcène, le myrcène, les acides gras tels que linoléique, lénolénique, stéaridonique, acide stéarique, acide oléique, arachidonoyléthanolamide (anandamide), des composés tels que la co-enzyme Q-10, le ptérostilbène, la lutéine, le lycopène, d'autres huiles essentielles telles que l'huile de citron, l'extrait de pépins de pamplemousse, l'extrait de thé vert, l'EGCG, l'extrait de cacao, épigallocatéchine gallate, épigallocatéchine, épicatéchine, catéchine, gallate d'épicatéchine, quercétine, curcumine, curcuma, curcuma, D-limonène, huile de citron, caroténoïdes, astaxanthine ou phosphatidylserine.
Selon un aspect avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont particulièrement indiqués pour optimiser les effets et/ou l'acceptabilité et/ou l'efficacité des cannabinoïdes. Les cristaux liquides de l'invention servant à de meilleures solubilisations et/ou de meilleures stabilités et/ou de meilleures sécurités et/ou de meilleures demi-vies et/ou de meilleures efficacités et/ou de meilleures acceptabilités et/ou à de meilleurs ciblages chez le vivant.
Selon un aspect très avantageux de l'invention, les présents cristaux liquides sont particulièrement indiqués pour solubiliser les cannabinoïdes naturels comprenant les cannabinoïdes dérivés du cannabis comprenant des cannabinoïdes obtenus à partir d'une plante de Cannabis comprenant le cannabidiol (CBD), l'acide cannabidiolique (CBDA), le cannabinol (CBN), le cannabigérol (CBG); le cannabigérol monoéthylether (CBGM); Cannabichromène (CBC); Cannabielsoin (CBE); Cannabicyclol (CBL); Cannabicyclol (CBL); Cannabicitran (CBT); Cannabivarine (CBV); Tétrahydrocannabivarine (THCV); Cannabidivarine (CBDV); Cannabichromévarine (CBCV); Cannabigerovarin (CBGV); L'éther monométhylique de cannabigérol (CBGM); le tétrahydrocannabinol (THC), iso-tétrahydrocannabinol (iso-THC), l'acide tétrahydrocannabinolique (THCA), delta-8-THC, DELTA.9-tetrahydrocannabinol, DELTA.8-tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy-tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy- DELTA.9-tetrahydrocannabinol, levonantradol, . DELTA.11-tetrahydrocannabinol, tetrahydrocannabivarin, dronabinol, amandamide, nabilone ; ), les esters de ceux-ci, leurs sels, leurs, métabolites, leurs mélanges et/ou une ou plusieurs combinaisons de ceux-ci.
Les présents cristaux liquides et/ou leurs formes sèches cristallisées sont utilisés pour augmenter la solubilité dans l'eau des substances cannabinoïdes du paragraphe précédent d'un facteur de 5, préférablement d'un facteur de plus de 10, plus préférablement de plus de 50, de préférence de plus de 100, de manière préférée de plus de 500, de manière plus préférée de plus de 1000, avantageusement de plus de 2000, préférentiellement de plus de 3000, encore plus préférentiellement de plus de 4000, très préférentiellement d'un facteur de plus de 5000, ladite solubilité pouvant être calculée par exemple par la méthode USP Paddle et/ou par le poids dissous de la substance hydrophobe dans un volume d'eau donné.
L'invention décrit également l'utilisation des présents cristaux dans des procédés d'obtentions et/ou d'extractions (de feuilles la plante) et/ou de formulations d'un ou plusieurs cannabinoïdes solubles dans l'eau, des cannabinoïdes obtenus à partir d'une plante de Cannabis comprenant le cannabidiol (CBD), l'acide cannabidiolique (CBDA), le cannabinol (CBN), le cannabigérol (CBG); le cannabigérol monoéthylether (CBGM); Cannabichromène (CBC); Cannabielsoin (CBE); Cannabicyclol (CBL); Cannabicyclol (CBL); Cannabicitran (CBT); Cannabivarine (CBV); Tétrahydrocannabivarine (THCV); Cannabidivarine (CBDV); Cannabichromévarine (CBCV); Cannabigerovarin (CBGV); L'éther monométhylique de cannabigérol (CBGM); le tétrahydrocannabinol (THC), iso- tétrahydrocannabinol (iso-THC), l'acide tétrahydrocannabinolique (THCA), delta-8- THC, DELTA.9-tetrahydrocannabinol, . DELTA.8-tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy- tetrahydrocannabinol, 11-hydroxy- DELTA.9-tetrahydrocannabinol, levonantradol, .DELTA.11-tetrahydrocannabinol, tetrahydrocannabivarin, dronabinol, amandamide, nabilone ; ), les esters de ceux-ci, leurs sels, leurs, métabolites, leurs mélanges et/ou une ou plusieurs combinaisons de ceux-ci.
Ces procédés d'obtentions et/ou d'extractions décrits dans le paragraphe précédent peuvent bien évidemment être étendus aux autres entités cargaisons décrites dans le présent document.
Les exemples ne sont là que pour illustrer l'invention et ne limitent en aucun celle-ci, car les techniques et/ou moyens d'obtentions décrits présentement peuvent s'appliquer à la plupart des molécules qui posent des problèmes de solubilité et/ou de biodisponibilité et/ou de demi-vie. EXEMPLES
Les données concernant les ingrédients, leurs LogP et leur solubilités sont extraites toutes (dans un souci d'uniformité) du site https://go.drugbank.com
Exemple 1
Réalisation des cristaux liquides de bétaine
Procédure : Toutes les manipulations et mélanges se font à températures ambiantes entre 17 & 25° Celsius. Ingrédients : Eau distillée (Forever Products), Polysorbate 80 (Origins), Bétaine anhydre (Danisco).
Matériel : Tubes verre 5 mL, Pipettes VWR 100 pL & 1000 pL, Balance électronique 0,001 g, Centrifugeuse 800-1 Centrifugal Machine 4000 tours/minute, Congélateur Candy (- 18°C). Tube Al : mélanger 2 mL d'eau distillée et 2 g de bétaine par agitation manuelle vigoureuse, puis ajouter 40 pL de Polysorbate 80 (65 mg) le tout de nouveau mixé manuellement. Le mélange des B est ensuite soumis pendant 15 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Tube Bl: mélanger 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange 3 est ensuite soumis pendant 15 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Tube Cl : verser 2 g de bétaine et ajouter 40 pL de Polysorbate 80 puis 2 mL d'eau distillée le tout mélangé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange est ensuite soumis pendant 15 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute. Tube A2 : mélanger 2 mL d'eau distillée et 2 g de bétaine par agitation manuelle vigoureuse, puis ajouter 40 pL de Polysorbate 80 le tout de nouveau mixé manuellement. Tube non soumis à centrifugation.
Tube B2: mélanger 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Tube non soumis à centrifugation. Tube C2 : mélanger 2 g de bétaine et ajouter 40 pL de Polysorbate 80 puis 2 mL d'eau distillée, le tout étant mélangé par agitation manuelle vigoureuse. Tube non soumis à centrifugation.
Résultats Les tubes A2 & C2 sont d'apparence opaque/laiteuse avec un léger surnageant mousseux tandis que le tube B2 bien qu'étant transparent comporte également un surnageant mousseux qui est plus important que pour les tubes A2 & C2. Les B tubes ne présentent pas à l'œil nu de particularités optiques, si ce n'est le tube B2 qui est légèrement irisé. A contrario, et de manière surprenante les tubes Al B1 & Cl sont transparents avec des reflets irisés et/ou opalescents dans les teintes bleutées et jaunes en fonction de la direction de la lumière et/ou de l'angle d'observation.
Ces caractéristiques optiques remarquables des tubes Al, B1 & Cl démontrent la biréfringence, ainsi que le caractère de cristal liquide des mélanges Al, B1 & Cl. Selon un aspect avantageux de l'invention, la centrifugation ne permet pas seulement le simple mélange des ingrédients qui sont hydrosolubles et qui devraient se mixer aisément, mais elle permet aussi de générer et/ou de moduler et/ou d'organiser et/ou de diriger l'orientation de ces ingrédients en imposant à leurs mixtures dans l'eau une direction et/ou un directeur qui les arrange de simples ingrédients isotropiques (ayant une seule direction) en solution dans l'eau, en un ensemble anisotropique (ayant plusieurs directions).
Dès lors la centrifugation confère aux mixtures Al, B1 & Cl des caractères nouveaux et/ou des qualités nouvelles, propres aux cristaux liquides.
Le directeur étant ici généré et/ou modulé et/ou dirigé par la centrifugation.
Réalisations :
Légende des tableaux O = oui - N = non
Aspects : II apparaît que l'utilisation des mêmes ingrédients mais dans des chronologies différentes et/ou des conditions de mélanges différentes mène à des résultats diamétralement opposés ou différents.
Ces différences sont encore plus marquées lorsqu'on varie la concentration des ingrédients, notamment en augmentant la concentration de Polysorbate 80 à 100 pL, à 200 pL & à 400 pL , seules de rares combinaisons ne sont pas laiteuses. Exemple 2
Après 3 heures de stabulation à température ambiante des tubes A2, B2 & C2, sans qu'aucun changement significatif ne soit intervenu, tant au niveau de l'aspect (laiteux ou transparent) que de celui des surnageants, les 3 tubes sont placés pendant 15 minutes au congélateur à une température négative avoisinant les moins 18° Celsius. Résultats
De manière très surprenante, les contenus des 3 tubes deviennent transparents et acquièrent les mêmes caractéristiques optiques que celles des tubes Al, B1 & Cl vues précédemment. Les contenus A2, B2 & C2 sont transparents avec des reflets irisés et/ou opalescents dans les teintes bleutées et jaunes en fonction de la direction de la lumière et/ou de l'angle d'observation.
Après traitement au froid, de manière remarquable les contenus des tubes A2, B2 & C2 acquièrent des caractéristiques optiques remarquables démontrant leurs biréfringences, ainsi que le caractère de cristal liquide des mélanges A2, B2 & C2.
Exemple 3
Des surnageants persistant néanmoins dans les tubes A2, B2 & C2 après traitement au froid de l'exemple 2, ceux-ci sont plongés dans un bain-marie à 70 "Celsius pendant 5 minutes ce qui a pour effets de complètement faire disparaître les surnageants. Ces résultats montrent que c'est ici la température qui a organisé les orientations des ingrédients dans les différentes mixtures en modulant et/ou en organisant et/ou en dirigeant l'orientation de ces ingrédients en imposant à leurs mixtures dans l'eau une direction et/ou un directeur qui les arrange de simples ingrédients isotropiques (ayant une seule direction) en solution dans l'eau, en un ensemble anisotropique (ayant plusieurs directions). Dès lors le traitement par température confère aux mixtures A2, B2 & C2 des caractères nouveaux et/ou des qualités nouvelles, propres aux cristaux liquides.
De manière encore plus remarquable, les cristaux liquides de l'invention possèdent et démontrent des caractères et/ou des qualités de cristaux liquides thermotropes. Exemple 4
Germinations/nucléations au séchage
Tube A : mélanger 2 mL d'eau distillée et 2 g de bétaine mixés par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 2 est ensuite soumis pendant 15 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Tube B : mélanger 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80 (65 mg) puis mixer par agitation manuelle vigoureuse, puis ajouter 2 g de bétaine, le tout de nouveau mixé manuellement. Le mélange des B est ensuite soumis pendant 15 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute. Résultats : Le tube B est transparent nacré confirme une teinte bleutée de biréfringence. Le tube A reste transparent sans aucune teinte apparente.
Les 2 tubes sont versés dans des boites de Pétri en verre (diamètre 35 mm) et soumis à un séchage à 60 °C dans un déshydrateur à air chaud Stockli.
Le contenu du tube A s'asséche en cristaux qui restent confinés dans le volume initial de la solution. La germination/nucléation étant de type primaire homogène pour la solution de bétaine seule.
Le contenu du tube B subit une germination/nucléation de type primaire hétérogène avec des germes se formant sur les parois de la boîte de Pétri puis débordant la boîte. Voir la Figure 1. Les vitesses de nucléation du contenu du tube B sont supérieures à celles du tube A.
Exemple 5
Solubilisation de la curcumine - LogP 4,12 - Solubilité dans l'eau 0.00575 mg/mL Mixer 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 400 mg de curcumine pure, mixer manuellement puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 4 ingrédients est ensuite soumis pendant 20 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute. Un culot représentant 30% à 40% de la curcumine non solubilisée reste dans le fond du tube. La fraction restante est complètement solubilisée et donne une solution transparente de couleur brune ambrée profonde sans aucune particule en suspension. 400 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'eau distillée (pH 7). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec une couleur jaune brillant. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h). 400 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'acide acétique (pH 2,2). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec une couleur jaune brillant. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h). La solution mère obtenue après centrifugation est estimée à une concentration de 80 mg/mL de curcumine (pondérée à 60 mg/mL - culot). Elle reste stable sans aucun dépôt pour de longues périodes de temps.
La solubilité la curcumine dans l'eau a été multipliée par un facteur de 10.000. Exemple 6
Solubilisation du Fénofibrate - LogP 5,28 - Solubilité dans l'eau 0.000707 mg/mL
Mixer 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 1 mL d'éthanol puis 150 mg de Fénofibrate, mixer manuellement puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 4 ingrédients est ensuite soumis pendant 30 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Un culot représentant 20% du Fénofibrate non solubilisé reste dans le fond du tube. La fraction restante est complètement solubilisée et donne une solution transparente de couleur jaune/verts sans aucune particule en suspension. La solution mère obtenue après centrifugation est estimée à une concentration de 27 mg/mL de Fénofibrate (pondérée à 20 mg/mL - culot). Elle reste stable sans aucun dépôt pour de longues périodes de temps. Versée dans un verre d'eau elle se solubilise immédiatement. La solubilité du Fénofibrate dans l'eau a été multipliée par un facteur de 28.000.
Exemple 7
Solubilisation du Fénofibrate - LogP 5,28 - Solubilité dans l'eau 0.000707 mg/mL Mixer 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 100 mg de Fénofibrate, mixer manuellement puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 4 ingrédients est ensuite soumis pendant 40 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Un culot représentant 35 % du Fénofibrate non solubilisé reste dans le fond du tube. La fraction restante est complètement solubilisée et donne une solution transparente de couleur vert/jaune sans aucune particule en suspension.
400 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'eau distillée (pH 7). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec des reflets jaune/verts. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
400 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'acide acétique (pH 2,2). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec des reflets jaune/verts. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
La solution mère obtenue après centrifugation est estimée à une concentration de 20 mg/mL de Fénofibrate (pondérée à 15 mg/mL - culot). Elle reste stable sans aucun dépôt pour de longues périodes de temps.
La solubilité du Fénofibrate dans l'eau a été multipliée par un facteur de 20.000. Exemple 8
Solubilisation du Cannabidiol - LogP 6, SS - Solubilité dans l'eau 0.0126 mg/mL
Mixer 2 mL d'eau distillée et 40 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 160 mg de Cannabidiol (CBD), mixer manuellement puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 4 ingrédients est ensuite soumis pendant 30 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
Le Cannabidiol est complètement solubilisé et donne une solution transparente de couleur dorée avec des reflets bleutés, sans aucune particule en suspension. 200 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'eau distillée (pH 7). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec des reflets mauve/rosés. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
200 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'acide acétique (pH 2,2). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec des reflets mauve/rosés. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
La solution mère obtenue après centrifugation est estimée à une concentration de 47 mg/mL de Cannabidiol (non pondérée car pas de culot). Mise à l'abri de la lumière, elle est restée stable sans aucun dépôt, ni modification pendant une année.
Sachant que la solubilité dans l'eau du Cannabidiol est de 0,0126 mg/mL, les 47 mg/mL obtenus correspondent à une augmentation de sa solubilité par un facteur de 3730 fois. Exemple 9
Séchages et germinations des combinaisons.
Les cristaux liquides comme dans les exemples 5, 6 & 7 sont réalisés.
Les 3 tubes sont versés dans des boites de Pétri en verre (diamètre 35 mm) et soumis à un séchage à 50 °C dans un déshydrateur à air chaud Stockli. Résultats
Les contenu des 3 tubes subissent une germination/nucléation de type primaire hétérogène avec des germes se formant sur les parois des boîtes de Pétri puis débordant les boîtes, de manière similaire à la Figure 1.
Le cristal liquide de Curcumine adopte une couleur jaune vif écarlate.
Le cristal liquide de Fénofibrate adopte une couleur blanchâtre/verdâtre.
Le cristal liquide de Cannabidiol adopte une couleur rose tirant vers le mauve, dont les teintes sont similaires à la fleur de cannabis.
Exemple 10
Les 3 produits secs de l'exemple 7 sont broyés jusqu'à atteindre ± 50 Mesh et stockés à l'abri de la lumière et de l'humidité pendant 6 mois.
Exemple 11
Tests visuels des solutions Fénofibrate, Curcumine & CBD.
Après les 6 mois, les 3 poudres sèches de l'exemple 9 sont solubilisées à raison d'un gramme de poudre sèche chacune dans 20 centilitres d'eau pure (pH 7).
Les 3 poudres sèches se resolubilisent immédiatement (quelques secondes) en donnant des solutions sans particules en suspension, et sans dépôts ni surnageants.
Le pH des mêmes 3 solutions est varié alors de pH neutre au départ (forme galénique, comprimé, gélule, ou autres) à pH acide par ajout d'acide acétique jusqu'à pH 2,5 (environnement gastrique) puis ces solutions sont neutralisées par ajout de bicarbonate de soude jusqu'à pH 8 (environnement intestinal).
Les 3 solutions ne montrent aucun changement dans leurs aspects, ni dans leurs teintes. Il n'y aucune précipitation.
Exemple 12
100 mg de poudre sèche de Curcumine de l'exemple précédent sont solubilisés dans 100 ml d'eau pure avant d'être maintenus dans l'obscurité pendant 14 jours. Cette solution est ensuite évaluée à la DLS (Dynamic Light Scattering) dans un appareil Zetasizer (Université de Namur).
La taille moyenne des particules de la solution se site dans les 10 nanomètres, voire moins, avec une très faible polydispersité.
Exemple 13
Solubilisation de la Clofazimine LogP - 7,39 - Solubilité dans l'eau 0.00151 mg/mL
Mixer 2 mL d'eau distillée et 35 pL de Polysorbate 80, puis ajouter 50 mg de Clofazimine, mixer manuellement puis soumettre à une centrifugation de 4000 tours/minute puis ajouter 2 g de bétaine le tout de nouveau mixé par agitation manuelle vigoureuse. Le mélange des 4 ingrédients est ensuite soumis pendant 30 minutes à une centrifugation de 4000 tours/minute.
La Clofazimine est complètement solubilisée et donne une solution transparente de couleur jaune brun (miel), sans aucune particule en suspension.
250 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'eau distillée (pH 7). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec de légers reflets rouges. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h). 250 pL de la solution réalisée sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'acide acétique (pH 2,2). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente avec une couleur rouge carmin. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
La solution mère obtenue après centrifugation est estimée à une concentration de 14,7 mg/mL de Clofazimine (non pondérée car pas de culot).
Sachant que la solubilité dans l'eau de la Clofazimine est de 0.00151 mg/mL, les 14,7 mg/mL obtenus correspondent à une augmentation de sa solubilité par un facteur de 9730 fois. Exemple 14
La solution restante de l'exemple précédent est versée dans une boite de Pétri en verre (diamètre 35 mm) et soumise à un séchage à 60 °C dans un déshydrateur à air chaud Stockli. Résultats
Au séchage, la solution subit une germination/nucléation de type primaire hétérogène avec des germes se formant sur les parois de la boîte de Pétri puis débordant de la boîte de manière similaire à la Figure 1.
La couleur du cristal formé est orange rouge Le produit secs est ensuite broyé jusqu'à atteindre ± 50 Mesh et stocké à l'abri de la lumière et de l'humidité pendant 10 jours.
Ensuite 100 mg de poudre sèche sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'eau distillée (pH 7). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente rouge/rosée. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h).
Ensuite 100 mg de poudre sèche sont prélevés et versés dans un tube de 5 mL d'acide acétique (pH 2,2). La solution se solubilise immédiatement et donne une solution transparente rouge carmin. La solution stockée à l'abri de la lumière ne montre pas de changements sur le temps (24 h). Ensuite cette solution acide est ramenée à pH alcalin de 8 par ajout de bicarbonate de soude, afin de mimer les conditions les différences de pH rencontrées dans l'estomac puis l'intestin.
La solution reste stable sans aucune précipitation ni modification, montrant par là stabilité des produits de l'invention et leur utilité pour notamment des utilisations orales, ainsi que toutes autres voies d'administrations connues de l'art.

Claims

REVENDICATIONS
1. Un système et/ou un produit comprenant un mélange d'une bétaine anhydre et/ou monohydrate et d'un tensioactif ayant une HLB supérieure à 10, avantageusement supérieure à 12, de préférence supérieure à 14, ledit mélange étant solubilisé dans l'eau en présence d'une entité appartenant au système BCS classe II ou classe IV et ayant une solubilité dans l'eau inférieure à 0,1 mg /mL, ledit système et/ou produit étant apte à augmenter la solubilité dans l'eau de ladite entité par un facteur d'au moins 100, avantageusement d'au moins 500, de préférence d'au moins 1000, préférentiellement d'au moins 5000.
2. Un système et/ou un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que la proportion en poids bétaine/tensioactif est d'au moins 10 : 1, avantageusement d'au moins 15 : 1, de préférence d'au moins 20 : 1, préférentiellement d'au moins 40 :1.
B. La bétaine de la revendication 1 étant de préférence anhydre et/ou monohydrate.
4. Le système et/ou le produit des revendications 1, 2, 3 caractérisé en ce qu'il contient en poids, en excluant le poids du solvant et/ou celui de l'eau, 80 à 99,5 % de bétaine et 0,5 à 20% de tensioactifs et/ou de surfactants.
5. Les tensioactifs et/ou surfactants selon l'une quelconque des revendications précédentes ayant de préférence une HLB supérieure à 10, préférablement supérieure à 11, plus préférablement supérieure à 12, de préférence supérieure à 13, de manière préférée supérieure à 14, de manière plus préférée supérieure à 15, avantageusement supérieure à 16, préférentiellement supérieure à 17, encore plus préférentiellement supérieure à 18, très préférentiellement supérieure à 19. 6. Les tensioactifs et/ou surfactants l'une quelconque des revendications précédentes étant choisis préférablement dans le groupe constitué par les polysorbates ou Tween 20 (E432- HLB 15), Tween 80 (E433- HLB 15), Tween 40 (E434- HLB 15,
6), Tween 60 (E435- HLB 14,9), Tween 65 (E436- HLB 10,5), la Quillaja Saponaria Molina (E999), ainsi que leurs mélanges
7. Les molécules solubilisées et/ou entités associées et/ou combinées et/ou transportées par le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes ayant de préférence un LogP ou coefficient de partage supérieur à 1, préférablement supérieur à 1,5, plus préférablement supérieur à 2, de préférence supérieur à 2,5, de manière préférée supérieur à B, de manière plus préférée supérieur à 4, avantageusement supérieur à 5, très avantageusement supérieur à 6, préférentiellement supérieur à 7, encore plus préférentiellement supérieur à 8, très préférentiellement supérieur à 9.
8. Les molécules solubilisées et/ou entités associées et/ou combinées et/ou transportées par le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes étant dans une proportion en poids bétaine/substance hydrophobe de 2 à 1, de préférence de 5 à 1, de manière préférée de 10 à 1, de manière plus préférée de 20 à 1, préférablement de 30 à
1, plus préférablement de 40 à 1, avantageusement de 50 à 1, plus avantageusement de 60 à 1, très avantageusement de 80 à 1, préférentiellement de 100 à 1, encore plus préférentiellement de 150 à 1, très préférentiellement de plus de 200 à 1.
9. Le système et/ou le produit des revendications précédentes caractérisé par une taille de particules étant de moins de 300 nanomètres (nm), préférablement moins de 250 nm, plus préférablement moins de 200 nm, de préférence moins de 100 nm, de manière préférée moins de 80 nm, de manière plus préférée moins de 60 nm, avantageusement moins de 50 nm, préférentiellement moins de 40 nm, encore plus préférentiellement moins de 20 nm, très préférentiellement moins de 10 nm.
10. Les compositions de la revendication précédente caractérisées en ce que la solubilité dans l'eau et/ou dans les liquides physiologiques de la substance hydrophobe est augmentée par un facteur d'un facteur d'au moins 100, préférablement d'un facteur d'au moins 200, plus préférablement d'au moins 500, de préférence d'au moins 100, de manière préférée d'au moins 1000, de manière plus préférée d'au moins 2000, avantageusement d'au moins 2500, préférentiellement d'au moins 3000, encore plus préférentiellement d'au moins 4000, très préférentiellement d'un facteur d'au moins 5000, comparativement à la solubilité de la substance hydrophobe seule dans l'eau et/ou dans les liquides physiologiques.
11. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes comprenant et/ou comprenant en addition et/ou comprenant en combinaison et/ou comprenant en association et/ou servant de vecteur et/ou servant de transporteur et/ou servant de container et/ou servant de contenant et/ou servant de capsule, à une ou plusieurs entités et/ou à une ou plusieurs cargaisons et/ou à une ou plusieurs molécules et/ou à un ou plusieurs composés et/ou à un ou plusieurs actifs choisis dans les groupes comprenant: (i) les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, (ii) les antalgiques, (iii) les anti inflammatoires non stéroïdiens (NSAID), (iv) les agents anti -acnéiques, (v) les agents anti-angineux, (vi) les agents anti-arythmiques, (vii) les agents antiasthmatiques, (viii) agents antibactériens, (iX) les agents anti-hypertrophie bénigne de la prostate (HBP, (X) agents anticancéreux et immunosuppresseurs, (Xi) les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires, (Xii) les antidépresseurs, (Xiii) les antidiabétiques, (Xiv) antiépileptiques, (Xv) les agents antifongiques, (Xvi) les agents antigoutteux, (Xvii) les agents antihypertenseurs, (Xviii) les agents antipaludéens, (Xix) les agents antimigraineux, (XX) les agents anti- muscariniques, (XXi) les agents antiparkinsoniens, (Xxii) les agents anti protozoaires, (Xxiii) les agents anti-thyroïdiens, (xxiv) un agent antitussifs (XXv) les agents antiviraux, (XXvi) les anxiolytiques et/ou les sédatifs et/ou les hypnotiques et/ou les neuroleptiques, (Xxvii) les b-bloquants, (XXviii) les agents inotropes cardiaques, (XXix) les corticostéroïdes, (Xxx) les diurétiques, (XXXi) les agents gastro-intestinaux, (XXXII) les antagonistes de l'histamine H2 H.sub.l— récepteurs, (XXXiii) les agents kératolytiques, (XXXiv) les agents de régulation de lipides/agents hypolipidémiques, (XXXV) les myorelaxants, (Xxxvi) les analgésiques opioïdes, (XXXvii) les hormones et les hormones sexuelles, (XXXviiil) les stimulants, (Xxxix) les agents choisis dans le groupe constitué par le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), la nicotine, les dérivés et/ou extraits de cannabis, la curcumine, le gingembre, le ginkgo biloba, les extraits de plantes, les minéraux, les métaux, ainsi que la et/ou les combinaisons de deux ou plus des ingrédients quelconques de la présente revendication.
12. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes comprenant et/ou comprenant en addition et/ou comprenant en combinaison et/ou comprenant en association et/ou servant de vecteur et/ou servant de transporteur et/ou servant de container et/ou servant de contenant et/ou servant de capsule, à une ou plusieurs entités et/ou à une ou plusieurs cargaisons et/ou à une ou plusieurs molécules et/ou à un ou plusieurs composés et/ou à un ou plusieurs actifs choisis dans les groupes comprenant: (i) les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase choisis dans le groupe comprenant le donépézil, la tacrine et la pyridostigmine ; (ii) les antalgiques et les anti inflammatoires non stéroïdiens (NSAIA) choisis dans les groupes: aloxiprine, auranofine, azapropazone, ibuprofen, fénoprofen, benorylate, capsaicine, diclofénac, le naproxène, le naproxone le flunomide, l'acide meclofénamique, l'acide méfénamique, le nabumet, l'ivermectine, le mébendazole, l'oxamniquine, l'oxfendazole, l'embonate d'oxantel, le praziquantel, l'embonate de pyrantel et le thiabendazole; (iv) des agents antiacnéiques choisis dans le groupe constitué par l'isotrétinoïne et la trétinoïne; (v) des agents anti-angineux choisis dans le groupe comprenant le nitrate d'amyle, le trinitrate de glycéryle (nitroglycérine), le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le tétranitrate de pentaérythritol etl'ubidécarénone (coenzyme Q10); (vi) des agents antiarythmiques choisis dans le groupe comprenant l'amiodarone HCl, la digoxine, le disopyramide, l'acétate de flécaïnide et le sulfate de quinidine; (vii) des agents anti-asthmatiques choisis dans le groupe comprenant le zileuton, le zafirlukast, le sulfate de terbutaline, le montelukast et l'albuterol; (viii) agents antibactériens, y compris les antibiotiques, choisis dans le groupe comprenant alatroflox, azithromycin, aztreonum, baclofen, benzathine pénicilline, clofazimine, céfixime, ofloxacine, éthique -méthoxazole, sulphapyridine, tétracycline, triméthoprime, trovafloxacine et vancomycine; (ix) des agents anti hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) choisis dans le groupe comprenant l'alfuzosine, la doxazosine, la phénoxybenzamine, la prazosine, la térazosine et la tamulosine; (x) agents anticancéreux et immunosuppresseurs choisis dans le groupe comprenant abarelix, aldesleukine, alemtuzumab, alitretinoïne, altrétamine, amifostine, aminoglutéthimide, amsacrine, anastrozole, oxyde d'arsenic, asparaginase, amalgutéthimide, amidoglutéthimide, azurantine, bicalutamide, bisantrène, bléomycine, bortézomib, busulfan, calusterone, camptothécine, capécitabine, carboplatine, carmustine, célécoxib, cétuximab, chlorambucil, cisplatine, cladribine, cladarine, clofarabine, cyclofosphamine, cyclophosphamine, cyclosporine, cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la darbépoétine alpha, daunorubicine, denileukin, le dexrazoxane, le docétaxel, la doxorubicine (neutre), la doxorubicine HCl, le propionate de dromostanolone, l'ellipticine, enlimomab, estramustine, l'épirubicine, l'époétine alfa, l'erlotinib, l'estramustine, l'étoposide, exémestane, filgrastim, la floxuridine la fludarabine,fulvestrant, géfitinib, gemcitabine, gemtuzumab, acétate de goséréline, acétate d'histréline, hydroxyurée, ibritumomab, idarubicine, ifosfamide, mésylate d'imatinib, interféron alfa-2a, interféron alfa-2b, interféron alfa-2b, irénotécan, lénalidomide, le létrozole, la leucovorine, l'acétate de leuprolide, le lévamisole, la lomustine, l'acétate de mégestrol, le melphalan, la mercaptopurine, le mesna, le methotrexate, le méthoxsalène, la mitomycine C, le mitotane, la mitoxantrone, le mofétilmycophénolate, la nandrolone, la nélarabine, le nilutamide, nofetumomab, oprelvekin, l'oxaliplatine, le taxol, les taxanes, le paclitaxel, la palifermine, le pamidronate, la pégadémase, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodique, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le porfimère sodique, la procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, rituximab, sargramostim, le sirolimus, le sorafénib, streptozocine, le maléate de sunitinib, le tacrolimus, le tamoxifène, le citrate de tamoxifène, le témozolomide, le téniposide, la testolactone, la thioguanine, le thiotépa, le topotécan, le torémifène, le tositumomab, le trastuzumab, la trétinoïne, ATRA, la moutarde d'uracile, la valrubicine, la Vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le zolédronate, et de l'acide zolédronique; (Xi) les anticoagulants choisis parmi le groupe constitué par l'aspirine, le cilostazol, le clopidogrel, le dicoumarol, le dipyridamole, nicoumalone, oprelvekin, phénindione, la ticlopidine et le tirofiban; (Xii) des antidépresseurs choisis dans le groupe constitué par l'amoxapine, le bupropion, le citalopram, la clomipramine, fluoxétine HCl, le chlorhydrate de maprotiline, la miansérine HCl, nortriptylineHCI, paroxetineHCI, sertraline HCl, le chlorhydrate de trazodone, trimipramine maléate, et venlafaxine HCl; (Xiii) les antidiabétiques choisis dans le groupe consistant en l'insuline, l'acétohexamide, le chlorpropamide, le glibenclamide, le gliclazide, le glipizide, le glimépiride, le glyburide, le miglitol, la pioglitazone, le répaglinide, rosiglitazone, le tolazamide, le tolbutamide et la troglitazone; (Xiv) antiépileptiques choisis dans le groupe constitué par beclamide, carbamazépine, clonazépam, thotoin, felbamate, fosphenyloin sodium, lamotrigine, methoin, methsuximide, methylphenobarbitone, oxcarbazépine, paraméthadione, phénacémide, phénobarbital, phenyloin, phensuximide, primidone, sulthiame, tiagabineHCI, topiramate, l'acide valproïque, et vigabatrine; (Xv) les agents antifongiques choisis dans le groupe constitué par l'amphotéricine, butenafineHCI, le nitrate de butoconazole, le clotrimazole, le nitrate d'éconazole, fluconazole, flucytosine, griséofulvine, itraconazole, kétoconazole, miconazole, la natamycine, la nystatine, le nitrate sulconazole, l'oxiconazole, le chlorhydrate de terbinafine, le terconazole, tioconazole et d'acide undécénoïque; (Xvi) des agents antigoutteux choisis dans le groupe constitué par l'allopurinol, le probénécide et la sulfinpyrazone; (Xvii) les agents anti-hypertenseurs choisis dans le groupe constitué par l'amlodipine, bénidipine, benezepril, candésartan, captopril, darodipine, dilitazem HCl, le diazoxide, la doxazosine HCl, l'énalapril, l'éposartan, le mésylate de losartan, la félodipine, le fénoldopam, le fosénopril, l'acétate de guanabenz, l'irbésartan, l'isradipine, le lisinopril, minoxidil, nicardipine HCl, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine, la phénoxybenzamine HCl, HCIprazosine , quinapril, réserpine, térazosineHCI, telmisartan et valsartan; (Xviii) les agents antipaludéens choisis dans le groupe constitué de l'amodiaquine, la chloroquine, le chlorhydrate de chlorproguanil, halofantrine HCl, le chlorhydrate de méfloquine, du proguanil HCl, pyriméthamine, la quinine et le sulfate de quinine; (Xix) les agents antimigraineux choisis dans le groupe consistant en le mésylate de dihydroergotamine, le tartrate d'ergotamine, le frovatriptan, le maléate de méthysergide, le naratriptan HCl, le maléate de pizotifène, le benzoate de rizatriptan, sumatriptan succinate, et zolmitriptan; (Xx) les agents anti- muscariniques choisis dans le groupe consistant en atropine, benzhexol HCl, le bipéridène, le chlorhydrate de éthopropazine, hyoscyamine, bromure de mépenzolate, oxyphencyclimineHCI et agents antiparkinsoniens tropicamide (xxi) choisis dans le groupe consistant en le mésylate de bromocriptine, lysuride maléate, le pramipexole, le ropinirole HCl et tolcapone; (Xxii) les agents anti protozoaires choisis dans le groupe constitué de l'atovaquone, le benznidazole, le clioquinol, la décoquinate, diiodohydroxyquinoline, diloxanidemométasone, dinitolmide, la furazolidone, le métronidazole, le nimorazole, la nitrofurazone, l'ornidazole et le tinidazole; (Xxiii) les agents anti-thyroïdiens choisis dans le groupe constitué par le carbimazole et le propylthiouracile; (xxiv) un agent antitussif tel que le benzonatate; (Xxv) les agents antiviraux choisis dans le groupe constitué par l'abacavir, l'amprénavir, la délavirdine, l'éfavirenz, l'indinavir, la lamivudine, le nelfinavir, névirapine, ritonavir, saquinavir, stavudine et; (xxvi) les anxiolytiques, les sédatifs, les hypnotiques et neuroleptiques choisis dans le groupe consistant en l'alprazolam, amylobarbitone, barbitone, bentazépam, bromazépam, le brompéridol, le brotizolam, butobarbitone, carbromal, le chlordiazépoxide, le chlorméthiazole, la chlorpromazine, le chlorprothixène, le clonazepam, le clobazam, clotiazépam, clozapine, diazepam, le dropéridol, éthinamate , flunanisone, flunitrazépam, triflupromazine, le décanoate flupenthixol, décanoate fluphenthixol, le flurazépam, la gabapentine, l'halopéridol, le lorazépam, le lormétazépam, le médazépam, le méprobamate, la mésoridazine, la méthaqualone, le méthylphénidate, le midazolam,molindone, le nitrazépam, l'olanzapine, oxazépam, pentobarbitone, perphenazinepimozide, la prochlorperazine, le propofol, la pseudoéphédrine, la quétiapine, la rispéridone, le sertindole, sulpiride, témazépam, thioridazine, triazolam, le zolpidem, le zopiclone et; (Xxvii) b-bloquants choisis dans le groupe constitué par l'acébutolol, l'alprénolol, l'aténolol, le labétalol, le métoprolol, le nadolol, l'oxprénolol, le pindolol et le propranolol; (Xxviii) des agents inotropes cardiaques choisis dans le groupe constitué par les anrinone, la digitoxine, la digoxine, énoximone, lanatoside C et medigoxin; (Xxix) les corticostéroïdes choisis dans le groupe constitué de béclométhasone, la bétaméthasone, le budésonide, l'acétate de cortisone, la désoxyméthasone, la dexaméthasone, l'acétate de fludrocortisone, le flunisolide, la fluocortolone, le propionate de fluticasone, l'hydrocortisone, la méthylprednisolone, prednisolone, prednisone et triamcinolone; (Xxx) les diurétiques choisis parmi le groupe consistant en l'acétazolamide, l'amiloride, le bendrofluméthiazide, le bumétanide, le chlorothiazide, la chlorthalidone, l'acide éthacrynique, le furosémide, la métolazone, spironolactone et le triamtérène; (Xxxi) les agents gastro-intestinaux choisis dans le groupe constitué par le bisacodyl, la cimétidine, le cisapride, le chlorhydrate de diphenoxylate, dompéridone, famotidine, lanosprazole, le lopéramide, la mésalazine, la nizatidine, l'oméprazole, le chlorhydrate de l'ondansétron, le pantoprazole, le rabéprazole sodique, ranitidine HCl et la sulfasalazine; (XXXII) les antagonistes de l'histamine H2 H.sub.l-récepteurs choisis dans le groupe consistant en l'acrivastine, l'astémizole, la chlorphéniramine, la cinnarizine, cetrizine, le fumarate de clemastine, la cyclizine, le chlorhydrate de cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, le dimenhydrinate, la fexofenadine, la flunarizineHCI, loratadine, HCIméclizine, oxatomide et terfénadine; (Xxxiii) les agents kératolytiques choisis dans le groupe constitué par acetretin,calciprotriene, calcifédiol, calcitriol, cholécalciférol, ergocalciférol, l'étrétinate, les rétinoïdes, Targretin, et le tazarotène; (Xxxiv) les agents de régulation de lipides/agents hypolipidémiques choisis dans le groupe constitué par les statines, l'atorvastatine, le bézafibrate, la cérivastatine, le ciprofibrate, le clofibrate, le fénofibrate, la fluvastatine, le gemfibrozil, l'hespérétine, la lovastatine, la pravastatine, probucol et simvastatine; (XXXV) les myorelaxants choisis dans le groupe constitué de cyclobenzaprine, le dantrolène sodium et tizanidineHCI; (Xxxvi) les analgésiques opioïdes choisis dans le groupe constitué par la codéine, le dextropropoxyphène, la diamorphine, la dihydrocodéine, le fentanyl, le meptazinol, la méthadone, la morphine, la nalbuphine et la pentazocine; (Xxxvii) les hormones et les hormones sexuelles choisises dans le groupe consistant en le citrate de clomifène, l'acétate de cortisone, le danazol, la déhydroépiandrostérone, l'éthynyl-estradiol, le finastéride, la fludrocortisone, la fluoxymestérone, l'acétate de médroxyprogestérone, l'acétate de mégestrol, le mestranol, la méthyltestostérone, la mifépristone, la noréthistérone, le norgestrel, l'œstradiol, les œstrogènes conjugués, la progestérone, rimexolone, stanozolol, stilbestrol, testostérone et tibolone; (XXXVIII) les stimulants choisis dans le groupe constitué par l'amphétamine, dexamphétamine, dexfenfluramine, fenfluramine et le mazindol; (Xxxix) les agents nutraceutiques choisis dans le groupe constitué par le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), les polyphénols, les flavonoïdes, les catéchines, les épicatéchines, les épicatéchines gallate, la quercétine, le resvératrol, le lycopène, la lutéine, les acides gras polyinsaturés, le b-carotène ou vitamine A, a-tocophérol ou vitamine E, Vitamine D, les isoflavones, leuprolide acétate, Buprénorphine, Peptides, protéines, séquences d'ADN et/ou d'ARN, les extraits de plantes, les minéraux, les agents thérapeutiques utilisés en Immunologie, Neurologie-psychiatrie,
Ophtalmologie, les inhibiteurs de la protéase de l'HIV, Ménopause, Rhumatismes, Troubles du sommeil, Troubles de l'érection, l'ostéoporose, fibromyalgie troubles de la thyroïde, Vaccination, Insuffisance Veineuse (Veinotoniques), Stress, Arthrose, Alopécies Errata et/ou Androgéniques, Rhumatismes, Tabagisme ; (Xxxxi) les agents nutraceutiques tels le calcitriol, les carotènes, la chrysine, dihydrotachystérol, les flavonoïdes, l'hespérétine, jasmonates, l'acide lipoïque, la lutéine, le lycopène, les acides gras essentiels, les acides gras non essentiels, la naringénine, phytonadiol, la quercétine, les vitamines, y compris la vitamine A, la vitamine B2, la vitamine D et ses dérivés, la vitamine E, et la vitamine K, la coenzyme Q10 (ubiquinone), les extraits de plantes, les métaux et les minéraux ; ainsi que la et/ou les combinaisons des ingrédients
13. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes comprenant et/ou comprenant en addition et/ou comprenant en combinaison et/ou comprenant en association et/ou servant de vecteur et/ou servant de transporteur et/ou servant de capsule à une ou plusieurs insulines et/ou à des séquences d'ARN et/ou à des séquences d'ADN et/ou des peptides et/ou des aptamères et/ou des dendrimères et/ou des oligonucléotides.
14. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes comprenant et/ou comprenant en addition et/ou comprenant en combinaison et/ou comprenant en association et/ou servant de vecteur et/ou servant de transporteur et/ou servant de container et/ou servant de contenant et/ou servant de capsule, à une ou plusieurs entités et/ou à une ou plusieurs cargaisons et/ou à une ou plusieurs molécules et/ou à un ou plusieurs composés et/ou à un ou plusieurs actifs choisis dans les groupes comprenant les cannabinoïdes naturels et/ou synthétiques, les cannabinoïdes extraits et/ou dérivés du cannabis, le cannabidiol (CBD), le cannabinol (CBN), le cannabigérol (CBG), Cannabichromène (CBC), les agonistes synthétiques des récepteurs cannabinoïdes (CB1R), le Cannabicyclol (CBL), la Cannabivarine (CBV), la Tétrahydrocannabivarine (THCV), l'acide cannabidiolique (CBDA), l'acide cannabichroménique (CBCA) ; le cannabigérol (CBGM), l'acide cannabigénique (CBGA), la Cannabigerovarine (CBGV), la Cannabichromévarine (CBCV), l'éther monométhylique de cannabigérol (CBGM), le tétrahydrocannabinol et/ou le tétrahydrocannabidiol (THC) et/ou leurs analogues et/ou leurs dérivés tels le THCa, THCb, THCc, les extraits de Cannabis, et/ou les extraits de Cannabis L. et/ou les extraits de Cannabis Sativa et/ou Indica et/ou Ruderalis et/ou Afghanica et/ou Intersita, et/ou les croisements de ces plantes ; ainsi que les esters d'un ou de plusieurs des composés de la présente revendication, leurs sels, leurs précurseurs, leurs dérivés, leurs métabolites, leurs mélanges, leurs mixtures et/ou leurs combinaisons.
15. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes apte à être un nano-vecteur physiologique et/ou un nano-transporteur physiologique d'un ou de plusieurs actifs et/ou composés et/ou entités, lesdites cargaisons et/ou associations étant biologiquement actives.
16. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes apte à être un nano-vecteur physiologique et/ou un nano-transporteur physiologique d'un ou de plusieurs actifs et/ou composés et/ou entités, lesdites cargaisons et/ou associations choisies dans les groupes consistant en des composés naturels comprenant les phytocannabinoïdes tels que le cannabidiol, les terpénoïdes, les huiles essentielles telles que le bêta-caryophyllène, le carène phyllène, le pinène, le linalol, le limonène, le phytol, le nérolidol, le myrcène, les acides gras tels que linoléique, lénolénique, stéaridonique, acide stéarique, acide oléique, arachidonoyléthanolamide (anandamide), des composés tels que la co enzyme Q-10, le ptérostilbène, la lutéine, le lycopène, les huiles essentielles extraites de végétaux et/ou d'algues, les huiles essentielles de curcuma, les extrait de thé, l'EGCG, les extrais de cacao, les extrais de café, épigallocatéchine gallate, épigallocatéchine, épicatéchine, catéchine, gallate d'épicatéchine, quercétine, curcumine, curcuma, D-limonène, huile de citron, les caroténoïdes, astaxanthine ou phosphatidylserine. les quercetines, les flavonoïdes, les caroténoïdes, les rutines, les stilbènes,
17. Le système et/ou le produit et/ou les cristaux liquides et/ou produits et/ou combinaisons et/ou procédés selon l'une quelconque des revendications aptes à être soumis et/ou étant soumis à un ou plusieurs procédés de séchage et/ou à un ou plusieurs procédés d'échauffement et/ou à un ou plusieurs procédés de déshydratation et/ou à un ou plusieurs procédés de lyophilisation et/ou à un ou plusieurs procédés d'atomisation et/ou à un ou plusieurs procédés de précipitation et/ou à un ou plusieurs procédés de sédimentation et/ou à un ou plusieurs procédés de gravitation et/ou à un ou plusieurs procédés de congélation et/ou à un ou plusieurs procédés de cryogénisation et/ou à un ou plusieurs procédés d'irradiation et/ou à un ou plusieurs procédés de champs magnétiques et/ou à un ou plusieurs procédés d'ondes lumineuses et/ou /ou à un ou plusieurs procédés d'ondes acoustiques et/ou à un ou plusieurs procédés de séparation et/ou à un ou plusieurs procédés d'écrémage et/ou à un ou plusieurs procédés de sonication et/ou à un ou plusieurs procédés ultrasoniques et/ou à un ou plusieurs procédés de trituration et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange magnétique et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange acoustique et/ou à un ou plusieurs procédés de mélange par ultrasons et/ou à un ou plusieurs procédés de micro-fluidisation et/ou à un ou plusieurs procédés de solubilisation et/ou à un ou plusieurs procédés de dissolution et/ou à un ou plusieurs procédés de moulage et/ou à un ou plusieurs procédés de compression et/ou à un ou plusieurs procédés de dépression et/ou à un ou plusieurs procédés de dessiccation et/ou à un ou plusieurs procédés de solidification fractionnée et/ou à un ou plusieurs procédés de cristallisation et/ou à un ou plusieurs procédés de germination et/ou à un ou plusieurs procédés de sublimation et/ou à un ou plusieurs procédés de filtration et/ou à un ou plusieurs procédés d'ultrafiltration et/ou à un ou plusieurs procédés d'osmose et/ou à un ou plusieurs procédés de rétention et/ou à un ou plusieurs procédés de centrifugation et/ou à un ou plusieurs procédés de d'ultracentrifugation et/ou à un ou plusieurs procédés de spray drying et/ou à un ou plusieurs procédés de concentration et/ou à un ou plusieurs procédés d'évaporation et/ou à un ou plusieurs procédés de congélation pour l'obtention d'un produit et/ou d'un produit sec, ledit produit sec étant exempt et/ou sensiblement exempt d'eau et/ou de solvant.
18. Les produits secs et/ou sensiblement secs des revendications précédentes ayant une stabilité telle que lorsqu'ils sont resolubilisés dans l'eau sur une période de 1 à 36 mois, les solutions obtenues sont sensiblement similaires à celles de la solution initiale avec une variation de moins de 15%, préférablement de moins de 10 %, plus préférablement de moins de 8 %, de préférence de moins de 4 %, de manière préférée de moins de 6 %, de manière plus préférée de moins de 4 %, avantageusement de moins de 3 %, préférentiellement de moins de 2%, encore plus préférentiellement de moins de 1 %, très préférentiellement de moins de 0,5 %.
19. Le système et/ou le produit des revendications précédentes pour la réalisation de formulations orales et/ou orales à libérations contrôlées et/ou orales à libérations retard et/ou sublinguales et/ou rectales et/ou parentérales et/ou injectables et/ou mucosales (par les muqueuses) et/ou cutanées et/ou sous cutanées et/ou transcutanées et/ou transdermiques et/ou pulmonaires.
20. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes apte à être sous une forme sèche et/ou sous une forme sensiblement exempte d'eau et/ou sous une forme sensiblement exempte de solvant.
21. Le système et/ou le produit de l'une quelconque des revendications précédentes apte être formulé et/ou à contenir des protéines, vaccins et aptamers CRISP, ADN, ARN, produits de contraste, les mélanges pouvant être réalisés de préférence dans l'eau.
22. Les produits secs et/ou sensiblement secs des revendications précédentes ayant un taux d'humidité et/ou une teneur en contenu liquide de moins de 10%, préférablement de moins de 9%, plus préférablement de moins de 8%, de préférence de moins de7 %, de manière préférée de moins de 6 %, de manière plus préférée de moins de 4 %, avantageusement de moins de 2 %, préférentiellement de moins de 1%, encore plus préférentiellement de moins de 0,5 %, très préférentiellement de moins de 0,1 %.
23. Procédé d'obtention et/ou de formulation d'un ou plusieurs cannabinoïdes solubles dans l'eau, lesdits cannabinoïdes étant choisis parmi le cannabidiol (CBD), le cannabinol (CBN)), cannabichromène (CBC), l'acide cannabichroménique (CBCA), l'acide cannabidiolique (CBDA), la cannabidivarine (CBDV), le cannabigérol (CBG), l'acide cannabigénique (CBGA), les esters de ceux- ci, leurs sels, leurs, métabolites, ainsi que leurs mélanges.
24. Composition selon la revendication 3, dans laquelle les cannabinoïdes naturels comprennent les cannabinoïdes dérivés du cannabis comprenant des cannabinoïdes obtenus à partir d'une plante de Cannabis et/ou de Chanvre comprenant le cannabidiol (CBD), l'acide cannabidiolique (CBDA), le cannabinol
(CBN), le cannabigérol (CBG); le cannabigérol monoéthylether (CBGM); Cannabichromène (CBC); Cannabielsoin (CBE); Cannabicyclol (CBL); Cannabicyclol (CBL); Cannabicitran (CBT); Cannabivarine (CBV); Tétrahydrocannabivarine (THCV); Cannabidivarine (CBDV); Cannabichromévarine (CBCV); Cannabigerovarin (CBGV); L'éther monométhylique de cannabigérol
(CBGM); le tétrahydrocannabinol (THC), iso-tétrahydrocannabinol (iso-THC), l'acide tétrahydrocannabinolique (THCA), et/ou une ou plusieurs combinaisons de ceux-ci.
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