ES2053722T4 - Liposomas multivesiculares que tienen encapsulada en ellas una sustancia biologicamente activa en presencia de un hidrocloruro. - Google Patents
Liposomas multivesiculares que tienen encapsulada en ellas una sustancia biologicamente activa en presencia de un hidrocloruro.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LIPOSOMAS MULTIVESICULARES GRANDES QUE CONTIENEN SUSTANCIAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS, Y TIENEN UNA DISTRIBUCION DE TAMAÑOS DEFINIDA, TAMAÑO MEDIO REGULABLE, NUMNERO Y TAMAÑO DE CAMARA INTERIOR REGULABLE Y QUE TIENEN UNA EFICACIA DE ENCAPSULACION SUSTANCIALMENTE MAS ALTA Y UNA VELOCIDAD DE PERDIDA DE LA SUSTANCIA BIOLOGICAMENTE ACTIVA MAS BAJA QUE LOS PREPARADOS ANTERIORMENTE. EL PROCESO IMPLICA DISOLVER UN COMPONENTE LIPIDICO EN DISOLVENTES ORGANICOS VOLATILES, AÑADIR UN COMPONENTE ACUOSO INMISCIBLE QUE CONTIENE UN HIDROCLORURO Y UNA O MAS SUSTANCIAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS A ENCAPSULAR, HACIENDO UNA EMULSION AGUA-EN-ACEITE DE LOS DOS COMPONENTES, SUMERGIENDO LA EMULSION EN UN SEGUNDO COMPONENTE ACUOSO, DIVIDIENDO LA EMULSION EN PEQUEÑAS ESFERULAS DE DISOLVENTE QUE CONTIENEN CAMARAS ACUOSAS AUN MAS PEQUEÑAS, Y EVAPORANDO ENTONCES LOS DISOLVENTES PARA DAR UNA SUSPENSION ACUOSA DE LIPOSOMAS MULTIVESICULARES QUE ENCAPSULAN LAS SUSTANCIAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS.
Description
Liposomas multivesiculares que tienen encapsulada
en ellas una sustancia biológicamente activa en presencia de un
hidrocloruro.
La invención se refiere a vesículas lipídicas o
liposomas multivesiculares sintéticos que encapsulan sustancias
biológicamente activas y procedimientos para su fabricación.
Los liposomas multivesiculares son uno de los
tres tipos principales de liposomas, preparados primero por Kim y
colaboradores (1983, Biochim. Biophys. Acta 782,
339-348) y son únicamente diferentes de los
liposomas unilaminares (Huang, 1969, Biochemistry 8,
334-352; Kim y colaboradores, 1981, Biochim.
Biophys. Acta 646, 1-10) y multilaminares
(Bangham y colaboradores, 1965, J. Mol. Biol. 13,
238-252), en que hay múltiples cámaras acuosas no
concéntricas en el interior. La técnica anterior describe varias
técnicas para producir liposomas, pero todas estas técnicas se
refieren a la producción de liposomas no multivesiculares; por
ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 4.522.803 de Lenk; 4.310.506 de
Baldeschwieler; 4.235.871 de Papahadjopoulos; 4.224.179 de
Schneider; 4.078.052 de Papahadjopoulos; 4.394.372 de Taylor;
4.308.166 de Marchetti; 4.485.054 de Mezei; y 4.508.703 de
Redziniak, describen todas vesículas no multivesiculares. Para una
extensa revisión de varios métodos de preparación de liposomas,
refiérase a Szoka y colaboradores, 1980, Ann. Rev. Biophys.
Bioeng. 9, 467-508.
El método de Kim y colaboradores (1983,
Biochim. Biophys. Acta 782, 339-348)
es el único informe que describe liposomas multivesiculares, pero la
eficiencia de encapsulación de algunas de las moléculas pequeñas
tales como arabinósido de citosina era relativamente baja y la
velocidad de salida de moléculas encapsuladas en fluido biológico
era alta.
El tratamiento óptimo con muchos fármacos
requiere el mantenimiento de un nivel de fármaco durante un período
de tiempo prolongado. Por ejemplo, el tratamiento
anti-cáncer óptimo con antimetabolitos específicos
del ciclo celular requiere el mantenimiento de un nivel citotóxico
de fármaco durante un período de tiempo prolongado. El arabinósido
de citosina es un fármaco anti-cáncer altamente
dependiente del horario. Ya que este fármaco mata células sólo
cuando ellas están fabricando ADN, se requiere una exposición
prolongada a una concentración terapéutica del fármaco para una
matanza de células óptima. Desafortunadamente, la
semi-vida del arabinósido de citosina después de una
dosis intravenosa (IV) o subcutánea (SC) es muy corta. Para
conseguir una matanza de células cancerosas óptima con un fármaco
específico de una fase del ciclo celular como el arabinósido de
citosina necesitan satisfacerse dos requerimientos fundamentales:
primero, el cáncer debe estar expuesto a una concentración alta del
fármaco sin hacer un daño irreversible al hospedante; y segundo, el
tumor debe estar expuesto durante un período de tiempo prolongado de
modo que todas o la mayor parte de las células cancerosas hayan
intentado sintetizar ADN en la presencia de arabinósido de
citosina.
Antes de la presente invención, el único modo de
conseguir una célula plasmática prolongada es a través de infusión
IV o SC continua, ambas de las cuales son inconvenientes y costosas.
Por esta razón, se necesita una liberación lenta aceptable en
preparación de depósito de estos fármacos. En el pasado, los
investigadores han intentado conseguir esto mediante modificación
química de la molécula de fármaco para retrasar su metabolismo o
mediante unión covalente de una porción hidrófoba para retrasar la
solubilización. Tales manipulaciones han tenido como resultado
nuevos efectos tóxicos, Finkelstein y colaboradores, Cancer Treat
Rep 63:1331-1333, 1979, o problemas
farmacocinéticos o de formulación inaceptables, Ho y colaboradores,
Cancer Res 37:1640-1643, 1977.
En consecuencia, se necesita una preparación de
depósito de liberación lenta la cual proporcione una exposición
prolongada y sostenida a concentración terapéutica de una sustancia
biológicamente activa. La presente invención está dirigida a tal
preparación.
La presente invención proporciona un liposoma
multivesicular que contiene una sustancia biológicamente activa
encapsulada en presencia de un hidrocloruro, que proporciona una
exposición prolongada y sostenida a concentración terapéutica de la
sustancia biológicamente activa para óptimos resultados. La presente
invención también proporciona métodos para hacer tales liposomas
multivesiculares.
Los liposomas multivesiculares tienen alta
eficiencia de encapsulación, baja velocidad de salida de la
sustancia encapsulada, distribución de tamaño reproducible bien
definida, forma esférica, tamaño medio ajustable que puede
aumentarse o disminuirse fácilmente, tamaño de cámara interna y
número ajustables.
El procedimiento para producir las vesículas
lipídicas o liposomas multivesiculares comprende disolver en uno o
más disolventes orgánicos un componente lipídico que contiene al
menos un lípido neutro y al menos un lípido anfifático con una o más
cargas negativas netas, añadir al componente lipídico un primer
componente acuoso inmiscible que contiene un hidrocloruro y una o
más sustancias biológicamente activas a ser encapsuladas, formar una
emulsión de agua y aceite a partir de los dos componentes
inmiscibles, transferir y sumergir la emulsión de agua y aceite a un
segundo componente acuoso inmiscible, dispersar la emulsión de agua
y aceite para formar glóbulos de disolvente que contienen en ellos
múltiples gotitas del primer componente acuoso, y evaporar los
disolventes orgánicos de los glóbulos de disolvente para formar los
liposomas multivesiculares. El empleo de hidrocloruros, tales como
ácido clorhídrico, es esencial para una alta eficiencia de
encapsulación y para una lenta velocidad de salida de moléculas
encapsuladas en fluidos biológicos e in vivo. Cuando el
hidrocloruro es ácido, es también esencial emplear un agente
neutralizante de baja fuerza iónica para prevenir que los glóbulos
de disolvente se peguen los unos a los
otros.
otros.
En consecuencia, es un objetivo de la presente
invención proporcionar una preparación de depósito de liberación
lenta la cual proporciona una exposición prolongada y sostenida de
una sustancia biológicamente activa a una concentración
terapéutica.
Es un objetivo adicional de la presente invención
proporcionar un método para preparar tal preparación de
depósito.
Un objetivo adicional de la presente invención es
la provisión de un liposoma multivesicular que tiene una sustancia
biológicamente activa encapsulada en él y que tiene una exposición
prolongada y sostenida a una concentración terapéutica.
Es un objetivo adicional de la presente invención
la provisión de un liposoma multivesicular que contiene una
sustancia biológicamente activa encapsulada en su interior en
presencia de un hidrocloruro el cual proporciona una exposición
prolongada a concentración terapéutica de la sustancia
biológicamente activa para óptimos resultados.
Un objetivo adicional de la presente invención es
la provisión de un método para preparar tal liposoma
multivesicular.
Otros objetivos y objetivos adicionales,
características y ventajas de la invención son inherentes a ella y
aparecen a lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones.
La expresión "liposomas multivesiculares"
como se emplea a lo largo de la memoria descriptiva y
reivindicaciones significa vesículas lipídicas microscópicas
artificiales que consisten en membranas de bicapas lipídicas, que
rodean múltiples cámaras acuosas no concéntricas. En contraposición,
los liposomas unilaminares tienen una sola cámara acuosa; y los
liposomas multilaminares tienen múltiples membranas concéntricas de
tipo "piel de cebolla", entre las cuales hay compartimentos
acuosos concéntricos semejantes a capas.
La expresión "glóbulo de disolvente" como se
emplea a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones
significa una gotita esferoide microscópica de disolvente orgánico,
dentro de la cual hay múltiples gotitas más pequeñas de solución
acuosa. Los glóbulos de disolvente están suspendidos y totalmente
sumergidos en una segunda solución acuosa.
La expresión "lípido neutro" significa
aceite o grasas que no tienen capacidad de formar membranas por sí
mismos y carecen de grupo de "cabeza" hidrófilo.
La expresión "lípidos anfifáticos" significa
aquellas moléculas que tienen un grupo de "cabeza" hidrófilo y
un grupo de "cola" hidrófobo y tienen capacidad de formar
membranas.
La expresión "fuerza fónica" se define como:
Fuerza iónica = 1/2(M_{1}Z_{1}^{2} +
M_{Z}Z_{2}^{2} + M_{3}Z_{3}^{2} + ...) donde
M_{1}M_{2}M_{3}... representan las concentraciones molares de
varios iones en la solución y Z_{1}Z_{2}Z_{3}... son sus
respectivas cargas.
La expresión "baja fuerza fónica" es fuerza
fónica menor que aproximadamente 0,05, y preferentemente menor que
0,01.
Brevemente, se hace primero una emulsión de
"agua en lípido" disolviendo lípidos anfifáticos en un
disolvente orgánico volátil para el componente lipídico, añadiendo
al componente lipídico un primer componente acuoso inmiscible, la
sustancia a ser encapsulada y un hidrocloruro, y luego emulsionando
la mezcla mecánicamente. En la emulsión las gotitas de agua
suspendidas en el disolvente orgánico formarán las cámaras acuosas
internas, y las monocapas de lípidos anfifáticos que recubren las
cámaras acuosas se convertirán en una hoja de la membrana de bicapa
en el producto final. La emulsión completa se sumerge luego en el
segundo componente acuoso que contiene uno o más agentes osmóticos
no iónicos y un agente neutralizante de ácido de baja fuerza fónica
y luego se agita mecánicamente, mediante energía ultrasónica,
atomizaciones con boquilla o combinaciones de éstos para formar
glóbulos de disolvente suspendidos en el segundo componente acuoso.
Los glóbulos de disolvente contienen múltiples gotitas acuosas con
la sustancia a ser encapsulada disuelta en ellas. El disolvente
orgánico volátil se evapora de los glóbulos pasando una corriente de
gas por encima de la suspensión. Cuando el disolvente está
completamente evaporado, los glóbulos se convierten en liposomas
multivesiculares. El tamaño medio de las partículas de liposoma y el
número de cámaras acuosas en su interior están determinados por el
tipo, intensidad y duración del método escogido. Gases
representativos satisfactorios para el empleo incluyen nitrógeno,
helio, argón, oxígeno, hidrógeno y dióxido de
carbono.
carbono.
El empleo de un hidrocloruro es esencial para una
alta eficiencia de encapsulación y para una lenta velocidad de
salida de moléculas encapsuladas en fluidos biológicos e in vivo.
Cuando el hidrocloruro es ácido, es también esencial emplear un
agente neutralizante de baja fuerza fónica para prevenir que los
glóbulos de disolvente se peguen los unos a los otros. Se prefiere
ácido clorhídrico pero otros hidrocloruros que son satisfactorios
incluyen hidrocloruro de lisina, hidrocloruro de histidina y
combinaciones de éstos. Las cantidades del hidrocloruro y del agente
neutralizante empleado pueden variar desde concentraciones de
alrededor de 0,1 mM hasta alrededor de 0,5 M y preferentemente desde
una concentración de alrededor de 10 mM hasta alrededor de 200
mM.
Pueden emplearse muchos tipos diferentes de
disolventes hidrófobos volátiles tales como éteres, hidrocarburos,
hidrocarburos halogenados, o Freons®, como disolvente de la fase
lipídica. Por ejemplo, son satisfactorios dietil-éter,
isopropil-éter y otros éteres, cloroformo, tetrahidrofurano, éteres
halogenados, ésteres y combinaciones de éstos.
Para prevenir que los glóbulos de disolvente se
peguen los unos a los otros y a la pared del recipiente, se necesita
incluir en los glóbulos al menos una relación molar del 1 por ciento
de un lípido anfifático con una carga negativa neta, la solución
acuosa de suspensión necesita tener una fuerza fónica muy baja y,
cuando el hidrocloruro es un ácido, se necesita un agente
neutralizante de baja fuerza jónica para absorber el hidrocloruro,
tal como lisina en forma de base libre, histidina en forma de base
libre o una combinación de éstas; si no, los glóbulos de disolvente
se juntan para formar una espuma sucia. En la solución acuosa de
suspensión se necesitan uno o más agentes osmóticos no fónicos para
mantener la presión osmótica dentro y fuera liposomas equilibrada.
Pueden emplearse varios tipos de lípidos para hacer los liposomas
multivesiculares, y los dos únicos requerimientos son que se
incluyan un lípido neutro y un lípido anfifático con una carga
negativa neta. Ejemplos de lípidos neutros son trioleína,
trioctanoína, aceite vegetal tal como aceite de soja, manteca, grasa
de vaca, tocoferol, y combinaciones de éstos. Ejemplos de lípidos
anfifáticos son un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos
escogidos del grupo consistente en fosfatidilcolina, cardiolipina,
fosfatidiletanolamina, esfingomielina, lisofosfatidilcolina,
fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, y ácido
fosfatídico. Estos fosfolípidos pueden mezclarse con otros
fosfolípidos tales como colesterol o estearilamina. Adicionalmente,
puede mezclarse material lipófilo biológicamente activo con el
componente lipídico. Ejemplos de lípidos anfifáticos con carga neta
negativa son cardiolipina, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles y
ácidos
fosfatídicos.
fosfatídicos.
El segundo componente acuoso es una solución
acuosa conteniendo solutos tales como carbohidratos, incluyendo
glucosa, sacarosa, lactosa, y aminoácidos tales como lisina,
histidina en forma de base libre y combinaciones de
éstos.
éstos.
Pueden ser incorporadas por encapsulación en el
interior de los liposomas multivesiculares muchas y variadas
sustancias biológicas. Estas incluyen fármacos y otras clases de
materiales, tales como ADN, ARN, proteínas de varios tipos, hormonas
proteicas producidas mediante tecnología del ADN recombinante
efectivas en humanos, factores de crecimiento hematopoyéticos,
monoquinas, linfoquinas, factor de necrosis tumoral, inhibina,
factor de crecimiento tumoral alfa y beta, sustancia inhibidora
Mullerian, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento de
fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, hormonas
pituitarias e hipofisarias incluyendo LH y otras hormonas de
liberación, calcitonina, proteínas que sirven como inmunógenos para
vacunación, y secuencias de ADN y
ARN.
ARN.
La siguiente Tabla 1 incluye una lista de
sustancias biológicamente activas representativas las cuales pueden
ser encapsuladas en liposomas multivesiculares en la presencia de un
hidrocloruro y las cuales son efectivas en seres humanos.
| Antiasmáticos | Antiarrítmicos | Tranquilizantes |
| metaproterenol | Propanolol | Clorpromazina |
| aminofilina | atenolol | benzodiacepina |
| teofilina | verapamil | Butirofenonas |
| terbutalina | captopril | Hidroxizinas |
| TegretolR | isosorbida | Meprobamato |
| ef edrina | Fenotiazinas | |
| isoproterenol | Reserpina | |
| adrelanina | tioxantinas | |
| norepinefrina |
| Glucósidos cardíacos | Hormonas | Esteroides |
| digital | antidiurética | prednisona |
| digitoxina | corticosteroides | triamcinolona |
| lanatósido C | testosterona | hidrocortisona |
| digoxina | estrógeno | dexametasona |
| tiroidea | betametosona | |
| de crecimiento | prednisolona | |
| ACTH | ||
| progesterona | ||
| gonadotropina | ||
| mineralcorticoide | ||
| LH | ||
| LHRH | ||
| FSH | ||
| calcitonina |
| Antihipertensivos | Antidiabéticos | Antihistamínicos |
| apresolina | Diabinese® | piribenzamina |
| atenolol | insulina | clorfeniramina |
| difenhidramina |
| Antiparasitarios | Anticancerosos | Sedantes y analgésicos |
| praziquantel | azatioprina | morfina |
| metronidazol | bleomicina | dilaudid |
| pentamidina | ciclofosfamida | codeína |
| adriamicina | tipo codeína | |
| daunorrubicina | sintético | |
| vincristina | demerol | |
| metotrexato | oximorfona | |
| 6-TG | fenobarbital | |
| 6-MP | barbituratos | |
| vinblastina | ||
| VP-16 | ||
| VM-26 | ||
| cisplatino | ||
| FU |
| Antibióticos | Inmunoterapias | Vacunas |
| penicilina | interferón | gripe |
| tetraciclina | interleuquina-2 | virus sincitial |
| eritromicina | anticuerpos | respiratorio |
| cefalotina | monoclonales | vacuna de Hemophilus |
| imipenem | gammaglobulina | influenza |
| cefofaxima | ||
| carbenicilina | Antifúngicos | Antivirales |
| vancomicina | amfotericina B | aciclovir y |
| gentamicina | miconazol | derivados |
| tobramicina | muramil-dipéptido | Winthrop-51711® |
| piperacilina | clotrimazol | ribavirina |
| Antibióticos | Inmunoterapias | Vacunas |
| moxalactam | rimantadina/ | |
| amoxicilina | Antihipotensión | amantadina |
| ampicilina | dopamina | azidotimidina y |
| cefazolina | dextroanfetamina | derivados |
| cefadroxilo | arabinósido de | |
| cefoxitina | adenina | |
| otros aminoglucósidos | inhibidores de | |
| proteasa tipo | ||
| aminida |
| Proteínas y glicoproteínas | |
| linfoquinas | Otros |
| interleuquinas - 1, 2, 3, 4, 5 y 6 | bloqueantes de |
| citoquinas | receptores de |
| GM-CSF | la superficie |
| M-CSF | celular |
| G-CSF | |
| factor de necrosis tumoral | Acidos nucleicos y |
| inhibina | Análogos |
| factor de crecimiento tumoral | ADN |
| sustancia de inhibidores Mullerian | ARN |
| factor de crecimiento nervioso | metilfosfonatos y |
| factor de crecimiento de fibroblastos | análogos |
| factor de crecimiento derivado de plaquetas | |
| factores de coagulación (por ejemplo, VIII, IX, VII) | |
| insulina | |
| activador tisular del plasminógeno | |
| antígeno de histocompatibilidad | |
| productos oncogénicos | |
| proteína básica de mielína | |
| colágeno | |
| fibronectina | |
| laminina | |
| otras proteínas producidas mediante tecnología de ADN recombinante. |
El intervalo de dosis apropiado para empleo
humano incluye el intervalo de 1-6.000 mg/m de área
de superficie del cuerpo. La razón de que este intervalo sea tan
grande es que para algunas aplicaciones, tales como administración
subcutánea, la dosis requerida puede ser bastante pequeña, pero para
otras aplicaciones, tales como administración intraperitoneal, la
dosis deseada para ser empleada puede ser totalmente enorme. Aunque
pueden darse dosis fuera del intervalo de dosis precedente, este
intervalo abarca la extensión del empleo para prácticamente todas
las sustancias biológicamente activas. La sustancia biológicamente
activa puede ser un material biológicamente activo hidrófilo. Sin
embargo, pueden mezclarse materiales biológicamente activos
lipófilos con el componente lipídico.
Los liposomas multivesiculares pueden
administrarse por cualquier ruta deseada; por ejemplo, intratecal,
intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intralinfática, oral y
submucosal, bajo muchas clases diferentes de epitelios, incluyendo
los epitelios bronquiales, los epitelios gastrointestinales, los
epitelios urogenitales, y varias membranas mucosas del cuerpo, e
intramuscular.
Los siguientes Ejemplos representan métodos
preferidos en el presente de preparar estos liposomas
multivesiculares encapsulando sustancias biológicamente activas.
\newpage
Etapa
1)
En un frasquito de vidrio limpio de 4 ml (1,4 cm
de diámetro x 4,5 cm de altura en dimensiones externas) se colocaron
9,3 pinoles de dioleoil-lecitina, 2,1 pinoles de
dipalmitoil-fosfatidilglicerol, 15 \mumoles de
colesterol, 1,8 \mumoles de trioleína y un ml de cloroformo (la
fase lipídica).
Etapa
2)
Al anterior frasquito de 4 ml que contenía la
fase lipídica se añade un ml de fase acuosa, arabinósido de citosina
(20 mg/ml) disuelta en solución de ácido clorhídrico 0,136 N.
Etapa
3)
Para hacer la emulsión de agua en aceite, el
frasquito se cierra herméticamente y se une a la cabeza de un
agitador de vórtice y se agita a velocidad máxima durante 6
minutos.
Etapa
4)
Para hacer los glóbulos de cloroformo suspendidos
en agua, cada mitad de la emulsión se hace luego salir a chorros
rápidamente a través de una pipeta Pasteur de punta estrecha a
frasquitos de 4 ml, que contiene cada uno dextrosa al 4 por ciento
en agua y lisina, base libre, 40 mM y luego se agitan en el agitador
de vórtice durante 3 segundos a mitad de velocidad para formar los
glóbulos de cloroformo.
Etapa
5)
Las suspensiones de glóbulos de cloroformo en los
dos viales se vierten en el fondo de un matraz Erlenmeyer de 250 ml
que contiene 5 ml de agua, glucosa (3,5 g/100 ml) y lisina en forma
de base libre (40 mM) y se hace fluir una corriente de gas nitrógeno
a 7 l/minuto a través del matraz para evaporar lentamente cloroformo
durante 10-15 minutos a 37ºC. Los liposomas se
aíslan luego mediante centrifugación a 600 x g durante 5
minutos.
El tamaño ajustado al volumen medio de los
liposomas resultantes (\pm desviación típica de la distribución)
fue 19,4 \pm 6,5 \mum. El porcentaje de captura fue 59 \pm 7
por ciento y el volumen de captura fue 36 \pm 4 \mul/mg de los
lípidos totales empleados. La adición de ácido clorhídrico tuvo
marcada influencia en la velocidad de salida de arabinósido de
citosina de los liposomas multivesiculares incubados en plasma
humano. La mitad del fármaco salió afuera en 12 días cuando se añade
ácido clorhídrico en el Ejemplo anterior, mientras que la mitad del
fármaco salió afuera en sólo 12 horas cuando se omitió el ácido
clorhídrico en la Etapa 2 anterior. Cuando se ensayó en animales, la
adición de ácido clorhídrico tuvo de nuevo marcada influencia en la
velocidad de liberación de arabinósido de citosina; el fármaco
permaneció en el interior de la cavidad intraperitoneal del ratón
mucho más tiempo cuando se añade ácido clorhídrico durante la
fabricación.
El siguiente Ejemplo ilustra un aumento de escala
del procedimiento para hacer grandes lotes de liposomas
multivesiculares.
Etapa
1)
En un homogeneizador de acero inoxidable
(Omni-Mixer® 17150, Sorval Co., Newtown, CT) se
colocaron 186 \mumoles de dioleoil-lecitina, 42
\mumoles de dipalmitoil-fosfatidilglicerol, 300
\mumoles de colesterol, 36 \mumoles de trioleína y 20 ml de
cloroformo (la fase lipídica).
Etapa
2)
Al anterior mezclador de acero inoxidable que
contenía la fase lipídica se añaden veinte ml de fase acuosa,
arabinósido de citosina (20 mg/ml) disuelta en solución de ácido
clorhídrico 0,136 N mientras se agita.
Etapa
3)
Para hacer la emulsión de agua en aceite, el
homogeneizador se cierra herméticamente y se hace funcionar en la
posición "7" durante 3 minutos.
Etapa
4)
Para hacer los glóbulos de cloroformo suspendidos
en agua, cada mitad de la emulsión se vierte luego (mientras se
agita) en otros dos recipientes de homogeneizador de acero
inoxidable, cada uno conteniendo 200 ml de dextrosa al 4 por ciento
en agua y lisina, base libre, 40 mM y luego se homogeneizan en el
Omni-Mixer® durante 3 segundos en la posición
"1".
Etapa
5)
Las suspensiones de glóbulos de cloroformo en
cada recipiente de homogeneizador se vierten en un envase de acero
rectangular de fondo plano, de dimensión del fondo 20 cm x 30 cm, y
se hace fluir una corriente de gas nitrógeno o aire a 14 l/minuto a
través del matraz para evaporar lentamente cloroformo durante
10-15 minutos. Los liposomas se aíslan luego
mediante centrifugación a 600 x g durante 5 minutos.
El siguiente Ejemplo ilustra métodos de hacer
liposomas más pequeños o más grandes.
Para hacer liposomas más pequeños que los del
Ejemplo 1 ó 2, se aumentó la fuerza mecánica o duración de la
agitación u homogeneización en la Etapa 4 del Ejemplo 1 ó 2. Para
hacer líposomas más grandes se disminuyó la fuerza mecánica o
duración de la agitación u homogeneización en la Etapa 4 del Ejemplo
1 ó 2.
El siguiente Ejemplo 4 ilustra métodos
representativos de hacer liposomas de varias composiciones lipídicas
e incorporar varios materiales en los liposomas.
En la Etapa 1) del Ejemplo 1 ó 2 pueden emplearse
otros lípidos anfifáticos tales como fosfatidilcolinas (PC),
cardiolipina (CL), dimiristoil-fosfatidilglicerol
(DMPG), fosfatidiletanolaminas (PE),
fosfatídil-serinas (PS), ácido
dimiristoil-fosfatídico (DMPA) en varias
combinaciones con resultados similares. Por ejemplo, pueden
emplearse todas las PC/C/CL/TO en relación molar 4,5/4,5/1/1;
DOPC/C/PS/TO en relación molar 4,5/4,5/1/1; PC/C/DPPG/TC en relación
molar 5/4/1/1; 1 PC/C/PG/TC en relación molar 5/4/1/1; PE/C/CL/TO en
relación molar 4,5/4,5/1/1; PC/C/DMPA/TO en relación molar
4,5/4,5/1/1. Para incorporar otros materiales biológicamente activos
simplemente se sustituye el arabinósido de citosina por un material
o combinaciones de materiales de la Tabla 1 deseados en la Etapa 2
del Ejemplo 1 ó 2. Todos estos proporcionan liposomas
multivesiculares los cuales son efectivos en seres humanos y
proporcionan exposición prolongada de la sustancia biológicamente
activa a concentración terapéutica.
De este modo, la presente invención proporciona
preparaciones "de depósito" de amplia aplicación y empleos en
las cuales están encapsuladas sustancias biológicamente activas en
cantidades relativamente grandes y proporcionan exposición
prolongada a concentraciones terapéuticas de estas sustancias para
óptimos resultados los cuales evitan altos máximos de dosis, los
cuales podrían ser tóxicos.
La presente invención, por esta razón, se ajusta
y se adapta bien para lograr los fines y objetivos y tiene las
ventajas y características mencionadas así como otras inherentes a
ella.
Claims (25)
1. Un procedimiento para producir vesículas
lipídicas o liposomas multivesiculares, que comprende las etapas
de:
- (a)
- disolver un componente lipídico en uno o más disolventes orgánicos, en donde dicho componente lipídico contiene al menos un lípido neutro y al menos un lípido anfifático con al menos una carga negativa neta;
- (b)
- añadir a dicho componente lipídico un primer componente acuoso inmiscible que contiene un hidrocloruro y una o más sustancias biológicamente activas a ser encapsuladas;
- (c)
- formar una emulsión de agua en aceite a partir de los dos componentes inmiscibles;
- (d)
- transferir y sumergir la emulsión de agua en aceite a un segundo componente acuoso inmiscible;
- (e)
- dispersar la emulsión de agua en aceite para formar glóbulos de disolvente que contienen en ellos múltiples gotitas del primer componente acuoso; y
- (f)
- evaporar los disolventes orgánicos de los glóbulos de disolvente para formar los liposomas multivesiculares.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el componente lipídico se escoge del grupo consistente en un
fosfolípido y una mezcla de fosfolípidos.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que los fosfolípidos se escogen del grupo consistente en
fosfatidilcolina, cardiolipina, fosfatidiletanolamina,
esfingomielina, lisofosfatidilcolina, fosfatidilserina,
fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol y ácido fosfatídico.
4. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que al menos uno de los fosfolípidos se escoge del grupo con al
menos una carga neta negativa.
5. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el fosfolípido se proporciona en mezcla con colesterol.
6. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el fosfolípido se proporciona en mezcla con
estearil-amina.
7. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que un material biológicamente activo lipófilo se proporciona en
mezcla con el componente lipídico.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el lípido neutro se escoge del grupo consistente en
trioleína, trioctanoína, aceite vegetal, manteca, grasa de vaca,
tocoferol y combinaciones de éstos.
9. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico se escoge del grupo consistente en
dietil-éter, isopropil-éter, cloroformo, tetrahidrofurano, éteres,
hidrocarburos, hidrocarburos halogenados, éteres halogenados,
ésteres y combinaciones de éstos.
10. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el hidrocloruro se escoge del grupo consistente en ácido
clorhídrico, hidrocloruro de lisina, hidrocloruro de histidina y
combinaciones de éstos.
11. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la sustancia es un material biológicamente activo
hidrófilo.
12. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la emulsión de los dos dichos componentes se lleva a cabo
empleando un método escogido del grupo consistente en agitación
mecánica, energía ultrasónica, y atomización con boquilla.
13. El procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el tamaño medio de los liposomas y el número medio de las
cámaras acuosas en su interior están determinados por el tipo,
intensidad y duración del método escogido.
14. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el hidrocloruro es ácido y el segundo componente acuoso
contiene al menos un agente neutralizante.
15. El procedimiento según la reivindicación 14,
en el que el agente neutralizante se escoge del grupo consistente en
lisina en forma de base libre y histidina en forma de base libre y
una combinación de éstos.
16. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el segundo componente acuoso es de baja fuerza iónica.
17. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que el segundo componente acuoso es una solución acuosa que
contiene solutos escogidos del grupo consistente en carbohidratos y
aminoácidos.
\newpage
18. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que el segundo componente acuoso es una solución acuosa
conteniendo solutos escogidos del grupo consistente en glucosa,
sacarosa, lactosa, lisina en forma de base libre, histidina en forma
de base libre y combinaciones de éstos.
19. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la formación de los glóbulos de disolvente se lleva a cabo
empleando métodos escogidos del grupo consistente en agitación
mecánica, energía ultrasónica, atomización con boquilla y
combinaciones de éstos.
20. El procedimiento según la reivindicación 19,
en el que el tamaño medio de los liposomas está determinado por el
tipo, intensidad y duración de la energía empleada.
21. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la evaporación del disolvente orgánico se proporciona
pasando gas por encima de los segundos componentes acuosos.
22. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la sustancia biológicamente activa a ser encapsulada se
escoge del grupo consistente en las composiciones de la Tabla 1 y
combinaciones de éstas.
23. Un liposoma multivesicular que contiene una
sustancia biológicamente activa encapsulada en presencia de un
hidrocloruro.
24. Un liposoma multivesicular que contiene una
sustancia biológicamente activa encapsulada en presencia de un
hidrocloruro de ácido y neutralizada con un agente
neutralizante.
25. El liposoma multivesicular de las
reivindicaciones 23 ó 24, en el que,
la sustancia biológicamente activa se selecciona
del grupo formado por las composiciones de la Tabla 1 y
combinaciones de las mismas.
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