ES2071621T4 - Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil) acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. - Google Patents

Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil) acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. Download PDF

Info

Publication number
ES2071621T4
ES2071621T4 ES88400346T ES88400346T ES2071621T4 ES 2071621 T4 ES2071621 T4 ES 2071621T4 ES 88400346 T ES88400346 T ES 88400346T ES 88400346 T ES88400346 T ES 88400346T ES 2071621 T4 ES2071621 T4 ES 2071621T4
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
enantiomer
phenyl
levógiro
dextrogiro
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES88400346T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2071621T3 (es
Inventor
Daniel Frehel
Alain Badorc
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi SA
Sanofi Synthelabo SA
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2071621(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi SA, Sanofi Synthelabo SA, Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2071621T3 publication Critical patent/ES2071621T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of ES2071621T4 publication Critical patent/ES2071621T4/es
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL ENANTIOMERO DEXTROGIRO DE FORMULA (I) Y SU SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN AL PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE ESTE COMPUESTO A PARTIR DEL RACEMICO Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN.

Description

Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.
La presente invención se refiere a una sal de enantiómero dextrógiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.
Este enantiómetro tiene la siguiente fórmula (I):
1
en la cual el carbono C* es un carbono asimétrico. De hecho, esta fórmula representa también la molécula dextrógira, como también a su enantiómetro levógiro. La mezcla racémica que corresponde a esta fórmula ha sido descrita en la solicitud de patente francesa publicada con el núm. 2 530 247. De aquí en adelante se designará como I_{d} al enantiómetro dextrógiro y como I_{1} al enantiómetro levógiro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que el poder rotatorio de un compuesto depende del disolvente en el cual se mide y de su concentración en este disolvente. El isómero dextrógiro según la invención tiene un poder rotatorio positivo en la solución en metanol.
De forma inesperada, solo el enantiómero dextrógiro I_{d} presenta una actividad anti-agregante plaquetaria, siendo inactivo el enantiómetro levógiro I_{1}. Además, el enantiómero levógiro I_{1} es el menos bien tolerado de los dos enantiómetros.
El compuesto (I_{d}) es un aceite, en tanto que su clorhidrato se presenta en forma de un polvo blanco. Los productos oleosos son generalmente difíciles de purificar, y para la preparación de formas farmacéuticas se prefiere utilizar los productos cristalinos que pueden, generalmente, cristalizarse para su purificación.
De toda forma, se ha comprobado en el presente caso que ciertas sales del compuesto (I_{d}) precipitan en forma amorfa y/o que son higroscópicas, lo que hace delicada su manipulación a nivel industrial. Se han preparado, pues, las sales carboxílicas y sulfónicas clásicas en farmacia, como los ácidos acético, benzoico, fumárico, maléico, cítrico, tartárico, gentísico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y laurilsulfónico, así como la sal del ácido dobesílico (Pf = 70ºC), y la del ácido p-tolueno sulfónico (Pf = 51ºC), cuya purificación resulta delicada.
Entre las sales de los ácidos orgánicos y minerales del isómero dextrógiro de la fórmula (Id) se han hallado sales que cristalizan fácilmente, no son higroscópicas y son lo suficientemente hidrosolubles para ser utilizadas como principios activos de medicamentos, lo cual es especialmente ventajoso.
La presente invención se refiere pues, más especialmente, al bisulfato del enantiómetro dextrógiro del alfa(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo.
Esta sal se prepara de forma clásica por la acción del correspondiente ácido sobre la base en solución en un disolvente en el que precipita espontáneamente o después de la adición de un no-disolvente de la sal.
El isómero dextrógiro del alfa-(tetrahidro 4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo puede prepararse por salificación del compuesto racémico con un ácido ópticamente activo en un disolvente, y recristalizaciones sucesivas de la sal hasta obtener un producto de poder rotatorio constante, liberación posterior del isómero dextrógiro de su sal con una base y, si es preciso, salificación del isómero dextrógiro con un ácido farmacéuticamente aceptable.
El ácido ópticamente activo puede ser ventajosamente el ácido canfosulfónico-10 levógiro.
Puede utilizarse un solo disolvente para la salificación y la recristalización; en este caso la acetona es perfectamente adecuada.
\newpage
El ácido canfosulfónico-10 quiral levógiro de fórmula (II_{1}) se pone en reacción en un disolvente inerte con la mezcla racémica de fórmula (I) según el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
La salificación puede llevarse a cabo en disolventes como los alcoholes, cetonas, dimetilformamida. La sal precipita espontáneamente o se aísla por evaporación del disolvente. Se forma una mezcla de los dos diestereoisómeros de la fórmula (IIIa). Mediante recristalizaciones sucesivas en un disolvente como la acetona, el precipitado se enriquece en sal del isómero dextrógiro del compuesto (I). Después de cada recristalización el poder rotatorio [\alpha]^{20}_{D} del precipitado se determina a 20ºC en metanol, a una concentración comprendida entre 1,5 y 2 g/100 ml. Cuando [\alpha]^{20}_{D} ya no varia, se libera la base de fórmula (I_{d}) a partir de la sal (IIIa), por la acción de una base como el bicarbonato de sodio o de potasio en medio acuoso a temperaturas comprendidas entre los 5 y los 20ºC.
La evaporación del filtrado de la primera recristalización IV después de la filtración de los cristales de la sal precipitada (IIIa) da una mezcla enriquecida en sal del enantiómero (I_{1}). La alcalinización de esta mezcla de sales diestereoisómeras, con una base débil, como el bicarbonato de sodio o de potasio, en solución acuosa, a temperaturas comprendidas entre los 5 y los 20ºC, da lugar a una mezcla de los dos enantiómeros (I_{d}) + (I_{1}), enriquecido en enantiómero levógiro (I_{d}).
Esta mezcla (I_{d}) + (I_{1}) enriquecida en enantiómero (I_{1}) se hace reaccionar con el ácido canfosulfónico-10 dextrógiro, que designaremos como (II_{d}) en un disolvente según el siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de sales diestereoméricas (IIIb) cristalina, obtenida, se recristaliza en acetona hasta que el poder rotatorio [\alpha]^{20}_{D} del precipitado sea constante. Se determina como antes el poder rotatorio [\alpha]^{20}_{D} de la sal diastomérica (IIIb) después de cada recristalización.
La liberación del estereoisómero (I_{1}) de su sal se lleva a cabo en forma clásica, como la del compuesto (I_{d}).
\newpage
El ácido canfosulfónico-10 levógiro (II_{1}) puede obtenerse a partir del canfosulfonato-10 de amonio del comercio de fórmula (V) según el esquema reaccional:
4
Se cromatografía una solución acuosa de la sal de amonio (V) sobre una resina de Amberlita IRN-77. Después de la liofilización del eluado, se recupera el ácido canfosulfónico-10, de fórmula (II_{1}).
El esquema del procedimiento se esquematiza a continuación.
5
Cada uno de los enentiómeros (I_{d}) y (I_{1}) puede salificarse según los métodos clásicos: por ejemplo, los clorhidratos se preparan por adición de una solución de gas clorhídrico en éter dietílico a una solución de (I_{d}) o de (I_{1}) en éter dietílico.
Determinación de la pureza enantiomérica de los enantiómeros dextrógiro (I_{d}) y de levógiro (I_{1})
Se han utilizado dos métodos:
- Espectroscopia RMN del protón con adyucción de tierra rara quiral.
- Cromatografía liquida a alta presión utilizando una fase liquida estacionaria quiral.
a) Espectroscopia RMN del protón con adición de tierra rara quiral
La pureza enantiomérica (pureza óptica) se ha determinado por espectroscopia RMN^{1}H 60 MHz, en presencia de complejo quiral de tierra rara, según el método descrito por G.M. WHITESIDES y col. (J. AM. Chem. Soc. 1974, 96, 1038).
Sobre el producto racémico (I), el hidrógeno fijado sobre el centro de asimetría o \alpha de la función éste aparece como un singulete (desplazamiento químico \delta = 4,87 ppm, en CDCl_{3} como disolvente). La adición del complejo de tierra rara Eu(tfc)_{3} (tris(trifluorometil hidroximetilen-3)-d-canforato de europio (III) en la sonda, conteniendo la solución del racémico (I) en CDCl_{3}, lleva al desdoblamiento del singulete inicial en dos singuletes bien separados, que corresponden al protón de cada uno de los dos enantiómeros (I_{d}) y (I_{1}). Para una relación molar complejo tierra rara/compuesto (1) 0,4 la separación entre los dos singuletes es de 6 Hz.
Con cada uno de los dos enantiómeros preparados (I_{d}) y (I_{1}) se ha utilizado el mismo procedimiento que para el racémico (I). El desplazamiento químico más débil corresponde al protón del enantiómero dextrógiro (I_{d}) y el desplazamiento químico mas elevado al enantiómero levógiro (I_{1}).
La precisión del método se ha determinado comparando los espectros de RMN^{1}H (60 MHz), con o sin adición del complejo de tierra rara, para cada uno de los dos enantiómeros (I_{d}) y (I_{1}), puros o mezclados con cantidades crecientes del otro enantiómero. Se ha comprobado que es posible detectar fácilmente, más de un 5% en peso de uno de los enantiómeros mezclado con el otro.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Cromatografía líquida a alta presión utilizando una fase estacionaria quiral
El estudio se ha llevado a cabo con un cromatógrafo líquido HP-1084 utilizando un detector UV a 215 nm. La fase estacionaria quiral era sílice DEAE (10 micrones) injertado con una alfa-1 glucoproteína ácida (0,4 x 100 mm)(ENANTIOPAC R-LKB). La fase móvil estaba formada por una mezcla acuosa de tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4}/
Na_{2}HPO_{4})-8 mM, conteniendo 0,1 M de NaCl, ajustada a pH = 7,4 y conteniendo un 15% de isopropanol (V/V). El caudal fue fijado a 0,3 ml/minuto y la temperatura de la columna se mantuvo alrededor de 18-20ºC.
En estas condiciones, el enantiómero dextrógiro (Id) tiene un tiempo de retención de 35 minutos.
La precisión de la determinación de la pureza óptica de los dos enantiómeros se ha estimado cromatografiando cada uno de los dos enantiómeros (I_{d}) y (I_{1}) preparados, ya solos, ya mezclados con cantidades crecientes del otro enantiómero. Se ha comprobado que es posible detectar fácilmente:
- 2% (peso/peso) del enantiómero (I_{d}) en el enantiómero (I_{1}).
- 4% (peso/peso) del enantiómero (I_{1}) en el enantiómero (I_{d}).
En estas condiciones puede llegarse a la conclusión que la pureza óptica de los dos enantiómeros (I_{d}) y (I_{1}) obtenidos según los ejemplos es por lo menos del 96% para el enantiómero dextrógiro (I_{d}) y por lo menos igual al 98% para el enantiómero levógiro (I_{1}).
Los ejemplos siguientes no limitativos se dan a título ilustrativo de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 - Sales del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo dextrógiro a) Ácido canfosulfónico-10 levógiro
Se prepara una columna de resina Amberlita IRN-77, que se trata por paso de ácido clorhídrico 1N, y se lava esta columna de resina acidificada mediante agua abundante. Se disuelve el canfosulfonato-10 amónico levógiro en el mínimo posible de agua y se deposita sobre la columna de resina antes preparada. Se eluye con agua. Las fracciones de la elución que contienen el ácido se liofilizan.
Cristales blancos, Pf. = 198ºC [\alpha]^{20}_{D} 20,53 (C = 2,075 g/100 ml de agua).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Sal del ácido 1-canfosulfónico-10 del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo (SR 25990 B)
Se disuelven 12 g (0,0994 mol) del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo racémico en 100 ml de acetona. Se añaden 9,95 g (0,0397 mol) de ácido canfosulfónico-10 monohidratado levógiro. Se deja el medio homogéneo a temperatura ambiente. A las 48 horas aparecen algunos cristales. Se concentra el medio reaccionante hasta 50 ml y se deja durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtran los cristales obtenidos, se lavan con acetona y se secan (rdto.: 55% con respecto al racémico de partida).
Cristales blancos, Pf. = 165ºC, [\alpha]^{20}D + 24, 67 (C = 1,58 g/100 ml; metanol).
Los cristales antes obtenidos se redisuelven en el mínimo de acetona hirviente (50 ml). Los cristales obtenidos después del enfriamiento se filtran, lavan con acetona y se secan (rendimiento 88%).
Cristales blancos, Pf. = 165ºC, [\alpha]^{20}D + 24,75 (C = 1,68 g/100 ml; etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo dextrógiro
Se disuelven 12 g (0,022 mol) del producto obtenido en b) en el mínimo de agua. Al enfriarse la solución a 5ºC se alcaliniza la solución acuosa obtenida con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa alcalina con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente deja un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo). Aceite. [\alpha]^{20}D + 51,52 (C = 1,61 g/100 ml; metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Bisulfato del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo dextrógiro (SR 25990 C)
Se añaden 800 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a una suspensión de 200 g de SR 25990 B en 800 ml de diclorometano. Después de agitar, se decanta la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se disuelve en 500 ml de acetona enfriada con hielo y se añaden gota a gota 20,7 ml de ácido sulfúrico concentrado (93,64%, d = 15,83). El precipitado producido se separa por filtración y se lava con 1000 ml de acetona, se seca en una estufa al vacío a 50ºC.
De esta forma se obtienen 139 gramos de cristales blancos de punto de fusión 184ºC. Fórmula empírica: C_{16}H_{16}
CLNO_{2}S, H_{2}SO_{4}, [\alpha]^{20}_{D} = +55,10 (C = 1,891 g/100 ml, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 - Sales del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo levógiro a) Sal del ácido d-canfosulfónico-10 (SR 25989 B)
Se evapora el disolvente de la solución acetónica obtenida en el ejemplo 1-b, después de la separación del SR-25990 B.
Se toma el residuo con agua y éter dietílico. Se decanta la fase etérea. La fase acuosa se enfría a 5ºC y se alcaliniza con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa alcalina con éter dietílico. Se reúnen los extractos etéreos y se secan sobre sulfato de sodio anhidro.
La evaporación deja un disolvente que se purifica por filtración sobre un lecho de sílice (eluyente: éter dietílico).
Se obtiene un aceite incoloro compuesto por una mezcla, un 65% aproximadamente del enantiómero levógiro y un 35% del enantiómero dextrógiro, proporciones determinadas por espectroscopia RMN^{1}H (60 MHz) con la adición de un complejo de tierra rara quiral.
Se disuelven 16,66 g (0,0517 mol) de la mezcla así obtenida en 70 ml de acetona. Se añaden 7,77 g (0,0310 mol) de ácido canfosulfónico-10 monohidratado dextrógiro. El medio homogéneo se deja una noche a temperatura ambiente. Los cristales obtenidos se filtran, se lavan con acetona y se secan (Rend.: 44% respecto a la mezcla).
Los cristales obtenidos se disuelven en un mínimo de acetona a reflujo (60 ml). El precipitado obtenido después del enfriamiento a temperatura ambiente se filtra, lava con acetona y se seca. Cristales blancos, Pf. = 167ºC, [\alpha]^{20}D = 24,85 (C = 1,79 g/100 ml, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
b) alfa-tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo levógiro
Se disuelven 11,3 g (0,0204 mol) del canfosulfonato-10, obtenido en a), en el mínimo de agua. Se enfría a 5ºC y se alcaliniza la solución acuosa obtenida con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa alcalina con diclorometano. Se seca la solución orgánica y el disolvente se evapora. Se aísla un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo).
Aceite [\alpha]^{20}D = 50,74 (C = 1,50 g/100 ml, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Clorhidrato del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo levógiro (SR 25989 A)
Preparado según el modo operatorio descrito en el ejemplo Id). Rendimiento 94%.
Cristales blancos, Pf. = 117ºC [\alpha]^{20}D = -62,56 (C = 1,80 g/100 ml, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Bisulfato del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno(3,2-c)piridil-5)(cloro-2-fenil)acetato de metilo levógiro (SR 25989 C)
Se alcalinizan 70 g (0,126 mol) de canfosulfonato SR 25989 B obtenido según a) anterior con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en presencia de diclorometano. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato y se evapora a sequedad.
Al residuo redisuelto en 300 ml de acetona, se le añaden, gota a gota, 7,2 ml (0,126 mol) de ácido sulfúrico concentrado. Después de la agitación, se filtran los cristales formados y se lavan con acetona. Se obtienen 47,8 g de cristales blancos.
Pf. = 182ºC [\alpha]^{20}D = 51,61 (C = 2,044 g/100 ml, metanol.
Análisis (C, H, N) conforme.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacológico
La actividad anti-agregante y la toxicidad de los nuevos compuestos se han comparado con los de la mezcla racémica, descrita en la patente francesa nº 82.12599 (publicación nº 2 530 247).
A continuación se describen los resultados de este estudio que pone en evidencia otra ventaja de la invención, a saber, que las sales del isómero dextrógiro tienen un mejor índice terapéutico que las sales de la mezcla racémica; en efecto, el isómero levógiro carece prácticamente de actividad anti-agregante plaquetaria y su toxicidad es claramente superior a la de su homólogo dextrógiro.
La actividad anti-agregante plaquetaria y antitrombótica de los compuestos se han estudiado en la rata por los métodos clásicos.
Se determina la actividad ex-vivo., sobre la agregación de las plaquetas inducida por el ADP o por el colágeno.
Los productos en solución etanólica (200 mg/ml) diluidos en agua conteniendo goma arábiga (5% p/v) se administran por vía oral a lotes de 5 ratas hembra de raza CD-COBS, con un peso de 250-300 g, a razón de 10 ml de suspensión por kilogramo, dos horas antes de la extracción sanguínea.
Las extracciones, sobre citrato de sodio en solución acuosa al 3,8% (1 vol/9 volúmenes de sangre) se han llevado a cabo con animales anestesiados con éter dietílico, por punción de la arteria abdominal. El plasma rico en plaquetas se ha aislado inmediatamente por centrifugación a 200 g durante 10 minutos.
La agregación se induce por adición de 2 \mul de solución agregante para 400 \mul de plasma rico en plaquetas. Las soluciones agregante utilizadas han sido: una solución acuosa de ADP comercializada por Boehringer Mannheim de concentración 500 \muM (concentración final 2,5 \muM), y una solución de colágeno comercializada por Sigma (tipo 1) con 0,25 g/100 ml en ácido acético al 3% (concentración final 12,5 \mug/ml).
La agregación de las plaquetas se ha seguido según el método descrito por G.V.R. Born en Nature, 194, p. 927 (1967), con un agregómetro Coultronics® a la temperatura de 37ºC y una agitación a 900 rpm.
Para la agregación con ADP, el agregómetro de una curva que representa la agregación plaquetaria determinada por un cambio de densidad óptica.
La altura de esta curva se define como altura de agregación. El porcentaje de agregación es la relación entre la altura de agregación medida y la altura correspondiente a un 100% de agregación x 100. El porcentaje de inhibición se determina por la relación:
100
Los resultados obtenidos con la agregación por ADP, para el clorhidrato de la mezcla racémica (PRC 4099), los bisulfatos de los isómeros dextrógiro (SR 25990 C) y levógiro (SR 25989 C) por una parte, el PCR 4099 y los clorhidratos de los isómeros dextrógiro (SR 25990 A) y el levógiro (SR 25989), por otra parte se indican en la tabla I: demuestran que el isómero levógiro es inactivo y que el isómero dextrógiro es, por lo menos, tan activo como el racémico.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Para la agregación con colágeno, el porcentaje de inhibición es la diferencia de las pendientes de las curvas que representan la variación de la densidad óptica en función del tiempo para el testigo y para el producto a comprobar dividida por la pendiente del testigo, multiplicado por 100. Los resultados se exponen en la tabla II y demuestran también que solo el isómero dextrógiro es activo, en tanto que las sales tienen actividades comparables.
TABLA II
7
También se ha estudiado la actividad-anti-trombótica de los compuestos con la prueba de la trombosis venosa por barrena descrito por Kumada T. y col. en Thromb. Res 18 pág. 189 (1980).
Las ratas hembra de la misma raza que las anteriores, a razón de 10 animales por lote, se anestesiaron con éter dietílico y su vena cava se aisló después de la incisión abdominal.
En la luz de esta vena se introduce, justamente por debajo de la bifurcación renal descendente hacia las venas ilíacas y sin lesionar la pared, una barrena metálica constituida por un inyector de pasta, de dentista, de 21 mm de largo, comercializado por Dyna (Francia), número 30; la barrena se implanta en una longitud de 19 a 20 mm quedando 1 mm al exterior y se cierra el abdomen.
Los trombos se forman rápidamente y cinco horas más tarde, bajo anestesia con pentobarbital se reabre el abdomen y se hacen ligaduras por encima y por debajo de la barrena que se retira después de la incisión longitudinal de la vena y se aísla y pesa el trombo formado.
Los resultados que figuran en la tabla III muestran que el isómero levógiro es inactivo en esta prueba a diferencia del isómero dextrógiro y del racémico.
TABLA III
8 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Para el estudio toxicológico los compuestos se han administrado por vía oral en forma de suspensión en un volumen igual de agua adicionada de goma arábiga al 10% (p/v) a lotes de 10 ratas hembra de raza Sprague-Dawley de un peso entre 120 y 135 g y en ayunas.
El número de muertes se ha determinado a los 14 días de la administración del producto a estudiar. Las dosis letales entonces determinadas, expresadas en peso de la sal administrada se exponen en la tabla IV; estos resultados nos muestran por una parte que la toxicidad de la mezcla racémica se acerca a la del isómero levógiro, en tanto que el isómero dextrógiro es netamente menos tóxico, y por otra parte, la toxicidad depende de la naturaleza del ácido utilizado para la salificación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA IV
9

Claims (4)

1. Hidrógenosulfato del isómero dextrógiro del alfa-(4,5,6,7,-tetrahidrotieno[3,2-c]pirid-5-il)(2-clorofenil)acetato de metilo.
2. Procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque el alfa-(4,5,6,7,-tetrahidrotieno[3,2-c]pirid-5-il)(2-clorofenil)acetato de metilo racémico es salificado en acetona con ácido 10-camfosulfónico levógiro, se efectúan recristalizaciones sucesivas de la sal en acetona hasta la obtención de un producto con poder rotatorio constante, se libera luego el isómero dextrógiro de su sal mediante una base, y se efectúa la salificación con ácido sulfúrico.
3. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque cada unidad de dosificación contiene de 0,001 g a 0,100 g de principio activo.
ES88400346T 1987-02-17 1988-02-16 Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil) acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. Expired - Lifetime ES2071621T4 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025 1987-02-17
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR8716516 1987-11-27
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2071621T3 ES2071621T3 (es) 1995-07-01
ES2071621T4 true ES2071621T4 (es) 2011-12-29

Family

ID=26225786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES88400346T Expired - Lifetime ES2071621T4 (es) 1987-02-17 1988-02-16 Enantiómero dextrogiro del alfa-(tetrahidro-4,5,6,7-tieno-(3,2-c)-piridil-5)(cloro-2-fenil) acetato de metilo, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4847265A (es)
EP (1) EP0281459B1 (es)
JP (1) JPH0645622B2 (es)
KR (1) KR960003615B1 (es)
AR (1) AR243891A1 (es)
AT (1) ATE121745T1 (es)
AU (1) AU597784B2 (es)
CA (1) CA1336777C (es)
CS (1) CS274420B2 (es)
CY (1) CY2087B1 (es)
DE (2) DE19875053I2 (es)
DK (1) DK173636B1 (es)
ES (1) ES2071621T4 (es)
FI (1) FI87216C (es)
FR (1) FR2623810B2 (es)
HR (1) HRP920923B1 (es)
HU (2) HU197909B (es)
IE (1) IE66922B1 (es)
IL (1) IL85294A (es)
LU (1) LU90324I2 (es)
LV (1) LV5804B4 (es)
MA (1) MA21184A1 (es)
MX (1) MX9203026A (es)
MY (1) MY103198A (es)
NL (1) NL990002I1 (es)
NO (2) NO165924C (es)
NZ (1) NZ223475A (es)
OA (1) OA08808A (es)
PH (1) PH25960A (es)
PL (1) PL156689B1 (es)
PT (1) PT86726B (es)
RO (1) RO99191B1 (es)
SI (1) SI8810231A8 (es)
TN (1) TNSN88012A1 (es)
YU (1) YU46748B (es)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU222283B1 (hu) 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
EP1353928B1 (en) * 2001-01-24 2006-12-27 Cadila Healthcare Ltd. Process for preparing clopidogrel
IN191030B (es) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
CA2470479A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
JP4558331B2 (ja) 2002-04-16 2010-10-06 シェーリング コーポレイション 三環式トロンビンレセプターアンタゴニスト
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
WO2004048385A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Instytut Farmaceutyczny A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
EP1618111B1 (en) * 2003-04-25 2014-12-24 Cadila Healthcare Limited Salts of clopidogrel and process for preparation
PL378711A1 (pl) * 2003-07-02 2006-05-15 Egis Gyorgyszergyar Rt. Proces wytwarzania bezpostaciowej formy leku inhibitującego agregację płytek krwi
DE602004026059D1 (de) * 2003-07-02 2010-04-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Prozess zur herstellung eines kristallinen polymorphs eines die plättchen aggregation hemmenden arzneistoffs
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
PL1680430T3 (pl) * 2003-11-03 2010-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sposoby wytwarzania postaci i (s)-(+)-wodorosiarczanu klopidogrelu
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
US20070249660A1 (en) * 2004-02-24 2007-10-25 Weber Beat T Pharmacologically Acceptable Salts of Clopidogrel
EP1723141A4 (en) * 2004-03-05 2007-10-10 Ipca Lab Ltd MOST TECHNICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AU2004318214B2 (en) * 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
PL1740593T3 (pl) * 2004-04-19 2016-09-30 Sposoby wytwarzania wodorosiarczanu klopidogrelu w formie polimorficznej I
CN1997647A (zh) * 2004-04-20 2007-07-11 赛诺菲-安万特 氯吡格雷盐及其多晶型物
UA83919C2 (en) * 2004-04-20 2008-08-26 Санофи Авентис Polymorphic forms of methyl(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
EP1750701A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 IVAX Pharmaceuticals s.r.o. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
KR20070052780A (ko) * 2004-09-21 2007-05-22 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
CZ295920B6 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
AU2005327776A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of Clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
EP1851231A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
JP2008540546A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子クロピドグレル製剤
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
US8063217B2 (en) * 2005-07-12 2011-11-22 Rpg Life Sciences Limited Process for preparation of methyl-(+)-(S)-alpha-(2-chlorophenyl)-6, 7-dihydrothieno[3,2-C]pyridine-5(4H) -acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
ES2391410T3 (es) * 2005-09-05 2012-11-26 Cadila Healthcare Limited Procedimientos para la preparación de diferentes formas de (s)-(+)-clopidogrel besilato
CN101253179B (zh) * 2005-09-21 2010-12-29 株式会社钟根堂 S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
HUE040311T2 (hu) 2006-04-04 2019-02-28 Kg Acquisition Llc Vérlemezke aggregációt gátló szert és sav inhibitort tartalmazó orális dózisformák
US20090099363A1 (en) * 2006-04-27 2009-04-16 Saxena Rahul Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
EP1931682A2 (en) * 2006-08-03 2008-06-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
EP2064217B1 (en) * 2006-09-04 2011-01-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법
US8343995B2 (en) 2007-04-27 2013-01-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US20100297621A1 (en) * 2007-06-20 2010-11-25 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
JP2010530892A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
ES2359770T3 (es) * 2007-06-22 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
JP2010530889A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
SI2170292T1 (sl) * 2007-06-22 2014-05-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tabletirani sestavki, ki vsebujejo atazanavir
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
AU2008337304A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Generics [Uk] Limited HPLC method for analysing clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) * 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
RU2364394C1 (ru) * 2008-03-19 2009-08-20 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции клопидогрелем при l-name индуцированном дефиците оксида азота
CN101983056A (zh) * 2008-04-01 2011-03-02 安斯泰来制药有限公司 血管性疾病的预防剂和/或治疗剂
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
EP2416799B1 (en) 2009-04-10 2017-11-01 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
CN102625658B (zh) 2009-05-13 2015-01-28 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
AU2010259003A1 (en) 2009-06-08 2011-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
EA021588B1 (ru) 2009-06-25 2015-07-30 Тетра Сиа Бетаиновые соли ацетилсалициловой кислоты
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) * 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
US20130203668A1 (en) 2010-04-19 2013-08-08 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
AU2012277327B2 (en) 2011-06-27 2017-04-27 Ipca Laboratories Limited Anti-thrombotic compounds
WO2013084089A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
EP4696381A3 (en) 2017-06-30 2026-04-22 Kowa Company, Ltd. Medicine
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IL85294A (en) 1991-12-15
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
NO880666D0 (no) 1988-02-16
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
US4847265A (en) 1989-07-11
AU597784B2 (en) 1990-06-07
HK1000093A1 (zh) 1997-11-21
FI87216C (fi) 1992-12-10
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
CS274420B2 (en) 1991-04-11
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
NO165924B (no) 1991-01-21
NO165924C (no) 1991-05-02
HU210538A9 (en) 1995-04-28
HUT47291A (en) 1989-02-28
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
PT86726A (pt) 1988-03-01
CY2087B1 (en) 2002-04-05
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
IL85294A0 (en) 1988-07-31
PT86726B (pt) 1992-05-29
DK80088A (da) 1988-08-18
FI87216B (fi) 1992-08-31
IE880273L (en) 1988-08-17
FI880720L (fi) 1988-08-18
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
OA08808A (fr) 1989-03-31
PH25960A (en) 1992-01-13
YU46748B (sh) 1994-04-05
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
IE66922B1 (en) 1996-02-07
NZ223475A (en) 1989-05-29
AU1129288A (en) 1988-08-18
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
AR243891A1 (es) 1993-09-30
NO880666L (no) 1988-08-18
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
CS96588A2 (en) 1990-09-12
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
PL156689B1 (en) 1992-04-30
DK173636B1 (da) 2001-05-14
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
YU23188A (en) 1989-08-31
PL270677A1 (en) 1988-12-08
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
MY103198A (en) 1993-05-29
MX9203026A (es) 1992-07-01
HU197909B (en) 1989-06-28
CA1336777C (en) 1995-08-22
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
DK80088D0 (da) 1988-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4847265A (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it
ES2217580T3 (es) Composiciones orales de levosimendan.
PT640617E (pt) Compostos azepino-(2,1-a)-isoquinolina substituidos
JP2020503379A (ja) ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用
ES2370760T3 (es) Método para obtener enantiómeros puros de un derivado de piridazinona.
ES3055912T3 (en) Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives
ES2209110T3 (es) Nuevos derivados de acidos aninoalcano sulfonicos, fosfonicos y fosfinicos, su preparacion y su uso como medicamentos.
US4668674A (en) (+)-6-chloro-5,10-dihydro-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl]-11H-dibenzo[b,][1,4]diazepin-11-one, the isolation thereof and its use as a pharmaceutical material
RU2168493C2 (ru) Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью
ES2219419T3 (es) Derivados de beta-d-5-tioxilosa, procedimiento de preparacion y utilizacion en terapeutica.
PT89303B (pt) Processo para a preparacao de tienotriciclos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4189499A (en) Lysine 4-allyloxy-3-chlorophenylacetate and method of its preparation
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
JPS5910563A (ja) α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法
SU1634134A3 (ru) Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации
PT101156A (pt) Sais estaveis do acido (+)-(i,s,2r)-2-{{n-(2-hidroxilamino-2-oxoetil)n-metilamino}carboni}ciclo-hexano-1-carboxilico, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e uso como anti-hipertensivo
JPS5942385A (ja) キナゾリノン誘導体
HK40086425A (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
JP2002511451A (ja) アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用
JP2860385B2 (ja) ビスべンジルイソキノリン誘導体
KR920000909B1 (ko) 새로운 살레실레이트 및 그들의 염과 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들의 제법
HK1000093B (en) Dextrorotatory enantiomer of alpha-(4, 5, 6, 7-tetrahydrothienod3, 2-capyrid-5-yl)(2-chlorophenyl)methyl acetate, process for its preparation and pharmaceutical c.
NO854982L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.
DK175127B1 (da) Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
HU196211B (en) Process for producing 1-hydroxy-5-oxo-5h-pindo/3,2-a/phenoxazine-3-carboxylic acid esters and pharmaceuticals comprising the same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 281459

Country of ref document: ES

SPCF Request for supplementary protection certificate filed

Free format text: CLOPIDOGREL (PLAVIX)

Spc suppl protection certif: C9900001

Filing date: 19990111

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: CLOPIDOGREL (PLAVIX)

Spc suppl protection certif: C9900001

Filing date: 19990111

Expiry date: 20130216