ES2088575T5

ES2088575T5 - Composiciones eutanasicas.

Info

Publication number: ES2088575T5
Application number: ES92902903T
Authority: ES
Inventors: Donald C. Sawyer; Theodore M. Brody; Marlee A. Langham
Original assignee: Michigan State University MSU
Current assignee: Michigan State University MSU
Priority date: 1990-12-19
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2011-12-19
Also published as: DE69118685D1; EP0516811B2; DK0516811T4; EP0516811B1; EP0516811A4; EP0516811A1; DE69118685T3; ES2088575T3; US5281611A; ATE136462T1; NO922757L; DK0516811T3; WO1992011009A1; NO301624B1; DE69118685T2; NO922757D0; GR3019855T3

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION DE EUTANASIA BASADA EN GAMMA-HIDROXIBUTRAMIDA Y UNA CANTIDAD CARDIOTOXICA DE UN COMPUESTO SELECCIONADO DE CLOROQUINA Y QUINACRINA. LA COMPOSICION PROPORCIONA UNA EUTANASIA EFECTIVA SIN EFECTOS LATERALES INDESEADOS.

Description

Composiciones eutanásicas.

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Antecedentes de la invención (1) Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para eutanasia que se utilizan para producir una muerte humana en mamíferos inferiores. En particular, la presente invención se refiere a soluciones para eutanasia en las que se utiliza gamma-hidroxibutramida anestésica (embutramida) como base para formular la composición.

(2) Antecedentes en la técnica

Las composiciones para realizar la eutanasia en mamíferos inferiores son necesarias para proporcionar una muerte humana. Generalmente, las soluciones se inyectan por vía intravenosa o intraperitoneal. Los usuarios de estas soluciones son refugios para animales, sociedades humanitarias, veterinarias, hospitales veterinarios, zoológicos y centros de investigación. Los propietarios de estos animales coinciden en querer proporcionarles una muerte humana.

Las composiciones para eutanasia que contienen barbituratos están comercializadas. Estas soluciones están controlas por Drug Enforcement Administration de EE.UU. (Administración para el control de administración de fármacos DEA), ya que los barbituratos son sustancias controladas de Clase II o Clase III. Es necesario encontrar composiciones que no estén controladas dado el registro de datos que implica el manejo de composiciones de barbiturato.

La necesidad de formular una nueva composición para eutanasia se ha hecho mayor por los problemas que surgieron con una composición para eutanasia comercializada con la marca "T-61", que ya no se distribuye. Se compone de un anestésico, gamma-hidroxibutramida; un anestésico local, tetracaína; un relajante muscular, mebezonio; y un disolvente, dimetilformamida. La composición de esta solución contiene como sólidos, 78% de gamma-hidroxibutramida; 2% de tetracaína; y 20% de mebezonio y como líquidos una mezcla de 60% de dimetilformamida y 40% de agua. La solución contenía 25,5% de sólidos en total, teniendo dicha solución una consistencia de tipo sirope que se podía inyectar con una jeringuilla del calibre 22.

Existía un componente de T-61 que provocaba efectos secundarios negativos cuando se inyectaba el producto por vía intravenosa deprisa. Se analizaron los efectos fisiológicos y farmacológicos de cada uno de los componentes de la solución para eutanasia, T-61. Según se concluyó, el anestésico gamma-hidroxibutramida es un fármaco letal eficaz en las dosis recomendadas para T-61 (62 mg/kg). El inicio de su acción se producía al cabo de 15 a 25 segundos y tenía una inducción suave y tranquila utilizando etanol al 47% como vehículo. Se observó que mebezonio, el agente de bloqueo neuromuscular incluido en T-61, era eficaz en las concentraciones contenidas en T-61. La dosis equivalente eficaz de mebezonio es de aproximadamente 3 mg/kg y, en el volumen recomendado para eutanasia con T-61, la dosis del relajante muscular es de 15 mg/kg IV. El inicio del efecto en una dosis eficaz equivalente es aproximadamente al cabo de 75 segundos.

Al parecer, el hidrocloruro de tetracaína (5 mg/ml; 1,5 mg/kg) producía efectos extraños de comportamiento cuando se administraba T-61 deprisa. Se trataba de una dosis alta. Esta respuesta, v.g., rigidez de las extremidades anteriores, opistótonos y un estado aparentemente molesto se repitió cuando se administró tetracaína en solitario en la dosis contenida en T-61. Es probable que este efecto se debiera a los efectos estimulantes directos de la tetracaína sobre el sistema nervioso central. Se recomendaba la administración lenta de hidrocloruro de tetracaína. En la práctica, se administraba deprisa y producía una respuesta de comportamiento no deseada. Las soluciones para eutanasia aprobadas por la FDA actualmente para su comercialización no permiten una velocidad de inyección lenta, ya que esto no resulta práctico.

Dimetilformamida (DMF) es el disolvente utilizado en T-61 para mantener embutramida en solución. Se consigue así una solución espesa. DMF se utiliza en una concentración de 60% en volumen en agua en T-61 y parece tener un efecto irritante local en el lugar de la inyección. Asimismo, parece ser que posee un efecto estimulante sobre el sistema nervioso central que se observa al cabo de los primeros 15 segundos después de la inyección. Esto va seguido de un período sedante que dura 15 a 30 minutos en algunos animales cuando se administra en solitario. No parece alterar el inicio de la anestesia inducida por embutramida ni contribuir a los efectos letales del anestésico. La concentración al 60% de DMF es demasiado alta y es lo más probable que sea la responsable de las molestias inducidas cuando se administra T-61 deprisa.

Un problema adicional de la composición de T-61 es que aparece un pulso cardíaco fácilmente perceptible que persiste durante el proceso de la eutanasia. Si bien esta actividad del corazón no afecta en la perfusión de los tejidos corporales, es visible no obstante en perros pequeños o animales pequeños y suele persistir durante muchos minutos. No es estéticamente agradable para el dueño o para la persona que está realizando esta labor, que no están familiarizados con la duración o los efectos letales de hipoxia.

Por lo tanto, existía la necesidad de encontrar una solución perfeccionada para realizar la eutanasia. Gamma-hidroxibutramida no se incluye en la lista de fármacos controlados por la Agencia de Control de administración de Fármacos Federal. Por otra parte, presenta un rápido inicio de la acción que produce una anestesia casi inmediata y el cese de la respiración. El problema era por tanto proporcionar una formulación eficaz con la que se superan los problemas de la técnica anterior con T-61.

Se han reconocido los efectos letales en el corazón de cloroquina o quinacrina, que son fármacos antimaláricos en seres humanos. Hasta el momento, no ha habido ninguna tentativa para proporcionar formulaciones para eutanasia útiles con estos fármacos.

En las formulaciones inyectables, se conocen los efectos del potasio sobre el corazón (Tona, Lutete y cols., European Journal of Pharmacology 178:293-301 (1990)). Esto se puede ver en Mudge, G.H. Potassium section VII, Water, Salts and Ions. En The Pharm. Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, Eds. MacMillan Publishing Co., Nueva York, 1985, pp 866-874.

Objetos

Por lo tanto, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar composiciones para eutanasia mejoradas que eliminen rápidamente la presencia de un pulso cardíaco fácilmente perceptible y la rigidez que se producen con T-61. Otro objeto más consiste en reducir o eliminar la respiración agónica durante el proceso. Es también un objeto de la presente invención proporcionar composiciones relativamente económicas y que no contengan ninguna sustancia controlada por DEA. Estos y otros objetos se pondrán de manifiesto con la siguiente descripción.

Descripción general

La presente invención se refiere a composiciones para producir la eutanasia en un mamífero inferior que están diseñadas para ser introducidas en el corazón del mamífero inferior en forma de solución acuosa que comprende una mezcla de un compuesto cardiotóxico seleccionado del grupo que consiste en una sal de quinacrina y una sal de cloroquina en una cantidad cardiotóxica y una embutramida solubilizada en agua en una cantidad anestésica letal, con lo que se produce la eutanasia en el mamífero inferior. La administración de las composiciones incluye en particular la introducción en el corazón del mamífero inferior de una cantidad eficaz de una mezcla de embutramida disuelta en un agente solubilizante líquido miscible en agua; una sal de cloroquina soluble en agua y una sal inorgánica hidrosoluble seleccionada entre sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo que no sean una sal sódica en una solución acuosa, de manera que se produce la eutanasia en el mamífero inferior al cabo de cinco (5) minutos.

La presente invención proporciona una composición para provocar la eutanasia en un mamífero inferior que comprende el mezclado en solución acuosa inyectable de un compuesto cardiotóxico seleccionado del grupo que consiste en una sal de quinacrina y una sal de cloroquina; y embutramida, conteniendo preferiblemente la solución una relación de embutramida a cloroquina comprendida entre 3 y 1 y 6 y 1 en una cantidad suficiente como para producir la eutanasia.

Finalmente, la presente invención se refiere a una composición para producir la eutanasia en un mamífero inferior que comprende el mezclado en solución acuosa de embutramida disuelta en un agente solubilizante líquido no miscible en agua; una sal de cloroquina soluble en agua; y una sal inorgánica hidrosoluble seleccionada entre una sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo que no sea cloruro sódico, conteniendo la solución una relación de embutramida a cloroquina de aproximadamente 3 a 1 y 6 a 1 y una relación de la sal comprendida entre aproximadamente 0,01 y 0,02, de forma que la solución produce la eutanasia.

Las composiciones preferidas incluyen como sólidos solamente entre aproximadamente 70 y 80 por ciento en peso de embutramida, de 15 a 25 por ciento en peso de la sal de cloroquina y, preferiblemente, entre 0,8 y 2,0% en peso de la sal hidrosoluble. La composición contiene preferiblemente como líquidos, una mezcla de aproximadamente 40% a 60% en peso de agua y de 40 a 60% en peso de agente solubilizante, preferiblemente etanol o un alcohol desnaturalizado en una cantidad suficiente como para disolver los sólidos. Los sólidos constituyen preferiblemente entre aproximadamente 20 y 30 por ciento en peso de la solución. Dentro de estos intervalos, se inyecta al mamífero inferior la dosis letal de la composición como una solución acuosa, preferiblemente, entre aproximadamente 0,15 y 0,35 ml por kg de peso corporal. En general, si se administra una cantidad demasiado pequeña de la composición, el tiempo necesario para producir la muerte se prolonga. Si se administra una cantidad demasiado grande de la composición, se pueden observar efectos secundarios no deseados.

El pH preferido de la solución se encuentra entre aproximadamente 4,5 y 7,2, que es compatible con el pH de la sangre. Se puede utilizar bicarbonato sódico como tampón para proporcionar un pH comprendido entre 6 y 7. Otros tampones son por ejemplo acetato, fosfato, MOPS, HEPES, TRIS y similares.

Preferiblemente, la sal inorgánica es cloruro potásico. Esta sal tiene una actividad cardiotóxica conocida, tal como se ha explicado antes. Otras sales son de magnesio, manganeso, cobalto y cadmio.

Preferiblemente, se solubiliza embutramida en un alcanol inferior que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Más preferiblemente, se utiliza etanol que parece ser menos irritante localmente en el lugar de la inyección. Se puede utilizar alcohol desnaturalizado, ya que es menos caro. Se pueden utilizar otras soluciones de vehículo.

El agua utilizada para la formulación deberá estar libre de contaminación y ser básicamente estéril. La formulación se encuentra normalmente en forma inyectable.

En determinados casos, puede ser deseable envasar la solución en una forma para inyección múltiple con una jeringuilla semi-automática. Se puede inyectar por pulverizador la solución o inyectar a través de una aguja.

En la composición preferida, se utilizan de aproximadamente 35 a 75 mg de embutramida, de 5 a 18 mg de compuesto cardiotóxico y, preferiblemente, entre aproximadamente 0,1 y 3 mg de sal hidrosoluble inorgánica por kg de peso corporal del mamífero inferior para producir la muerte en el mamífero inferior. Preferiblemente, la composición se formula para que se pueda utilizar en una dosis comprendida entre aproximadamente 0,15 y 0,35 ml por kg del peso corporal del mamífero inferior para facilitar la administración.

Embutramida no es soluble en agua y, por consiguiente, se seleccionó etanol como disolvente preferido. Por lo tanto, fue necesario formar solución de embutramida con etanol y combinarlo después con la cloroquina disuelta en agua. Cloroquina y potasio son solubles en agua. Se añadió el bicarbonato sódico a la solución como un tampón a un pH más neutro.

Se observó que la respiración agónica era un problema cuando se producía la muerte demasiado deprisa. La dosis de cada uno de los componentes se puede modificar ligeramente para que se produzca la muerte al cabo de 2,5 a 4 minutos, en lugar de al cabo de 1 a 2 minutos para reducir este problema.

Descripción específica

Se evaluaron tres concentraciones diferentes de embutramida y cloroquina administradas en dosis en volumen de 0,30 y 0,35 ml/kg para formar un total de seis soluciones. Variando las concentraciones de embutramida y cloroquina, se determinó la mezcla de estos compuestos y las dosis más eficaces para conseguir una eutanasia rápida y para eliminar el efecto secundario de la respiración agónica.

Cuando se mezclan soluciones de reserva de embutramida y cloroquina según la "receta", el volumen final de cloroquina y embutramida es superior que la cantidad de líquido añadido. Por ejemplo, cuando se añaden 10 ml de alcohol a embutramida seca, el volumen final después de disolver la sustancia química seca en el alcohol es aproximadamente 14,5 ml. Cloroquina tiene un volumen final después de su disolución en 10 ml de agua de aproximadamente 11,2 ml. Los cálculos son las dosis mg/kg reales basadas en el volumen final de cada componente tras su disolución en la solución de reserva.

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Ejemplos 1 a 12

Se utilizó una solución de reserva de etanol al 90% como disolvente para embutramida. La concentración final de etanol en la mezcla sometida a ensayo era un 45%. Adicionalmente, se añadió bicarbonato sódico (75 mg/ml) a las mezclas para tamponarlas a un pH de 6,3 a 6,8. En la tabla 1 se enumeran las soluciones sometidas a ensayo, y en la tabla 2 se muestra la dosis mg/kg de cada componente en las soluciones.

TABLA 1 Soluciones

1

TABLA 2 Dosis mg/kg

2

Se colocó un catéter IV. en todos los perros y se les administró una inyección de control de agua esterilizada en el mismo volumen de inyección que el fármaco de ensayo. Se administraron las soluciones en ciego y al azar. Se sometieron a ensayo cinco de los perros administrándoles cada una de las soluciones en dosis en volumen de 0,30 y 0,35 ml/kg. Los criterios de puntuación se enumeran en la tabla 3.

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TABLA 3 Puntuación

1.: Inducción suave, sin reacción a la inyección, la muerte se produce al cabo de 3 minutos.

2.: Inducción suave, sin reacción a la inyección, es perceptible el pulso del corazón más de 3 minutos pero menos de 5 minutos.

3.: El animal muestra una reacción a la inyección; es perceptible el pulso cardíaco durante menos de 3 minutos.

4.: El animal presenta una reacción a la inyección, Y/O el pulso del corazón es perceptible más de 3 minutos.

5.: Eutanasia insatisfactoria: respiración agónica*, mala reacción Y/O el animal no muere y es necesario administrar otro fármaco para producir la eutanasia al cabo de 5 minutos.

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Resultados

Los resultados de estos estudios se presentan en las tablas 4 y 5.

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TABLA 4 Resultados

4

5

TABLA 5 Resultados

6

7

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La mejor solución ensayada fue la número 12 en una dosis de volumen de 0,35 ml/kg: embutramida (71,4 mg/kg), cloroquina (15,5 mg/kg), KCL (0,88 mg/kg) y pH 6,56). La solución tuvo la mejor puntuación global de 1,8, así como solamente un 20% de incidencia de respiración agónica. Aunque con esta solución no se consiguió el tiempo de muerte más corto, con un tiempo medio de muerte de 2,3 minutos, se encuentra dentro de la meta preferida de muerte producida en menos de 3 minutos. Cuando se observó la respiración agónica, se produjo consistentemente al cabo de 2 minutos, deteniéndose el pulso cardíaco unos segundos después.

Tal como se puede deducir del ejemplo 1, incluso con estas modificaciones en la mezcla de embutramida, cloroquina y potasio, no se eliminó la respiración agónica. Se puede deducir de estos estudios que el tiempo de muerte es un factor asociado con la respiración agónica. Por otra parte, la cloroquina puede ser responsable de un inicio más rápido de la muerte, pero puede causar el aumento de la incidencia de respiración agónica también. Si se compara el número 9 con el número 12 en la dosis de 0,35 mg/kg, la única diferencia principal es que la dosis de cloroquina es la más alta (21,5 mg/kg) y el tiempo de muerte es 30 segundos más rápido. Esto también es evidente con una dosis de 0,30 mg/kg en la que la cloroquina es la más alta en los números de solución 1, 2 y 3 y el tiempo de muerte tiende a ser más corto que los números 4, 5 y 6. Es interesante advertir que el número de solución 4, que es la concentración más baja tanto de cloroquina como embutramida presentó un 0% de incidencia de respiración agónica con la dosis 0,30 mg/kg, lo que indica que la embutramida puede desempeñar también una función. La solución número 4 presentó la puntuación global mejor con una dosis de 0,30 mg/kg, pero el tiempo de muerte más prolongado para todas las soluciones con ambas dosis en una media de 4,3 minutos. Por lo tanto, se puede obtener una composición que no induzca ninguna posibilidad de respiración agónica produciéndose una muerte humana en menos de 3 minutos o se puede obtener una solución que produzca una muerte humana sin respiración agónica en 3 a 6 minutos, aunque puede manifestarse un pulso cardíaco perceptible durante parte de este tiempo.

Normalmente se utiliza el etanol y el agua suficientes para proporcionar una solución. De esta forma se obtiene una formulación como la que se muestra en la tabla 6:

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TABLA 6

8

Claims

1. Un método para preparar una composición que comprende una solución acuosa que comprende la formulación de

(a) un compuesto cardiotóxico seleccionado del grupo que consiste en una sal de quinacrina y una sal de cloroquina en una cantidad cardiotóxica; y

(b) embutramida en una cantidad anestésica letal.

2. El método de la reivindicación 1, donde la solución se formula para que contenga una relación de embutramida a cloroquina de 3 a 1 y de 6 a 1.

3. El método de la reivindicación 1, donde la sal de cloroquina es un difosfato de cloroquina y la sal de quinacrina es hidrocloruro de quinacrina.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde la composición se formula en una forma de inyección múltiple para dispensarla con jeringuilla.

5. El método de la reivindicación 4 donde la forma de dosis se formula para proporcionar entre 0,15 y 0,35 ml por kg de un peso corporal máximo de un mamífero inferior.

6. El método de la reivindicación 1 donde se formulan los siguientes componentes:

(a) embutramida disuelta en un agente solubilizante líquido no miscible en agua;

(b) una sal de cloroquina hidrosoluble; y

(c) una sal inorgánica hidrosoluble seleccionada entre sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo distinta a cloruro sódico.

7. El método de la reivindicación 6 donde se formula la solución para que contenga una relación de embutramida a cloroquina de 3 a 1 y de 6 a 1 y una relación de embutramida a sal de 0,01 a 0,02.

8. El método de las reivindicaciones 6 ó 7 donde la composición se formula en una dosis unitaria simple que contiene entre 0,15 y 0,35 ml por kg de peso corporal en un mamífero inferior.

9. El método de la reivindicación 6 donde el agente solubilizante acuoso se selecciona del grupo que consiste en etanol y etanol desnaturalizado, la sal de cloroquina es difosfato de cloroquina, la sal inorgánica hidrosoluble es cloruro potásico.

10. El método de la reivindicación 6 donde el agente solubilizante líquido es un alcanol inferior que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.

11. El método de la reivindicación 6 donde se proporciona bicarbonato sódico en la solución como un tampón y el pH de la solución se encuentra entre 4,5 y 7,2.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 donde se formula la composición en una forma de dosis unitaria simple.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12 donde se formula la solución en una forma inyectable que contiene de 35 a 75 mg de embutramida; entre 5 y 18 de sal de cloroquina y entre 0,1 y 3 mg de una sal inorgánica soluble por kg de peso corporal de un mamífero inferior.

14. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde se prepara la composición para producir la eutanasia en un mamífero inferior.