ES2106236T5 - Acido rs-tioctico con una morfologia nueva. - Google Patents
Acido rs-tioctico con una morfologia nueva.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN ACIDO TIOCTICO RS CON MORFOLOGIA DE NUEVO TIPO, QUE PUEDE SER OBTENIDO A TRAVES DE UN PROCESO DE RECRISTALIZACION.
Description
Ácido RS-tióctico con una
morfología nueva.
El ácido RS-tióctico (ácido
DL-alfa-lipoico) se emplea en
formulaciones farmacéuticas, tanto en soluciones para infusión como
también en forma de una formulación galénica sólida para la
aplicación oral. Cuando, en lo que sigue, se haga alusión al ácido
tióctico, se han de entender siempre tanto los compuestos puros en
cuanto a los enantiómeros (ácido R- o S-tióctico)
como también la mezcla racémica (ácido RS-tióctico)
y mezclas con contenidos arbitrarios de enantiómeros. Para ello, se
utiliza el ácido DL-tióctico obtenido por vía
sintética, que se obtiene a través de la etapa previa del ácido
dihidrolipoico (ácido 6,8-dimercaptooctanoico), por
oxidación. El procedimiento de síntesis puede llevarse a cabo aquí
también de manera que a partir de ácido R- o
S-dihidrolipoico puro en cuanto a los enantiómeros
se pueda generar y emplear ventajosamente ácido R- o
S-tióctico puro en cuanto a los enantiómeros (ácido
D- o L-alfa-lipoico), documentos DE
41 37 773.7, EP 0427247. El ácido R-tióctico y el
ácido S-tióctico puros en cuanto a los enantiómeros
son accesibles también según el procedimiento descrito en el
documento DE-OS 36 29 116.
El artículo, hasta ahora obtenible, se presentaba
en una forma no muy favorable para la elaboración farmacéutica: no
era capaz de fluir, lo que conducía a irregularidades en la carga, y
requería un empleo incrementado en coadyuvantes o una granulación
intensa, con el fin de preparar con esta sustancia activa tabletas
farmacéuticas. Además de ello, tiende a la formación de polvo, lo
que desde el punto de vista de la protección en el trabajo se
manifiesta como desventajo-
so.
so.
Era misión de la presente invención desarrollar
un procedimiento para la preparación de ácido tióctico puro,
farmacéuticamente aplicable, en una forma favorable para la
elaborabilidad galénica.
Para ello, son conocidos por la bibliografía
procedimientos (Chem. Ber. 1959, 1177), en los que el ácido
dimercaptooctanoico se destila y, después de la oxidación para dar
el ácido tióctico, se purifica de nuevo por destilación, con el fin
de obtenerlo de forma cristalina por último a -70ºC a partir de
acetato de etilo. Otro método (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955),
416) utiliza el aceite viscoso obtenible después de la oxidación de
ácido dimercaptooctanoico por concentración de los disolventes
orgánicos. Este se extrae varias veces con Skellysolve B,
permaneciendo una proporción variable de un material
"polímero".
Los extractos reunidos se inoculan y se
cristalizan a la temperatura ambiente o durante algunas horas en el
refrigerador. La recristalización en Skellysolve B proporciona, por
último, un producto puro en cuanto al análisis con un punto de
fusión de 61ºC-62ºC.
Otras prescripciones (J. Am. Chem. Soc. 77
(1955) 5148; J. Chem. Soc. 76 (1954), 6483-6487; J.
Chem. Soc. 79 (1957), 3503-3505; J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1 (1988), 9-12) aconsejan para la
extracción y cristalización pentano, mezclas a base de pentano y
hexano, p. ej. éter de petróleo, y ciclohexano, obteniéndose también
por una vía análoga ácido
(+)-alfa-lipoico puro en cuanto a
los enantiómeros (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990),
1615). Cristalizados producidos de esta manera presentan los
difractogramas por rayos X publicados por Reed et al., J. Am.
Chem. Soc., 7 (1953) 1267 para el ácido
(+)-alfa-lipoico y los publicados
por ElLi Lilly para el ácido
DL-alfa-lipoico. [Tomas del
difractómetro de rayos X por transmisión con irradiación de Cu
K_{\alpha 1} (2 teta)]. Explicaciones más detalladas para la
difractometría por rayos X se encuentran en la Farmacopea de EE.UU.
XXII, 1989, págs. 1621-1623, H.P. Klug y L.E.
Alexander, X-Ray Diffraction Procedures for
Poly-crystalline and Amorphous Materials; Ind
Edition, págs. 285-288, John Wiley, Interscience
Publication, 1974, H.W. King y L.F. Vassamillet, Advantages in
X-Ray Analysis, Vol. 5, Plenum Press, págs.
78-85, 1962 y L. Vassamillet y H.W. King, Advances
in X-Ray Análisis, vol. 6, Plenum Press, págs.
142-147, 1963.
El problema de acuerdo con la invención se
resolvió entonces de manera que la sal sódica del ácido
alfa-lipoico que resulta por oxidación de la sal
sódica del ácido 6,8-dimercaptooctanoico en solución
acuosa se transforma, mediante adición de ácidos minerales, en el
ácido alfa-lipoico libre y, con ello, se extrae
directamente en un disolvente orgánico con una constante dieléctrica
épsilon de 2,5 a 5,5 a la temperatura ambiente. La solución orgánica
de ácido alfa-lipoico resultante se enfría entonces,
después de la separación completa de fases, lentamente hasta +10ºC a
-20ºC, resultando, tanto para el ácido alfa-lipoico
racémico como también para el puro en cuanto a los enantiómeros, un
cristalizado nuevo que presenta un difractograma por rayos X con una
nueva distribución de la intensidad de líneas, así como una
distribución del tamaño de granos y una naturaleza de las partículas
adecuadas para la elaboración. Además de ello, en el artículo de
acuerdo con la invención, la velocidad de disolución en tampón
fosfato acuoso (pH 6,8) está incrementada en comparación con el
artículo usual en el comercio, y se manifiestan menos grumos.
El empleo de los disolventes de acuerdo con la
invención con una constante dieléctrica de 2,5 a 5,5 tienen, además
de ello, la ventaja con respecto a los conocidos por la bibliografía
de que en la cristalización proporcionan un cristalizado muy puro,
mientras que, por ejemplo una precipitación en ciclohexano, también
conduce a la inclusión de compuestos secundarios. Como disolventes
pueden servir, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos con una
longitud de cadena de C_{5}-C_{7}, hidrocarburos
cicloalifáticos, tales como ciclopentano, ciclohexano,
metilciclohexano, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos, tales
como ácido acético y ácido propiónico con alcoholes alifáticos,
tales como metanol, etanol o propanol, así como éteres a base de
alcoholes alifáticos con una longitud de cadena de
1-4 átomos de carbono.
Los éteres también pueden estar cerrados en el
anillo, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano. También se
pueden emplear mezclas de los disolventes antes mencionados.
Los productos secundarios que resultan en la
síntesis del ácido tióctico son, por ejemplo, ácido
6-mercapto-8-clo-rooctanoico
o ácido
6-cloro-8-mercaptooctanoico
que, después de la oxidación de la mezcla de sustancias con ácido
6,8-di-mercaptooctanoico, forman
disulfuros polímeros. Los disulfuros deben separarse con las aguas
madres con el fin de permitir una aplicación farmacéutica.
La misión en la que se fundamenta la invención de
separar los productos secundarios que resultan durante la síntesis
sin destilación del ácido 6,8-dimercaptooctanoico o
del propio ácido tióctico, puede lograrse, así, de forma sencilla y
sin la descomposición de los ácidos octanoicos, por lo demás a
esperar.
El artículo de acuerdo con la invención se
disuelve, además de ello, más rápidamente que el artículo de acuerdo
con el estado de la técnica y no forma ningún aglomerado.
El artículo de acuerdo con la invención posee, en
solución acuosa (1 g de ácido tióctico en 20 ml de NaOH 1 N) una
extinción de < 0,300 (430 nm), espesor de capa 1 cm.
| Cantidades de empleo: | 50,0 g de ácido R(+)-\alpha-lipoico |
| 500 ml de una mezcla a base de ciclohexano/acetato de etilo 2:1 |
50 g de ácido
R(+)-\alpha-lipoico se
incorporaron en 500 ml de una mezcla de disolventes a la temperatura
ambiente. La temperatura descendió hasta 10ºC y, después de unos
pocos minutos, se obtuvo una solución transparente. Pequeñas
cantidades de porciones de polímero permanecían sin disolver. La
solución se separó por decantación y se enfrió lentamente con
agitación con hielo/agua. A continuación, se continuó enfriando
lentamente con una mezcla de hielo/sal común. A -6ºC comenzó el
proceso de cristalización. Una vez que se había separado por
cristalización la cantidad principal, se enfrió adicionalmente hasta
aproximadamente -15ºC y se continuó agitando durante 2 horas a esta
temperatura. A continuación, se filtró con succión y se secó en
vacío a la temperatura ambiente.
| Resultado: | 15,6 de ácido R(+)-\alpha-lipoico |
| Rendimiento: | 31% |
Las aguas madres pueden emplearse para
cristalizaciones ulteriores.
| Cantidades de empleo: | 50,0 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| 500 ml de diisopropiléter |
50 g de ácido
RS-\alpha-lipoico se incorporaron
en 500 ml de diisopropiléter a la temperatura ambiente. Con agua
caliente se calentó lentamente. A 33ºC se obtuvo una solución
transparente. Pequeñas cantidades de porciones de polímero
permanecían sin disolver.
La solución se separó por filtración a 33ºC y se
enfrió lentamente con agitación con hielo/agua.
A 15-16ºC comenzó el proceso de
cristalización. Una vez que se había separado por cristalización la
cantidad principal, se continuó enfriando lentamente hasta
aproximadamente -15ºC con una mezcla de hielo/sal común y se
continuó agitando a esta temperatura durante 2 horas.
A continuación se filtró con succión y se secó en
vacío a la temperatura ambiente.
| Resultado: | 38,2 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| Rendimiento: | 76%. |
| Cantidades de empleo: | 50,0 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| 500 ml de una mezcla a base de pentano/acetato de etilo 2:1 |
50 g de ácido
RS-\alpha-lipoico se incorporaron
en 500 ml de una mezcla de disolventes a la temperatura ambiente. Se
calentó lentamente con agua caliente.
A 35ºC se obtuvo una solución transparente.
Pequeñas cantidades de porciones de polímeros permanecían sin
disolver. La solución se separó por filtración a 35ºC y se enfrió
lentamente con agitación con hielo/agua. A 16-17ºC
comenzó el proceso de cristalización. Una vez que se había separado
por cristalización la cantidad principal, se continuó agitando
lentamente hasta aproximadamente -15ºC con una mezcla de hielo/sal
común y se continuó agitando a esta temperatura durante 2 horas.
A continuación, se filtró con succión y se secó
en vacío a la temperatura ambiente.
| Resultado: | 40,4 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| Rendimiento: | 81% |
| Cantidades de empleo: | 50,0 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| 500 ml de una mezcla a base de ciclohexano/acetato de etilo 5:1 |
50 g de ácido
RS-\alpha-lipoico se incorporaron
en 500 ml de una mezcla de disolventes a la temperatura ambiente. Se
calentó lentamente con agua caliente. A 41ºC se obtuvo una solución
transparente. Pequeñas cantidades de porciones de polímero
permanecían sin disolver. La solución se separó por filtración a
40ºC y se enfrió lentamente con agitación.
A 26-27ºC comenzó el proceso de
cristalización. Una vez que se había separado por cristalización la
cantidad principal, se continuó enfriando lentamente hasta
aproximadamente 5ºC con una mezcla de hielo/agua y se continuó
agitando a esta temperatura durante 2 horas.
A continuación se filtró con succión y se secó en
vacío a la temperatura ambiente.
| Resultado: | 44,4 g de ácido RS-\alpha-lipoico |
| Rendimiento: | 89%. |
Los ácidos tiócticos preparados de acuerdo con la
invención se sometieron a un análisis de flexión por rayos X con
irradiación Cu K-alfa.
La figura 1 muestra un ácido
RS-tióctico de acuerdo con el estado de la técnica,
y la figura 2 muestra el análisis del ácido
RS-tióctico de acuerdo con la invención.
La figura 3 muestra un ácido
R-tióctico de acuerdo con el estado de la técnica y
la figura 4 muestra un análisis del ácido R-tióctico
de acuerdo con la invención.
La figura 1 representa el diagrama de polvo del
artículo bruto (mezcla racémica).
La figura 2 representa el diagrama de polvo del
artículo según la invención (mezcla racémica).
La figura 3 representa el diagrama de polvo de un
ácido R-\alpha-lipoico puro en
cuanto a los enantiómeros, usual en el comercio.
La figura 4 representa el diagrama de polvo de un
ácido R-\alpha-lipoico puro en
cuanto a los enantiómeros, según la invención.
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de ácido
tióctico cristalino, caracterizado porque una parte de ácido
tióctico se disuelve a 10ºC hasta 60ºC en 5-20
partes de disolvente o de una mezcla de disolventes y se enfría
hasta 0ºC a -20ºC en el espacio de 2-10 horas,
presentando el disolvente o la mezcla de disolventes una constante
dieléctrica épsilon entre 2,5 y 5,5.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como mezcla de disolventes se emplea una
mezcla a base de pentano, ciclohexano y éster etílico de ácido
acético o éteres.
3. Ácido tióctico, obtenible según una o varias
de las reivindicaciones de procedimiento precedentes.
4. Empleo de ácido tióctico según la
reivindicación 3, para la preparación de medicamentos.
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