ES2157005T5 - Uso del acido boswellico y sus derivados para la inhibicion de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. - Google Patents

Uso del acido boswellico y sus derivados para la inhibicion de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.

Info

Publication number
ES2157005T5
ES2157005T5 ES96929309T ES96929309T ES2157005T5 ES 2157005 T5 ES2157005 T5 ES 2157005T5 ES 96929309 T ES96929309 T ES 96929309T ES 96929309 T ES96929309 T ES 96929309T ES 2157005 T5 ES2157005 T5 ES 2157005T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
activity
boswellic
plasmin
elastase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96929309T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2157005T3 (es
Inventor
Hermann P. T. Ammon
Hasan Safayhi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7770222&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2157005(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of ES2157005T3 publication Critical patent/ES2157005T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2157005T5 publication Critical patent/ES2157005T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/32—Burseraceae (Frankincense family)
    • A61K36/324—Boswellia, e.g. frankincense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE AL USO DEL ACIDO BOSWELLICO PURO, UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, UN DERIVADO, UNA SAL DEL DERIVADO O UNA PREPARACION VEGETAL QUE CONTIENE ACIDO BOSWELLICO PARA LA PROFILAXIS Y/O CONTROL DE ENFERMEDADES, QUE SON PRODUCIDAS POR UN INCREMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA LEUCOCITO ELASTASA O DE LA PLASMINA O QUE SE PUEDEN TRATAR MEDIANTE LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD NORMAL DE LA LEUCOCITO ELASTASA O DE LA PLASMINA, TANTO EN MEDICINA COMO EN VETERINARIA. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS AL USO DEL ACIDO BOSWELLICO PURO O DE UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, UN DERIVADO, UNA SAL DEL DERIVADO O UNA PREPARACION VEGETAL QUE CONTIENE ACIDO BOSWELLICO PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES QUE SON PRODUCIDAS POR UN INCREMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA LEUCOCITO ELASTASA O DE LA PLASMINA O QUE SE PUEDEN TRATAR MEDIANTE LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD NORMAL DE LA LEUCOCITO ELASTASA O DE LA PLASMINA, TANTO EN MEDICINA COMO EN VETERINARIA.

Description

Uso del ácido boswéllico y sus derivados para la inhibición de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.
La presente invención también se refiere al uso en la medicina humana y veterinaria de ácido boswéllico puro o de una sal fisiológicamente tolerable, de un derivado, de una sal del derivado o de un preparado vegetal que contenga ácido boswéllico, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la destrucción de tejido funcional en el caso de enfermedades que son provocadas por una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.
Según la presente invención, el uso se refiere especialmente a los casos de enfisema pulmonar, síndrome agudo de disnea, pulmón de shock, fibrosis cística (mucoviscidosis), bronquitis crónica, glomerulonefritis y artritis reumática, causados por una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos, de tumores y metástasis tumorales provocadas por una actividad aumentada de la plasmina, o que pueden tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.
El documento EP-A-552 657 revela el empleo de ácidos boswéllicos para la profilaxis o el tratamiento de afecciones inflamatorias acompañadas de una mayor formación de leucotrienos. Sin embargo, esta exposición no menciona la relación entre la actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina y enfermedades como, por ejemplo, la fibrosis cística o la bronquitis crónica.
El Int. J. Immunopharmacol., 14(7), 1992, p. 1139-1143, Kapil, A. y otros, describe el efecto inhibidor del ácido boswéllico sobre el sistema complementario, lo cual se traduce recientemente como efecto antiinflamatorio en general. Sin embargo, aquí no se discute la relación de la actividad de la elastasa de leucocitos o de la plasmina con enfermedades concretas y su tratamiento eficaz con ácido boswéllico.
El Int. J. Immunopharmacol., 11(6), 1989, p. 647-652, Sharma, M.L. y otros, alude al ácido boswéllico como un agente muy prometedor contra la artritis. La administración oral de ácidos boswéllicos debe de producir en tal caso una disminución de la cantidad de leucocitos. Sin embargo no se establece ninguna relación entre elastasa de leucocitos/plasmina y ácido boswéllico.
El Ann. Rev. Med. 36, 1985, p. 207-216, Janoff, A., caracteriza el papel de la elastasa procedente de granulocitos en la descomposición de tejidos y subraya la problemática de una liberación incontrolada de este enzima, con la consiguiente necesidad de inhibidores específicos de elastasa. Sin embargo, no se habla de la idoneidad del ácido boswéllico para solucionar este problema.
Elastasa de leucocitos Origen y actividad biológica de la elastasa de leucocitos humana
La elastasa de leucocitos humana (HLE; EC 3.4.21.37) es una glucoproteína con actividad proteásica. Se almacena de forma inactiva en los granulocitos neutrófilos (PMNL) del hombre y luego, al activarse los granulocitos neutrófilos de los gránulos de estas células, se libera como enzima (serinoproteasa) y cataliza la descomposición proteolítica de la elastina, del colágeno, de la fibronectina y otras proteínas.
Importancia fisiopatológica
La elastasa de leucocitos humana actuando como serinoproteasa - en combinación con otros mediadores de inflamación - interviene en la aparición y mantenimiento de alteraciones patológicas y en el empeoramiento de tales procesos - en concreto, descomponiendo los elementos del sistema protector de muchos órganos y tejidos. Hasta ahora se atribuye a la elastasa de leucocitos humana un papel en las siguientes enfermedades del hombre (véase un resumen en: Janoff, Annu. Rev. Med. 36, p. 207-216, 1985):
-
enfisema pulmonar, síndrome agudo de disnea, pulmón de shock,
-
fibrosis cística (mucoviscidosis),
-
bronquitis crónica,
-
glomerulonefritis,
-
artritis reumática.
En general se postula la intervención de la elastasa de leucocitos humana en procesos catabólicos de inflamaciones de génesis diversa, acompañados de una infiltración de granulocitos neutrófilos. Partiendo de resultados básicos obtenidos con células aisladas, también puede deducirse su intervención en las lesiones del hígado desencadenadas por la endotoxina, mediante los granulocitos neutrófilos (Sauer y otros, Naunyn-S. Arch. Pharmacol. 351 S: Abstr. 495, 1995).
Inhibidores de la elastasa de leucocitos humana
Se conoce una gran cantidad de inhibidores naturales y sintéticos de la elastasa de leucocitos humana (Groutas 1987, Med. Res. Rev. 7: 227-241; Bode y otros, 1989, Biochemistry 28: 1951-1963). La eficacia de algunos de estos compuestos está demostrada en modelos de experimentación animal (Powers 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127: p. 54-p. 58; Schnebli 1985, en Handbook of Inflamation, editores: Bonta, Bray & Parnham, vol. 5: 321-333, Elsevier Sci. Publ., Amsterdam; Soskel y otros, 1986, Am. Rev. Respir. Dis. 133: 635638). Se comprobó la inhibición de la elastasa de leucocitos humana mediante algunos derivados triterpénicos pentacíclicos. El efecto de cada uno de los derivados fue diferente (valores Ki de 4 hasta 185 \muM). El más efectivo fue el ácido ursólico (Ki = 4 hasta 6 \muM): En el estudio no se ensayó la serie de los ácidos boswéllicos (Ying y otros, 1991, Biochem. J. 277: 521-526).
Método para medir la actividad de la elastasa de leucocitos humana in vitro
La actividad se midió fotométricamente a temperatura ambiente y a 405 nm, con elastasa de leucocitos humana pura (Calbiochem) y el substrato MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida, en solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato (DPBS) y en presencia de dimetilsulfóxido (DMSO)al 10% (Bieth y otros, 1974, Biochem. Meth. 11: 350-357).
Método para medir la actividad de la quimotripsina (CT) in vitro
También se midió el efecto del ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico (AKBA) en la actividad de la quimotripsina pura (Sigma), a fin de investigar una posible inhibición no selectiva de varias serinoproteasas. El ensayo se realizó fotométricamente a temperatura ambiente y a 410 nm con el substrato MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida en solución salina de Dulbecco tamponada con fosfato (DPBS) y en presencia de dimetilsulfóxido al 10%.
Resultados de la inhibición de la actividad de la elastasa de leucocitos mediante ácidos boswéllicos
En un sistema de ensayo establecido in vitro se midió la actividad de dos enzimas serinoproteásicos (elastasa de leucocitos humana y quimotripsina). Se usaron enzimas puros de Calbiochem o Sigma y se calculó la actividad enzimática como la velocidad con que los enzimas liberan de sus substratos p-nitroanilina por unidad de tiempo mediante hidrólisis. Para determinar la actividad de la HLE se efectuaron tres series de mediciones a tres concentraciones distintas del substrato. Los controles del 100% no contenían ninguna sustancia de ensayo, sino solo la cantidad correspondiente de disolvente. En estas tres series, el efecto de las distintas concentraciones del ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico (AKBA) sobre la elastasa de leucocitos humana se expresa en tanto por ciento respecto a los controles del 100%, mediante los valores promedio \pm S.D. de tres mediciones independientes en cada caso.
1. El ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico inhibió la elastasa de leucocitos humana según la concentración, con valores IC50 de aprox. 17 \muM (para concentraciones de substrato de 50, 100 y 150 \muM). Con 20 \muM de ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico quedó una actividad residual del 18%; con 20 \muM de ácido ursólico, la actividad residual fue del 11% (véase fig. 1).
2. A concentraciones respectivas de 20 \muM en el ensayo, no tuvieron ningún efecto inhibidor las siguientes sustancias de referencia: como derivado triterpénico pentacíclico, el ácido glicirretínico, como inhibidores de 5-lipoxigenasa reductores o competitivos, NDGA, MK886 y ICI230,487; como esteroides, el cortisol y la testosterona, y como ácido graso poliinsaturado de cadena larga, el araquidónico.
3. El ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico (AKBA), a concentraciones de 50 y 100 \muM (89 y 85 de la actividad de control), no inhibió de modo significativo la actividad de la quimotripsina, mientras que el ácido ursólico, a 50 \muM y a 100 \muM, inhibió la actividad de la quimotripsina al 56% y al 30%, respectivamente, de la actividad de control de la quimotripsina.
Resumen de los resultados de inhibición de la elastasa de leucocitos humana
De estos resultados se deduce que el ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico, además de su propiedad inhibidora de la 5-lipoxigenasa y la consecuente reducción de la biosíntesis de leucotrienos, también posee un efecto inhibidor de la elastasa de leucocitos humana.
Por lo tanto, la inhibición de este enzima es interesante porque durante los procesos fisiopatológicos de las enfermedades antes mencionadas (enfisema pulmonar, síndrome de disnea aguda, pulmón de shock, bronquitis crónica, fibrosis cística, glomerulonefritis y artritis reumática), la elastasa de leucocitos humana liberada de los granulocitos neutrófilos activados desempeña un papel importante en la destrucción de tejido funcional y, por lo tanto, es responsable de los daños provocados por estas afecciones en pulmón, riñones y articulaciones. Por eso cabe la posibilidad de evitar las lesiones de órganos que causan estas enfermedades, inhibiendo la elastasa de leucocitos humana con ácidos boswéllicos o sus derivados. Sin embargo, los inhibidores no selectivos no sirven para la fármacoterapia, ya que, al inhibir también otras proteasas, pueden producir graves efectos indeseables. Además, los ácidos boswéllicos y sus derivados se resorben bien y está comprobado que no son tóxicos. Otra ventaja del uso de ácidos boswéllicos es que la inhibición simultánea de dos sistemas de mediadores inflamatorios de los leucocitos, mediante esta monosustancia, se podría aprovechar para la fármacoterapia sinérgica de una serie de afecciones que actualmente no son del todo dominables. También existen otros triterpenos pentacíclicos capaces de inhibir la HLE (p.ej. el ácido ursólico), pero, con excepción de los ácidos boswéllicos, no tienen ningún efecto sobre la biosíntesis de los leucotrienos (Safayhi y otros, 1995, Mol. Pharmacol in press). Al igual que para la 5-lipoxigenasa, de la clase de las dioxigenasas (Safayhi y otros, JPET 1992), el AKBA también tiene cierto efecto de inhibición selectiva para la HLE entre las serinoproteasas, tal como indica la falta de efecto sobre la quimotripsina, un enzima digestivo de la clase de las serinoproteasas.
Plasmina Origen y actividad biológica
La plasmina (EC 3.4.21.7.) también es una serinoproteasa como la elastasa de leucocitos humana. Como enzima, la plasmina cataliza la hidrólisis de los enlaces peptídicos en los que intervienen la arginina y la lisina, y por tanto, la descomposición de una serie de proteínas y péptidos. La plasmina se halla en la sangre como estadio previo e inactivo del plasminógeno y se forma por activación proteolítica del mismo (plasminógeno). La actividad aumentada de la plasmina se considera responsable de la destrucción de proteínas del sostén celular en el curso de muchas enfermedades, y también del crecimiento invasivo y de la formación de metástasis de tumores malignos con destrucción de tejido funcional del propio cuerpo (Wangh y otros, Int. J. Cancer. 1994, 58: 650-657). Además la plasmina activa los llamados factores de crecimiento, que también pueden estimular la reproducción de los tumores (Campbell y otros, J. Cell. Physiol. 1994, 159: 1-10). Por tanto parece posible frenar el crecimiento y la formación de metástasis en muchos tipos de cáncer, inhibiendo la actividad de la plasmina.
Inhibición de la actividad de la plasmina mediante ácidos boswéllicos Método: medición de la actividad de la plasmina
La actividad de la plasmina humana (SIGMA) se midió fotométricamente in vitro con el substrato D-Ile-Phe-Lys-pNa (Cs. Szabo y otros, Thrombosis Res. 1980, 20: 199-206). La actividad de la plasmina se expresa como la liberación de p-nitroanilina del substrato por minuto (nmol/min.), mediante los valores medios \pm S.D. de n = 3 mediciones respectivas.
Resultados
Los ácidos triterpénicos pentacíclicos de la serie del ácido boswéllico, \beta-boswéllico (\beta-BA) y acetil-11-ceto-\beta-boswéllico (AKBA), inhiben la actividad de la plasmina de manera comparable, con unas constantes de inhibición semimáxima de aproximadamente 4 hasta 6 \muM (fig. 2, gráficas 1 y 2). Contrariamente a la inhibición de la HLE (elastasa de leucocitos humana), el efecto del ácido ursólico sobre la actividad de la plasmina es mucho menos notorio (IC50 de aprox. 15 \muM; fig. 2, gráfica 3), mientras que, a concentraciones de hasta 50 \muM, la amirina no influye de modo significativo en la actividad de la plasmina (no se indica).
Resumen
En un sistema de ensayo in vitro, el \beta-BA y el AKBA, en concentraciones que pueden alcanzarse en la sangre humana tras ingerir extractos de incienso, inhibieron casi totalmente la actividad de la plasmina. Otros ácidos triterpénicos pentacíclicos son mucho más débiles en este sistema (ácido ursólico) o completamente inefectivos (amirina).
Como la actividad de la plasmina representa uno de los mecanismos básicos del crecimiento tumoral maligno con destrucción de tejido funcional en el organismo huésped, parece probable que mediante el uso de ácidos boswéllicos se pueda impedir la aparición de carcinomas y sarcomas.
Hasta la fecha no existe en la terapia ningún tratamiento satisfactorio de enfermedades como el enfisema pulmonar, el síndrome agudo de disnea, el pulmón de shock, la fibrosis cística (mucoviscidosis), la bronquitis crónica, la glomerulonefritis y la artritis reumática, causadas por una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos, y los tumores y metástasis tumorales provocadas por una actividad aumentada de la plasmina.
La bronquitis crónica, el enfisema pulmonar, el síndrome agudo de disnea y el pulmón de shock (ARDS) son afecciones de las vías respiratorias debidas a varias causas. Aunque se trata de patologías diversamente definidas, presentan coincidencias considerables en cuanto a los procesos fisiopatológicos, medidas diagnósticas y principios terapéuticos. Mientras que en la fase temprana, la exclusión del agente nocivo (p.ej. prohibición de fumar, cambio de puesto de trabajo, antibióticos...) puede producir una mejoría fundamental, al progresar la enfermedad, con destrucción del tejido funcional, solo suele ser posible una mejora de los síntomas (mejoría del flujo de las secreciones, respiración de oxígeno).
En caso de enfisema puede sustituirse la \alpha1-antitripsina recombinante, si hay falta de \alpha1-antitripsina (carencia de inhibidor de proteasa en el propio cuerpo). En caso de ARDS: síndrome de distrés respiratorio del adulto/agudo (pulmón de shock), un trastorno agudo de la función pulmonar que cursa como shock crítico para la vida y es la causa más frecuente de muerte en pacientes que han sobrevivido a la fase temprana de un shock de origen primario no pulmonar, y también una complicación peligrosa en pacientes traumatizados y operados, se utilizan como medicamentos aprotinina, corticoides, heparina y dextranos de bajo peso molecular. No obstante, la mortalidad es actualmente del 30 al 90% según la duración de la insuficiencia respiratoria.
En el caso de la fibrosis cística (mucoviscidosis) se trata de una anomalía hereditaria del metabolismo que, debido a una disfunción generalizada de las glándulas exocrinas (incremento y mayor viscosidad de la secreción de las glándulas mucosas de los bronquios y del tracto digestivo), produce graves complicaciones en las vías respiratorias y en el páncreas, cuya consecuencia al cabo del tiempo es la descomposición de tejido funcional en los órganos afectados. La terapia se concentra, sobre todo, en evitar las complicaciones mediante el cuidado continuo de las vías respiratorias (fisioterapia, inhalaciones, antibiosis oportuna y bien dirigida).
En la artritis (inflamación de las articulaciones) se desarrollan procesos en los que intervienen enzimas hidrolizantes (p.ej. elastasa de leucocitos) y que causan alteraciones capsulares degenerativas. El dolor producido se evita mediante medicación sintomática con antirreumáticos no esteroideos. La causa responsable de las lesiones en las artritis primarias inflamatorias puede tratarse con esteroides (corticoides), pero ello está vedado por los graves efectos secundarios indeseables. Hoy en día no es posible la inhibición directa de los procesos catabólicos que se desarrollan con la intervención de la elastasa de leucocitos. Glomerulonefritis es un término global de afecciones muy diversas del riñón, con procesos inflamatorios, que pueden degenerar en una insuficiencia renal terminal. No existe la terapia causal. En algunas formas pueden ser de ayuda los corticoides, pero hay que contar con los graves efectos secundarios indeseables.
Para tratar las enfermedades arriba mencionadas la industria farmacéutica busca febrilmente inhibidores de la elastasa de leucocitos y de la plasmina que sean atóxicos.
El objetivo de la presente invención es proporcionar preparados que sirvan para la profilaxis y/o la lucha contra las enfermedades acompañadas por una actividad excesiva de la elastasa de leucocitos o de la plasmina, o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. Los preparados proporcionados por la presente invención deben ser especialmente capaces de curar las enfermedades arriba citadas. Los medicamentos empleados según la presente invención tienen que poderse administrar durante largo tiempo, sin que aparezca cualquier efecto secundario. El medicamento empleado según la presente invención no debe ser tóxico y tiene que ser bien tolerado por los pacientes.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el ácido boswéllico, una sal fisiológicamente asimilable, un derivado, una sal del derivado o un preparado vegetal que contenga ácido boswéllico se pueden emplear en la medicina humana o veterinaria para la profilaxis y/o la lucha contra las enfermedades provocadas por una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.
La planta boswellia serrata y otros tipos de boswellia contienen sustancias capaces de inhibir selectivamente la formación de elastasa de leucocitos y su actividad. La boswellia serrata, según los datos de Pardhy & Bhattacharyya (Ind. J. Chem., 16B: 176-178, 1978), contiene básicamente las siguientes sustancias: ácido \beta-boswéllico, ácido acetil-\beta-boswéllico, ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico y ácido 11-ceto-\beta-boswéllico, que sin embargo, hasta la fecha, no habían sido investigadas farmacológicamente respecto a la inhibición de la elastasa de leucocitos humana o de la leucoplasmina.
Las fórmulas estructurales del ácido boswéllico y de algunos de sus derivados se indican a continuación:
(A):
1
R = H : ácido 11-ceto-\beta-boswéllico
R = acetilo : ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico
R = formilo : ácido formil-11-ceto-\beta-boswéllico 
\newpage
(B):
2
R = H : ácido \alpha-boswéllico
R = acetilo : ácido acetil-\alpha-boswéllico
R = formilo : ácido formil-\alpha-boswéllico
Como ácido boswéllico se emplea preferentemente el ácido \beta-boswéllico, que, según los datos de la literatura, se aísla de la boswellia serrata o de otras plantas conocidas que contienen ácido boswéllico. El ácido \beta-boswéllico puede llevar pequeñas cantidades de ácido \alpha-boswéllico o \gamma-boswéllico. Como sales del ácido boswéllico fisiológicamente asimilables pueden usarse las de sodio, potasio, amonio, calcio. Como derivados del ácido boswéllico pueden utilizarse alquilésteres inferiores obtenidos por esterificación del grupo carboxilo con un alcohol C_{1}-C_{6}, preferentemente el metílico, o ésteres obtenidos por esterificación del grupo hidroxilo con un ácido carboxílico fisiológicamente compatible. Los derivados preferidos son el ácido \beta-boswéllico-acetato, el ácido \beta-boswéllico-formiato, el \beta-boswelliato de metilo, el ácido acetil-\beta-boswéllico, el ácido acetil-11-ceto-\beta-boswéllico y el ácido 11-ceto-\beta-boswéllico.
Según la presente invención también puede usarse un preparado vegetal que contenga un ácido boswéllico. Según la presente invención se usan preparados obtenidos a partir de la resina. Se prefieren concretamente el incienso (olíbano) y el extracto de incienso.
Un preparado vegetal especialmente preferido que contiene ácido boswéllico es el Phytopharmakon H 15, de la firma Ayurmedica, Pöcking. Se trata de un extracto lipófilo de la boswellia serrata. Este medicamento de prescripción obligatoria contiene un extracto seco de olíbano como principio activo. Los productos comerciales, tabletas o granulado, tienen la siguiente composición:
1 tableta contiene 400 mg de extracto seco de olíbano
(4,2 - 5,9:1), extracción con: cloroformo/metanol
1 g de granulado contiene 500 mg de extracto seco de olíbano
(4,2 - 5,9:1), extracción con: cloroformo/metanol
Según la presente invención pueden emplearse compuestos naturales, sintéticos y sus mezclas.
Según la presente invención también cabe utilizarlos conjuntamente con otros productos químico-farmacéuticos y/o otros medicamentos de origen vegetal.
Según la presente invención, el ácido boswéllico se administra en función de las necesidades. Como es poco tóxico, la dosificación no es crítica y el médico puede variarla fácilmente, dependiendo de lo grave que sea la enfermedad, del peso del paciente tratado y de la duración del tratamiento.
Las dosis unitarias pueden administrarse, por ejemplo, de una hasta cuatro veces diarias. La dosis exacta depende de la vía de administración, del estado a tratar, del peso del paciente, etc. Naturalmente puede que sea preciso variar la rutina de las dosis, en función de la edad y el peso del paciente, así como de la gravedad del estado patológico.
Los preparados empleados según la presente invención pueden formularse del modo consabido, mediante el uso de uno o varios soportes o diluyentes asimilables farmacéuticamente. Estos preparados pueden formularse para su administración intraperitoneal, oral, bucal, parenteral, rectal, intramuscular, tópica, subcutánea, intraarticular, intravenosa o intranasal, o de un modo adecuado para su inhalación o insuflación. Se prefieren los preparados de los compuestos destinados a la administración oral.
Los preparados farmacéuticos pueden presentarse en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, emulsiones, pomadas, cremas, preparaciones inhalatorias, aerosoles o supositorios.
Los preparados farmacéuticos de administración oral pueden existir, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, que se fabrican mediante métodos conocidos y con diluyentes farmacéuticamente asimilables, como ligantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por
ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato cálcico), lubricantes (por ejemplo ácido esteárico, polietilenglicol, estearato magnésico, talco o dióxido de silicio), desintegrantes (por ejemplo almidón de patata, almidón-glicolato sódico o carboximetilcelulosa sódica) o humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden recubrirse por métodos ya conocidos. Los preparados líquidos de administración oral pueden presentarse, por ejemplo, en forma de soluciones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones o suspensiones, o como producto seco para desleír con agua o con otro vehículo apropiado. Dichos preparados líquidos pueden obtenerse por los métodos ya conocidos, añadiendo sustancias auxiliares farmacéuticamente asimilables, como agentes de suspensión (por ejemplo sorbitol, derivados de celulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas), emulsionantes (por ejemplo lecitina, goma arábiga o monooleato de sorbitan), vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, aceites esterificados, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), y conservantes (por ejemplo benzoato de metilo o p-hidroxibenzoato de propilo o ácido sórbico). Los preparados líquidos también pueden contener los consabidos tampones, sabores o aromas, colorantes y edulcorantes, en caso necesario.
En cuanto a la administración parenteral, los compuestos pueden formularse para inyección, preferentemente intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los preparados para inyectar pueden presentarse en dosis unitarias, por ejemplo en ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Los preparados pueden existir en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en medios oleosos o acuosos y contener aditivos tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes, y/o agentes para ajustar la tonicidad de la solución. Como alternativa, el ingrediente activo puede presentarse en polvo para ser desleído antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua esterilizada exenta de pirógenos.
Los compuestos también pueden formularse como preparados rectales, del tipo supositorios, por ejemplo los que llevan materias primas típicas de esta forma, como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal, los compuestos pueden usarse como pulverizadores líquidos, en forma de gotas o como polvo estornutatorio.
Para administrar por inhalación, los compuestos se emiten adecuadamente en forma de spray aerosol desde un envase a presión con un propelente apropiado, o a través de un dispositivo pulverizador. En el caso de un aerosol a presión, la dosis unitaria se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos, por ejemplo de gelatina, para aplicar mediante un dispositivo inhalador o insuflador, pueden prepararse de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la presente invención y otro componente adecuado en polvo, como lactosa o almidón.
Los siguientes ejemplos explican el uso de la presente invención.
Ejemplo 1 Tabletas para la administración oral A. Compresión directa
(1)
Principio activo: ácido boswéllico 15-30 mg/tableta
(o droga pulverizada 0,5-1,0 g/tableta)
Estearato de magnesio BP 0,65 mg/tableta
Lactosa exenta de agua 80 mg/tableta
El principio activo se mezcla con la lactosa libre de agua y el estearato magnésico, tamizando la mezcla. La mezcla resultante se prensa en forma de tabletas con una máquina de comprimidos.
(2)
Principio activo: ácido boswéllico 15-30 mg/tableta
(o droga pulverizada 0,5-1,0 g/tableta)
Estearato de magnesio BP 0,7 mg/tableta
Celulosa microcristalina NF 100 mg/tableta
Se tamiza el principio activo y se mezcla con la celulosa microcristalina y el estearato magnésico. La mezcla resultante se prensa en forma de tabletas con una máquina de comprimidos.
B. Granulación húmeda
Principio activo: ácido boswéllico 15-30 mg/tableta
(o droga pulverizada 0,5-1,0 g/tableta)
Lactosa BP 150,0 mg/tableta
Almidón BP 30,0 mg/tableta
Almidón de maíz pregelatinizado BP 15,0 mg/tableta
Estearato de magnesio BP 1,5 mg/tableta
El principio activo se tamiza con una criba apropiada y se mezcla con la lactosa, el almidón y el almidón de maíz pregelatinizado. Se añaden volúmenes adecuados de agua depurada y se granula el polvo. Tras el secado, el granulado se tamiza y se mezcla con el estearato magnésico. Luego se prensa con una punzonadora en tabletas de diámetro adecuado.
Se pueden preparar tabletas de distinta composición, variando la relación entre el principio activo y la lactosa, o la fuerza de compresión, y empleando la correspondiente punzonadora.
Ejemplo 2 Cápsulas
Principio activo: ácido boswéllico 15-30 mg/cápsula
(o droga pulverizada 0,5-1,0 g/cápsula)
Almidón suelto 150,00 mg/cápsula
Estearato de magnesio BP 1,00 mg/cápsula
El principio activo se tamiza y se mezcla con los demás ingredientes. Mediante un aparato adecuado se rellenan con la mezcla cápsulas de gelatina dura nº 2. Se pueden preparar otras cápsulas variando el peso de relleno y, si es preciso, el tamaño de la cápsula.
Ejemplo 3 Jarabe
Preparado sin sacarosa mg/5 ml de dosis
Principio activo: ácido boswéllico 15 - 30
Hidroxipropilmetilcelulosa USP
(tipo de viscosidad 4000) 22,5
Tampón)
Sabor)
Colorante) según necesidad
Conservante)
Edulcorante)
Agua depurada hasta 5,0 ml
Se dispersa la hidroxipropilmetilcelulosa en agua caliente, se enfría y luego se mezcla con una suspensión acuosa que contiene el principio activo y los demás componentes del preparado. La solución resultante se ajusta a su volumen y se homogeiniza.
Ejemplo 4 Suspensión
mg/5 ml de dosis
Principio activo: ácido boswéllico 15 - 30
(o droga pulverizada 0,5-1,0 g)
(correspondiente al extracto de droga seco)
Monoestearato de aluminio 75,00
Edulcorante)
Sabor) según necesidad
Colorante)
Aceite de coco fraccionado hasta 5,00 
\global\parskip0.910000\baselineskip
Se dispersa el monoestearato de aluminio en cerca de un 90% del aceite de coco fraccionado. La suspensión resultante se calienta a 115ºC y luego se enfría. Se añade el edulcorante, el sabor y el colorante y se dispersa el principio activo. La suspensión se ajusta de volumen con el aceite de coco fraccionado restante y se homogeiniza.
Ejemplo 5 Tableta sublingual
Principio activo: ácido boswéllico 15-30 mg/tableta
(o extracto de droga 0,5-1,0 g/tableta)
Azúcar prensable NF 50,5 mg/tableta
Estearato de magnesio BP 0,5 mg/tableta
El principio activo se tamiza con una criba adecuada, se mezcla con los demás ingredientes y se prensa con una punzonadora apropiada. Pueden prepararse tabletas de distinto grosor variando la relación entre el principio activo y el vehículo, o la fuerza de compresión.
Ejemplo 6 Supositorios para administración rectal
Principio activo: ácido boswéllico 15 - 30 mg
Witepsol® H 15* hasta 1,0 g
\hskip0.5cm *calidad adecuada de Adeps solidus Ph.Eur.
Se prepara una suspensión del principio activo en Witepsol® fundido y, mediante un aparato adecuado, se rellenan moldes de supositorio de 1 g.
Ejemplo 7 Inyección para administración intravenosa
Principio activo: ácido boswéllico 15 - 30 mg/ml
Infusión intravenosa de cloruro
sódico, BP, 0,9% en peso/vol. hasta 1 ml
Tamaño de la preparación 2500 ml
Se disuelve el principio activo en una parte de la infusión intravenosa de cloruro sódico, se ajusta el volumen de la solución con infusión intravenosa de cloruro sódico y se homogeiniza a fondo. La solución se envasa en ampollas de vidrio transparente de 10 ml, tipo 1, que se sellan por la parte superior fundiendo el vidrio en atmósfera de nitrógeno. Las ampollas se esterilizan calentando a 120ºC en el autoclave durante no menos de 20 minutos.
Ejemplo 8 Cartuchos para inhalaciones
Principio activo (micronizado): 15 - 30 mg/cartucho
Ácido boswéllico
Lactosa BP 25,00
El principio activo se microniza en un molino de chorro hasta llegar a un tamaño de partícula fino y luego se mezcla con la lactosa. La mezcla en polvo se introduce en cápsulas de gelatina dura del nº 3.
Ejemplo 9 Spray nasal
Principio activo: ácido boswéllico 1,5 - 3,0%/vol.
Conservante) según necesidad
Cloruro sódico BP)
Agua depurada BP hasta 100
Peso emitido 100 mg (equivalente a 7 mg de principio activo)
El principio activo, el conservante y el cloruro sódico se disuelven en parte del agua. La solución se ajusta de volumen con agua y se homogeiniza a fondo.

Claims (5)

1. Empleo en la medicina humana o veterinaria de ácido boswéllico puro o de una sal fisiológicamente tolerable, de un derivado, de una sal del derivado o de un preparado vegetal que contenga ácido boswéllico, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la destrucción de tejido funcional en el caso de enfermedades provocadas por una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina o que puedan tratarse inhibiendo la actividad normal de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.
2. El empleo según la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara un medicamento para el tratamiento de la destrucción de tejido funcional en los casos de enfisema pulmonar, el síndrome agudo de disnea, el pulmón de shock, la fibrosis cística (mucoviscidosis), la bronquitis crónica, la glomerulonefritis y la artritis reumática, a causa de una actividad aumentada de la elastasa de leucocitos, y los tumores y metástasis tumorales provocadas por una actividad aumentada de la plasmina
3. El empleo según la reivindicación 2, caracterizado porque se efectúa en la preparación de un medicamento para la administración intraperitoneal, oral, bucal, rectal, intramuscular, tópica, subcutánea, intraarticular, intravenosa o inhalativa.
4. El empleo según una de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque se efectúa en la preparación de un medicamento en forma de tabletas, grageas, cápsulas, soluciones, emulsiones, pomadas, cremas, preparados para inhalación, aerosoles o supositorios.
5. Empleo según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque tiene lugar conjuntamente con otros medicamentos químicamente puros y/o medicamentos vegetales.
ES96929309T 1995-08-23 1996-08-22 Uso del acido boswellico y sus derivados para la inhibicion de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina. Expired - Lifetime ES2157005T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19531067A DE19531067A1 (de) 1995-08-23 1995-08-23 Verwendung von Boswelliasäure und ihren Derivaten zur Hemmung der normalen und gesteigerten Leukozytenelastase- oder Plasminaktivität
DE19531067 1995-08-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2157005T3 ES2157005T3 (es) 2001-08-01
ES2157005T5 true ES2157005T5 (es) 2005-07-16

Family

ID=7770222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96929309T Expired - Lifetime ES2157005T5 (es) 1995-08-23 1996-08-22 Uso del acido boswellico y sus derivados para la inhibicion de la actividad normal y elevada de la elastasa de leucocitos o de la plasmina.

Country Status (9)

Country Link
US (4) US20020010168A1 (es)
EP (1) EP0854709B2 (es)
JP (1) JPH11511448A (es)
AT (1) ATE200422T1 (es)
DE (2) DE19531067A1 (es)
DK (1) DK0854709T4 (es)
ES (1) ES2157005T5 (es)
PT (1) PT854709E (es)
WO (1) WO1997007796A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI266760B (en) 2000-03-20 2006-11-21 Kvaerner Process Tech Ltd Process for the preparation of propane-1,3-diol
US6492429B1 (en) 2000-07-10 2002-12-10 N.V. Nutricia Composition for the treatment of osteoarthritis
DE10041217A1 (de) * 2000-08-22 2002-03-14 Henkel Kgaa Verwendung von Dihydroboswelliasäuren oder hydrierten Extrakten aus Boswellia zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von unerwünschten körperlichen oder seelischen Zuständen
AU2001287743A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 R.P. Scherer Gmbh And Co. Kg Oral dosage forms of boswellia extracts
WO2002066491A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Sabinsa Corporation Water soluble boswellic acids, their preparation and use for treating imflammatory conditions
ITMI20031311A1 (it) * 2003-06-27 2004-12-28 Indena Spa Formulazioni per il trattamento di disturbi artrosici.
CA2552607C (en) 2004-01-07 2012-04-17 E-L Management Corporation Cosmetic composition and method for retarding hair growth
US7893263B2 (en) * 2004-07-08 2011-02-22 Laila Nutraceuticals Structural analogs of corosolic acid having anti-diabetic and anti-inflammatory properties
RU2266748C1 (ru) * 2004-11-16 2005-12-27 Открытое акционерное общество Завод экологической техники и экопитания "ДИОД" /ОАО "ДИОД"/ Средство, обладающее противовоспалительной активностью
WO2009026461A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
WO2009092040A2 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Gary Dean Bennett Topical pain formulation
US20090298938A1 (en) * 2008-03-11 2009-12-03 Council Of Scientific & Industrial Research Use of semi synthetic analogues of boswellic acids for anticancer activity
DE102008017496A1 (de) 2008-04-04 2009-10-15 Medeon Pharmaceuticals Gmbh Verwendung von Boswelliasäure und Boswelliasäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie von Multipler Sklerose
DE102008015607A1 (de) * 2008-03-26 2009-10-15 Universität Tübingen Verwendung von Boswelliasäuren und synthetischen Boswelliasäurederivaten zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase und des Cathepsin G
US20100112101A1 (en) * 2008-05-06 2010-05-06 Laila Impex Bio-availability/bio-efficacy enhancing activity of stevia rebaudiana and extracts and fractions and compounds thereof
ES2900353T3 (es) * 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
US20140039031A1 (en) * 2011-02-23 2014-02-06 Dispersol Technologies. LLC Pharmaceutical formulations of acetyl-11-keto-b-boswellic acid, diindolylmethane, and curcumin for pharmaceutical applications
EP2723357A4 (en) 2011-06-21 2015-04-01 Bvw Holding Ag MEDICAL DEVICE COMPRISING BOSWELLIC ACID
DE102017005429A1 (de) * 2017-06-08 2018-12-13 Adelheid Maria Zech Zubereitungen auf Basis Weihrauch zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung der Atmungswege eines Lebewesens
US9975917B1 (en) 2017-09-20 2018-05-22 King Saud University Pentacyclic triterpenoidal derivatives
CN116102611A (zh) * 2021-11-10 2023-05-12 中国医学科学院药物研究所 11-羰基-β-乙酰乳香酸治疗肺损伤及肺纤维化的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501734A (en) * 1981-03-06 1985-02-26 Wakunaga Yakuhin Kabushiki Kaisha Promotion of absorption of drugs administered through the alimentary system
CA1330944C (en) † 1988-08-24 1994-07-26 De-Hua Li Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
US5064823A (en) * 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
DE4201903B4 (de) * 1992-01-24 2004-04-15 Hermann P.T. Prof. Dr.Med. Ammon Pharmazeutische Verwendung von Boswelliasäuren
US5494668A (en) * 1994-07-11 1996-02-27 Patwardhan; Bhushan Method of treating musculoskeletal disease and a novel composition therefor
DE4444288A1 (de) * 1994-12-13 1996-06-20 Rainer Dr Med Etzel Verwendung von Weihrauch zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit
DE4445728A1 (de) † 1994-12-21 1996-06-27 Simmet Th Prof Dr Verwendung von Boswelliasäure zur Behandlung von Hirntumoren
US5629351A (en) * 1995-04-13 1997-05-13 Council Of Scientific & Industrial Research Boswellic acid compositions and preparation thereof
JPH10107808A (ja) * 1996-10-03 1998-04-24 Fujitsu Ltd セル交換システムにおける仮想コネクションの設定制御方式
US5888514A (en) * 1997-05-23 1999-03-30 Weisman; Bernard Natural composition for treating bone or joint inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
DE59606784D1 (de) 2001-05-17
DK0854709T3 (da) 2001-06-18
DK0854709T4 (da) 2005-04-11
ATE200422T1 (de) 2001-04-15
US20100166670A1 (en) 2010-07-01
US20020010168A1 (en) 2002-01-24
WO1997007796A1 (de) 1997-03-06
EP0854709B2 (de) 2005-02-23
US20070129317A1 (en) 2007-06-07
ES2157005T3 (es) 2001-08-01
EP0854709A1 (de) 1998-07-29
JPH11511448A (ja) 1999-10-05
US20050209169A1 (en) 2005-09-22
PT854709E (pt) 2001-08-30
EP0854709B1 (de) 2001-04-11
DE19531067A1 (de) 1997-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100166670A1 (en) Use of boswellic acid and its derivatives for inhibiting normal and increased leucocytic elastase or plasmin activity
Huang et al. Nrf2-mediated therapeutic effects of dietary flavones in different diseases
ES2266242T3 (es) Tratamiento de enfermedades respiratorias.
US7135502B1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
ES2317029T3 (es) Prevencion y tratamiento de la perdida osea inducida por inflamacion y/o mediada inmunologicamente.
AU2007278959B2 (en) Treatment and prevention mucositis by anthocyanidin derivatives
BRPI0517135B1 (pt) Composições e métodos para tratar doenças neoplásticas
KR20170026672A (ko) Ｌ―오르니틴 페닐아세테이트를 사용한 문맥압 항진증의 치료 및 간 기능 회복
ES2608659T3 (es) Composición para inhibir la actividad de la NADPH oxidasa
KR20210002573A (ko) 간 질환에 호중구 엘라스타제 저해제의 사용
CN112409439B (zh) 一种甘草酸衍生物、制备方法及应用
PT796103E (pt) Utilizacao de incenso para tratamento da doenca de alzheimer
US10272063B2 (en) Treatment for ischemic stroke
JP5701897B2 (ja) ダンシェン抽出物とサンキ抽出物を含む漢方薬、及びそれらの使用
EP2219650B1 (en) Compositions and methods for treating fibroproliferative disorders
CN111084770A (zh) 丹酚酸a在制备抗脑出血药物中的应用
US7645461B2 (en) Method of treating cerebral ischemia with hydrogenation products of frankincense extracts
US11197885B2 (en) Collagen enhancing agent made from low acyl gellan gum, methods of making and methods of using the same
ES2957213T3 (es) Método para inhibir o tratar la fibrosis
CN103520147A (zh) 葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途
Ün et al. Protective effects of phloretin and phloridzin on indomethacin-induced gastric ulcers in mice: characterization of potential molecular mechanisms
KR20050092568A (ko) 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체
JP2018500369A (ja) サリチル酸化合物の組成物
KR20110071587A (ko) 포도씨 프로안토시아니딘 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 및 예방용 약학조성물
Ahn et al. A leukocyte elastase inhibitor reduces thrombin-induced pulmonary oedema in the rat: mechanisms of action

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 854709

Country of ref document: ES