ES2169708B2

ES2169708B2 - Revestimientos que emiten señales de resonancia magnetica.

Info

Publication number: ES2169708B2
Application number: ES200050072A
Authority: ES
Inventors: Richard Frayne; Charles M. Strother; Orhan Unal; Zhihao Yang; Abukar Wehelie; Hyuk Yu
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2019-05-26
Also published as: EP1082143B1; AU4209699A; WO1999060920A2; US6361759B1; ES2169708A1; DE19983227B4; GB2353039A; JP2002516132A; US6896873B2; CA2329014C; WO1999060920A3; CA2329014A1; EP1082143A2; DE19983227T1; AU758331B2; GB2353039B; US20020176822A1; GB0026406D0

Abstract

Revestimientos que emiten señales de resonancia magnética.

El presente invento proporciona un revestimiento que emite señales de resonancia magnética y un método para revestir dispositivos médicos con el mismo. El revestimiento incluye un complejo con un polímero que contiene un ion metálico paramagnético que facilita las técnicas de diagnóstico y terapéuticas visualizando fácilmente dispositivos médicos revestidos con el complejo.

Description

Revestimientos que emiten señales de resonancia magnética.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de prioridad conforme al 35 U.S.C. \NAK 119 de la solicitud provisional de los EE.UU. Nº 60/086817, presentada el 26 de Mayo de 1998.

Declaración concerniente a investigación o desarrollo con subvención federal

Este invento se hizo con apoyo del Gobierno de los EE.UU. bajo los Números de Concesión NIH 1 ROI HL57983; NIH 1 R29 HL57501 otorgados por el National Institutes of Health (instituto Nacional de la Salud), y NSF-DMR 9711226 y NSF-EEC 8721845(ERC) otorgados por la National Science Foundation (Fundación Nacional de las Ciencias). El Gobierno de los EE.UU. tiene ciertos derechos en este invento.

Antecedentes del invento

Este invento se refiere en términos generales a revestimientos que emiten señales de resonancia magnética y, en particular, a revestimientos del tipo de los que contienen iones metálicos paramagnéticos, y a un procedimiento para revestir dispositivos médicos con tales revestimientos de manera tal que los dispositivos sean visualizados con facilidad en imágenes de resonancia magnética durante procesos diagnósticos o terapéuticos efectuados en conjunción con una reproducción de imágenes por resonancia magnética (MRI, de Magnetic Resonance Imaging).

Desde su introducción, la resonancia magnética (MR, de Magnetic Resonance) se ha usada en una gran extensión solamente para aplicaciones de diagnósticos. Con el avance de la reproducción de imágenes por resonancia magnética, sin embargo, se está volviendo posible reemplazar muchas aplicaciones de diagnósticos mediante reproducción de imágenes por rayos X por técnicas de MR. Por ejemplo, el patrón aceptado para representar visualmente una enfermedad vascular era, en un cierto momento, la angiografía por contraste de rayos X. Hoy en día, las técnicas angiográficas por MR se están usando en medida creciente para detectar anormalidades vasculares y, en algunos casos clínicos específicos, los angiogramas por MR intensificados por contraste se están enfocando rápidamente al conjunto clásico de diagnóstico mediante angiografía por rayos X.

Más recientemente, los avances en cuanto al soporte físico (hardware) para MR y las secuencias de reproducción de imágenes han comenzado a permitir el uso de la MR en ciertos procesos terapéuticos. Esto es, que ciertos procesos terapéuticos o ciertas terapias se realizan en un paciente mientras que el paciente y los instrumentos, dispositivos o agentes usados y/o implantados se están reproduciendo en imágenes. El uso de la MR en esta modalidad de terapia guiada por imágenes se cita con frecuencia como resonancia magnética intervencional (MR intervencional). Estas aplicaciones tempraneras han incluido: vigilar extirpaciones por ultrasonidos y láser, guiar la colocación de agujas para biopsias, y visualizar una enfermedad, tal como una causada por tumores, entre operaciones quirúrgicas.

Presenta interés particular en la MR intervencional la terapia endovascular. El término "terapia endovascular" se refiere a una clase general de técnicas intervencionales (o quirúrgicas) mínimamente invasivas, que se usan para tratar anormalidades vasculares. A diferencia de las convencionales técnicas quirúrgicas, las terapias endovasculares obtienen acceso a la enfermedad y la tratan desde el interior del sistema vascular (vasculatura). Al sistema vascular se accede usualmente a través de la arteria femoral. Se hace una pequeña incisión en la ingle y se pincha la arteria femoral. Luego se introduce un manguito para obtener acceso al sistema vascular. Un catéter con la adición de un alambre de guía se puede manipular entonces mediando guía fluoroscópica hasta la zona de interés. El alambre de guía se saca luego desde el lumen del catéter, y o bien se introduce un dispositivo terapéutico (p.ej., globo, dispositivo de Stent o bobina) con el dispositivo de suministro apropiado, o se inyecta un agente (p.ej., agente embolizante, agente anti-vasoespasmos) a través del catéter. En cualquiera de los casos, el catéter funciona como un conducto y asegura el suministro exacto y localizado del dispositivo o agente terapéutico. Una vez que está en su sitio el dispositivo o agente, se retira su sistema de suministro, es decir, se retira el catéter, se saca el manguito y se cierra la incisión. La duración de un proceso endovascular de término medio es de aproximadamente 3 horas, aunque los casos difíciles pueden necesitar más de 8 horas. Tradicionalmente, tales procesos se han realizado mediando guía fluoroscópica por rayos X.

La ejecución de estos procesos mediando guía por MR proporciona cierto número de ventajas. Las cuestiones de seguridad están asociadas con las dosificaciones relativamente grandes de radiación ionizante que se requieren en la fluoroscopia por rayos X. Aunque el riesgo de radiación para el paciente constituye una preocupación algo menor (puesto que es compensada de sobra por el beneficio potencial del proceso), la exposición para el personal que efectúa la intervención puede constituir un problema principal. Además, el grado de complicación procedente de los agentes de contraste por MR es mucho menor que el de los agentes yodados de contraste por rayos X, corrientemente usados.

Otras ventajas de los procesos guiados por MR incluyen la capacidad de la MR para adquirir imágenes tridimensionales. En contraste con ello, la mayor parte de los sistemas de angiografía por rayos X pueden adquirir solamente una serie de imágenes por proyección. La MR tiene ventajas manifiestas cuando se requieren múltiples proyecciones o un reformateo en volumen con el fin de entender el tratamiento de anormalidades vasculares tridimensionales complejas, tales como deformidades venosas-arteriales (AVM's de arterial-venous malformations) y aneurismas. Además, la MR es sensible a una diversidad de parámetros "funcionales" inclusive los de temperatura, circulación sanguínea, perfusión en tejidos, difusión y activación cerebral. Esta información diagnóstica adicional que, en principio, se puede obtener antes, durante e inmediatamente después de una terapia, no se puede adquirir por fluoroscopia de rayos X solamente. Es probable que una vez que se hayan desarrollado apropiados procesos endovasculares basados en MR, el siguiente reto será el de integrar esta información funcional con una reproducción en imágenes anatómicas y un seguimiento de los dispositivos, que sean convencionales.

Actualmente, se están usando enfoques tanto "activos" como "pasivos" para vigilar la colocación de dispositivos intervencionales mediando guía por MR. Con un seguimiento activo, la visualización se consigue incorporando una o más pequeñas bobinas de radiofrecuencia (RF de radio-frequency) en el dispositivo, p.ej., un catéter. La posición del dispositivo se calcula a partir de señales de MR detectadas por la bobina. Posteriormente, esta información se superpone sobre una imagen del tipo de "mapa de carreteras" anatómico, que previamente se ha adquirido. Las ventajas del seguimiento activo incluyen una resolución temporal y una exactitud espacial excelentes, y la facilidad con la que la posición de la punta, p.ej., de un catéter, puede ser puesta a punto a 20 Hz, es decir, 20 veces por segundo.

No obstante, los métodos activos permiten la visualización de solamente uno o varios sitio(s) discreto(s) en el dispositivo. Típicamente, sólo la punta del dispositivo está "activa", es decir, visualizada. Aunque es posible incorporar múltiples bobinas de RF (4-6 en típicos sistemas clínicos por MR) en un dispositivo, todavía es imposible determinar la posición en más de unos pocos sitios discretos a lo largo del dispositivo. Aunque esto puede ser aceptable para el seguimiento de agujas rígidas para biopsias, esto constituye una importante limitación para el seguimiento de dispositivos flexibles como en una terapia endovascular. Además, el calentamiento intravascular debido a corrientes inducidas por RF constituye una preocupación con los métodos activos.

Como se ha señalado anteriormente, la fijación de las bobinas sobre catéteres flexibles plantea numerosos retos. También, constituye una preocupación el efecto sobre las propiedades mecánicas de los catéteres. Ladd y colaboradores (véase Ladd y colaboradores, Proc. ISMRM (1997) 1937) han solucionado algunas de las deficiencias de un catéter activo diseñando una bobina para RF que se envuelve en torno al catéter. Esto permite la visualización de una longitud considerable de un catéter, pero todavía no soluciona los problemas causados por el calentamiento mediante RF y por el comportamiento mecánico del catéter.

Las tecnologías de seguimiento pasivo hacen uso del hecho de que los dispositivos endovasculares no emiten generalmente una señal de MR detectable y, por lo tanto, dan como resultado zonas de pérdida de señales o con lagunas de señales en imágenes por MR. Dicha pérdida de señales, por ejemplo, se produce con un catéter de polietileno. Por seguimiento de la laguna, se puede inferir el movimiento del catéter. Una ventaja de los métodos de seguimiento pasivo con respecto a los métodos activos consiste en que los primeros permiten una "visualización" de toda la longitud de un dispositivo. Las lagunas de señales, sin embargo, no son ciertamente óptimas para el seguimiento de un dispositivo, puesto que se pueden confundir con otras fuentes de pérdida de señales.

Se produce una fuente adicional de contraste pasivo si el dispositivo tiene una susceptibilidad magnética muy diferente de la del tejido (p.ej., alambres de guía metálicos y dispositivos de Stent). Las diferencias de susceptibilidad provocan distorsiones locales en el campo magnético y dan como resultado que regiones de intensificación de señales y de pérdida de señales rodeen al dispositivo. Cierto número de informes publicados describen esquemas de visualización pasiva de catéteres basándose en lagunas de señales o aberraciones inducidas por susceptibilidad. Una desventaja principal de las técnicas pasivas actualmente disponibles consiste en que la visualización es dependiente de la orientación del dispositivo con respecto al campo magnético principal.

Como documentos del estado de la técnica al que pertenece el invento pueden mencionarse los siguientes:

La solicitud internacional WO 9408629, expedida a favor de Snow, que describe una composición de contraste líquida consistente en unidades de polímero que comprenden el residuo de un agente quelante enlazado con un resto de polióxido de alquileno, teniendo el polímero un ion paramagnético asociado con él.

La solicitud de patente europea EP 331616, expedida a favor de Deutsch, que describe una composición de contraste líquida consistente en formadores de complejo unidos por polímero.

La solicitud internacional WO 9524225, expedida a favor Margerum, que describe una composición de contraste líquida consistente en compuestos poliquelantes útiles como agente de contraste intravascular y como agentes para bancos de sangre.

La solicitud internacional WO 96005888, expedida a favor de Ladd, que describe una composición de contraste líquida consistente en polímeros reticulados que comprenden el residuo de un resto de poliamina enlazado con un residuo de agente quelante y con uno o más polióxidos de alquileno.

La patente US 4986980, expedida a favor de Jacobson, que describe una composición de contraste líquida que comprende una especie de metal paramagnético no radiactivo unido a al menos un hidrato de carbono polímero o polimerizado soluble en agua o a un azúcar-alcohol polimerizado soluble en agua.

Fried M.P. & col. Laryingoscope, 1996, que describe cirugía sinusal endoscópica guiada por imagen de resonancia magnética, en donde se utiliza un tubo de plástico relleno de la solución de contraste líquida constituida por gadopentatato de diglumina.

A pesar del reconocimiento y estudio de diversos aspectos de los problemas para visualización de dispositivos médicos en procesos terapéuticos, especialmente endovasculares, la técnica anterior no ha producido todavía técnicas satisfactorias y confiables para visualización y seguimiento de todo el dispositivo en un proceso mediando guía por MR.

Breve sumario del invento

El presente invento proporciona un procedimiento para revestir dispositivos médicos de manera tal que los dispositivos sean visualizados con facilidad, particularmente en imágenes de resonancia magnética ponderadas para T1 Debido a la alta señal causada por el revestimiento, la totalidad de los dispositivos revestidos se puede visualizar fácilmente durante, p.ej., un proceso endovascular.

Las ventajas que anteceden y otras del presente invento, se consiguen con éste en un revestimiento emisor de señales de resonancia magnética (MR), que incluye un complejo con un polímero que contiene un ion metálico paramagnético, y un método para visualizar dispositivos médicos mediante reproducción de imágenes por resonancia magnética, que incluye la operación de revestir los dispositivos con un polímero que contiene un ion paramagnético. Específicamente, el presente invento proporciona un revestimiento para visualizar dispositivos médicos en la reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende un complejo de fórmula (I):

(I)P - X - L - M^{n+}

en la que P es un polímero, X es un grupo funcional de superficie, L es un quelato, M es un ion paramagnético y n es un número entero que es de 2 o mayor.

En otro aspecto, el invento consiste en un revestimiento para visualizar dispositivos médicos en la reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprenden un complejo de fórmula (II):

(II)P - X - J - L - M^{n+}

en la que P es un polímero, X es un grupo funcional de superficie, L es un quelato, M es un ion paramagnético, n es un número entero que es de 2 o mayor y J es la molécula de un enlazador o espaciador.

En un aspecto adicional, el invento consiste en un sistema de reproducción de imágenes por resonancia magnética, que incluye un dispositivo de resonancia magnética para generar una imagen por resonancia magnética de un objeto diana (como se define más adelante) en una región de reproducción de imágenes (como se define más adelante) y un instrumento destinado a usarse con el objeto diana en la región de reproducción de imágenes. El instrumento incluye un cuerpo dimensionado para usarse en el objeto diana y un complejo de un ion paramagnético y un polímero, en que el complejo está representado por la fórmula (I):

(I)P - X - L - Mn^{+}

Todavía en otro aspecto, el invento se refiere a un método para visualizar dispositivos médicos en una reproducción de imágenes por resonancia magnética, que incluye las operaciones de (a) revestir el dispositivo médico con un complejo de un ion paramagnético y un polímero, en que el complejo está representado por la fórmula (I):

(I)P - X - L - M^{n+}

en la que P es un polímero, X es un grupo funcional de superficie, L es un quelato, M es un ion paramagnético y n es un número entero que es de 2 o mayor; (b) colocar el dispositivo dentro de un objeto diana; y (c) reproducir en imágenes el objeto diana y el dispositivo revestido.

Otras ventajas y una apreciación más plena de los atributos específicos del invento se deducirán después de un examen de los siguientes dibujos, la descripción detallada de realizaciones preferidas y las reivindicaciones anejas. Se entiende expresamente que los dibujos se presentan solamente con la finalidad de proporcionar ilustración y descripción, y no se consideran como una definición de los límites del invento.

Breve descripción de los dibujos

La realización ilustrativa preferida del presente invento se describirá a continuación en conjunción con el dibujo anejo, en el que designaciones iguales se refieren a elementos iguales en todas las figuras, y en que:

la Figura 1 es una representación esquemática del método de revestimiento en tres etapas de acuerdo con el presente invento;

la Figura 2 es una representación esquemática del método de revestimiento en cuatro etapas en el que se usa un agente enlazador;

las Figuras 3 y 3A son una representación esquemática de un reactor de plasma destinado a usarse en el método del presente invento, siendo la Figura 3A una vista ampliada del montaje para suministro de vapor al reactor de plasma de la Figura 3;

la Figura 4 representa varias imágenes por MR de dispositivos revestidos de acuerdo con el presente invento;

la Figura 5 representa instantáneas de MR temporales de un catéter relleno con Gd-DTPA;

la Figura 6 representa instantáneas de MR temporales de un catéter relleno con Gd-DTPA que se mueve dentro de la carótida común de un animal canino; y

la Figura 7 representa instantáneas de MR temporales de un catéter relleno con Gd-DTPA en la aorta de un animal canino.

Descripción detallada del invento

El presente invento se refiere en sentido amplio a sustancias para revestir, que son capaces de emitir señales de resonancia magnética. El presente invento está destinado a usarse de un modo más particular en revestir dispositivos médicos de manera tal que éstos sean visualizados con facilidad en imágenes de resonancia magnética. Correspondientemente, el presente invento se describirá ahora con detalle con respecto a tales empeños; no obstante, los expertos en la técnica apreciarán que se entiende que tal descripción del invento es solamente ilustrativa y no debería ser considerada como limitativa del pleno alcance de éste.

El presente invento proporciona revestimientos que contienen iones paramagnéticos. Los revestimientos del presente invento están caracterizados por una capacidad para emitir señales de resonancia magnética y permitir una visualización de la totalidad de un dispositivo o instrumento así revestido en procesos de MR intervencionales. Los revestimientos son también valiosos para proporcionar una visibilidad mejorada en MR interoperativa de instrumentos quirúrgicos después de haber sido revestidos éstos con los revestimientos intensificadores de la señal del presente invento. También se prevé que la visualización mejorada de dispositivos implantados así revestidos, p.ej., dispositivos de Stent, puede encontrar una multitud de aplicaciones en MR diagnóstica. Estos atributos del revestimiento de acuerdo con el presente invento se consiguen mediante una nueva combinación de propiedades físicas y funcionalidades químicas.

En la siguiente descripción del método del invento, las operaciones del procedimiento se llevan a cabo a temperatura ambiente (TA) y presión atmosférica, a menos que se especifique otra cosa distinta.

A lo largo de toda la memoria descriptiva, el término "dispositivo médico" se usa en un sentido amplio para referirse a cualquier herramienta, instrumento u otro objeto (p.ej., un catéter, una aguja para biopsia, etc.) que se emplee para realizar una operación en una diana, o que sea útil para realizar tal operación, o un dispositivo que por sí mismo sea implantado en el cuerpo (humano o animal) para alguna finalidad terapéutica, p.ej., un dispositivo de Stent, un injerto, etc., y siendo una "diana" o un "objeto diana" la totalidad o una parte de un paciente humano o animal colocado en la región "de reproducción de imágenes" de un sistema de reproducción de imágenes por resonancia magnética (siendo la "región de reproducción de imágenes" el espacio existente dentro de un sistema MRI en el que se puede reproducir en imágenes una diana).

Son de interés particular los procesos endovasculares realizados mediando guía por MR. Tales procesos endovasculares incluyen el tratamiento de oclusiones vasculares parciales con globos, deformidades venosas-arteriales con agentes embolizantes, aneurismas con dispositivos de Stent o bobinas, así como un vasoespasmo inducido por una hemorragia sub-aracnoidal (SAH de sub-arachnoid hemorrhage) con aplicaciones locales de papavefina. En estos procesos terapéuticos, el dispositivo o agente se suministra a través del lumen de un catéter, cuya colocación ha recurrido tradicionalmente, en grados variables, en la guía fluoroscópica por rayos X.

En un aspecto, el presente invento proporciona un método para revestir la superficie de dispositivos médicos con un revestimiento que es un material polimérico que contiene un ion paramagnético, cuyo revestimiento está representado generalmente por la fórmula (I):

(I)P - X - L - M^{n+}

en la que P es un polímero, X es un grupo funcional de superficie, L es un quelato, M es un ion paramagnético que se enlaza a L y n es un número entero que es de 2 o mayor. Se entiende que un dispositivo médico se puede construir apropiadamente a base de un polímero cuya superficie es luego funcionalizada con X, o un dispositivo médico puede ser revestido apropiadamente con un polímero cuya superficie es luego funcionalizada apropiadamente. Tales métodos para revestir son generalmente conocidos en la técnica.

Para aumentar la movilidad rotacional de M^{n+}, el revestimiento contiene opcionalmente una molécula enlazadora o espaciadora J, y se representa en términos generales por la fórmula (II):

(II)P - X - J - L - M^{n+}

en la que P, X, L y M son como antes se han descrito y J es la molécula enlazadora o espaciadora que une al grupo funcional de superficie X y al quelato L, es decir, que J es un intermediario entre el grupo funcional de superficie y el quelato.

P es apropiadamente cualquier polímero que incluye, pero no se limita a, polietileno, polipropileno, poliésteres, policarbonatos, poliamidas tales como nylon, poli(tetrafluoroetileno) (Teflon®) y poliuretanos que pueden estar funcionalizados en superficie con un grupo X. Se señala que algunas superficies de polímeros pueden necesitar ser revestidas adicionalmente con capas hidrófilas. J es apropiadamente una molécula bifuncional, p.ej., una lactama que tiene un grupo amino y un grupo carboxilo disponibles, una, T-diamina que tiene dos grupos amino disponibles o un anhídrido de ácido graso que tiene dos grupos carboxilo disponibles. X es apropiadamente un grupo amino o carboxilo. L es apropiadamente cualquier quelato que tenga una constante de estabilidad, K, relativamente alta (p.ej., > 10^{20}) para el complejo de un quelato y un ion paramagnético. Dichos quelatos incluyen, pero no se limitan a, ácido dietilen-triamina-pentaacético (DTPA), ácido tetraaza-ciclododecano-tetraacético (DOTA) y ácido tetraazaciclo-tetradecano-tetraacético (TETA). El ion paramagnético es apropiadamente un metal paramagnético multivalente que incluye, pero no se limita a los metales lantánidos y de transición, tales como hierro, manganeso, cromo, cobalto y níquel. Preferiblemente, M^{n+} es un lantánido que es paramagnético en alto grado, de los que se prefiere sumamente el ion de gadolinio(III) que tiene siete electrones no emparejados en el orbital 4f.

Se señala que el ion de gadolinio(III) (Gd(III)) se usa con frecuencia en agentes de contraste por MR, es decir agentes que influyen sobre, o intensifican, las señales, puesto que es paramagnético en alto grado al tener un momento magnético grande debido a los siete electrones orbitales 4f no emparejados. En tales agentes de contraste, el gadolinio está generalmente combinado con un agente quelatante, tal como DTPA. El complejo resultante (Gd-DTPA o Magnevist; Berlex Imaging, Wayne, Nueva Jersey) es muy estable in vivo, y tiene una constante de formación de > 10^{23}, que lo hace seguro para un uso humano. Se han desarrollado agentes similares formando quelatos del ion de gadolinio con otros complejos, p.ej., MS-326, Epix Medical, Cambridge, Massachusetts. El gadolinio(III) causa una reducción T1 localizada en los protones en su entorno, proporcionando una visibilidad intensificada en las imágenes por MR ponderadas para T1.

Los revestimientos emisores de señales de MR de acuerdo con el presente invento se sintetizan de acuerdo con un procedimiento de tres o cuatro etapas. El método de tres etapas incluye: (i) tratar con plasma la superficie de un material polimérico (o un material revestido con un polímero) para proporcionar grupos funcionales superficies, p.ej., usando un gas o vapor que contiene nitrógeno, tal como hidrazina (NH_{2}NH_{2}) para proporcionar grupos amino; (ii) fijar un agente quelatante, p.ej., DTPA, al grupo funcional superficial; y (iii) coordinar un ion de metal paramagnético funcional tal como Gd(III) con el agente quelatante. Se señala que el enlace entre los grupos funcionales superficiales y los quelatos es con frecuencia un enlace del tipo de amida. Además de hidrazina, otros gases de plasma que se pueden usar para proporcionar grupos amino funcionales superficiales incluyen urea, amoníaco, una combinación de nitrógeno e hidrógeno o combinaciones de estos gases. Los gases del plasma que proporcionan grupos carboxilo funcionales en superficie incluyen dióxido de carbono u oxígeno.

Un procedimiento de reacción esquemático de una realización preferida del presente invento se muestra en la Figura 1. Como se observa específicamente en la Figura 1, un polietileno se somete a tratamiento con un plasma de hidrazina para proporcionar grupos amino funcionalizados en superficie. Los grupos amino se hacen reaccionar con DTPA en la presencia de un catalizador de acoplamiento, p.ej., 1,1'-carbonil-diimidazol, con el fin de producir un enlace de amida entre grupos amino y DTPA. Los grupos amino-DTPA de superficie son luego tratados con cloruro de gadolinio(III), coordinando el ion de gadolinio(III) con el DTPA.

Con el fin de intensificar la componente rotacional de la interacción del ion paramagnético con el agua del medio ambiente, los revestimientos emisores de señales de MR se producen apropiadamente por medio de un procedimiento de cuatro etapas que es similar al procedimiento de tres etapas excepto que antes de la operación (ii), es decir antes de la reacción con el agente quelatante, un agente enlazador o una molécula espaciadora, p.ej., una lactama, se une a los grupos funcionales en superficie, dando como resultado el revestimiento de la fórmula (II).

Un procedimiento de reacción esquemático e ilustrativo, que usa una lactama, se muestra en la Figura 2. Como se observa en la Figura 2, un polietileno con una superficie funcionalizada con amino se hace reaccionar con una lactama. Los grupos amino y las moléculas de lactama se acoplan a través de un enlace de amida. Se señala que "m" en la designación del enlace de amino-lactama es apropiadamente un número entero mayor que 1. El complejo de polietileno y amino-lactama se hace reaccionar luego con DTPA, lo cual forma un segundo enlace de amida en el extremo distante de la molécula de lactama. La última operación en el procedimiento, la de coordinar el ion de gadolinio(III) con el DTPA (no mostrada en la Figura 2), es igual a como se muestra en la Figura 1.

Condiciones específicas de reacción para formar un revestimiento de acuerdo con el presente invento, que utiliza grupos amino funcionalizados en superficie, incluyen el tratamiento con un plasma de una superficie polimérica, p.ej., una superficie de polietileno, con una potencia de entrada de 50 W en una atmósfera de hidrazina dentro de una cámara de plasma, representada esquemáticamente en la Figura 3, durante 5-6 min., a una presión de 13 Pa a 106 Pa (100 mT-800 mT).

Como se observa en la Figura 3, una cámara de plasma ilustrativa, designada en términos generales por el número de referencia 20, incluye una cámara de reacción cilíndrica 22 de acero inoxidable que tiene apropiadamente un diámetro de 20 cm, un electrodo inferior 24, que está puesto a masa, y un electrodo superior 26, ambos hechos apropiadamente de acero inoxidable. Los electrodos 24 y 26 tienen apropiadamente un espesor de 0,8 cm. El electrodo superior 26 está conectado a una fuente de energía de RF (no mostrada). Ambos electrodos son desmontables, lo que facilita las operaciones de limpieza posteriores al tratamiento con plasma. El electrodo inferior 24 también forma parte de una conducción de vacío 28 a través de una tubería 30 sustentadora de forma cónica y perforada circularmente, hecha de acero inoxidable, que tiene una válvula de control 31. La puesta a vacío de la cámara 22 se realiza uniformemente a través de una estrecha rendija (de 3 mm) que existe entre el electrodo inferior 24 y el fondo de la cámara 22. El electrodo superior 26 está conectado directamente a un extremo roscado de una canaleta de alimentación 32 metálica/cerámica, estanca al vacío, que asegura tanto el aislamiento de la conducción de energía de RF con respecto del reactor como la disipación de la energía de RF hacia los electrodos. Un espacio 34 situado entre el electrodo superior 26 y la pared superior de la cámara 22 está ocupado por tres discos 36 desmontables con un espesor de 1 cm y un diámetro de 20 cm, hechos de vidrio Pyrex®. Los discos 36 aíslan al electrodo superior con respecto de la parte superior, de acero inoxidable, del reactor 20 y permiten el ajuste de la rendija entre electrodos. El volumen del reactor situado fuera del perímetro de los electrodos está ocupado por dos cilindros 38 de vidrio Pyrex®, provistos de cuatro orificios pasantes 40 colocados simétricamente para las finalidades de diagnóstico.

Esta configuración del reactor elimina sustancialmente las zonas sin plasma del entorno gaseoso y reduce considerablemente la difusión radial de la especie de plasma, conduciendo por consiguiente a una exposición al plasma más uniforme de los substratos (electrodos). Como resultado de ello, se pueden conseguir procesos uniformes de tratamiento de superficies y de deposición sobre ellas (con una variación del espesor de las película entre 6-10%).

La parte superior desmontable del reactor 20 obtura con respecto al vacío la cámara 22 con la ayuda de una junta de estanqueidad de cobre y pernos de fijación 42. Esta parte del reactor aloja también a una estrecha cámara circular 44 para mezclamiento de gases, provista de un sistema de orificios con un diámetro de 0,5 mm del tipo de una ducha, y una conexión 46 para suministro de gases y monómeros. Esta configuración del suministro de gases asegura una penetración y una circulación uniformes de gases y vapores a través de la zona de reacción. Todo el reactor 20 está regulado termostáticamente mediante calentadores eléctricos fijados a la superficie externa de la cámara 22 y empotrados en una chapa de aluminio 48 que protege a una manta de lana de vidrio 50 para evitar una extensa pérdida de energía térmica.

Para las finalidades de diagnóstico, cuatro tuberías de lumbrera 51 de acero inoxidable, colocadas simétricamente, están conectadas y soldadas a través de la manta aislante 50 a la pared del reactor. Estas lumbreras están provistas de ventanas de cuarzo 52 ópticamente lisas e intercambiables. Un montaje 54 para suministro de vapor, como se observa en la Figura 3A, incluye un depósito 56 para plasma, válvulas 58, conectadores VCR 60 y una tubería de conexión 62 de acero inoxidable. El montaje 54 está empotrado en dos camisas 64 de cobre con un espesor de 1 cm, provistas de calentadores eléctricos controlados para el tratamiento de productos químicos de baja volatilidad. El montaje 54 es aislado usando un revestimiento de manta de lana de vidrio. Las capacidades de regulación termostática del reactor 20 se encuentran en el margen de 25-250ºC.

Una vez que el dispositivo que se ha de revestir ha sido funcionalizado en superficie, se sumerge seguidamente en una solución del agente quelatante, p.ej., DTPA en, p.ej., piridina anhidra, típicamente con un catalizador de acoplamiento, p.ej., 1,1'-carbonil-diimidazol, durante un período de tiempo suficiente para que el quelato reaccione con los grupos amino, p.ej., 20 horas. La superficie se lava consecutivamente con disolventes, p.ej., piridina, cloroformo, metanol y agua. La superficie tratada con el quelato se empapa a continuación en una solución de una sal del ion paramagnético, p.ej., GdCl_{3}A6H_{2}O en agua, durante un período de tiempo suficiente para que el ion paramagnético reaccione con el quelato, p.ej., 12 horas. Luego la superficie se lava con agua.

En procedimientos de ensayo, cada operación ha sido verificada para confirmar que, en realidad, se produce la unión. Para verificar la funcionalización con grupos amino, se usó la espectroscopia de fotoelectrones por rayos X (XPS, de X-ray photoelectron spectroscopy). Se tomó un espectro de XPS de la superficie del polietileno antes y después del tratamiento con plasma. El espectro de XPS de polietileno antes del tratamiento no mostró ningún pico para nitrógeno. Después del tratamiento, el pico de nitrógeno era de 5,2% en relación con los picos para carbono y oxígeno, de 63,2% y 31,6% respectivamente.

Para determinar si los grupos amino eran accesibles a reacciones químicas, después de la operación (i) la superficie se hizo reaccionar con ácido p-fluorofenona-propiónico y se enjuagó con un disolvente (tetrahidrofurano). Este reaccionante, escogido a causa de la buena sensibilidad de los átomos de flúor a la XPS, produce puntos fotoelectrones al ser excitado por rayos X. El resultado del experimento de XPS mostró una importante señal de flúor. Los picos para flúor, nitrógeno, carbono y oxígeno fueron de: 3,2%, 1,5%, 75,7% y 19,6% respectivamente. Esto demostró que los grupos amino eran accesibles y capaces de reaccionar químicamente.

Puesto que los revestimientos de acuerdo con el presente invento son aplicados ventajosamente a catéteres y puesto que una superficie de catéter es cilíndrica, se señala que con el fin de revestir catéteres comerciales, la reacción en plasma se debe de llevar a cabo haciendo girar el eje del catéter perpendicularmente a la dirección de propagación de la envoltura de plasma. Tales dispositivos rotatorios son conocidos y se pueden usar fácilmente en el reactor de plasma representado en la Figura 3. Con el fin de verificar que se produce una aminación superficial para dichas superficies, se usa la espectroscopia por fuerza atómica (AFM de atomic force spectroscopy) para estudiar la morfología superficial, puesto que la XPS requiere una superficie plana bien definida con relación al haz incidente de rayos X. Una vez que se ha revestido, se miden las densidades del revestimiento (p.ej., en nanomoles de Gd^{3+}/m^{2}) usando una resonancia magnética nuclear (NMR de nuclear magnetic resonance) y se pueden determinar las densidades óptimas del revestimiento.

Se entiende también que se pueden tratar superficies metálicas con los revestimientos de acuerdo con el presente invento. Las superficies metálicas, p.ej., alambres de guía, se pueden revestir con un polímero, p.ej., polietileno, por diversas técnicas conocidas de revestimiento de superficies, p.ej., revestimiento con masas fundidas, que es un procedimiento bien conocido para aplicar superiormente polímeros como revestimiento sobre superficies metálicas. Una vez que las superficies metálicas hayan sido revestidas superiormente con un polímero, se aplican todas las otras operaciones químicas que aquí se describen.

El presente invento se explica adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos que no deberán ser considerados a modo de limitación del alcance del presente invento.

Ejemplo 1 Preparación de láminas de polietileno revestidas

Se revistieron láminas de polietileno por el procedimiento de tres etapas que aquí se describe.

Aminación superficial. Una lámina de polietileno (con un diámetro de 4,5 y un espesor de 25,4 micrómetros) se colocó dentro un reactor de plasma de acero inoxidable, de 50 kHz, acoplado capacitivamente (como se muestra esquemáticamente en las Figuras 3 y 3A) y se realizó el tratamiento con plasma de hidrazina de la película de polietileno. La película de substrato se colocó sobre el electrodo inferior. En primer lugar, se estableció en el reactor la presión de base. Luego, la presión de hidrazina se aumentó lentamente abriendo la válvula que conecta con el depósito de hidrazina líquida. Se usaron las siguientes condiciones del plasma: presión de base = 60 mT; presión del tratamiento con hidrazina = 350 mT; potencia de RF = 25 W; tiempo de tratamiento = 5 min; temperatura de la fuente (depósito de hidrazina) = 60ºC; temperatura del substrato = 40ºC. Las composiciones atómicas superficiales de superficies sin tratar y tratadas con plasma se evaluaron usando una XPS (Perkin-Elmer Phi-5400; potencia 300 W; fuente de Mg; 15 kV; ángulo 45º).

Revestimiento con DTPA. En un matraz seco de 25 ml de capacidad, se añadieron 21,5 mg de DTPA a 8 ml de piridina anhidra. En un pequeño recipiente, se disolvieron 8,9 mg de carbonil-diimidazol (CDI), como un catalizador de acoplamiento, en 2 ml de piridina anhidra. La solución de CDI se añadió lentamente al matraz de reacción mientras que se agitaba, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la solución se vertió en una cápsula de Petri seca, y la película de polietileno tratada con plasma de hidrazina se sumergió en la solución. La cápsula de Petri se cerró herméticamente dentro de un desecador después de haber sido purgada con argón secó durante 10 min. Después de una reacción durante 20 horas, la película de polietileno se lavó cuidadosamente de modo consecutivo con piridina, cloroformo, metanol y agua. Se comprobó la superficie con una XPS y los resultados pusieron de manifiesto la presencia de grupos carboxilo, que demuestran la presencia de DTPA.

Coordinación con gadolinio(III). 0,70 g de GdCl_{3}A6H_{2}O se disolvieron en 100 ml de agua. La película de polietileno tratada con DTPA se empapó en la solución durante 12 h. La película se lavó con agua. La superficie se comprobó con una XPS y puso de manifiesto dos picos con unas energías de fijación (BE de binding energy) = 153,4 eV y BE = 148,0 eV, correspondientes respectivamente a Gd^{3+} quelatado y Gd^{3+} libre. La película se lavó repetidamente con agua hasta que el pico para Gd^{3+} libre a 148,0 eV desapareciese del espectro de XPS.

Los resultados del tratamiento, en términos de concentraciones atómicas superficiales relativas, se dan a continuación en la Tabla 1.

TABLA 1 Concentración atómica superficial relativa de superficies de PE sin tratar y tratadas

	% de Gd	% de N	% de O	% de C
PE sin tratar	0,0	0,0	2,6	97,4
PE tratado con plasma de hidrazina	0,0	15,3	14,5	70,2
PE revestido con DTPA	0,0	5,0	37,8	57,2
PE revestido con Gd	0,1	3,7	35,0	60,3

Ejemplo 2 Preparación de láminas revestidas de polietileno, que incluyen un agente enlazador

Se preparan láminas de polietileno revestidas de acuerdo con el método del Ejemplo 1, excepto que después de la aminación superficial, la lámina de polietileno se hace reaccionar con una lactama y la lámina se lava antes de proceder a realizar la operación de quelatación. La superficie de la película es comprobada en cuanto a la existencia de grupos amino usando una XPS.

Ejemplo 3 Reproducción en imágenes de láminas revestidas de polietileno y polipropileno

La intensificación de la señal de MR se comprobó reproduciendo en imágenes láminas revestidas de polietileno y polipropileno, que habían sido preparadas tal como se describe en el Ejemplo 1, con técnicas de eco recordado en gradiente (GRE de gradient-recalled echo) y de eco del espín (SE de spin-echo) en un escáner (explorador) clínico de 1,5 T. Las láminas fueron mantenidas estacionarias dentro de un vaso de precipitados lleno con un mimético de tejido, yogur, y la intensificación del contraste del revestimiento se calculó normalizando la señal cercana a la lámina por la señal del yogur. Las imágenes de MR de los GRE y SE ponderadas para T1 pusieron de manifiesto una intensificación de la señal cerca de la lámina de polímero revestido. Las estimaciones de T1 cerca de la superficie revestida y en el yogur fueron de 0,4 s y 1,1 s, respectivamente. No se observó ninguna intensificación cerca de láminas testigos. Las imágenes por MR adquiridas se muestran en la Figura 4.

Ejemplo 4 Ensayo in vitro de la visualización de un catéter relleno con Gd-DTPA

Los siguientes ejemplos demuestran la utilidad del Gd-DTPA para visualizar un catéter mediando guía por MR.

Un catéter 3-6 French (1 -2 mm) con un único lumen y relleno con Gd-DTPA se reprodujo en imágenes en un maniquí acrílico usando un Escáner de MR convencional (1,5 T Signa, de General Electric Medical Systems) mientras que era movido manualmente por intervalos discretos a lo largo de una distancia predeterminada o bien en la dirección de lectura o en la dirección de codificación en fase. El maniquí consistía en un bloque de material acrílico en el que se había perforado una serie de canales. La disposición permitía la determinación de la posición de la punta del catéter con una precisión de \forall 1 mm (raíz cuadrada de la media de los cuadrados de los valores instantáneos). Las instantáneas del catéter están mostradas en la Figura 5.

Ejemplo 5 Ensayo in vivo de la visualización de un catéter relleno con Gd-DTPA

Para una evaluación in vivo, catéteres de un único lumen, comercialmente disponibles, rellenos con Gd-DTPA (en solución al 4-6%) con un tamaño que fluctuaba entre 3 y 6 French (1-2 mm), y combinaciones de un catéter y un alambre de guía se reprodujeron en imágenes o bien en la aorta o en la arteria carótida de cuatro animales caninos. Todos los experimentos con animales se realizaron en conjunción con protocolos aprobados institucionalmente y se llevaron a cabo con los animales sometidos a anestesia general. El lumen del catéter está abierto en un extremo y cerrado en el otro por una espita. Esto mantiene a la solución de Gd-DTPA dentro del catéter. La posibilidad de que el Gd-DTPA se derramase fuera del lumen del catéter a través del extremo abierto era pequeña y se considera segura puesto que el Gd-DTPA usado en estos experimentos está disponible comercialmente y aprobado para su uso en MR. Las imágenes reconstruidas producidas durante el seguimiento del catéter se superpusieron sobre imágenes de "mapa de carreteras" angiográficas previamente adquiridas, que habían sido adquiridas típicamente usando una secuencia de reproducción de imágenes 3D TRICKS (F.R. Korosec, R. Frayne, T.M. Grist, C.A. Mistretta, 36 Magn. Reson. Medicine. (1996) 345-351, que se incorpora aquí por su referencia) en conjunción con una inyección o bien intravenosa o intraarterial de Gd-DTPA (0,1 mmol/kg). En algunas ocasiones, se usaron técnicas substractivas para eliminar la señal de fondo desde las imágenes del catéter antes de superponerlas sobre una imagen de mapa de carreteras. Los instantáneas de las carótidas y aortas de los animales caninos se muestran en las Figuras 6 y 7, respectivamente.

Ejemplo 6 Visualización por MR de un catéter in vivo

Usando animales caninos, un catéter revestido con una combinación del revestimiento de acuerdo con el presente invento y un alambre de guía se coloca inicialmente en la arteria femoral. Mediando guía por MR, el catéter es movido en primer lugar hasta la aorta, luego hasta la arteria carótida, seguidamente hasta el círculo de Willis, y sobre la arteria cerebral central. El movimiento del catéter se observa claramente en los vasos. Se registran la duración de tiempo para realizar este proceso y el vaso más pequeño que ha sido negociado satisfactoriamente.

Ejemplo 7 Ensayo de seguridad del ion paramagnético

Un ensayo de lixiviación del gadolinio se realiza para averiguar la estabilidad del complejo de Gd-DTPA. Láminas de polietileno revestidas con un revestimiento de acuerdo con el presente invento se someten a tampones simulados de plasma sanguíneo y al plasma sanguíneo propiamente dicho. Se realizan exploraciones por NMR y éstas distinguen entre Gd^{3+} quelatado y Gd^{3+} libre. Los resultados indican que el complejo con Gd^{3+} es estable en condiciones de sangre simulada.

Ejemplo 8 Ensayo de biocompatibilidad

Se lleva a cabo un ensayo de biocompatibilidad en superficies poliméricas revestidas de acuerdo con el presente invento usando un método de adsorción de albúmina de suero marcada con colorantes fluorescentes. Si la albúmina es adsorbida irreversiblemente, tal como se detecta por fluorescencia de las superficies revestidas del catéter se decide que el revestimiento es bioincompatible.

Ejemplo 9 Determinación de las intensidades de señal del revestimiento

Un escáner clínico de 1,5 T (Signa, de General Electric Medical Systems) se usa para determinar el margen óptimo de densidades de revestimiento (en mmol de Gd^{3+} m^{-2}) para producir una apreciable intensificación de las señales en una serie de obleas de silicona revestidas con un revestimiento que contenía polietileno y Gd de acuerdo con el presente invento. Las obleas se colocan en un baño de agua y se exploran en sección transversal usando una secuencia de eco recordado en gradiente rápido (FGRE de fast gradient-recalled echo) de resolución moderadamente alta con TR. 7,5 ms/TE. 1,5 ms, matriz de adquisición de 256 X 256 y un campo de visión de 16 cm X 16 cm (FOV de field-of-vision). El ángulo de aleteo se hace variar de 10º a 90º en incrementos de 10º para cada densidad de revestimiento. Una región de interés (ROI de region of interest) se coloca en el agua adyacentemente a la oblea y se calcula la señal absoluta.

Para una calibración de las mediciones de señales obtenidas en diferentes experimentos de reproducción de imágenes, se reproduce en imágenes también una serie de diez viales de calibración. Los viales contienen diferentes concentraciones de Gd-DTPA, que fluctúan de 0 mmol ml^{-1} a 0,5 mmol ml^{-1}. Este margen de concentraciones corresponde a un margen de tiempos de relajación T1 (desde < 10 ms a 1000 ms) y una gama de tiempos de relajación T2. Las señales en cada vial se miden también y se usan para normalizar las señales obtenidas cerca de las obleas. Las correcciones de normalización en cuanto a efectos debidos a diferentes ajustes previos a la exploración entre adquisiciones y por graduación variable de imágenes se aplican por el escáner. Un margen de concentraciones en los viales facilita la normalización por trozos. Se determina un margen óptimo de densidades de revestimiento.

En resumen, el presente invento proporciona un método para visualizar dispositivos médicos mediando guía por MR utilizando un revestimiento, que es de un complejo de un polímero y un ion paramagnético, sobre los dispositivos médicos.

Aunque el presente invento ha sido descrito e ilustrado ahora con alguna especificidad, los expertos en la técnica apreciarán las diversas modificaciones inclusive variaciones, adiciones y omisiones, que pueden hacerse en lo que se ha descrito. Correspondientemente, se considera que estas modificaciones están abarcadas también por el presente invento y que el alcance del presente invento está limitado solamente por la interpretación más amplia que se puede asignar legalmente a las reivindicaciones anejas.

Lista de símbolos de referencia Figura 1:

P =	Plasma
CD =	1,1'-Carbonil-diimidazol
PI =	Piridina

Figura 2:

PO =	polietileno
LA =	lactama

Figura 4:

Imágenes por MR de PE y PP revestidos con Gd
PR =	polietileno revestido con Gd
PP =	polipropileno revestido con Gd
PS =	polietileno sin revestir
PPS =	polipropileno sin revestir

Figura 5 (a,b) Dos instantáneas temporales procedentes de una serie en el tiempo de 27 imágenes coronales de un catéter 6 French relleno con Gd-DTPA durante el movimiento a través de un maniquí estático. Parámetros de exploración: TR = 4,6 ms, TE = 1,3 ms, matriz de adquisición = 160 X 256, matriz de reconstrucción = 256 X 256, FOV = 20 cm X 20 cm, espesor de rodaja = 2 cm, ángulo de aleteo = 40º y cadencia temporal de toma de imágenes = 3 imágenes/s. Obsérvese que la señal de fondo es muy alta puesto que no se utilizó ningún desfasador de proyección. (c,d) Cadencias temporales de toma de imágenes similares a las mostradas en (a) y (b) excepto que se habilitó el desfasador de proyección. El volteo del desfasador de proyección hacia arriba proporciona una mejor supresión del fondo.

Figura 6 (a,b). Dos instantáneas temporales procedentes de una serie en el tiempo de 27 imágenes coronales de un catéter 6 French relleno con Gd-DTPA que se mueve en la carótida común de un animal canino. Parámetros de exploración: TR = 4,6 ms, TE = 1,3 ms, matriz de adquisición = 160 X 256, matriz de reconstrucción 256 X 256, FOV = 20 cm X 20 cm, espesor de rodaja = 2 cm, ángulo de aleteo = 40º y cadencia temporal de toma de imágenes = 3 imágenes/s. La habilitación del desfasador de proyección (a,b) suprime la señal de fondo y hace más visible al catéter. (c,d) Las mismas cadencias temporales de toma de imágenes tal como se muestran en (a) y (b) superpuesta sobre una imagen de mapa de carreteras previamente adquirida.

Figura 7 (a) Una instantánea temporal de un catéter 6 French relleno con Gd-DTPA en la aorta de un animal canino estando habilitado el desfasador de proyección. (b) La misma cadencia temporal de toma de imágenes que en (a) después de haber enmascarado por una imagen con una anterior cadencia temporal de toma de imágenes. Parámetros de exploración: TR = 4,6 ms, TE = 1,3 ms, matriz de adquisición = 160 X 256, matriz de reconstrucción = 256 X 256, FOV = 20 cm X 20 cm, espesor de rodaja = 2 cm, ángulo de aleteo = 40º y cadencia temporal de toma de imágenes = 3 imágenes/s. Las imágenes del catéter en (a) y (b) se muestran superpuestas sobre una imagen de mapa de carreteras previamente adquirida en (c) y (d) respectivamente, después de rellenar a cero la imagen del catéter por un factor de 2 en ambas direcciones tanto de lectura como de codificación en fase.

Claims

1. Un sistema de reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende:

un dispositivo de resonancia magnética para generar una imagen de resonancia magnética de un objeto diana en una región de reproducción de imágenes; y

un instrumento para usarse con el objeto diana en la región de reproducción de imágenes, incluyendo dicho instrumento un cuerpo dimensionado para usarse en el objeto diana y un revestimiento de un complejo de un polímero y un ion paramagnético sobre él, en que dicho complejo está representado por la fórmula (I):

P - X - L - M^{n+}

2. El sistema de la reivindicación 1, en el que P se selecciona entre el grupo que consta de polietileno, polipropileno, poliésteres, poliamidas, poli-(fluoroetileno) y poliuretanos.

3. El sistema de la reivindicación 1, en el que X es un grupo amino o un grupo carboxilo.

4. El sistema de la reivindicación 1, en el que M es un lantánido o un metal de transición que es hierro, manganeso, cromo, cobalto o níquel.

5. Un instrumento para uso con un objeto diana en una región de reproducción de imágenes, incluyendo dicho instrumento un cuerpo dimensionado para uso en el objeto diana y un revestimiento sobre el mismo para visualizar dispositivos médicos en la reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende un complejo de fórmula (I):

P - X - L - M^{n+}

6. El instrumento de la reivindicación 5, en el que P se selecciona entre el grupo que consta de polietileno, polipropileno, poliésteres, poliamidas, poli-(fluoroetileno) y poliuretanos.

7. El instrumento de la reivindicación 5, en el que X es un grupo amino o un grupo carboxilo.

8. El instrumento de la reivindicación 5, en el que M es un lantánido o un metal de transición, que es hierro, manganeso, cobalto o níquel.

9. Un instrumento para uso con un objeto diana en una región de reproducción de imágenes, incluyendo dicho instrumento un cuerpo dimensionado para uso en el objeto diana y un revestimiento sobre el mismo para visualizar dispositivos médicos en la reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende un complejo de fórmula (II)

P - X - J - L - M^{n+}

10. El instrumento de la reivindicación 9, en el que P se selecciona entre el grupo que consta de polietileno, polipropileno, poliésteres, poliamidas, poli-(fluoroetileno) y poliuretanos.

11. El instrumento de la reivindicación 9, en el que X es un grupo amino o un grupo carboxilo.

12. El instrumento de la reivindicación 9, en el que M es un lantánido o un metal de transición que es hierro, manganeso, cromo, cobalto o níquel.

13. El revestimiento de la reivindicación 9, en el que J es una lactama.

\newpage

14. Un método para visualizar dispositivos médicos en una reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende

(a): revestir el dispositivo médico con un complejo de un ion paramagnético y un polímero, en que el complejo está representado por la fórmula (I):

P - X - L - M^{n+}

en la que P es un polímero, X es un grupo funcional de superficie, L es: un quelato, M es un ion r ramagnético y n es un número entero qué es de 2 o mayor;

(b): colocar el dispositivo dentro de un objeto diana; y

(c): reproducir en imágenes el objeto diana y el dispositivo revestido.

15. El método de la reivindicación 14, en el que P se selecciona entre el grupo que consta de polietileno, polipropileno, poliésteres, poliamidas, poli-(fluoroetileno) y poliuretanos.

16. El método de la reivindicación 14, en el que X es un grupo amino o un grupo carboxilo.

17. El método de la reivindicación 14, en el que M es un lantánido o un metal de transición que es hierro, manganeso, cromo, cobalto o níquel.

18. Un método para visualizar dispositivos médicos en la reproducción de imágenes por resonancia magnética, que comprende revestir los dispositivos con un polímero que contiene un ion paramagnético.