ES2180809T5 - Administracion de selegilina sublingual y bucal. - Google Patents

Administracion de selegilina sublingual y bucal.

Info

Publication number
ES2180809T5
ES2180809T5 ES96938783T ES96938783T ES2180809T5 ES 2180809 T5 ES2180809 T5 ES 2180809T5 ES 96938783 T ES96938783 T ES 96938783T ES 96938783 T ES96938783 T ES 96938783T ES 2180809 T5 ES2180809 T5 ES 2180809T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
selegiline
use according
conditions
sublingual
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96938783T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2180809T3 (es
Inventor
Anthony R. Disanto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Somerset Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Somerset Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21725510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2180809(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Somerset Pharmaceuticals Inc filed Critical Somerset Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2180809T3 publication Critical patent/ES2180809T3/es
Publication of ES2180809T5 publication Critical patent/ES2180809T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA DIRIGIDA A PROCEDIMIENTOS MEJORADOS PARA TRATAR CIERTAS ENFERMEDADES O TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA SELEGILINA, Y DE FORMA MAS ESPECIFICA, A PROCEDIMIENTOS EN LOS CUALES SE ADMINISTRA SELEGILINA POR VIA BUCAL O SUBLINGUAL. LA SELEGILINA PUEDE UTILIZARSE COMO UNA BASE LIBRE O COMO UNA SAL DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. LAS ENFERMEDADES O TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA SELEGILINA INCLUYEN ENFERMEDADES Y TRASTORNOS DE DEGENERACION NEURONAL, TAL COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y LAS LESIONES NEURONALES PRODUCIDAS POR HIPOXIA, ACCIDENTES CEREBROVASCULARES, ISQUEMIA Y TRAUMATISMOS, Y ENFERMEDADES Y TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA SELEGILINA DE RELACION DOPAMINERGICA, TAL COMO LA DEPRESION Y ADHD.

Description

Administración de selegilina sublingual y bucal.
La presente invención se refiere a productos para tratar ciertas enfermedades y condiciones sensibles a la selegilina mediante la administración de selegilina bucal o sublingualmente.
Antecedentes de la invención
La selegilina, incluyendo sus formas de sales ácidas de adición, hasta ahora se conoce que es útil para fines veterinarios y clínicos a causa de sus efectos neuronal-regenerativo o neuronal-protector y sus efectos dopaminérgicos, es decir, su inhibición selectiva de la degradación enzimática de dopamina mediante monoaminaoxidasa B. La selegilina, es decir, R-(-)-N-metil-N-(prop-2-inil)-2-aminofenilpropano, conocida asimismo como L-(-)-deprenil o R-(-)-deprenil, tiene la fórmula estructural siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
El descubrimiento de la selegilina representó inicialmente una mejora terapéutica importante sobre inhibidores conocidos de monoaminaoxidasa no selectivos, p. ej., tranilcipromina. La tranilcipromina se introdujo hace más de treinta años para el tratamiento de la depresión, pero fue eliminada posteriormente del uso clínico a causa del severo efecto secundario hipertensivo, el denominado "efecto queso". La tranilcipromina no era selectiva respecto a dos enzimas monoaminaoxidasa distintas: monoaminaoxidasa A (MAO-A) y monoaminaoxidasa B (MAO-B). En particular, los cADNs que codifican estas enzimas muestran regiones de promotor diferentes y porciones de exón distintas, indicando que se codifican independientemente en diferentes posiciones del gen, y los análisis de las dos proteínas han mostrado diferencias en sus respectivas secuencias de aminoácidos.
La relativa selectividad de la selegilina en la inhibición de MAO-B es importante para su perfil de seguridad después de su administración oral. El "efecto queso" y la toxicidad aguda de la tranilcipromina que resulta aparece de su inhibición de MAO-A, que interfiere con el metabolismo de la tiramina. La tiramina se metaboliza normalmente en el tracto gastrointestinal por MAO-A. Sin embargo, cuando se inhibe MAO-A, la absorción de tiramina aumenta con el siguiente consumo de alimentos que contienen tiramina tales como queso, cerveza, arenque, etc. Esto resulta en la liberación de catecolaminas que pueden precipitar una crisis hipertensiva, produciendo el "efecto queso". Este efecto se caracteriza por Goodman y Gilman como el efecto tóxico más serio asociado con los inhibidores MAO-A. Aunque la selegilina es un inhibidor selectivo de MAO-B a ciertas dosificaciones y condiciones, produce inhibición no deseada de MAO-A cuando se administra bajo otras condiciones, p.ej., dosis más elevadas. De este modo, la sensibilidad de tiramina y el riesgo de crisis hipertensiva aumenta en la consiguiente administración oral en humanos de dosis orales de selegilina mayores de aproximadamente 10 mg.
Más recientemente, se ha determinado que selegilina presenta efectos neuronales directos que pueden ser independientes de su actividad inhibidora MAO-B. De este modo, la selegilina se conoce que es útil para tratar enfermedades y condiciones asociadas a la vez con el efecto dopaminérgico descrito y con el efecto regenerativo o protector neuronal caracterizado más recientemente.
A causa de estos efectos farmacológicos significativos, se sabe que la selegilina es útil en una variedad significativa de enfermedades y condiciones. Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.861.800 (Buyske) da a conocer la utilización de selegilina en el tratamiento de la depresión, de la demencia de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson, particularmente a través de la utilización de formas de dosificación percutáneas, incluyendo ungüentos, cremas y parches. La patente U.S. nº 5.242.950 (Hastings) describe la utilización de selegilina en el tratamiento de la degeneración macular. La patente U.S. nº 5.151.449 (Milgram) da a conocer la utilización de selegilina en el tratamiento de degeneraciones dependientes de la edad, incluyendo pérdida de peso dependiente de la edad, la pérdida de función renal y la pérdida de función cognitiva, incluyendo capacidad de aprendizaje espacial. La patente U.S. nº 5.276.057 (Milgram y Stevens) describe a utilización de selegilina en el tratamiento de la disfunción del sistema inmune. La patente U.S. nº 5.151.419 da a conocer la utilización de selegilina en el tratamiento de la esquizofrenia. La publicación de solicitud PCT WO 92/17169 y la patente U.S. nº 5.444.095 dan a conocer la utilización de selegilina en el tratamiento de enfermedad neuromuscular y neurodegenerativa y en el tratamiento de lesión CNS debida a hipoxia, hipoglucemia, ataque isquémico o trauma; agentes neurotóxicos (p.ej., MPTP); o esclerosis lateral amiotrófica (ALS). La selegilina proporciona neuroprotección o salvación neuronal, mediante uno o más mecanismos, por ejemplo, reduciendo el daño neuronal oxidativo, aumentando la cantidad del enzima superoxidasa dismutasa, y/o reduciendo el catabolismo de dopamina. El documento WO 92/17169 describe que la selegilina actúa manteniendo directamente, previniendo la pérdida de, y/o asistiendo en, la función nerviosa de animales.
Además, se ha descrito la selegilina como útil en el tratamiento de glaucoma e impotencia. Ver Trope, G.E., et al, "(-)- Deprenyl Improves Visual Function in Glaucoma Patients", Investigative Ophthalmology & Visual Science, 34:2178 (15 Marzo 1994). Ver asimismo, Knoll, J., et al, "Long-lasting true aphrodisiac effect of (-) deprenyl in sluggish old male rats", Mod. Problems Pharmacopsychiatry 19:135-153 (1983) y "Sexually low performing male rats die earlier than their high performing peers and selegiline eliminates this difference", Life Sciencies 54:1047-1957 (1994).
El documento U.S. nº 5.192.808 (Ruehl) da a conocer la utilización de selegilina en el tratamiento de la enfermedad de Cushing dependiente de la pituitaria. Por ejemplo, en la enfermedad de Cushing, los efectos terapéuticos similares a la selegilina se pueden observar en cualquiera de un número de pruebas comunes utilizadas en la diagnosis y la monitorización de la enfermedad (para una explicación de las pruebas específicas, ver patente U.S. nº 5.192.808).
Se ha demostrado asimismo que la selegilina posee una eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad de hiperactividad y déficit de atención (ADHD) y del Síndrome de Tourette (TS). Ver Feigin, A., "A Double-Blind, Placebo-Controlled, Cross-over study of Deprenyl in Children with Tourette's Syndrome (TS) and attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)", Neurology 45 (Supl.4):337P (abril 1995).
Se conoce que la selegilina es útil cuando se administra a un sujeto a través de una amplia variedad de rutas de administración y formas de dosificación. Por ejemplo, la patente U.S. nº 4.812.481 (Degussa AG) describe la utilización de la terapia concomitante de selegilina-amantadina en la que la selegilina se utiliza con amantadina en formulaciones orales, perorales, enterales, pulmonares, rectales, nasales, vaginales, linguales, intravenosas, intraarteriales, intracardiales, intramusculares, intraperitoneales, intracutáneas y subcutáneas.
Se han descrito composiciones bucales y sublinguales de selegilina. La patente U.S. nº 5.192.550 (Alza Corporation) describe una forma de dosificación en la que la selegilina se puede incorporar comprendiendo una pared externa con uno o más poros en los que la pared es impermeable al deprenil, pero permeable a fluidos externos. Esta forma de dosificación se describe como siendo aplicable para la administración oral, sublingual o bucal. De forma análoga, la patente U.S. nº 5.387.615 da a conocer una variedad de composiciones de selegilina, incluyendo tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, aerosoles, supositorios, parches de piel, parenterales, y líquidos orales, incluyendo suspensiones aceite-acuosas, soluciones, y emulsiones. En este documento se dan a conocer además formulaciones y dispositivos de liberación continuada que contienen selegilina (larga actuación).
La selegilina se metaboliza in vivo en humanos en tres metabolitos principales: desmetilselegilina, anfetamina y metanfetamina. Uno de los metabolitos, la desmetilselegilina, de hecho inhibe la monoaminaoxidasa B. Sin embargo, comparado con la selegilina, la actividad inhibidora es sumamente débil. Por ejemplo, experimentos realizados in vitro utilizando plaquetas humanas han indicado que la desmetilselegilina es 68 veces menos potente que la selegilina en la inhibición de MAO-B. De modo similar, resultados obtenidos de fracciones ricas en mitocondrias de córtex de rata y de cerebro de rata han indicado que la selegilina es aproximadamente 50 veces más potente que su metabolito de desmetilo como un inhibidor MAO-B y es aproximadamente igual en términos de especificidad para MAO-B relativa a MAO-A.
La potencia de desmetilselegilina como un inhibidor de MAO-B in vivo se ha publicado por Heinonen, E.H., et al., ("Desmethylselegiline, a metabolite of selegiline, is an irreversible inhibitor of MAO-B in human subjects", mencionado en Academic Dissertation "Selegiline in the Treatment of Parkinson's Disease", de Research Reports del Departamento de Neurología, Universidad de Turku, Turku, Finlandia, nº 33 (1995), págs. 59-61). Según Heinonen, la desmetilselegilina parece tener solo una quinta parte del efecto inhibidor de MAO-B de selegilina in vivo, es decir, se requeriría una dosis de 10 mg de desmetilselegilina para tener el mismo efecto MAO-B que 1,8 mg de
selegilina.
Los otros dos principales metabolitos de selegilina, anfetamina y metanfetamina, son ambos conocidos por tener efectos neurotóxicos y son terapéuticamente no deseados (ver p.ej., Ryan et al., "Histological and ultrastructural evidence that D-amphetamine causes degeneration in neostriatum and frontal cortex of rats", Brain Res. 518:76-77 (1990); Pu et al., "The effects of amfonelic acid, a dopamine uptake inhibitor, on methamphetamine-induced dopaminergic terminal degeneration and astrocytic response in rat striatum", Brain Res. 649:217-224 (1994); Ellison, "Continuous amphetamine and cocaine have similar neurotoxic effects in lateral habenular nucleus and fasciculus retroflexus", Brain Res. 598:353-356 (1992)).
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas enfermedades y condiciones para las que se sabe que la selegilina es útil son sorprendente e inesperadamente tratadas más ventajosamente mediante la administración de selegilina bucal o sublingualmente en lugar de administrar la selegilina utilizando procedimientos de la técnica anterior, p.ej., administración oral. En consecuencia, los medicamentos descritos en la presente memoria producen efectos terapéuticos potenciados cuando se administran sublingual o bucalmente.
Sumario de la invención
La presente invención consiste en la utilización de selegilina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, tal como se define en la reivindicación 1.
Esta invención resulta útil en el tratamiento de enfermedades y condiciones sensibles a selegilina que llevan a, o son causados por, degeneración neuronal en la que la selegilina tiene un efecto favorable en la supervivencia de las neuronas implicadas en la condición de enfermedad. Incluidas dentro de las mismas están los asociados directamente con el daño neuronal, por ejemplo, lesión debida a hipoxia, isquemia, ataque; trauma (p. ej., daño debido a lesiones mecánicas), y daño quimiotóxico. Además, la invención resulta útil en el tratamiento de condiciones en las que la disfunción neuronal o muerte es parte de un procedimiento etiológico más complejo, por ejemplo, esclerosis múltiple, y esclerosis lateral amiotrófica (ALS). En cada caso, los efectos terapéuticos típicos de tipo selegilina incluirían una reducción en el número de neuronas dañadas o perdidas; incremento del recrecimiento neuronal; mejora de las capacidades físicas y cognitivas; y mejora de la memoria (ver patente U.S. nº 5.444.095; patente U.S. nº 5.225.446; y el documento WO 92/17169).
La invención resulta también útil en el tratamiento de condiciones en las que la pérdida neuronal se atribuye al proceso de envejecimiento o a otras patologías. Entre estas condiciones degenerativas neuronales se encuentran la pérdida de peso; neuropatías diabéticas y relacionadas, pérdida de función renal y disfunción del sistema inmune. Los efectos terapéuticos típicos de tipo selegilina incluirían reducida pérdida de peso; niveles reducidos de nitrógeno ureico en sangre; reducción en la proliferación de linfocitos sanguíneos periféricos relacionada con la edad; mantenimiento de una elevada proporción CD4/CD8; e incrementados niveles en sangre de inmunoglobulinas específicas a antígeno después de la administración del antígeno (ver patentes U.S. nº 5.151.449; U.S. nº 5.276.057 y U.S. nº 5.387.615).
El glaucoma y la degeneración macular representan dos condiciones visuales de las que se ha informado que son sensibles al tratamiento de selegilina según el presente procedimiento. En particular, se cree que la selegilina mejora la agudeza visual de animales con estas condiciones. El presente procedimiento, en el que la selegilina se administra bucal o sublingualmente, representa una mejora en este tratamiento (ver patente U.S. nº 5.242.950).
Los presentes medicamentos se pueden aplicar asimismo a ciertas enfermedades y condiciones sensibles a la selegilina en las que se sabe que la actividad dopaminérgica de la selegilina produce una respuesta terapéutica útil. Estas enfermedades sensibles a la selegilina se refieren en la presente memoria como "condiciones o enfermedades sensibles a la selegilina, relacionadas dopaminérgicamente". Las condiciones o enfermedades sensibles a la selegilina, relacionadas dopaminérgicamente de la presente invención son: enfermedad de hiperactividad y déficit de atención (ADHD) y el tratamiento de la enfermedad de Cushing dependiente de pituitaria.
La dosificación total diaria de selegilina administrada a un animal o paciente, típicamente a un paciente humano, debería ser por lo menos la cantidad requerida para inducir un efecto terapéutico tipo selegilina. El término "efecto terapéutico tipo selegilina" se refiere a uno de los efectos terapéuticos o profilácticos conocidos de la selegilina en un animal o paciente. Los efectos terapéuticos típicos incluirían: un incremento de la supervivencia neuronal después de un trauma o en respuesta a una enfermedad neurodegenerativa; pérdida reducida de capacidades cognitivas o físicas; pérdida reducida de memoria; retraso de la pérdida de peso dependiente de la edad o disfunción del sistema inmune; función renal mejorada; y pérdida reducida de visión.
La dosificación actual requerida para efectuar tal resultado está influenciada por un número de factores clínicos, pero requerirá preferentemente por lo menos aproximadamente 0,0015 mg por kg de peso corporal de selegilina por día y, más preferentemente, entre aproximadamente 0,01 y 0,15 mg/kg por día. La dosificación se calcula sobre la base de la forma de amina secundaria libre de la selegilina y se puede proporcionar en régimen de dosificación individual o múltiple. La dosificación óptima diaria de selegilina útil para los fines de la presente invención se determina por procedimientos conocidos en la técnica y estará influenciada por factores tales como la condición o enfermedad tratada, la severidad de la condición o enfermedad, la condición del sujeto al que se le esté administrando el tratamiento, el grado deseado de respuesta terapéutica, y las terapias concomitantes que se administren al paciente o animal. Habitualmente, el médico o veterinario que asiste, administrará una dosis diaria inicial de por lo menos aproximadamente 0,01 mg por kg de peso corporal, calculado sobre la base de la amina secundaria libre, con dosis progresivamente más elevadas siendo empleadas dependiendo de la respuesta a la terapia. Típicamente, la dosis diaria será aproximadamente de 0,01 mg/kg de peso corporal y se puede extender a aproximadamente 0,15 mg/kg de peso corporal (todas estas dosis están nuevamente calculadas sobre la base de la amina secundaria libre). Estas son simplemente líneas directrices ya que la dosis actual se debe seleccionar y valorar cuidadosamente por el veterinario o médico que asiste dependiendo de la edad, peso, condición clínica y respuesta observada del paciente individual o animal.
La dosis diaria se puede administrar en un régimen de dosificación individual o múltiple.
Las formas de dosificación bucal y sublingual de selegilina se preparan utilizando técnicas conocidas, p. ej., las técnicas descritas por ejemplo en la patente U.S nº 5.192.550; patente U.S. nº 5.221.536; patente U.S. nº 5.266.332; patente U.S. nº 5.057.321; patente U.S. nº 5.446.070; patente U.S. nº 4.826.875; patente U.S. nº 5.304.379; o patente U.S. nº 5.354.885.
Las formulaciones bucal o sublingual según la presente invención pueden utilizar selegilina en la forma de una base libre o como una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable. En este último caso, se prefiere generalmente la sal de hidrocloruro. Sin embargo, otras sales útiles en la presente invención incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico y ácido enántico.
Los procedimientos descritos en la presente memoria se pueden utilizar tanto para sujetos humanos como para no humanos. Con respecto a estos últimos, los medicamentos son particularmente, pero no exclusivamente, dirigidos a mamíferos domesticados tales como especies caninas y felinas.
Descripción detallada de la invención Ejemplo 1 Tableta de selegilina bucal
Una tableta bucal se formula a partir de los ingredientes siguientes:
Ingrediente Peso (mg/dosis unitaria)
Selegilina HCl 5,00
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 5,00
Lactosa 186,00
Acido cítrico (anhidro) 2,00
Estearato de magnesio 2,00
Preparar un granulado a partir de los primeros cuatro ingredientes primero pasando los ingredientes 1, 3 y 4 a través de una malla de un tamiz de mano de malla 25 y a continuación mezclar. Preparar una solución de HPMC en agua al 10% (10 g de HPMC por 100 g de solución) y granular esta solución dentro de los ingredientes secos. Pasar la masa húmeda a través de un tamiz nº 10 y extender sobre una bandeja de papel rayado, secar durante tres horas a 130ºC. Mezclar el granulado resultante con el ingrediente 5 y comprimirlo en tabletas.
Ejemplo 2 Tableta de selegilina sublingual (no efervescente)
Una tableta sublingual se prepara a partir de los ingredientes siguientes:
Ingrediente Peso (mg/dosis unitaria)
Selegilina HCl 5,00
Croacarmelosa de sodio 5,00
Lactosa 186,00
Acido cítrico (anhidro) 2,00
Estearato de magnesio 2,00
Pasar los tres primeros ingredientes a través de un tamiz de mano de malla 25 y combinar y mezclar durante siete minutos. Después de pasar el ingrediente 4 a través de malla de mano nº 60, añadir a la mezcla los ingredientes mezclados restantes y mezclar durante 3 minutos más.
Ejemplo 3 Tableta de selegilina sublingual (efervescente)
Una tableta sublingual se prepara a partir de los ingredientes siguientes:
Ingrediente Peso (mg/dosis unitaria)
Selegilina HCl 5,00
Acido cítrico (anhidro) 100,00
Bicarbonato sódico 185,00
Acido fumárico 10,00

Claims (8)

1. Utilización de selegilina, o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento adaptado a la administración sublingual o bucal en el tratamiento de un mamífero que padece (a) enfermedad de hiperactividad y déficit de atención (ADHD)x; (b) una enfermedad o condición que es una consecuencia de hipoxia, isquemia, o ataque; ó (c) degeneración neuronal debida a un trauma, daño quimiotóxico, esclerósis múltiple, ALS, pérdida de peso relacionada con la edad, neuropatía diabética, disfunción del sistema inmune, enfermedad de Cushing, glaucoma, degeneración macular, ADHD o pérdida de función renal.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la selegilina es la base libre.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la que la selegilina es como una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la que la sal es el hidrocloruro.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el mamífero es humano.
6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la selegilina o sal debe ser administrada en una cantidad mayor de 0,01 mg/kg/día.
7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento es para administración bucal.
8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el medicamento está destinado a administración sublingual.
ES96938783T 1995-11-06 1996-11-05 Administracion de selegilina sublingual y bucal. Expired - Lifetime ES2180809T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US732595P 1995-11-06 1995-11-06
US7325P 1995-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2180809T3 ES2180809T3 (es) 2003-02-16
ES2180809T5 true ES2180809T5 (es) 2005-06-16

Family

ID=21725510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96938783T Expired - Lifetime ES2180809T5 (es) 1995-11-06 1996-11-05 Administracion de selegilina sublingual y bucal.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6117912A (es)
EP (1) EP0866691B2 (es)
JP (1) JPH11504944A (es)
CN (1) CN1207675A (es)
AT (1) ATE219358T1 (es)
AU (1) AU707646B2 (es)
CA (1) CA2236368C (es)
DE (1) DE69621946T3 (es)
DK (1) DK0866691T4 (es)
ES (1) ES2180809T5 (es)
NO (1) NO317855B1 (es)
PT (1) PT866691E (es)
WO (1) WO1997017067A1 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050106241A1 (en) * 1995-02-03 2005-05-19 Brewer Francesca M. Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors
PL183266B1 (pl) † 1995-03-02 2002-06-28 Scherer Ltd R P Doustna kompozycja farmaceutyczna,sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie doustnej kompozycji farmaceutycznej
GB9715082D0 (en) * 1997-07-17 1997-09-24 Scherer Ltd R P Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6576250B1 (en) 1998-03-27 2003-06-10 Cima Labs Inc. Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US7232830B2 (en) * 1998-06-26 2007-06-19 Elaine A Delack Method for treatment of neurodegenerative diseases and effects of aging
AU2004242477B2 (en) * 1999-03-26 2007-04-19 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
AU2007203233B2 (en) * 1999-03-26 2010-02-25 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
GB0017952D0 (en) * 2000-07-22 2000-09-13 Univ Manchester Treatment of dyskinesia
AU2002239464B2 (en) 2000-11-01 2007-01-04 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for regulating memory consolidation
US7619005B2 (en) 2000-11-01 2009-11-17 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans with Multiple Sclerosis
US20030232890A1 (en) 2000-11-01 2003-12-18 Sention, Inc. Methods for treating an impairment in memory consolidation
EP1743631A3 (en) * 2000-11-01 2009-11-18 Cognition Pharmaceuticals LLC Use of an amphetamine composition for regulating memory consolidation
US20030068356A1 (en) * 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
WO2003059336A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 Tatton Technologies, Llc. Methods for treating eye disorders
US20040058313A1 (en) * 2002-04-24 2004-03-25 Abreu Marcio Marc Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
US20040067986A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Nathan Sassover Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US7858121B2 (en) * 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
DE602004031771D1 (de) * 2003-12-31 2011-04-21 Cima Labs Inc Brauseformen von opiaten zur oralen anwendung und verfahren zur verabreichung von oxycodon
WO2006091544A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Northwestern University Methods and compositions for modulating calcium channels
WO2007005879A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
CN103860503A (zh) * 2012-12-10 2014-06-18 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种治疗帕金森病的缓释药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE55245T1 (de) * 1986-04-16 1990-08-15 Asta Pharma Ag Synergistische kombination von amantadin und selegilin.
ES2042520T3 (es) * 1986-06-10 1993-12-16 Chiesi Farma Spa Composiciones farmaceuticas que contienen el ester metilico de levodopa, preparacion y aplicaciones terapeuticas del mismo.
US4861800A (en) * 1987-08-18 1989-08-29 Buyske Donald A Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects
US4885154A (en) * 1988-03-01 1989-12-05 Alza Corporation Method for reducing sensitization or irritation in transdermal drug delivery and means therefor
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
HU208484B (en) * 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5192550A (en) * 1990-05-07 1993-03-09 Alza Corporation Dosage form for treating central nervous system disorders
US5221536A (en) * 1990-05-07 1993-06-22 Alza Corporation Dosage form indicated for the management of abnormal posture, tremor and involuntary movement
US5057321A (en) * 1990-06-13 1991-10-15 Alza Corporation Dosage form comprising drug and maltodextrin
US5151449A (en) * 1990-08-31 1992-09-29 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of L-deprenyl for retention of specific physiological functions
CA2039194C (en) * 1990-08-31 1997-01-28 Norton W. Milgram Uses of l-deprenyl and compositions for same
US5192808A (en) * 1990-08-31 1993-03-09 Deprenyl Animal Health, Inc. Therapeutic effect of L-deprenyl in the management of pituitary-dependent hyperadrenocorticism (cushing's disease)
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5266332A (en) * 1991-12-06 1993-11-30 Alza Corporation Method for administering anti-Parkinson drug
US5242950A (en) * 1992-04-23 1993-09-07 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Treatment of macular degeneration
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5354885A (en) * 1992-12-24 1994-10-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Process for preparing ethyl ester of L-DOPA
PL183266B1 (pl) * 1995-03-02 2002-06-28 Scherer Ltd R P Doustna kompozycja farmaceutyczna,sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie doustnej kompozycji farmaceutycznej

Also Published As

Publication number Publication date
EP0866691A1 (en) 1998-09-30
NO982044D0 (no) 1998-05-05
JPH11504944A (ja) 1999-05-11
DK0866691T3 (da) 2002-10-14
AU7608096A (en) 1997-05-29
CN1207675A (zh) 1999-02-10
DE69621946D1 (de) 2002-07-25
CA2236368A1 (en) 1997-05-15
AU707646B2 (en) 1999-07-15
EP0866691B2 (en) 2005-01-26
NO317855B1 (no) 2004-12-20
EP0866691B1 (en) 2002-06-19
WO1997017067A1 (en) 1997-05-15
NO982044L (no) 1998-07-02
ATE219358T1 (de) 2002-07-15
DE69621946T2 (de) 2003-01-30
CA2236368C (en) 2001-10-23
DK0866691T4 (da) 2005-06-06
PT866691E (pt) 2002-11-29
ES2180809T3 (es) 2003-02-16
US6117912A (en) 2000-09-12
DE69621946T3 (de) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0866691B1 (en) Sublingual and buccal administration of selegiline
US9980927B2 (en) Use of tapentadol for inhibiting and/or treating depression and anxiety
US20200163927A1 (en) Methods and compositions for treating excessive sleepiness
Imran et al. Trends in the development of remdesivir based inventions against COVID-19 and other disorders: A patent review
TW201636024A (zh) 阿吡莫德組成物及其使用方法
US20100093754A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Flibanserin and a Further Agent in the Treatment of Sexual Disorders
ES3060357T3 (en) Composition comprising pridopidine and analog thereof for treating huntington disease and symptoms thereof
JP2024524434A (ja) うつ状態を処置するための方法
EP4205742A1 (en) Composition for treating coronavirus-19 infection, comprising phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloid derivative, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredient
EP3589369A1 (en) Use and composition for treating myasthenia gravis and other myasthenic syndromes
JP7745571B2 (ja) 肺線維症を処置する方法
ES2198948T3 (es) Usos de antagonistas de la substancia p para el tratamiento del sindrome de la fatiga cronica y/o de la fibromialgia.
ES2240698T3 (es) Sales malicas de adicion acida de terbinafina.
ES3059972T3 (en) Masupirdine for treating behavioral and psychological symptoms in dementia
US11364218B2 (en) Method of treating or preventing mood disorders, mental disorders, and/or chronic fatigue syndrome
JP7656339B2 (ja) 疼痛を緩和するためのイブプロフェン及びトラマドールの組合せ
TW200829236A (en) Use of agomelatine in obtaining medicaments intended for the treatment of periventricular leukomalacia
US20030191191A1 (en) Methods for preventing and treating peripheral neuropathy by administering desmethylselegiline delivery compositions
US20060247258A1 (en) Use of levocetirizine for the treatment of persistent allergic rhinitis
JP2024030188A (ja) 女性のうつ症状を改善するための医薬組成物
Agent PrMINT-OLOPATADINE 0.2%
US20220071976A1 (en) Domperidone compositions and methods for treating depression
Held P. 4.024 Broad spectrum of clinical benefits from galantamine confirmed in large-scale observational study of Alzheimer's disease in Switzerland
HK40060739A (en) Compositions and methods for potentiating derivatives of 4-aminophenols
TW201919597A (zh) 利用新斯的明（neostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法