ES2184326T5

ES2184326T5 - Nuevos compuestos derivados del mentol y su utilizacion como agente refrescante.

Info

Publication number: ES2184326T5
Application number: ES98951634T
Authority: ES
Inventors: Eric Frerot; Nicole Van Beem
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 1997-11-27
Filing date: 1998-11-16
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2018-11-16
Also published as: ES2184326T3; DE69808126D1; AU9757398A; US6359168B1; DE69808126T2; EP1034161B2; EP1034161B1; DE69808126T3; EP1034161A1; WO1999028288A1

Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R=H o CH3 y n es un número entero de 1 a 4.

Description

Nuevos compuestos derivados del mentol y su utilización como agente refrescante.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos nuevos, que tienen un efecto refrescante sobre la piel o las membranas mucosas humanas, principalmente las mucosas bucales y pituitarias. Más particularmente, la solicitud se refiere a compuestos de fórmula

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en la que R=H o CH_{3} y n es un número entero de 1 a 4, y su utilización como agentes refrescantes.

Técnica anterior

Entre los compuestos de estructura similar a estos compuestos de fórmula (I), el metoxiacetato de 3-p-mentanil (n=0 y R=CH_{3}) posee una estructura conocida. En efecto este se describe por la patente DE 191547 que divulga la separación de dicho compuesto en el objeto de liberar el mentol. Este documento no comprende en cambio ninguna mención ni igual ni sugestión que se refiere a eventuales propiedades organolépticas (gusto u olor) del compuesto.

Por otro lado, la técnica anterior describe un gran número de compuestos, de origen natural o sintético, del que se ha observado un efecto refrescante sobre la piel o las mucosas humanas, siendo el compuesto más conocido el (-)-mentol que se encuentra en la naturaleza en el aceite de menta, principalmente de mentha arvensis L y mentha viridis L.

Entre el gran número de publicaciones en el campo de los agentes refrescantes sintéticos, y principalmente de aquellos derivados del mentol, conviene citar la solicitud DE-OS-2608226 que describe algunos ésteres del mentol con ácidos carboxílicos hidroxilados, por ejemplo el ácido glicólico, el ácido \beta-hidroxibutírico o el ácido \alpha-hidroxicaprílico, pero en particular el éster del ácido láctico.

La solicitud EP-A-507190 describe agentes refrescantes que son acetales que son ciertas cetonas, en particular el glicerol cetal de la 1-mentona.

La solicitud EP-A-583651 divulga otro grupo de agentes refrescantes que son derivados del mentol, a saber de los carbonatos, carbamatos y tiocarbamatos asimétricos del mentol, en particular los carbonatos del etilenoglicol y del propano-1,2-diol del mentol.

Para ser apropiado como agente refrescante, un compuesto debe satisfacer ciertas exigencias. En primer lugar, el compuesto no debe tener un efecto irritante sobre la piel o, en particular, las mucosas, lo que permitiría una utilización en ciertas aplicaciones, por ejemplo aquellas en las que dicho compuesto es utilizado en gran cantidad y/o el producto de aplicación puede entrar en contacto con ciertas partes sensibles de las mucosas. Para las razones expuestas anteriormente, la utilización del mentol es limitada, y lo mismo para otros compuestos que se revelan poco apropiados a una utilización en ciertos productos.

Además, para numerosas aplicaciones, es deseable que el efecto refrescante sea de una duración prolongada, de manera que este efecto puede ser percibido incluso algunos minutos después de que el agente activo no esté más en contacto con la piel o las mucosas. Siendo el mentol de una gran volatilidad, no cumple esta condición, a pesar de su efecto refrescante pronunciado.

En la mayoría de las aplicaciones, es más deseable disponer de agentes refrescantes que no tienen un fuerte olor, como es el caso para el mentol que tiene el olor típico y pronunciado de la menta picante.

Finalmente, un agente refrescante no debe tener un gusto desagradable para que una aplicación en el campo de los aromas sea posible. Una vez incluso, el mentol dispone de un gusto amargo pronunciado cuando se utiliza a alta concentración.

En resumen, se puede decir que el mentol en particular, pero también los otros compuestos que tienen un efecto refrescante y mencionados anteriormente, cumplen, en verdad, algunas de las condiciones expuestas más arriba, buscadas en los productos refrescantes ("cooling agents"), pero se buscan siempre compuestos nuevos cuyas propiedades permiten obtener efectos originales, y preferentemente ventajosos, en este campo.

Exposición de la invención

Hemos sintetizado ahora una nueva clase de compuestos que responden a la fórmula general:

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en la que R=H o CH_{3} y n es un número entero de 1 a 4.

Por otro lado, hemos podido establecer que los compuestos de fórmula (I) disponen de todas las propiedades deseadas de un agente refrescante, a saber:

- no se trata de compuestos irritantes

- el efecto refrescante es pronunciado y de larga duración

- los compuestos no tienen un olor fuerte

- el gusto de los compuestos es neutro, pudiendo reforzar el gusto típico de los ingredientes en las aplicaciones de aromas.

La clase de los compuestos de fórmula (I) no tiene el gusto típico del mentol, sino un gusto más neutro que puede variar según la longitud de la cadena unida a la función carboxílica, la naturaleza del substituyente terminal de dicha cadena (H o CH_{3}) o incluso la configuración isométrica del mentol utilizada como producto de salida para la preparación de los compuestos (I). En efecto, la estereoisomería de los compuestos (I) se dicta por la del mentol de salida y se pueden así obtener todos los estereoisómeros de los compuestos (I) correspondientes a aquellos del mentol. Entre estos estereoisómeros, los compuestos (I) derivados del (-)-mentol son particularmente apreciados, y preferidos según la invención, para su efecto refrescante pronunciado cuando son utilizados en las aplicaciones descritas a continuación.

Como resulta de la fórmula (I), los compuestos según la invención pueden llevar un grupo alcohol o metoxi en posición terminal de la cadena. En el contexto de la presente invención, se prefieren utilizar compuestos que tienen un grupo metoxi en posición terminal.

Entre dichos compuestos, se prefieren aquellos que obedecen a la fórmula (I) en la que n = 1, a saber el 3,6-
dioxaheptanoato de (-)-mentilo, o 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo. El 3,6-dioxaheptanoatode
(-)-mentilo posee una nota amarga. Este compuesto es muy apreciado en el campo de los aromas y, según la aplicación considerada, se pueden utilizar solo o mezclado con metoxiacetato de (1R, 3R, 4S) que tiene una nota gustativa de sabor afrutado que recuerda aquella del acetato de metilo. Por ejemplo, se utilizará el 3,6-dioxaheptanoato de
(-)-mentilo en el caso donde el gusto amargo es bienvenido, por ejemplo en productos comestibles a base de agrios.

Según otro modo de ejecución de la invención, se utiliza una mezcla de metoxiacetato de (-)-mentilo y de 3,6-dioxaheptanoato de (-)-mentilo. En estas mezclas, los dos componentes pueden estar presentes en proporciones relativas muy variadas que son función del efecto que se desea obtener. En efecto, la utilización de estas mezclas permite suprimir ciertas características gustativas de uno u otro de estos dos compuestos, cuando son menos apreciadas en ciertas aplicaciones, reforzando el efecto de frescor. Hemos constatado que este efecto sinérgico entre los dos compuestos se manifestaba mejor con las mezclas que contienen cantidades ponderales similares de los dos compuestos, es decir aproximadamente 50% en peso de cada uno, siendo estas mezclas como consecuencia preferidas según la invención.

No obstante, está claro que la invención se refiere igualmente a las mezclas de los dos compuestos donde se hace variar la proporción de 3,6-dioxaheptanoato de metilo hasta 100% en peso de la mezcla.

Por otro lado, este compuesto se pretende igualmente para aplicaciones distintas en el campo de los aromas, por ejemplo en productos de tratamientos corporales o cosméticos.

Así, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en todos los campos en los que se desea conferir un efecto refrescante a los productos en los que son incorporados. A título de ejemplo, conviene citar bebidas, tales como zumos de frutas, limonadas o té frío, helados y sorbetes, caramelos, dulces, chicles, tabaco de mascar, cigarrillos, preparaciones farmacéuticas, productos de tratamientos dentales, tales como geles y pastas dentífricas, aguas dentífricas, gargarismos, productos de tratamientos corporales y capilares, tales como champús, geles de ducha o de baño, desodorantes y antitranspirantes corporales, lociones y bálsamos para después del afeitado, espumas de afeitar, perfumes, etc.

Las proporciones en las que los compuestos de la invención pueden incorporarse en los productos diversos mencionados anteriormente varían en una gama de valores extensa. Estos valores son dependientes de la naturaleza del artículo o producto al que se viene a conferir un efecto refrescante y efecto buscado, así como de la naturaleza de los coingredientes en una composición dada cuando los compuestos de la invención son utilizados en mezcla con coingredientes aromatizantes o perfumantes, disolventes o adyuvantes de uso corriente en la técnica.

A título de ejemplo, se pueden citar concentraciones típicas del orden de 0,001 a 5%, incluso más preferentemente de 0,002 a 1% en peso de este compuesto, con relación al peso del producto acabado refrescante en el que se incorpora.

Conviene indicar que las concentraciones en compuestos de la invención utilizadas en estas aplicaciones dependen a la vez del producto a aromatizar y del efecto buscado. Así, por ejemplo, en aplicaciones tales como bebidas y caramelos, se utilizarán típicamente concentraciones del orden de 0,005 a 0,1%, cuando para la aromatización de los dentífricos y chicles, los compuestos de la invención serán utilizados típicamente en concentraciones comprendidas entre 0,2-0,3 y 0,5-1%.

Las síntesis que se pretenden para obtener los productos de fórmula (I) utilizan todas el mentol como producto de salida. Una de estas síntesis posible consiste en una esterificación de dicho mentol con el ácido acético que es substituido en posición \alpha, a saber un compuesto de fórmula

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en la que n y R tienen los significados dados en la fórmula (I). La reacción se desarrolla bajo catálisis de un ácido, como por ejemplo el ácido p-toluenosulfónico, el ácido fosfórico o cualquier ácido conocido para este tipo de esterificación. Preferentemente, la reacción es ejecutada en un disolvente que permite la separación del agua formada por destilación azeotrópica, como por ejemplo el tolueno, el benceno o el xileno.

Otra síntesis comprende en la primera etapa, la esterificación del mentol con el ácido acético \alpha-halogenado, preferentemente del ácido 2-bromoacético. Esta esterificación se ejecuta en condiciones similares a las descritas en el párrafo anterior. El 2-halogenoacetato de mentilo así obtenido se transforma a continuación en el producto deseado por una reacción de eterificación denominada de "Williamson". En esta reacción, se hace reaccionar un alcoolato de un compuesto de fórmula

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en la que n y R tienen los significados dados en la fórmula (I), con el 2-halogenoacetato de mentilo mencionado anteriormente.

Como alcoolato, se puede citar el alcoolato de un metal alcalino, preferentemente del sodio. Para la reacción de Williamson, se utiliza preferentemente un disolvente polar aprótico tal como, por ejemplo, el dimetilformamida.

Después de la reacción, los compuestos de fórmula (I) son aislados y purificados por técnicas corrientes tales como por ejemplo destilación o cromatografía.

La invención se describirá ahora de forma más detallada en los ejemplos siguientes, en los que la temperatura está indicada en grados Celsius y las abreviaturas tienen el significado normal en la técnica.

Ejemplo 1 Preparación del metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo

Se llevó a reflujo durante 3 horas una solución de (-)-mentol (50 g, 320 mmoles), de ácido metoxiacético (29 g, 320 mmoles) y de ácido p-tolueno sulfónico monohidratado (5 g, 26 mmoles) en 500 ml de tolueno. El agua liberada durante la reacción se separa por destilación azeotrópica. Se lavó 3 veces con 100 ml de una solución de NaOH con 5%, después 2 veces con 100 ml de salmuera, se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente a vacío. Se destiló a continuación a vacío, para recoger 51 g (81%) de un líquido incoloro (punto de ebullición 75ºC/3 Pa) que tiene una pureza de >99%.

SM(IE): 83(100), 45(52), 55(48), 69(36), 139(28), 41(26), 97(19), 95(18), 29(14), 123(6), 155(1), 185(1), 213(1)

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 4,81 (dt, J=11,0, 4,4 Hz, 1H)); 4,04, 3,98 (AB, 2H); 3,45 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,14-0,82 (serie de múltiples, 3H); 0,91 (d, J=5,6 Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8 Hz, 3H) \delta ppm

^{13}C-RMN (90 MHz, CDCl_{3}): 169,8(s); 74,8(d); 70,0(t); 59,3(q); 47,0(d); 40,9(t); 34,2(t); 31,4(d); 26,3(d); 23,4(t); 22,0(q); 20,7(q); 16,3(q) \delta ppm.

Ejemplo 2 Preparación de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo

Se llevó a reflujo durante 3 horas una solución de (-)-mentol (5 g, 32 mmoles), de ácido (2-metoxietoxi)acético (4,3 g, 32 mmoles) y de ácido p-tolueno sulfónico monohidratado (0,5 g, 2,63 mmoles) en 50 ml de tolueno. El agua liberada durante la reacción se separó por destilación azeotrópica. Se añadieron 150 ml de tolueno, se lavó 3 veces con 50 ml de una solución de NaOH con 5%, después 2 veces con 50 ml de salmuera, se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente a vacío. Se destiló a continuación a vacío, para recoger 6,47 g (74%) de un líquido incoloro (punto de ebullición 110ºC/3 Pa) que tenía una pureza de 98%.

SM(IE): 83(100), 55(45), 59(38), 69(36), 138(28), 45(23), 97(19), 29(16), 123(6), 109(3), 196(2), 155(1)

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 4,78 (dt, J=10,4, 4,4 Hz, 1H); 4,16, 4,08 (AB, 2H); 3,72, 3,50 (2m, 4H); 3,40 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50(m, 1H); 1,39(m, 1H); 1,14-0,82 (serie de múltiples, 3H); 0,92 (d, J=6,3 Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8 Hz, 3H) \delta ppm

^{13}C-RMN (90 MHz, CDCl_{3}): 170,0(s); 74,8(d); 71,9(t); 70,7(t); 68,8(t); 59,0(q); 47,0(d); 40,9(t); 34,2 (t); 31,4 (d); 26,3 (d); 23,4(t); 22,0(q); 20,7 (q); 16,3 (q) \delta ppm.

Ejemplo 3 Preparación de 3,6,9-trioxadecanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo

Se llevó a reflujo durante 3 horas una solución de (-)-mentol (5 g, 32 mmoles), de ácido [2-(2-metoxietoxi)etoxi]acético (5,7 g, 32 mmoles) y de ácido p-tolueno sulfónico monohidratado (0,6 g, 3,2 mmoles) en 20 ml de tolueno. El agua liberada durante la reacción se separa por destilación azeotrópica. Se añadieron 150 ml de tolueno, se lavó 3 veces con 50 ml de una solución de NaOH con 5%, luego 2 veces con 50 ml de salmuera, se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente a vacío. Se destiló a continuación a vacío, para recoger 8,61 g (80%) de un líquido incoloro (punto de ebullición 160ºC/1 Pa) que tenía una pureza de 96%.

SM(IE): 83(100), 59(74), 55(45), 103(44), 69(36), 138(34), 45(34), 95(22), 29(22), 133(16), 147(10), 178(8), 284(1)

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 4,78 (dt, J=10,4, 4,4 Hz, 1H); 4,15, 4,09 (AB, 2H); 3,75, 3,71, 3,66, 3,55 (4m, 4H); 3,38 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,13-0,82 (serie de múltiples, 3H); 0,92 (d, J=6,3 Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3H) \delta ppm

^{13}C-RMN (90 MHz, CDCl_{3}): 170,1(s); 74,8(d); 72,0, 70,9, 70,64, 70,58, 68,8(5t); 59,1(q); 47,0(d); 40,9(t); 34,2(t); 31,4(d); 26,3(d); 23,5(t); 22,0(q); 20,7(q); 16,3(q) \delta ppm.

Ejemplo 4 Preparación de 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo

Este producto se sintetizó en dos etapas:

a) Para la primera etapa, se llevó a reflujo durante 3 horas una solución de (-)-mentol (1,56 g, 10 mmoles), de ácido 2-bromoacético (1,39 g, 10 mmoles) y de ácido p-tolueno sulfónico monohidratado (0,5 g, 2,6 mmoles) en 100 ml de tolueno. El agua liberada durante la reacción se separó por destilación azeotrópica. Se añadieron 100 ml de tolueno y se lavó 3 veces con 10 ml de una solución de NaOH con 5%, luego 2 veces con 100 ml de salmuera, se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvo el 2-bromoacetato de mentilo (2,45 g, 89%) que se utilizó en purificación para la etapa siguiente.

b) La segunda etapa consistió en una reacción denominada de "Williamson".

Se generó el alcoholato del tetraetilenoglicol monometil éter (1,87 g, 9 mmoles) calentando dicho alcohol con sodio (0,23 g, 10 mmoles) en el dimetilformamida (20 ml) a 60ºC durante 4 horas. Se añadió a continuación el bromoacetato de mentilo obtenido anteriormente (2,45 g, 9 mmoles) y se dejó agitar 3 horas a 60-80ºC, después 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, se lavó 3 veces con 20 ml de una solución de KHSO_{4}, con 5%, después 3 veces con 20 ml de una solución de NaOH con 5%, y a continuación 2 veces con 20 ml de salmuera. Se secó el disolvente orgánico sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó el disolvente a vacío. El producto se purificó por flash-cromatografía sobre gel de sílice eluido con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (60/40). Se obtuvo 0,5 gramos de un aceite ligeramente amarillo (14%). La reacción no ha sido optimizada.

SM(IC, NH_{3}): 422 (100, M^{+} NH_{4}^{+}), otros fragmentos mínimos

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 4,78 (dt, J=10,4, 4,4 Hz, 1H); 4,15, 4,08 (AB, 2H); 3,72-3,50 (serie de m, 24H); 3,38 (s, 3H); 2,02, 1,99 (2m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,71, 1,68 (2m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,39 (m, 1H); 1,14-0,82 (serie de múltiples, 3H); 0,92 (d, J=6,3 Hz, 3H); 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,77 (d, J=6,8 Hz, 3H) \delta ppm

^{13}C-RMN (90 MHz, CDCl_{3}): 170,1(s); 74,8(d); 72,0(t); serie de triples a 72,0(t); 70,9(t); 70,6(t); 70,5(t) y 68,8(t); 59,0(q); 47,0(d); 40,9(t); 34,2(t); 31,4(d); 26,3(d); 23,4(t); 22,0(q); 20,7(q); 16,3(q) \delta ppm.

Ejemplo 5 Preparación del (2-hidroxietoxi)acetato de (1R, 3R, 4S)-mentilo

Este producto se sintetizó en tres etapas:

a) Para la primera etapa, se añadió, por porciones, NaH (60% en aceite mineral, 1,97 g, 1,5 eq) con una solución de 2-benciloxietanol (5 g, 32,85 mmoles; origen: Aldrich Chemicals) en 25 ml de THF bajo argón. Se llevó la solución resultante a reflujo durante 1 hora, después se refrigeró a 25º.

Se preparó una solución de bromoacetato de sodio añadiendo NaH por porciones (1,3 g, 1 eq) a una solución de ácido bromoacético (4,56 g, 32,85 mmoles) en 25 ml de THF.

Se añadió gota a gota esta solución de bromoacetato a la solución preparada de anión benciloxietanolato y se calentó la mezcla a reflujo durante 19 horas. Se disipó la reacción con KHSO_{4} a 5%. Se añadieron 250 ml de acetato de etilo y se extrajo la fase orgánica 3 veces con la ayuda de NaOH a 5%. Se aciduló la fase alcalina con pH 1 con el HCl a 10% y se extrajo 2 veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica 3 veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para obtener 6,4 g (93%) de ácido 7-fenil-3,6-dioxaheptanoico en forma de líquido incoloro.

b) Se calentó a reflujo azeotrópicamente durante 3 horas una mezcla de ácido 7-fenil-3,6-dioxaheptanoico (6,36 g, 30,3 mmoles), (-)mentol (4,73 g, 1 eq) y ácido p-tolueno-sulfónico (0,63 g, 0,11 eq.) en 40 ml de tolueno. Se añadió acetato de etilo y se lavó 3 veces la fase orgánica con la ayuda de NaHCO_{3}, con 5%, tres veces con la salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó para obtener 10,9 g de un aceite amarillo pálido que se destiló a vacío para obtener 8,96 g (85%, p.e. 145-147º/10-2 mmHg) de un aceite incoloro correspondiente al 7-fenil-3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-mentilo.

c) Se hidrolizó el 7-fenil-3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-mentilo (8,9 g, 25,5 mmoles) durante 16 horas en 50 ml de THF, con la ayuda de Pd sobre carbón de madera a 10% (0,89 g) como catalizador. Se añadió acetato de etilo después se filtró la mezcla de reacción sobre lecho de celite, se lavó tres veces con la salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se efectuó una cromatografía flash sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc; 80/20) para obtener el (2-hidroxietoxi)acetato de (1R, 3R, 4S)-mentilo en forma de un líquido amarillo pálido (5,37 g; 89,8%). Pureza: 99,2% por cromatografía en fase gaseosa (columna DB1, 15m, 70º para 0,5 min. luego 70-220º a 10º/min., T.R = 11,76 min.).

SM(EI): 83(100), 81(86), 95(85), 71(64), 138(51), 123(50), 55(43), 41(24), 102(19), 109(16), 29(12), 155(2)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}); 4,81 (dt, J=10,7, 4,4 Hz, 1H); 4,16-4,09 (AB, J=16,7 Hz, 2H); 3,76 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,06 (s ancho, 1H, OH cambiable); 2,03-2,00 (2m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,72-1,68 (2m, 2H); 1,52 (m, 1H); 1,44-1,37 (m, 1H); 1,09-0,83 (m, 3H); 0,93; 0,91 (2d, J=6,8 Hz, 6H); 0,78 (d, J=7,1 Hz,3H) \delta ppm.

^{13}C-RMn (CDCl_{3}): 170,8(s); 75,4(d); 73,6 (t); 68,5(t); 61,5(t), 47,0 (d); 40,9(t); 34,1(t); 31,4(d); 26,4(d); 23,5(t); 22,0(q); 20,7(q); 16,3(q) \delta ppm.

Gusto: el (2-hidroxietoxi)acetato de (1R, 3R, 4S)-mentilo presenta un lado refrescante inmediato e intenso cuando se saborea.

Ejemplo 6 Preparación del 11-hidroxi-3,6,9-trioxaundecanoato de (1R, 3R, 4S)-mentilo

Este producto se sintetizó en dos etapas:

a) Para la primera etapa, se calentó (-)-mentol (20 g; 127 mmoles) y ácido 3,6,9-trioxaundecanoico (56,9 g, 2 eq.; origen: Fluka), sin disolvente, a 120º durante 16 horas retirando continuamente agua por destilación a 10 mmHg. Se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lavó 8 veces con agua desionizada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó. Se efectuó una cromatografía del producto bruto sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc, 65/35 con 1% de ácido acético, luego 40/60 con 1% de etanol) para obtener 25 g de hidrógeno-3,6,9-trioxaundecanodioato de (1R, 3R, 4S)-mentilo (54%) en forma de un líquido viscoso incoloro.

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b) Se añadió gota a gota un complejo borano-tetrahidrofurano (1 M, 20 ml) a una solución de hidrógeno-3,6,9-trioxaundecanodioato de (1R, 3R, 4S)-mentilo (7,21 g; 20 mmoles) en 72 ml de THF a temperatura ambiente . Se mantuvo la reacción bajo agitación durante 4,5 horas, luego se refrigeró a 0º y se añadieron 5 ml de NaOH 6N gota a gota. Se mantuvo bajo agitación durante 10 min. suplementarios. Se añadió acetato de etilo y se lavó la fase orgánica 3 veces con la ayuda de NaHCO_{3}, con 5%, 3 veces con KHSO_{4} con 5%, 3 veces con la salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. Se efectuó una cromatografía flash sobre gel de sílice (ciclohexano/EtOAc; 40/60)para obtener el 11-hidroxi-3,6,9-trioxaundecanoato de (1R, 3R, 4S)-mentilo en forma de líquido amarillo pálido (2,22 g, 32%). Pureza: 99,9% por cromatografía en fase gaseosa (columna DB1, 15 m, 150º durante 15 min. luego 150-240º a 10º/min., T.R. = 9,17 min.).

SM(EI): 83(100), 45(52), 89(46), 138(45), 103(39), 69(31), 55(30), 147(15), 121(15), 208(7), 163(6), 190(6), 177(5)

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4,78 (dt, J=10,7, 4,4 Hz, 1H); 4,16; 4,09 (AB, J=16,7 Hz, 2H); 3,76-3,61 (m, 12H); 2,78 (s, ancho, 1H, OH cambiable); 2,02; 1,98 (2m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,70; 1,66 (2m, 2H); 1,49 (m, 1H); 1,42-1,34 (m, 1H); 1,01-0,80 (m, 3H); 0,93; 0,91 (2d, J=5,9 Hz, 6H); 0,78 (d, J=6,7 Hz, 3H) \delta ppm.

^{13}C-RMN (CDCl_{3}): 170,1(s); 75,0(d); 72,7(t); 70,7; 70,6; 70,5; 70,2 (4t); 68,7(t); 61,6(t); 47,0(d); 40,9(t); 34,2(t); 31,4(d); 26,3(d); 23,4(t); 22,0(q); 20,7(q); 16,3(q) \delta ppm.

Gusto: ligeramente amargo, el 11-hidroxi-3,6,9-trioxaundecanoato de (1R, 3R, 4S)-mentilo con un gusto mentolado. Su efecto refrescante se desarrolló más especialmente sobre la lengua y en la garganta.

Ejemplo 7 Preparación de un gel y de una pasta dentífrica

El metoxacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo y el 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo se dosificaron con 0,4% cada uno de en un gel y una pasta dentífrica de tipo corriente, que se prepararon por ejemplo a partir de los ingredientes siguientes:

Gel dentífrico

Ingredientes	% en peso
Sorbosil® AC 77^{1)}	8,000
Sorbosil® TC 15^{1)}	9,000
Sorbitol con 70%	66,642
PEG 1500	2,000
Sal sódica de lauril-sulfato	2,100
Sal sódica de monofluorofosfato	0,760
Sal sódica de carboximetilcelulosa	0,400
Sal sódica de sacarina	0,200
Colorante azul	0,002
Agua desmineralizada	10,896
\hskip2cm Total	\overline{100.000}

Pasta dentífrica

Ingredientes	% en peso
Sorbosil AC 77^{1)}	6,5
Sorbosil TC 15^{1)}	9,0
Sorbitol con 70%	40,0
Sal sódica de lauril-sulfato	1,5
Sal sódica de monofluorofosfato	0,8
Sal sódica de carboximetilcelulosa	1,1
Sal sódica de sacarina	0,2
TiO_{2}	0,5
Agua desmineralizada	40,4
\hskip2cm Total	\overline{100.0}

1) agente espesante a base de sílice; origen; Crosfield Chemicals Ltd., Gran Bretaña.

\newpage

Los productos fueron sometidos a ensayo y evaluados a continuación a ciegas por expertos en aromas. Después de la utilización y el aclarado de la boca, se constató para cada uno de estos productos, un frescor que se desarrolló después del aclarado y que había durado aproximadamente 15 a 20 minutos.

Cuando se compararon con el mentol, se juzgó que los productos de la invención citados anteriormente aportaban un frescor que tenía un efecto retardado con relación al del mentol, y, además, no se percibía el gusto típico de éste.

Aplicando una mezcla de los dos compuestos mencionados anteriormente con una dosificación de 0,25% cada una en el producto acabado, se obtuvo un efecto muy apreciado en este tipo de aplicación disminuyendo a la vez la nota afrutada del metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo y la nota amarga del 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo, con relación a los productos descritos más arriba que solo contenían uno o el otro de estos compuestos.

Ejemplo 8 Preparación de caramelos

Se prepararon caramelos con gusto de pomelo a partir de azúcar cocida, 1% de ácido cítrico y 0,05% de un aroma de pomelo de fórmula siguiente;

Ingredientes	Partes en peso
Acetato de estiralilo	25
Tiomentona a 0,1% en el etanol	30
Esencia de pomelo	945
\hskip2cm Total	\overline{1000}

Estos caramelos, sin ninguna adición, se compararon a continuación a ciegas por expertos en aromas a los caramelos de la misma composición a los que se habían añadido algunos compuestos según la invención.

De la opinión de los expertos en aroma, la adición de 0,05% del metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo aportó un frescor que no modificó el perfil organoléptico de la composición de base, a saber los caramelos descritos anteriormente.

La adición de la misma cantidad de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo aportó un frescor similar y, además, una amargura que reforzó la amargura natural de la esencia de pomelo.

Ejemplo 9 Preparación de dulces a base de gelatina

Se prepararon de forma conocida en sí dulces con gusto de pomelo a partir de 30 g de gelatina, 175 g de agua, 150 g de azúcar y 200 g de glucosa. Se añadieron a continuación 0,8% de ácido cítrico y 0,08% de un aroma de pomelo según la fórmula dada en el Ejemplo 6.

Este dulce de base, sin ninguna adición, se comparó a continuación a ciegas por expertos en aromas con el dulce de la misma composición a la que se había añadido algunos compuestos de la invención.

De la opinión de los expertos en aroma, la adición de 0,05% en peso del metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo en el dulce de base dejó un frescor en la boca. La adición de 0,05% de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo tenía el mismo efecto de frescor, reforzando también la amargura del aroma de pomelo.

Ejemplo 10 Preparación de sorbetes de limón

Se prepararon sorbetes de limón a partir de los ingredientes siguientes, utilizando técnicas corrientes:

Ingredientes	% en peso
Azúcar	20
Sirope de glucosa	8
Dextrosa	2,5
Concentrado de zumo de limón	1,5
Meypyrogen IC 304^{1)}	0,6
Agua	\underline{con \hskip0,3cm 100%}
\hskip2cm Total	100

\small\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 1)  \begin{minipage}[t]{160mm} mezcla de goma de algarobas
E410, goma de guar E412, carragenano E407, gelatina, emulsionante
E471; origen: Meyhall Chemical AG, Kreuzlingen, Suiza.
\end{minipage} \cr}

\global\parskip0.990000\baselineskip

Se añadieron a continuación 0,5% de ácido cítrico y 0,01% de aroma de limón de fórmula siguiente:

Ingredientes	Partes en peso
Acetato de citronelilo	2
Acetato de geranilo	6
Acetato de linalilo	2
Citronelol	2
Geraniol	3
Terpinol	5
Citral	5
Terpenos de limón	975
\hskip2cm Total	\overline{1000}

Este sorbete, sin ninguna adición, se comparó a continuación a ciegas por expertos en aromas a los sorbetes de la misma composición a los que se habían añadido algunos compuestos según la invención.

De la opinión de los expertos en aroma, la adición de 0,05% en peso de metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo en el sorbete de base preparado anteriormente le aportó un frescor agradable en la boca.

La adición de 0,003% de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo tenía un efecto similar, pero estos compuestos aportaron además una amargura que reforzó la nota de cáscara del aroma de limón.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 Preparación de chicle

Se preparó chicle a partir de una base de chicle de tipo Cafosa Nevada Plus T 413-01 (18 partes en peso) (origen: Cafosa Gum Products Technology, Barcelona, España), azúcar (60 partes en peso), glucosa (20 partes en peso) y glicerol (0,5 partes en peso). Se añadieron a continuación a esta mezcla 0,8 partes en peso de ácido cítrico y 1 parte en peso de aroma de limón según la fórmula dada en el Ejemplo 8. Este chicle de base, sin ninguna adición, se comparó a ciegas por expertos en aromas a los chicles de la misma composición a los que se había añadido algunos compuestos de la invención.

Así, la adición de 0,4 partes en peso cada uno de metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo o de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo al chicle le confiere un efecto de frescor prolongado, la sensación de frescor que se instala en la boca después de la masticación.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 Preparación de una bebida de naranja

Se preparó una bebida con aroma de naranja a partir de un sirope 65ºB que se diluyó con 10%, se aciduló con 1,5% de ácido cítrico y a continuación se aromatizó con 0,01% de un aroma de naranja de la fórmula siguiente:

Ingredientes	Partes en peso
Hexanal	3
Octanal	2
Dodecanal	3
Butirato de etilo	15
Aldehído acético	30
Esencia de naranja	947
\hskip2cm Total	\overline{1000}

Esta bebida de base, sin ninguna adición, se comparó a continuación a ciegas por expertos en aromas a las bebidas de la misma composición a las que se había añadido algunos compuestos según la invención.

De la opinión de los expertos en aroma, la adición de 0,003% de metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo dio una sensación de frescor que se desarrolló después del gusto.

La adición de 0,003% de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo tenía el mismo efecto, pero este compuesto aportó además una amargura que reforzó la nota de cáscara del aroma.

Ejemplo comparativo 1

Preparación de lociones para después del afeitado

Se prepararon dos lociones para después del afeitado de forma conocida en sí a partir de los ingredientes siguientes:

	Ingredientes	% en peso

A	1) Cremophor RH-40^{1)}	1,5
	2) Alcohol etílico con 10%	98,0
	3) Frescolat® tipo ML^{2)}	0,5

	1) aceite de ricino hidrogenado y etoxilado; origen : BASF AG, Ludwigshafen, Alemania
	2) lactato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo; origen: Haarmann \amp{1} Reimer GmbH, Holzminden, Alemania

\vskip1.000000\baselineskip

	Ingredientes	% en peso

B	1) Cremophor RH-40^{1)}	1,5
	2) Alcohol etílico con 10%	98,0
	3) 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo	0,5

	1) ver loción A

Las dos lociones así obtenidas se vertieron en frasco de tipo aerosol.

Se aplicaron a continuación en una cantidad de 300 mg sobre el ante-brazo y la mejilla de cada una de las dos personas que forman el panel y comparadas a ciegas.

De la opinión del panel, la loción que contiene el compuesto según la invención mostró un efecto refrescante superior al de la loción que contiene el agente refrescante de la técnica anterior en 3 sobre 4 ensayos realizados.

Claims

1. Compuesto de fórmula

5

en la que R=H o CH_{3} y n es un número entero de 1 a 4.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque se presentan en forma del isómero de configuración (1R, 3R, 4S).

3. El 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo.

4. Mezcla de metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo y de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo.

5. Mezcla según la reivindicación 4, caracterizada porque cada uno de los dos compuestos mencionados están presentes en una proporción de 50% en peso.

6. Utilización como agente refrescante de un compuesto de fórmula

6

en la que R=H y n es un número entero de 1 a 4, o R=CH_{3} y n es un número entero de 0 a 4.

7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque los compuestos se presentan en forma del isómero de configuración (1R, 3R, 4S).

8. Utilización como agente refrescante del metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo o del 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo.

9. Utilización como agente refrescante de una mezcla de metoxiacetato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo y de 3,6-dioxaheptanoato de (1R, 3R, 4S)-3-mentilo.

10. Utilización de una mezcla según la reivindicación 9, caracterizada porque cada uno de los dos compuestos mencionados está presente en una proporción de 50% en peso.

11. Composición aromatizante o producto aromatizado, que contiene a título de ingrediente un compuesto o una mezcla según una de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Producto aromatizado según la reivindicación 11, en forma de una bebida, en particular de un zumo de frutas, de una limonada o de un té frío, de un helado o sorbete, de un caramelo, de un dulce, de un chicle, de un cigarrillo, de tabaco de mascar, de una preparación farmacéutica, de un producto de tratamiento dental o de tratamiento corporal, en particular de un gel o de una pasta dentífrica, de un agua dentífrica o de un gargarismo.

13. Artículo perfumado, que contiene a título de ingrediente un compuesto o una mezcla según una de las reivindicaciones 6 a 10.

14. Artículo perfumado según la reivindicación 13, en forma de un champú, de un gel de ducha o de baño, de un desodorante o antitranspirante corporal, de una loción o de un bálsamo para después del afeitado, de una espuma de afeitar o de otro producto cosmético, o de un perfume.

15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) como se precisa en la reivindicación 1, caracterizado porque el mentol es esterificado con un derivado del ácido acético de fórmula

7

en la que n y R tienen los significados dados en la reivindicación 1.

16. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) como se precisa en la reivindicación 1, caracterizado porque:

a) el mentol está esterificado con ácido acético \alpha-halogenado, preferentemente del ácido 2-bromoacético, y

b) el 2-halogenoacetato de mentilo así obtenido se eterificó a continuación en una reacción denominada de "Williamson", con la ayuda de un alcoolato de un compuesto de fórmula

8

en la que n y R tienen los significados dados en la reivindicación 1.