ES2197106T3 - Proceso para la preparacion de espiro. - Google Patents
Proceso para la preparacion de espiro.Info
- Publication number
- ES2197106T3 ES2197106T3 ES00949825T ES00949825T ES2197106T3 ES 2197106 T3 ES2197106 T3 ES 2197106T3 ES 00949825 T ES00949825 T ES 00949825T ES 00949825 T ES00949825 T ES 00949825T ES 2197106 T3 ES2197106 T3 ES 2197106T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- defined above
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 C3_7 cycloalkyloxo Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004095 oxindolyl group Chemical class N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims abstract 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PLKZGMJDMPUZJB-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dihydroinden-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 PLKZGMJDMPUZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAQRCSIIGKENJZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-(oxan-2-yl)-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(OCC)=CC=C2N1C1CCCCO1 CAQRCSIIGKENJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound CCOC1=CC=C(NN)C=C1 LPOSDRDCHBRQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Proceso para la preparación de derivados espiro [4-ciclohexanono)-1, 3¿(5¿-etoxi)-[3H]indol]-[1¿H]one de fórmula general I **FORMULA** - donde R1 y R2 representan independientemente el hidrógeno, C1_4 alquilo, C1_4 alcoxi, C1_4 alquiltio, C1_4 polifluoro alquilo, C1_4 polifluoro alcoxi, C3_7 cicloalquiloxi, C3_7 cicloalquiloxo, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro caracterizados por hacer reaccionar a un derivado indolin2-one de la fórmula general II **FORMULA** - donde R1 y R2 son según se los ha definido más arriba -con un compuesto capaz de introducir un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil, 1-dietoxi-metileno, o un grupo C1_4 alcoxi carbonil etil, juntando el compuesto de fórmula general III, **FORMULA** así obtenido - donde R1 y R2 son según se los ha definido más arriba y A representa un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil, 1-dietoxi-metileno o un grupo C1-4 alcoxi carbonil etil con un éster C1_4 de ácido acrílico, ciclicizando el compuesto resultante de la fórmula general IV. **FORMULA** -donde R1 y R2 son según se los ha definido más arriba (R3 representa el grupo C1-4 alquilo, eliminando el grupo -COOR3 y el grupo proactivo y el grupo protector del ceto éster de fórmula general V **FORMULA** donde R1, R2, R3 son según se los define más arriba, optativamente sin aislamiento de los compuestos de las fórmulas generales IV **FORMULA**
Description
Proceso para la preparación de espiro.
Los derivados
espiro[4-ciclohexanono)-[3H]indol]-2'[1'H]-one
y el
diespiro[(1,3-dioxolano)-2,4'-ciclohexano-[3H]indol]-2''[1''H]-uno
son importantes intermediarios del compuesto antagonista vasopresina
V_2, SR 121463. Por ejemplo, según se describe en la solicitud de
patente WO 9715556, el
diespiro[(1,3-dioxolano)-2,
4'-ciclohexano-1,
3''-(5''-etoxi)-[3H]indol]-2''
[1''H]-one (compuesto de fórmula VII)
se puede preparar haciendo reaccionar
4-etoxifenil hidrazina con sal de sodio
4-(1,3-dioxolano)ciclohexano-carboxilano,
seguido de ciclización de la
1-(4'-etoxifenil)-2-(4''-/1,3-dioxolano/-ciclohexano-carbocil)-hidrazina.
Según otro recorrido sintético (PE 636608), el
compuesto de fórmula VII se obtiene por oxidación del
espiro[(4-hidroxi-ciclohexano)-1,3'(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'[1'H]-one
para el derivado ciclohexanono apropiado, del que se prepara el
quelato de fórmula VII por reacción con etileno glicol.
Las desventajas de estos dos tipos de síntesis
son los materiales iniciales tóxicos, las múltiples etapas de la
síntesis, el bajo rendimiento de algunas de las etapas de síntesis,
el alto coste de los reactivos, y unas condiciones de reacción
extrema en determinadas reacciones.
Para nuestra sorpresa, hemos descubierto que, en
contraste con la reacción análoga descrita en la literatura (Annalen
1941, 548, 117-146; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75,
5301-5305; J. Chem. Soc. C., 1970,
796-800, J. Med. Chem. 1993, 36,
2459-2469) la adición de acrilato de metilo o de
etilo a 5-etoxi-indolinona, seguida
de condensación de Dieckmann, hidrólisis y descarboxilación no da
como resultado un producto homogéneo, por esta razón los
procedimientos descritos en la literatura mencionada no son
apropiados para la síntesis industrial. Hemos descubierto que el
hidrógeno en posición 1 de la
5-etoxi-indolinona se tiene que
sustituir por un grupo protector apropiado si queremos que las
reacciones subsiguientes procedan en la dirección deseada.
En caso de que el sustituyente en posición 1 sea
un grupo fenilo, como se describe en USP 3395156, será imposible
evitar las reacciones secundarias. Antes de la condensación de
Dieckmann, para obtener un material inicial puro, hay que hidrolizar
y reesterificar el éster de ácido 1-fenilox
indol-3,3-dipropiónico.
Nuestro invento tiene por objeto un proceso para
la preparación de derivados
espiro[4-ciclohexanono)-[3H]indol]-2'[1'H0]-one
de fórmula general I.
- -
- donde R_{1} y R_{2} representan independientemente el uno del otro el hidrógeno, C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquiltio, C_{1-4} polifluoro alquilo, C_{1-4} polifluoro alcoxi, C_{3-7} cicloalquiloxi, C_{3-7} cicloalquiltio, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro, caracterizados por reaccionar en un derivado indolin-2-one de fórmula general II
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba -con un compuesto capaz de introducir un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil, 1-dietoxi-metileno, o un grupo C_{1-4} alcoxi carbonil etil, juntando el compuesto de fórmula general III,
así
obtenido
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba y A representa un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil,1-dietoxi-metileno o un grupo C_{1-4} alcoxi carbonil etil con un éster C_{1-4} de ácido acrílico, ciclicizando el compuesto resultante de la fórmula general IV.
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba (R^{3} representa el grupo C_{1-4} alquilo, eliminando el grupo -COOR^{3} y el grupo proactivo y el grupo protector del ceto éster de fórmula general V
- -
- donde R^{1}, R^{2} R^{3} son según se los define más arriba, optativamente sin aislamiento de los compuestos de las fórmulas generales IV
y/o
V
y/o
VI
En cuanto a los compuestos capaces de introducir
el grupo protector A, se puede aplicar
2,3-dihidropirano, ortoformato de trietilo o un
éster de ácido acrílico C_{1-4}.
La reacción del compuesto de fórmula general
II
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los define más arriba - con el compuesto capaz de introducir el grupo protector A - es preferible llevarla a cabo en presencia de un catalizador, preferentemente en presencia de ácido p-toluenosulfónico. En cuanto a los hidrocarburos halogenados solventes, se puede utilizar preferentemente el diclorometano.
La reacción de los compuestos de las fórmulas
generales II
o
III
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los define más arriba - con el éster de ácido acrílico C_{1-4} - se lleva a cabo en presencia de un catalizador, preferentemente en la presencia de un álcalialcoholado, de preferencia sodio alcoholado.
La ciclización de los compuestos de fórmula
general IV
se lleva a cabo en presencia de un álcali
alcoholado, preferentemente en presencia de etilato de sodio,
t-butilato de
potasio.
Utilizando éster de ácido acrílico
C_{1-4} para el grupo protector, el proceso se
puede llevar a cabo con la ventaja que representa un método de ``un
sólo crisol'', en un solvente polar, en presencia de una base.
Compuestos de la fórmula general III
IV,
V,
y
VI
- -
- donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son según se los define más arriba - son nuevos compuestos, con la condición de que en el compuesto IV, si R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, A sea diferente del grupo metoxicarbonil-etilo.
Los siguientes ejemplos presentan más detalles de
la invención.
- 1./
- Se añaden 2,12 g de ácido p-toluenosulfónico y 880 ml de diclorometano a 38,33 g de 5-etoxi-indan-2-one, y luego, en agitación, 59 ml de dihidropirano. La mezcla reactiva se agita hasta su completa disolución (aprox. 2 horas), y luego se la deja durante 36 horas. La solución marrón resultante se lava con 8% de solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se vierte lentamente en 500 ml de éter de petróleo. Se filtra el precipitado resultante y se lo lava con una pequeña cantidad de éter de petróleo. Así, se obtienen 42,4 g de 1-(2-tetrahidropiranil)-5-etoxi-indolin-2-one. Pf: 108 - 110ºC. Rendimiento: 75%.
Se añaden 1,2 g de etilato de sodio y 440 ml de
tolueno a 41,8 g de
1-(2-tetrahidropiranil)-5-etoxi-indolin-2-one.
A la solución resultante se le añaden lentamente 34 ml de acrilato
de etilo, en agitación, a 25ºC durante un período de 4 horas. Se
agita la mezcla reactiva durante 2 horas más, luego se la lava con
una solución acuosa al 8% de hidrogenocarbonato de sodio, se la seca
sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbono activo, se filtra y
se concentra al vacío.
El residuo se vierte lentamente en 250 ml de éter
de petróleo. El material sólido resultante se filtra y se lava con
éter de petróleo. Se obtienen 58 g de
1-(2-tetrahidropiranil)-3-(di-/etoxi-carbonil-etil)-5-etoxi-indolin-2-one.
Pf.: 84-86ºC. Rendimiento: 78%.
Se agitan 178 g de
1-(2-tetrahidropiranil)-3-(di-/etoxi-carbonil-etil/)-5-etoxi-indolín-2-one
en 1300 ml de tolueno con 60,4 g de etilato de sodio y 6 g de
bromuro de tetrabutilamonio a 55ºC durante 3,5 horas. Después de
enfriamiento, se extrae la mezcla reactiva consecutivamente con 300
ml de agua helada, 300 ml de ácido hidroclóricol N, y 150 ml de
agua, clarificada con carbono activo y tierra de Fuller, y se la
filtra. El líquido filtrado se evapora al vacío; el residuo se
calienta en agitación a temperatura de reflujo durante 3,5 horas en
una mezcla de 790 ml de etanol al 50% y 315 ml de ácido hidroclórico
concentrado. Después se vierte la mezcla en 3000 ml de agua, se
extrae la fase acuosa con 2 x 600 ml y 3 x 300 ml de tolueno, se
seca sobre sulfato de sodio, y se evapora al vacío. Se cristaliza el
residuo en diisopropil éter. El material resultante se filtra y se
lava con diisopropil éter. Así se obtienen 60,1 g de
espiro[(4-hidroxi-ciclohexanono)-1,3'(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'[1'H]-one.
Pf.: 171 - 172ºC. Rendimiento: 60%.
- 2./
- Se añaden 112,7 g de 5-etoxi-indan-2-one a 318 ml de dimetil sulfóxido y luego, en agitación, 3,82 g de t-butilato de potasio. A esta suspensión, después de 10 minutos de agitación se le añaden 172,1 g de acrilato de metilo, gota a gota, a una temperatura de 40-45ºC, en un período de 70 minutos. Se agita la mezcla a dicha temperatura durante otros 65 minutos, y luego se le añaden 161 g de t-butilato de potasio, en un período de 30 minutos, manteniendo siempre la temperatura por debajo de 60ºC. Se destila el t-butanol, se vierte el residuo grueso en 1780 ml de agua, se clarifica la solución con carbono activo y se la filtra. Se agita el líquido filtrado en un baño a 85ºC. Cuando llega a los 68ºC (aprox. 25 minutos) se introduce la simiente y luego se lo sigue agitando durante tres horas más, a una temperatura de 81ºC como máximo. Después se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra el precipitado resultante y se lava concienzudamente con agua. De esta manera se obtienen 110,7 g de espiro[4-ciclohexaneno)-1,3'(5'-etoxi)-[3H]indol]-2'[1'H]-one. Pf: 184-186ºC, útil para el siguiente paso. Rendimiento: 67%.
- 3./
- Se agitan 11.2 g de 5-etoxi-indan-2-one y 220 ml de ortoformato de trietilo a 135-140ºC durante 20 horas, y luego se evapora al vacío la mezcla reactiva. Se obtienen en forma de aceite 17,2 g de 1-(dietoxi-metileno)-5-etoxi-indolin-2-one. Se verificó su estructura con espectroscopia NMR. Rendimiento: 92%.
A la mezcla de 17,2 g de
1-(dietoxi-metileno)-5-etoxi-indolin-2-one,
1,5 g de t-butilato de potasio y 170 ml de tolueno, se le
añaden 12,6 ml de acrilato de etilo, gota a gota, a
20-30ºC, en un periodo de 1 hora. Después de otros
90 minutos de agitación, se añaden 50 ml de agua a la mezcla
reactiva, se separan las fases y la fase orgánica se lava con agua,
se seca con sulfato de sodio y se evapora al vacío. Se obtienen 22,
2 g de
1-(dietoxi-metileno)-3-(di-/etoxi-carbonil
etil/)-5-etoxi-indolin-2-one
en forma de aceite cristalizante amarillo-marrón,
que se cristaliza a partir de 110 ml de
eta-hexano. Se obtienen 15,1 g de producto
cristalino. Pf: 82-83ºC. Rendimiento: 62%.
Se disuelven 15 g de
1-(dietoxi-metileno)-3-(di-/etoxi-carbonil
etil/)-5-etoxi-indolin-2-one
en 150 ml de tolueno, y se añaden a la solución 7,2 g de
t-butilato de potasio en agitación, en 10 minutos. Se agita
la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se
le añade agua, se separan las fases, se la seca sobre sulfato de
sodio, y se la evapora al vacío. Así, se obtienen 10,2 g de
espiro[3-etoxicarbonilo-4-ciclohexaneno)-1,3'(1'-dietoxi-metileno-5'-etoxi)
-[32H]indol]-2'-one, en forma
de aceite marrón. Se verificó su estructura por espectroscopia NMR.
Rendimiento: 76%.
Se agitan 4,05 g de
espiro[3-etoxicarbonilo-4-ciclohexanono)-1,3'(1'-dietoxi-metileno-5'-etoxi)
-[3H]indol]-2'-one durante 2
horas a temperatura ambiente en la mezcla de 20 ml de etanol al 96%
y 0,5 ml de 2 N ácido hidroclórico. Entonces se enfría la mezcla
reactiva con agua helada a 5ºC. Se filtra el precipitante
espiro[3-etoxicarbonilo-4-ciclohexanono)-1,3'(1'-formil-5'-etoxi)-[3H]
indol]-2'-one. Pf:
133-136ºC. Rendimiento: 52%.
Se disuelven 5 g de
espiro[3-etoxicarbonilo-4-ciclohexanono)-1,3'(1'-formil-5'-etoxi)
-[3H]indol]-2'-one en 100 ml
de ácido acético y después se añaden 25 ml de ácido sulfúrico 5 N.
La mezcla se pone en agitación mediante reflujo y luego se la
evapora en vacío. Al residuo, se le añade agua; se ajusta el pH a un
pH 7 con solución de hidróxido de sodio. Se obtienen 3,1 g de
precipitado de aceite solidificante que es idéntico al
espiro[4-ciclohexanono)-1,3'(5'-etoxi)-[3H]indol]-[1'H]-one
obtenido por otra vía. Pf.: 139-140ºC. Rendimiento:
86%.
Claims (10)
1. Proceso para la preparación de derivados
espiro[4-ciclohexanono)-1,3'(5'-etoxi)-[3H]indol]-[1'H]-one
de fórmula general I
- -
- donde R_{1} y R_{2} representan independientemente el hidrógeno, C_{1-4} alquilo, C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} alquiltio, C_{1-4} polifluoro alquilo, C_{1-4} polifluoro alcoxi, C_{3-7} cicloalquiloxi, C_{3-7} cicloalquiloxo, fenoxi, benziloxi o un grupo nitro caracterizados por hacer reaccionar a un derivado indolin-2-one de la fórmula general II
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba -con un compuesto capaz de introducir un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil, 1-dietoxi-metileno, o un grupo C_{1-4} alcoxi carbonil etil, juntando el compuesto de fórmula general III,
así
obtenido
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba y A representa un grupo protector, seleccionado entre 2-tetrahidropiranil,1-dietoxi-metileno o un grupo C_{1-4} alcoxi carbonil etil con un éster C_{1-4} de ácido acrílico, ciclicizando el compuesto resultante de la fórmula general IV.
- -
- donde R_{1} y R_{2} son según se los ha definido más arriba (R^{3} representa el grupo C_{1-4} alquilo, eliminando el grupo -COOR^{3} y el grupo proactivo y el grupo protector del ceto éster de fórmula general V
- -
- donde R^{1}, R^{2} R^{3} son según se los define más arriba, optativamente sin aislamiento de los compuestos de las fórmulas generales IV
y/o
V
y/o
VI.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1.
caracterizada por utilizar 2,3 dihidropirano, ortoformato de
trietilo o éster C_{1-4} de ácido acrílico como un
compuesto capaz de introducir el grupo protector A.
3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones
1-2, caracterizadas por llevar a cabo la
reacción del compuesto de la fórmula general II
- -
- donde R^{1} y R^{2} son según se los define en la reivindicación 1 - con el compuesto capaz de introducir el grupo protector A - donde A es según se lo define en la reclamación 1- en la presencia de un catalizador.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado por llevar a cabo la reacción del compuesto de
la fórmula general III
- -
- donde R^{1}, R^{2} y A son según se los ha definido en la reivindicación 1 - con éster C_{1-4} de ácido acrílico en presencia de un catalizador.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado por utilizar como catalizador un catalizador
acídico, preferentemente ácido p-toluenosulfónico o
un catalizador alcalino, preferentemente un álcali alcoholado.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado por utilizar como catalizador un catalizador
alcalino, preferentemente un álcali alcoholado.
7. Compuesto de fórmula general III,
- -
- donde R^{1}, R^{2} y A son según se los ha definido en la reivindicación 1.
8. Compuesto de la fórmula general IV,
- -
- donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son según se los ha definido en la reivindicación 1, con la condición de que si R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, Asea diferente de un grupo metoxi carbonil etilo.
9. Compuesto de fórmula general V,
- -
- donde R^{1}, R^{2} y A son según se los ha definido en la reivindicación 1.
10. Compuesto de fórmula general VI,
- -
- donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son según se los ha definido en la reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902374A HUP9902374A3 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Process for producing spiro[(4-cyclohexanone)-[3h]indol-2'[1'h]-on derivatives and intermediates |
| HU9902374P | 1999-07-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197106T3 true ES2197106T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=89998733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00949825T Expired - Lifetime ES2197106T3 (es) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Proceso para la preparacion de espiro. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6573386B1 (es) |
| EP (1) | EP1200404B1 (es) |
| JP (1) | JP2003505371A (es) |
| CN (1) | CN1149194C (es) |
| AT (1) | ATE238989T1 (es) |
| AU (1) | AU6308400A (es) |
| BR (1) | BR0012473B1 (es) |
| CA (1) | CA2378201C (es) |
| CZ (1) | CZ2002147A3 (es) |
| DE (1) | DE60002472T2 (es) |
| ES (1) | ES2197106T3 (es) |
| HR (1) | HRP20020143B1 (es) |
| HU (1) | HUP9902374A3 (es) |
| MX (1) | MXPA01013341A (es) |
| PL (1) | PL198521B1 (es) |
| SK (1) | SK286875B6 (es) |
| WO (1) | WO2001005760A2 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638548B2 (en) * | 2006-11-09 | 2009-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
| TW201607923A (zh) | 2014-07-15 | 2016-03-01 | 歌林達有限公司 | 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物 |
| ES2686326T3 (es) | 2014-07-15 | 2018-10-17 | Grünenthal GmbH | Derivados de azaspiro(4,5)decano sustituidos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3395156A (en) * | 1965-08-16 | 1968-07-30 | American Home Prod | 1'-phenylspiro (cyclohexane-1, 3'-indoline)-2', 4-dione |
| US5686624A (en) * | 1992-01-30 | 1997-11-11 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5849780A (en) * | 1992-01-30 | 1998-12-15 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| US5663431A (en) * | 1992-01-30 | 1997-09-02 | Sanofi | 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present |
| FR2740136B1 (fr) | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| FR2757157B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU2206699A (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions |
-
1999
- 1999-07-15 HU HU9902374A patent/HUP9902374A3/hu unknown
-
2000
- 2000-07-13 CZ CZ2002147A patent/CZ2002147A3/cs unknown
- 2000-07-13 AU AU63084/00A patent/AU6308400A/en not_active Abandoned
- 2000-07-13 JP JP2001511421A patent/JP2003505371A/ja active Pending
- 2000-07-13 ES ES00949825T patent/ES2197106T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 BR BRPI0012473-7A patent/BR0012473B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 CA CA002378201A patent/CA2378201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 AT AT00949825T patent/ATE238989T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 CN CNB008103151A patent/CN1149194C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 US US10/030,648 patent/US6573386B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 HR HR20020143A patent/HRP20020143B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 EP EP00949825A patent/EP1200404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 MX MXPA01013341A patent/MXPA01013341A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 SK SK48-2002A patent/SK286875B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 PL PL352477A patent/PL198521B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 WO PCT/HU2000/000081 patent/WO2001005760A2/en not_active Ceased
- 2000-07-13 DE DE60002472T patent/DE60002472T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-08 US US10/409,488 patent/US6884895B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1360576A (zh) | 2002-07-24 |
| EP1200404B1 (en) | 2003-05-02 |
| HRP20020143A2 (en) | 2003-10-31 |
| WO2001005760A2 (en) | 2001-01-25 |
| HU9902374D0 (en) | 1999-10-28 |
| HUP9902374A2 (hu) | 2001-05-28 |
| US6884895B2 (en) | 2005-04-26 |
| CA2378201A1 (en) | 2001-01-25 |
| CA2378201C (en) | 2007-10-16 |
| MXPA01013341A (es) | 2002-08-12 |
| SK286875B6 (sk) | 2009-07-06 |
| BR0012473A (pt) | 2002-04-02 |
| BR0012473B1 (pt) | 2011-05-03 |
| US6573386B1 (en) | 2003-06-03 |
| HRP20020143B1 (en) | 2010-11-30 |
| PL198521B1 (pl) | 2008-06-30 |
| PL352477A1 (en) | 2003-08-25 |
| WO2001005760A3 (en) | 2001-07-19 |
| AU6308400A (en) | 2001-02-05 |
| SK482002A3 (en) | 2003-05-02 |
| CZ2002147A3 (cs) | 2003-02-12 |
| EP1200404A2 (en) | 2002-05-02 |
| DE60002472D1 (de) | 2003-06-05 |
| US20030212278A1 (en) | 2003-11-13 |
| ATE238989T1 (de) | 2003-05-15 |
| CN1149194C (zh) | 2004-05-12 |
| DE60002472T2 (de) | 2004-02-26 |
| JP2003505371A (ja) | 2003-02-12 |
| HUP9902374A3 (en) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vasodilatoriska 1,4-dihydropyridinderivat | |
| KR850000873B1 (ko) | 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| IE49170B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives,pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture | |
| KR910009269B1 (ko) | 플라본 유도체의 제조방법 | |
| HUT53074A (en) | Process for producing bicyclic carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4057560A (en) | 1,2,2A,3,4,5 Hexahydrobenz[c,d]indol-1-yl-2-guanidines | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| Duncan Jr et al. | Synthesis of Indolo and benzimidazoquinazolines and benzodiazepines | |
| EP0281242A1 (en) | Beta-alkylmelatonins | |
| EP1200404B1 (en) | Process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)- [3h] indol-2'[1'h]-one derivatives | |
| KR20010014167A (ko) | 4-치환-1ｈ-인돌-3-글리옥스아미드의 제조 방법 | |
| US5157122A (en) | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst | |
| Agui et al. | Studies on quinoline derivatives and related compounds. III. A novel pyridine synthesis to give substituted 1, 4‐dihydro‐4‐oxonicotinic acids | |
| WO2001081306A2 (en) | Azide cyclization-based synthesis and intermediates for spla2 inhibitors | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3775429A (en) | Process for preparing 3-indolyl acetic acids | |
| Birnberg et al. | The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones | |
| CA1280425C (en) | 3-phenylthiomethylstyrene derivative, process for preparing the same,and antiallergic agent and tyrosinekinase inhibiting agent containing the same | |
| HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
| FI85264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| Rubiraita et al. | SYNTHETIC STUDIES ON INDOLE ALKALOIDS. IV. 1 STUDIES OF N-PHENYLSULFONYL-2-METHYLINDOLES ON INTRAMOLECULAR CYCLIZATIONS | |
| SU503517A3 (ru) | Способ получени производных индолилуксусной кислоты или их солей | |
| HU225703B1 (en) | Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives | |
| Kogan | Synthesis of 4-aryltetrahydro-β-carbolines | |
| HU212967B (en) | Process for producing 7-chloro-quinaldine |