ES2197360T3 - Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido. - Google Patents
Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido.Info
- Publication number
- ES2197360T3 ES2197360T3 ES97938438T ES97938438T ES2197360T3 ES 2197360 T3 ES2197360 T3 ES 2197360T3 ES 97938438 T ES97938438 T ES 97938438T ES 97938438 T ES97938438 T ES 97938438T ES 2197360 T3 ES2197360 T3 ES 2197360T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cells
- submucosa
- bladder
- tissue
- isolated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 117
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 111
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 16
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 27
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 15
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 133
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002880 Bladder exstrophy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010453 Congenital ectopic bladder Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- ZWPRYVATYZPCDP-UHFFFAOYSA-M bis(dibutylamino)methylidene-dibutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CCCCN(CCCC)C(N(CCCC)CCCC)=[N+](CCCC)CCCC ZWPRYVATYZPCDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000000501 collagen implant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006680 metabolic alteration Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009800 partial cystectomy Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3886—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells comprising two or more cell types
- A61L27/3891—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells comprising two or more cell types as distinct cell layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/22—Urine; Urinary tract, e.g. kidney or bladder; Intraglomerular mesangial cells; Renal mesenchymal cells; Adrenal gland
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/37—Digestive system
- A61K35/38—Stomach; Intestine; Goblet cells; Oral mucosa; Saliva
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3679—Hollow organs, e.g. bladder, esophagus, urether, uterus, intestine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
- A61L27/3813—Epithelial cells, e.g. keratinocytes, urothelial cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
- A61L27/3826—Muscle cells, e.g. smooth muscle cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
- A61L27/383—Nerve cells, e.g. dendritic cells, Schwann cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
- A61L27/3839—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
- A61L27/3882—Hollow organs, e.g. bladder, esophagus, urether, uterus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Botany (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Abstract
PROCEDIMIENTO Y SUSTANCIAS PARA LA RECONSTRUCCION Y EL CRECIMIENTO DE LOS TEJIDOS. LA INVENCION SE REFIERE A UNA SUBMUCOSA VESICULAR AISLADA, OPCIONALMENTE CULTIVADA POR CELULAS, QUE HA DE UTILIZARSE EN LA RECONSTITUCION DE LOS TEJIDOS. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA INVENCION INCLUYEN LA UTILIZACION DE UNA SUBMUCOSA VESICULAR AISLADA, OPCIONALMENTE CULTIVADA POR CELULAS PARA UN CRECIMIENTO DE LA VESICULA Y DE OTROS ORGANOS Y TEJIDOS.
Description
Submucosa vesical sembrada con células para la
reconstrucción del tejido.
La cirugía reconstructiva se ha usado durante
muchos años en el tratamiento de los defectos congénitos de los
tejidos y en la reparación de órganos y tejidos dañados. Un
material ideal para la reconstrucción de los tejidos debería ser
biocompatible, capaz de incorporarse en el tejido nativo sin inducir
una respuesta adversa a éste, y debería poseer unas propiedades
anatómicas y funcionales adecuadas (por ejemplo, tamaño,
resistencia, durabilidad, y similares). Aunque se ha empleado un
gran número de bio-materiales para la
reconstrucción o aumento de los tejidos, entre los que se incluyen
los polímeros sintéticos y los derivados de los polímeros naturales
(véase, por ejemplo, ``Textbook of Tissue Engineering'' -``Libro de
Texto de la Ingeniería de Tejidos''-, Eds. Lanza, R., Longer, R., y
Chick, W., ACM Press, Colorado (1996) y los antecedentes que en él
se citan), ningún material ha resultado satisfactorio para su uso
en todas las aplicaciones.
Por ejemplo, en el campo de la reconstrucción de
la vejiga, los biomateriales sintéticos tales como las esponjas de
polivinilo y gelatina, los fieltros de politetrafluoroetileno
(Teflón), y los parches silásticos (de silicona) han resultado
relativamente insatisfactorios, generalmente debido a reacciones de
rechazo (véase, por ejemplo, Kudish, H. G., J. Urol., 78:232
(1957); Ashkar, L. y Séller, E., J. Urol., 98:91 (1957);
Kelami, A. y colaboradores, J. Urol., 104:893 (1970)). Los
materiales poliméricos se han usado como ``escafoides'' para sembrar
células; el escafoides sembrado puede implantarse para proporcionar
una matriz para el crecimiento del nuevo tejido (véase, por
ejemplo, Ataia, A. y colaboradores, J. Urol., 148 (2 Pt 2):
658-62 (1992); Ataia, A. y colaboradores, J.
Urol., 150 (2 Pt 2): 606-12 (1993)). Para la
sustitución de los tejidos de la vejiga, se han propuesto derivados
de materiales naturales, tales como la duramadre liofilizada,
segmentos de intestino desepitelizados, y la submucosa del
intestino delgado (SIS) (para una revisión general, véase Mooney,
D. y colaboradores, ``Tissue Engineering: Urogenital System''
-``Ingeniería de los Tejidos: Sistema Urogenital''-, en ``Textbook
of Tissue Engineering'' -``Libro de Texto de la Ingeniería de
Tejidos''-, Eds. Lanma, R., Langer, R., y Chick, W., ACM Press,
Colorado (1996)).
Se ha descrito que las vejigas aumentadas con
datos, peritoneo, placenta y fascia se contraen con el tiempo
(Ketami, A. y colaboradores, J. Urol., 105:518 (1971)). Los
segmentos de intestino desepitelizados demostraron un recubrimiento
urotelial adecuado para su uso en la reconstrucción de la vejiga,
pero aún se encuentran dificultades con el recrecimiento de las
mucosas, o con la fibrosis de los segmentos, o con ambos. Se ha
mostrado que la desepitelización de los segmentos intestinales puede
llevar a un recrecimiento de las mucosas, mientras que la
eliminación de la mucosa y la submucosa puede llevar a la
retracción del segmento intestinal (véase, por ejemplo, Ataia, A.,
J. Urol., 156:338 (1996)).
Recientemente, se ha usado SIS porcina xenógena
con resultados favorables (por ejemplo, Kropp, B. P. y
colaboradores, Urology, 48:398 (1995)). Esta membrana
xenógena biodegradable y rica en colágeno se había estudiado
previamente como un material potencial para los injertos vasculares
(véase, por ejemplo, Hiles y colaboradores, J. Biomed. Materials
Research, 27:138 (1993)). No obstante, la SIS puede estar
limitada por el tamaño máximo que el injerto puede cubrir, que puede
no ser suficiente para la sustitución de la vejiga.
Se han descrito otros problemas en lo
concerniente al uso de determinados segmentos gastrointestinales en
la cirugía de la vejiga, entre los que se incluyen la infección,
perforación, formación de átonos, alteraciones metabólicas y
ejemplos de desarrollo tumoral. Se han usado secciones de vejiga
conservadas en formalina para la reconstrucción de la vejiga
(véase, por ejemplo, Tsuji y colaboradores, J. Urol., 98:91
(1967)). No obstante, el uso de materiales conservados en formalina
no dieron buenos resultados en los tratamientos a largo plazo,
generalmente.
Los ``escafoides'' poliméricos y los derivados de
los naturales también se han usado para apoyar al recrecimiento de
huesos en defectos óseos (véase, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos Nºs 5.112.354 y 4.172.128; para una revisión general,
véase Yaszemski, M. J. y colaboradores, Biomaterials 17 (2):
175-85 (1996) y los antecedentes en él citados).
Los implantes de colágeno derivados de huesos se han usado para la
reparación de huesos. No obstante, estos materiales no siempre
proporcionan los requisitos de resistencia, flexibilidad, o
no-inmunogenicidad que se necesitan para la
reparación del hueso a largo plazo.
La presente invención se refiere a materiales
para reparar o aumentar tejidos. Más en concreto, la invención se
refiere a los procedimientos de reconstrucción o reparación de los
tejidos usando submucosa vesical, a los procedimientos para la
preparación de segmentos de submucosa vesical adecuados para su uso
en la reconstrucción o reparación de los tejidos, y a los materiales
de uso en la reconstrucción o reparación de los tejidos.
En un aspecto, la invención proporciona una
composición para su uso en un procedimiento de aumento quirúrgico
del tejido de un sujeto. El procedimiento incluye la etapa de
aumento del tejido del sujeto con la submucosa vesical aislada. En
las formas de realización preferidas, la submucosa vesical aislada
comprende submucosa vesical aislada sembrada con células. Las
células pueden ser células de un tipo que se encuentra en el tejido
del sujeto. La submucosa vesical aislada puede ser xenógena, o,
preferiblemente, submucosa vesical alogénica. La submucosa vesical
aislada puede incluir además un factor de crecimiento para promover
el crecimiento del tejido. El sujeto puede ser un mamífero,
incluyendo un humano.
En otra forma de realización, la invención
proporciona una composición de uso en un procedimiento para reparar
un tejido dañado, procedimiento que comprende la puesta en contacto
del tejido dañado con la submucosa vesical aislada sembrada con
células, en condiciones tales que el crecimiento del tejido tenga
lugar, de modo que el tejido dañado se repare. El tejido dañado
puede ser tejido de la vejiga.
En otro aspecto, la invención proporciona un
material para la reconstrucción o aumento de los tejidos. El
material comprende submucosa vesical aislada sembrada con células.
La submucosa vesical aislada puede poseer una primera y una segunda
superficie, y puede sembrarse con un primer tipo de células en la
primera superficie, y con un segundo tipo de células en la segunda
superficie. El primer tipo de células puede ser células
uroteliales, y el segundo tipo de células puede ser células
musculares.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar submucosa vesical aislada sembrada con
células. El procedimiento incluye las etapas de sembrado de la
submucosa vesical aislada con células.
La Figura 1 es un diagrama esquemático que
muestra el cultivo de la submucosa y células de la vejiga, y la
segmentación de la submucosa vesical sembrada con células.
La Figura 2 es un diagrama que muestra los
resultados de la segmentación de la vejiga usando submucosa vesical
aislada, que opcionalmente incluye células sembradas.
La presente invención proporciona procedimientos
y materiales para la reconstrucción y reparación de tejidos. En
general, la invención especifica el uso de la submucosa vesical
aislada, para la reparación y aumento de los tejidos.
Los polímeros biodegradables se han usado como
vehículos para el suministro de células para la reparación de la
vejiga, en la que las células musculares reconstituidas se disponen
en capas sobre un lado del polímero y las células uroteliales se
disponen en capas sobre el lado opuesto. El elemento
célula-polímero in vitro se usa a
continuación para la sustitución de tejidos en las vejigas animales,
uréteres y uretras (véase, por ejemplo, Ataia, A., J. Urol.,
148 (2 Pt 2): 656-62 (1992); Ataia, A., J.
Urol., 150 (2 Pt 2): 608-12 (1993); Yoo, J. J. y
colaboradores, J. Urol. Pt. 2, 153:375A (1998)). Aunque los
polímeros eran adecuados para determinados propósitos, la submucosa
vesical aislada posee unas características específicas, tales como
la elasticidad, que resultan deseables para su uso en la reparación
de tejidos, reconstrucción, y segmentación.
El tejido de la vejiga in vivo contiene
tres capas principales: la capa de submucosa, la capa muscular y la
capa urotelial. Tal y como se usa en la presente invención, el
término ``submucosa vesical aislada'' se refiere a la submucosa
vesical que se encuentra sustancialmente libre de capas vesicales
uroteliales y musculares naturales. En las formas de realización
preferidas, la submucosa vesical aislada se encuentra
sustancialmente libre de células musculares y uroteliales adherentes
naturales (es decir, preferiblemente, la submucosa vesical aislada
se encuentra sustancialmente libre de las células musculares y
uroteliales que formaban parte del tejido vesical natural a partir
del que se obtiene la submucosa vesical aislada, y cuyas células no
se han retirado de la submucosa, por ejemplo, mediante
microdisección). En determinadas formas de realización, la submucosa
vesical aislada se encuentra sustancialmente libre de células. La
submucosa vesical aislada es una capa rica en colágeno que es
sustancialmente no inmunogénica, acelular y bioreabsorbible.
La ``submucosa vesical aislada sembrada con
células'' se refiere a la submucosa vesical aislada de la que se han
retirado sustancialmente todas las células adherentes naturales
(tal y como se describe en la presente invención), y a la que se han
añadido células exógenas. El término células ``exógenas'', tal y
como se usa en la presente invención, se refiere a las células que
se añaden in vitro a la submucosa vesical aislada. Así, por
ejemplo, las células exógenas incluyen células obtenidas a partir de
cultivos celulares o a partir de muestras de tejido separadas. Las
células exógenas pueden obtenerse a partir de una muestra de tejido
de vejiga completo, a partir del que se obtiene submucosa vesical
aislada; no obstante, tales células deben separarse en primer lugar
de la submucosa antes de que la submucosa aislada se siembre con las
células. Por ejemplo, según se describe en el Ejemplo posterior, la
microdisección del tejido completo de la vesícula puede separar la
capa de submucosa de la capa urotelial y la capa muscular. Las
células obtenidas a partir del tejido muscular o urotelial pueden
cultivarse entonces in vitro, y alimentarse las células
cultivadas sobre la submucosa aislada. Las células exógenas
incluyen también a las células obtenidas de órganos o tejidos
diferentes a la vejiga, tales como las células endoteliales (por
ejemplo, del tejido vascular), osteoblastos de los huesos, y
similares.
La submucosa vesical aislada puede obtenerse, por
ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se describen en la
presente invención. Por ejemplo, las secciones de vejiga cultivada
a partir de un sujeto pueden microdiseccionarse para retirar las
capas musculares y uroteliales de la submucosa (por ejemplo, tal y
como se describe en el Ejemplo posterior) para producir submucosa
vesical aislada, que, en ciertas formas de realización, puede
lavarse, por ejemplo con disolución salina tampón fosfato (PBS)
para retirar los materiales extraños, sangre, y similares, En
determinadas formas de realización, la submucosa vesical aislada
(por ejemplo, preparada mediante microdisección) puede tratarse de
manera adicional para asegurar que la preparación de submucosa
vesical aislada es acelular. Por ejemplo, pueden colocarse secciones
de submucosa vesical microdiseccionada en agua destilada para
romper cualquier célula remanente que se adhiera a la capa de
submucosa de colágeno. Pueden emplearse tratamientos adicionales,
por ejemplo, con desoxirribonucleasa, para eliminar cualquier ácido
nucleico remanente, para asegurar que la submucosa vesical aislada
se encuentra libre de células (antes de cualquier sembrado opcional
con células exógenas). Dichos tratamientos serán rutinarios para
los medianamente expertos en la materia, a la vista de las
enseñanzas de la presente invención (véase también Sutherland, R. S.
y colaboradores, J. Urol., 158:571 (1996).
Las células para sembrar sobre la submucosa
vesical aislada pueden obtenerse mediante procedimientos
convencionales, y en general se elegirán de modo que sean
compatibles con el tejido u órgano diana que se va a reparar o
aumentar. Las células sembradas pertenecen preferiblemente a un
tipo que normalmente se encuentra en el tejido u órgano diana. En
las formas de realización preferidas, las células son células
obtenidas a partir de un animal donor de la misma especie que el
sujeto (por ejemplo, según se muestra en la Figura 1), para evitar
o reducir las respuestas inmunogénicas en el huésped tras el
implante. A tales células se les hace referencia en la presente
invención como células ``alogénicas''. En determinadas formas de
realización preferidas, las células sembradas pueden obtenerse del
sujeto (células autólogas) antes de la cirugía. Las células (tales
como las células autólogas) pueden cultivarse in vitro, si
así se desea, para aumentar el número de células disponibles para
sembrar sobre el ``escafoide'' submucosa vesical aislada. Se
prefiere el uso de células alogénicas, y preferiblemente células
autólogas, para evitar el rechazo del tejido. No obstante, si tiene
lugar una respuesta inmunológica en el sujeto después de la implante
de la submucosa vesical aislada sembrada con células (que podría
desembocar en un rechazo al injerto), el sujeto puede tratarse, por
ejemplo, con agentes inmunosupresores tales como la ciclosporina o
FK506, para reducir la posibilidad de rechazo del material
implantado. En determinadas formas de realización, las células
quiméricas, o células procedentes de un animal transgénico, pueden
sembrarse sobre la submucosa vesical aislada.
El sembrado de células sobre la submucosa vesical
aislada puede llevarse a cabo, por ejemplo, según se describe en el
Ejemplo o de acuerdo con los procedimientos convencionales. Por
ejemplo, se ha descrito el sembrado de células sobre sustratos
poliméricos de uso en la reparación de tejidos (véase, por ejemplo,
Ataia, A. y colaboradores, J. Urol. 148 (2 Pt 2):
858-62 (1992); Ataia, A. y colaboradores, J.
Urol. 150 (2 Pt 2): 608-12 (1993)). En
determinadas formas de realización preferidas, puede sembrarse más
de un tipo de célula sobre la submucosa vesical aislada antes del
implante. A modo ilustrativo, tal y como se describe en el Ejemplo
posterior, la submucosa vesical aislada puede sembrarse sobre un
lado o superficie con células uroteliales, y sobre un segundo lado o
superficie con células musculares, antes del implante del injerto.
En determinadas formas de realización, puede sembrarse más de un
tipo de células sobre una sola superficie de la submucosa vesical
aislada. Las células que han crecido en cultivos pueden tratarse
con tripsina para separar las células, y las células separadas
pueden sembrarse sobre la submucosa vesical aislada.
Alternativamente, las células obtenidas de los cultivos celulares
pueden tomarse del cultivo celular como una capa de células, y la
capa de células puede sembrarse directamente sobre la submucosa
vesical aislada sin separar las células previamente. En una forma
de realización preferida, al menos 50 millones de células/m^{2} se
siembran sobre una superficie de submucosa vesical aislada. No
obstante, cabe destacar que la densidad de células sembradas sobre
la submucosa vesical puede variar. Por ejemplo, las densidades
celulares mayores promueven una formación de tejido mayor por parte
de las células sembradas, mientras que las densidades menores pueden
permitir una formación relativamente mayor de tejido mediante
infiltración de las células en el injerto desde el huésped. La
selección de los tipos de células, y el sembrado de las células
sobre la submucosa vesical aislada constituyen operaciones de rutina
para los medianamente expertos en la materia, a la vista de las
enseñanzas de la presente invención.
La submucosa vesical aislada puede tratarse con
aditivos o fármacos antes del implante (antes o después de que la
submucosa vesical aislada se siembre con las células, si se emplean
las células sembradas opcionales), por ejemplo, para promover la
formación de nuevo tejido tras el implante. Así, por ejemplo, pueden
añadirse factores de crecimiento, citoquinas, componentes
matriciales extracelulares y otros materiales bioactivos a la
submucosa vesical aislada para promover la curación del injerto y
la formación del nuevo tejido. En general, dichos aditivos se
elegirán en función del tejido u órgano a reconstruir o aumentar,
para asegurar que se forma el nuevo tejido apropiado en el órgano o
tejido injertado (pueden encontrarse ejemplos de tales aditivos de
uso en la promoción de la curación ósea en, por ejemplo,
Kirker-Head, C. A. Vet. Surg. 24 (5):
409-19 (1996)). Por ejemplo, cuando se usa submucosa
vesical aislada (opcionalmente sembrada con células endoteliales)
para aumentar el tejido vascular, puede emplearse el factor de
crecimiento endotelial vascular (VGEF, véase, por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 5.854.273) para promover la formación
de tejido vascular nuevo. Pueden añadirse factores de crecimiento y
otros aditivos (por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF),
factor de crecimiento de tipo epidérmico de unión a la heparina
(HBGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), citoquinas,
genes, proteínas, y similares) en cantidades en un exceso de
cualquier cantidad de tales factores de crecimiento (si se usan)
que puedan producir las células sembradas sobre la submucosa vesical
aislada, si se emplean células añadidas. Preferiblemente, dichos
aditivos se proporcionan en una cantidad suficiente para promover la
formación del tejido nuevo de un tipo apropiado para el tejido u
órgano que debe repararse o aumentarse (por ejemplo, provocando o
acelerando la infiltración de células huésped en el injerto).
Cuando se haga referencia en la presente
invención al aumento de la vejiga de acuerdo con la invención, debe
comprenderse que los procedimientos y materiales de la invención
son útiles para la reconstrucción o aumento de tejidos de una
variedad de tejidos y órganos en un sujeto. Así, por ejemplo, los
órganos o tejidos tales como la vejiga, uréter, uretra, pelvis
renal, y similares, pueden aumentarse o repararse con submucosa
vesical aislada sembrada con células. Los materiales y
procedimientos de la invención pueden aplicarse además en la
reconstrucción o aumento de los tejidos vasculares (véase, por
ejemplo, Zdrahale, R. H., J. Biomater Appl. 10(4):
309-29 (1996)), tejidos intestinales, estómago,
cartílago, huesos (véase, por ejemplo, Laurenoin, C. T., y
colaboradores, J. Biomed. Mater. Res. 30(2):
133-8 (1996)), y similares. El término ``sujeto'',
tal y como se usa en la presente invención, se refiere a un
mamífero, como por ejemplo un perro, gato, cerdo, caballo, vaca o
humano, que necesite una reconstrucción, reparación o aumento de un
tejido.
La submucosa vesical aislada puede obtenerse a
partir de tejido de vejiga completo, según se describe en la
presente invención. Se cree que la submucosa vesical aislada
acelular es sustancialmente no inmunogénica. En determinadas formas
de realización preferidas, la submucosa vesical aislada para la
reparación o el aumento de tejidos se obtiene de un animal de la
misma especie que el sujeto; tal tejido se denomina en la presente
invención como submucosa vesical ``alogénica''. No obstante, las
cualidades sustancialmente no inmunogénicas de la submucosa vesical
aislada pueden permitir el uso de submucosa vesical aislada
obtenida de una especie diferente a la del sujeto (denominada en la
presente invención como submucosa vesical aislada ``xenógena''). El
uso de submucosa vesical aislada xenógena resulta especialmente
ventajoso cuando la submucosa vesical aislada alogénica es difícil
de obtener, por ejemplo, cuando el sujeto es un humano. Así, la
submucosa vesical aislada puede obtenerse a partir de animales,
tales como los cerdos, de los que se puede disponer de las
cantidades adecuadas fácilmente, para su uso en la reparación o
aumento de tejidos u órganos de un sujeto de otra especie. Tal y
como se ha mencionado previamente, no obstante, se prefiere a las
células alogénicas para sembrar sobre la submucosa vesical aislada
cuando se emplean células de acuerdo con la invención.
Adicionalmente, la submucosa vesical aislada puede obtenerse a
partir de cadáveres.
En una forma de realización preferida, los
materiales de la invención resultan útiles para la reconstrucción o
aumento del tejido de la vejiga. Así, la invención proporciona
tratamientos para condiciones tales como la extrofia de la vejiga,
la insuficiencia de volumen de la vejiga, la reconstrucción de la
vejiga tras una cistectomía parcial o total, la reparación de la
vejiga dañada por un traumatismo, y similares.
En la actualidad, se ha descubierto que la
submucosa vesical aislada, con o sin células añadidas, puede
permitir la formación de nuevo tejido que posea una organización
celular bruta normal. Por ejemplo, tal y como se describe en el
Ejemplo posterior, la submucosa vesical aislada, opcionalmente
sembrada con células uroteliales y musculares e injertada en la
vejiga, sirve como ``escafoide'' para la formación de tejido de
vejiga nuevo en aproximadamente dos meses. El nuevo tejido está
formado por un lumen de líneas uroteliales rodeado por tejido de
submucosa y músculo liso. Además, el nuevo tejido formado mostró
evidencia de angiogénesis y crecimiento de nervios. Sin desear
estar limitados por ninguna teoría, se cree que las células
procedentes de animales huésped pueden infiltrarse y crecer sobre
la submucosa vesical aislada, proporcionando así un nuevo tejido
que es estructural y funcionalmente similar al tejido nativo, por
ejemplo, al tejido vesical. Las células sembradas, si se emplean,
pueden crecer también para formar tejido nuevo. En algunos casos,
la submucosa vesical aislada sin células añadidas puede
reabsorberse en el animal huésped después del implante. No
obstante, en ciertos casos, la submucosa vesical aislada puede ser
reabsorbida conforme se forma el tejido nuevo.
El injerto de la submucosa vesical aislada,
opcionalmente sembrada con células, en un órgano o tejido que debe
aumentarse, puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos
descritos en la presente invención, o de acuerdo con procedimientos
reconocidos en la técnica. Así, por ejemplo, la submucosa vesical
aislada puede injertarse en un órgano o tejido del sujeto mediante
sutura del material de injerto al órgano diana, por ejemplo, según
se describe en el Ejemplo 1 posterior. También pueden emplearse
otros procedimientos para fijar un injerto a un órgano o tejido del
sujeto (por ejemplo, mediante el uso de grapas quirúrgicas). Tales
procedimientos quirúrgicos puede llevarlos a cabo una persona
medianamente experta en la materia, de acuerdo con los
procedimientos conocidos.
Se ha descubierto que el material de la invención
es útil para el aumento de la vejiga, tal y como se describe en la
presente invención. En una forma de realización preferida, la
submucosa vesical aislada sembrada con células se usa para aumentar
la vejiga, para dar lugar a una vejiga aumentada que presenta un
volumen (capacidad) de al menos aproximadamente 20% mayor que la
capacidad antes del aumento, preferiblemente una capacidad de la
vejiga de al menos aproximadamente 40% mayor, 60% mayor, 80% mayor,
100% mayor, 200% mayor o 300% mayor. En otras formas de realización,
la submucosa vesical aislada sin células se usa para aumentar la
vejiga, para dar lugar a una vejiga aumentada que posee un volumen
(capacidad) de al menos 20% mayor que la capacidad antes del
aumento, preferiblemente una capacidad de la vejiga de al menos
aproximadamente 30% mayor, 40% mayor, 50%, 70%, 100% o 200% mayor.
Se ha descubierto que puede tener lugar alguna contracción de la
vejiga después de injertar la submucosa vesical aislada sin células
a la vejiga. Sin desear estar limitados por ninguna teoría, se cree
que tal contracción puede deberse a la
auto-adherencia del material injertado. En general,
se cree que los injertos de submucosa vesical aislada sembrada con
células no se contraen significativamente con el tiempo después del
implante, lo que posiblemente se debe a la inhibición de la
auto-adherencia del material injertado. Si se
desea, el sitio del injerto (o la submucosa vesical aislada
sembrada con células) puede tratarse con materiales para prevenir la
auto-adherencia del material de injerto,
previniendo así la contracción de la vejiga injertada y dando lugar
a un aumento de la capacidad de la vejiga en el sujeto. Los
materiales adecuados para la prevención de las adhesiones
quirúrgicas son conocidos y se encuentran disponibles
comercialmente.
Se preparó submucosa vesical aislada,
opcionalmente sembrada con células, según se describe gráficamente
en la Figura 1. Se anestesiaron diez perros de caza con
pentobarbital sódico (25 mg/kg IV) después de un
pre-tratamiento con acepromacina (0,2 mg/kg IM).
Los perros de caza sufrieron una cistectomía parcial, que eliminó
aproximadamente 60% de sus vejigas. En cinco casos, el tejido
vesical se microdiseccionó y las capas de los músculos y mucosas se
separaron. Las células uroteliales y musculares de la vejiga se
cultivaron usando los procedimientos previamente descritos por los
autores de la presente invención (véase, por ejemplo, Cilento, S.
G. y colaboradores, J. Urol. 152:665 (19894); Tobin, M. S. y
colaboradores, Surgical Forum 45:766 (1994); Freeman, M. R. y
colaboradores, J. Urol. 153:4 (supl.) (1995)). Brevemente,
las células uroteliales se diseccionaron y se colocaron en suero y
en medio de crecimiento de queratinocito libre (Keratinocyte SFM,
Gibco, Grand Island, Nueva York) que contenía 5 ng/ml de factor de
crecimiento epidérmico y 50 \mug/ml de extracto de pituitaria
bovina. Se procesaron las células musculares mediante el
procedimiento de explante de tejidos usando el Medio de Eagle con la
Modificación de Dulbecco (DMEM) (HyClone Laboratories, Inc., Logan,
UTA), completado con 10% de suero fetal vacuno. Las células se
incubaron en una cámara de atmósfera humidificada que contenía 5% de
CO_{2} y se mantuvo a 37ºC.
Se obtuvo tejido vesical canino asépticamente de
animales sacrificados. El tejido vesical se enjuagó repetidamente
con suero salino tampón fosfato (PBS). La submucosa se
microdiseccionó y se aisló de las capas muscular y serosa. La
submucosa aislada se mantuvo entonces a 4ºC durante un periodo
entre 6 y 12 meses. Todos los segmentos de submucosa vesical
alogénica, con un tamaño de 4 x 5 cm, se expusieron a luz UV
durante 24 horas para esterilizar los segmentos. Se sembraron cinco
segmentos con las células musculares expandidas in vitro
sobre un lado, y con células uroteliales en el lado opuesto. Estos
escafoides célula-submucosa se dejaron en cultivo
durante 7 días antes del implante. Los segmentos de submucosa de
vejiga remanentes no se sembraron con células.
Se llevaron a cabo una cistografía fluoroscópica
preoperativa y estudios urodinámicos en todos los animales. Bajo
anestesia general, diez perros de caza sufrieron cistotomías
cruzadas en la zona de la vejiga. Se llevó a cabo la cistoplastia
de aumento con la submucosa vesical alogénica sembrada con células
uroteliales y musculares en cinco animales, y con submucosa vesical
aislada alogénica sin células añadidas en los cinco animales
restantes. Para la anastomosis se usó una única capa de suturas
trenzadas continuas con vicryl 4-0. Se colocaron
suturas no absorbibles de nylon 5-0 en las cuatro
zonas quirúrgicas como marcadores. Las vejigas aumentadas se
cubrieron con omento. Se usaron catéteres de cistostomía para la
derivación urinaria durante un periodo entre 10 y 14 días. Se
llevaron a cabo estudios urodinámicos y cistografía fluoroscópica
en todos los perros después de uno, dos y tres meses de la
operación. Las vejigas aumentadas se recuperaron dos y tres meses
después del aumento y se examinaron bastamente e histológicamente
con tintes de hematoxilina y eosina.
Durante la duración del estudio, ninguno de los
perros demostraron ningún efecto adverso. Todos los animales
sobrevivieron hasta el momento del sacrificio sin ninguna
complicación destacable, como infección del tracto urinario o
formación de cálculos. La cistografía fluoroscópica de todas las
vejigas aumentadas mostró una configuración de vejiga normal, sin
ninguna fuga después de uno, dos y tres meses del
procedimiento.
Los resultados se muestran gráficamente en la
Figura 2 (SVA: submucosa vesical alogénica; SVA + células: submucosa
vesical alogénica sembrada con células uroteliales y musculares).
Las vejigas aumentadas con la submucosa vesical alogénica sembrada
con células mostró un aumento medio en su capacidad de 99%. Las
vejigas aumentadas con la submucosa vesical aislada libre de
células mostraron un aumento medio de 30%. Todos los animales
mostraron una adaptabilidad de la vejiga normal, tal y como
mostraron los estudios urodinámicos.
En la recuperación, las vejigas aumentadas se
mostraron bastamente normales, sin ninguna evidencia de formación
diverticular en la región del injerto. El grosor del segmento
injertado era similar al del tejido vesical nativo. No hubo
evidencia de adhesión o fibrosis. Histológicamente, todas las
vejigas recuperadas contenían una organización celular normal, que
consistía en un lumen de líneas uroteliales rodeado por tejido de
submucosa y músculo liso. En todos los especimenes, resultó evidente
una respuesta angiogénica.
Los resultados mostraron que la submucosa vesical
sembrada con células uroteliales y musculares puede formar nuevo
tejido vesical que es histológica y funcionalmente indistinguible de
la vejiga nativa. Este resultado puede deberse a un posible
mantenimiento de la estructura arquitectónica de la vejiga debido a
la matriz extracelular regenerada por las células sembradas. Las
células uroteliales y musculares sembradas en la submucosa
alogénica parecen prevenir la reabsorción del injerto. Esta
tecnología es capaz de formar un tejido vesical nuevo, que es
anatómica y funcionalmente similar al de las vejigas normales.
Claims (9)
1. Submucosa vesical aislada, que:
- (a)
- se usa en la terapia, y/o
- (b)
- se siembra con células (por ejemplo de un tipo encontrado en el tejido del sujeto).
2. La submucosa de la reivindicación 1, para el
aumento (por ejemplo, quirúrgicamente), reparación o reconstrucción
de tejidos en un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano).
3. La submucosa de las reivindicaciones 1 ó 2, en
la que el tejido es tejido vesical.
4. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que es alogénica o xenógena.
5. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que además comprende un factor de
crecimiento para promover el crecimiento del tejido.
6. La submucosa de una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que posee una primera y una segunda
superficie, y se siembra con un primer tipo de célula sobre la
primera superficie y se siembra con un segundo tipo de célula sobre
la segunda superficie.
7. La submucosa de la reivindicación 6, en la que
el primer tipo de células comprende células uroteliales y el segundo
tipo de células comprende células musculares.
8. Un procedimiento in vitro para producir
submucosa vesical aislada sembrada con células, que comprende las
etapas de sembrado de la submucosa vesical aislada proporcionada con
células.
9. Uso de la submucosa vesical aislada (por
ejemplo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 o según puede obtenerse mediante el procedimiento de la
reivindicación 8) en la elaboración de un medicamento para aumentar
(por ejemplo, quirúrgicamente), reparar o reconstruir el tejido en
un sujeto (por ejemplo, en un sujeto humano).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2402996P | 1996-08-16 | 1996-08-16 | |
| US2406996P | 1996-08-16 | 1996-08-16 | |
| US24069P | 1996-08-16 | ||
| US24029P | 1996-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197360T3 true ES2197360T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=26697945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97938438T Expired - Lifetime ES2197360T3 (es) | 1996-08-16 | 1997-08-15 | Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0927052B1 (es) |
| JP (1) | JP3816534B2 (es) |
| AT (1) | ATE237371T1 (es) |
| AU (1) | AU4076097A (es) |
| CA (1) | CA2263144A1 (es) |
| DE (1) | DE69721021T2 (es) |
| ES (1) | ES2197360T3 (es) |
| WO (1) | WO1998006445A1 (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6334872B1 (en) | 1994-02-18 | 2002-01-01 | Organogenesis Inc. | Method for treating diseased or damaged organs |
| US6485723B1 (en) | 1995-02-10 | 2002-11-26 | Purdue Research Foundation | Enhanced submucosal tissue graft constructs |
| US20020095218A1 (en) | 1996-03-12 | 2002-07-18 | Carr Robert M. | Tissue repair fabric |
| CA2307567C (en) * | 1997-10-31 | 2009-01-20 | Children's Medical Center Corporation | Polymer matrix/cell construct for bladder reconstruction |
| CA2334364C (en) | 1998-06-05 | 2011-01-04 | Organogenesis Inc. | Bioengineered flat sheet graft prostheses |
| CA2334228C (en) | 1998-06-05 | 2010-09-28 | Organogenesis Inc. | Bioengineered vascular graft support prostheses |
| MXPA00012064A (es) | 1998-06-05 | 2003-04-22 | Organogenesis Inc | Protesis de injerto tubular biodisenadas. |
| DE69940507D1 (de) | 1998-06-05 | 2009-04-16 | Organogenesis Inc | Biotechnisch erzeugte gefässprothese für die implantation |
| US6428802B1 (en) | 1999-12-29 | 2002-08-06 | Children's Medical Center Corp. | Preparing artificial organs by forming polylayers of different cell populations on a substrate |
| US6638312B2 (en) | 2000-08-04 | 2003-10-28 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Reinforced small intestinal submucosa (SIS) |
| ATE499908T1 (de) | 2001-07-16 | 2011-03-15 | Depuy Products Inc | Gerät zur reparatur von knorpelmaterial |
| WO2003007788A2 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Depuy Products, Inc. | Unitary surgical device and method |
| US7201917B2 (en) | 2001-07-16 | 2007-04-10 | Depuy Products, Inc. | Porous delivery scaffold and method |
| DE10146903C1 (de) * | 2001-09-24 | 2002-11-14 | Cytonet Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von in vitro-Hohlorganen |
| DE60333277D1 (de) * | 2002-05-02 | 2010-08-19 | Purdue Research Foundation | Transplantatkonstrukte mit verbesserter vaskularisierung |
| JP2005524699A (ja) * | 2002-05-02 | 2005-08-18 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 血管新生が促進された移植片構成物 |
| WO2003092604A2 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Purdue Research Foundation | Vascularization enhanced graft constructs |
| US7569233B2 (en) | 2004-05-04 | 2009-08-04 | Depuy Products, Inc. | Hybrid biologic-synthetic bioabsorbable scaffolds |
| DE102004037184B9 (de) * | 2004-07-30 | 2006-01-05 | Technische Universität Dresden | Gewebetransplantatkonstrukt zur Rekonstruktion eines menschlichen oder tierischen Organs |
| US7354627B2 (en) | 2004-12-22 | 2008-04-08 | Depuy Products, Inc. | Method for organizing the assembly of collagen fibers and compositions formed therefrom |
| US7759120B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-07-20 | Kps Bay Medical, Inc. | Seeding implantable medical devices with cells |
| US20060199265A1 (en) | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Wolf Michael F | Seeding implantable medical devices with cells |
| DE102005017000B4 (de) * | 2005-04-13 | 2007-10-04 | Technische Universität Dresden | Verfahren zur Herstellung eines Gewebetransplantatkonstruktes zur Rekonstruktion eines menschlichen oder tierischen Organs |
| US7595062B2 (en) | 2005-07-28 | 2009-09-29 | Depuy Products, Inc. | Joint resurfacing orthopaedic implant and associated method |
| US9580688B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-02-28 | Wake Forest University Health Sciences | Kidney structures and methods of forming the same |
| CN101827933B (zh) | 2007-06-08 | 2014-01-29 | 韦克福里斯特大学健康科学院 | 治疗肾功能衰竭的选择性细胞疗法 |
| US10590391B2 (en) | 2007-06-08 | 2020-03-17 | Wake Forest University Health Sciences | Selective cell therapy for the treatment of renal failure |
| US9878071B2 (en) | 2013-10-16 | 2018-01-30 | Purdue Research Foundation | Collagen compositions and methods of use |
| EP3185922B1 (en) | 2014-08-27 | 2025-04-02 | Purdue Research Foundation | Collagen-based therapeutic delivery systems |
| US11919941B2 (en) | 2015-04-21 | 2024-03-05 | Purdue Research Foundation | Cell-collagen-silica composites and methods of making and using the same |
| ES3040675T3 (en) | 2017-01-31 | 2025-11-04 | Geniphys Inc | Methods and compositions for matrix preparation |
| EP3615568A4 (en) | 2017-04-25 | 2021-01-20 | Purdue Research Foundation | TISSUE RESTORATION THREE-DIMENSIONAL (3D) ARTIFICIAL MUSCLE |
| EP4096635A4 (en) | 2020-01-27 | 2024-02-21 | GeniPhys, Inc. | BIOLOGICAL FILLER FOR TISSUE RESTORATION AND REGENERATION |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902508A (en) * | 1988-07-11 | 1990-02-20 | Purdue Research Foundation | Tissue graft composition |
| US5281422A (en) * | 1991-09-24 | 1994-01-25 | Purdue Research Foundation | Graft for promoting autogenous tissue growth |
| AU2900792A (en) * | 1991-10-24 | 1993-05-21 | Children's Medical Center Corporation | Neomorphogenesis of urological structures in vivo from cell culture |
| US5352463A (en) * | 1992-11-13 | 1994-10-04 | Badylak Steven F | Tissue graft for surgical reconstruction of a collagenous meniscus and method therefor |
| US5275826A (en) * | 1992-11-13 | 1994-01-04 | Purdue Research Foundation | Fluidized intestinal submucosa and its use as an injectable tissue graft |
| JPH11508151A (ja) * | 1995-04-07 | 1999-07-21 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 膀胱再建方法及び膀胱再建用組織グラフト |
| US5554389A (en) * | 1995-04-07 | 1996-09-10 | Purdue Research Foundation | Urinary bladder submucosa derived tissue graft |
| US5711969A (en) * | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Purdue Research Foundation | Large area submucosal tissue graft constructs |
-
1997
- 1997-08-15 JP JP51011498A patent/JP3816534B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-15 EP EP97938438A patent/EP0927052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 ES ES97938438T patent/ES2197360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-15 WO PCT/US1997/014604 patent/WO1998006445A1/en not_active Ceased
- 1997-08-15 CA CA002263144A patent/CA2263144A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-15 AU AU40760/97A patent/AU4076097A/en not_active Abandoned
- 1997-08-15 AT AT97938438T patent/ATE237371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-15 DE DE69721021T patent/DE69721021T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE237371T1 (de) | 2003-05-15 |
| EP0927052B1 (en) | 2003-04-16 |
| DE69721021D1 (de) | 2003-05-22 |
| JP2000516503A (ja) | 2000-12-12 |
| CA2263144A1 (en) | 1998-02-19 |
| JP3816534B2 (ja) | 2006-08-30 |
| WO1998006445A1 (en) | 1998-02-19 |
| AU4076097A (en) | 1998-03-06 |
| EP0927052A1 (en) | 1999-07-07 |
| DE69721021T2 (de) | 2004-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2197360T3 (es) | Submucosa vesical sembrada con celulas para la reconstruccion del tejido. | |
| US6171344B1 (en) | Bladder submucosa seeded with cells for tissue reconstruction | |
| JP4057781B2 (ja) | 膀胱再構成 | |
| US8663675B2 (en) | Injectable matrix having a polymer and a stem cell niche composed of cup-shaped nanoparticles containing growth factors or physiological agents for organ reconstruction | |
| Atala | Tissue engineering in urologic surgery | |
| Atala | Bladder regeneration by tissue engineering. | |
| EP2025353A2 (en) | Injectable polysaccharide-cell compositions | |
| US20080081362A1 (en) | Multilayered Composite for Organ Augmentation and Repair | |
| ES2935163T3 (es) | Prótesis tubulares | |
| WO1994025080A1 (en) | Injectable polysaccharide-cell compositions | |
| Falke et al. | Tissue engineering of the bladder | |
| Atala | New methods of bladder augmentation | |
| Chun et al. | Urethroplasty using autologous urethral tissue-embedded acellular porcine bladder submucosa matrix grafts for the management of long-segment urethral stricture in a rabbit model | |
| JP2008043782A (ja) | 注入可能な多糖類−細胞組成物 | |
| US20030211601A1 (en) | Isolated bladder submucosa for tissue reconstruction | |
| Shokeir | Bladder regeneration: between the idea and reality. | |
| AU780110B2 (en) | Bladder submucosa seeded with cells for tissue reconstruction | |
| Atala | Future perspectives in bladder reconstruction | |
| Baiguera et al. | Trachea | |
| Marcovich | APPROACHES TO TISSUE ENGINEERING IN THE URINARY TRACT. | |
| Mirzazadeh et al. | Bioengineering of the Lower Urinary Tract | |
| HK1128888A (en) | Injectable polysaccharide-cell compositions |