ES2197480T3

ES2197480T3 - Polimorfos de 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo.

Info

Publication number: ES2197480T3
Application number: ES98932930T
Authority: ES
Inventors: Doris P. Schumacher; Junning Lee; Lawrence R. Rogers; Charles G. Eckhart; Naneshwar S. Sawant; Michael B. Mitchell
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2004-01-01
Anticipated expiration: 2018-07-01
Also published as: HUP0004308A2; DE69814076T2; CN1261886A; UA62976C2; JP2009242436A; DE69814076D1; JP2002507991A; HK1024687A1; EP0993455B1; PL337712A1; AU8271098A; KR20010014316A; AR013161A1; ZA985783B; MY132943A; NZ501417A; BR9811658A; CA2294352A1; SK185299A3; AU734487B2

Abstract

Se presentan polimorfos cristalinos de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11-{(}4-piperidilideno{-5h-benzo{[}5,6{]}ciclohepta{[}1,2-b{]}piridina representados por la fórmula (I), composiciones farmacéuticas que contienen los polimorfos y procedimientos de utilización de los polimorfos para el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos tales como el hombre.

Description

Polimorfosde8-cloro-6,11-dihidro-1-(4-piperidilidén)-5h- benzos[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a polimorfos cristalinos de 8- cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6] ciclohepta[1,2-b]piridina (llamado a partir de aquí ``descarboniletoxiloratadina'') representados por la fórmula

1

a composiciones farmacéuticas que contienen estos polimorfos y a métodos de utilización de estos polimorfos para tratar reacciones alérgicas en mamíferos.

La patente de EE.UU. nº4.659.716 describe la descarboniletoxiloratadina que posee propiedades antihistamínicas sin propiedades sustancialmente sedantes. Esta patente de EE.UU. describe también métodos para la preparación de descarboniletoxiloratadina y su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos.

Para preparar composiciones farmacéuticas que contengan descarboniletoxiloratadina para su administración a mamíferos, conforme a los requisitos exactos del Registro de Salud de las Autoridades estadounidenses e internacionales, p. ej. los requisitos de las Buenas Prácticas de Fabricación (``BPF'') de la FDA, es necesario producir descarboniletoxiloratadina en la forma más pura posible, especialmente en una forma que tenga propiedades físicas constantes.

Sumario de la invención

Los autores de la invención han descubierto que la descarboniletoxiloratadina puede existir bajo la forma de dos polimorfos cristalinos diferentes, teniendo cada uno propiedades físicas distintas.

De acuerdo con ello, esta invención proporciona el poliformo cristalino de forma 1 descarboniletoxiloratadina esencialmente exento del polimorfo de la forma 2 y caracterizado por el patrón siguiente de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en los términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') aproximadamente a:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espaciado ``d'' \+ IR\cr  ( \pm  0,04)\+\cr  9,04 \+ débil\cr  6,42
\+ débil\cr  5,67 \+ débil\cr  5,02 \+ débil\cr  3,58 \+
débil\cr}

Esta invención proporciona también el polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina esencialmente exento del polimorfo de forma 2 y caracterizado por el patrón siguiente de pulvidifracción de rayos X, esencialmente exento de polimorfo de la forma 2 y que tiene picos característicos expresados en los términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') (s = fuerte, m = media, w = débil, v = mucha y d = difusa) aproximadamente a:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado ``d'' \+ IR \\\hline  9,04  \+ W \\\hline  7,24  \+ M
\\\hline  7,11  \+ VWD \\\hline  6,69  \+ M \\\hline  6,42  \+ W
\\\hline  6,02  \+ W \\\hline  5,84  \+ VW \\\hline  5,67  \+ W
\\\hline  5,02  \+ W \\\hline  4,73  \+ M \\\hline  4,54  \+ W
\\\hline  4,48  \+ W \\\hline  4,40  \+ M \\\hline  4,29  \+ WD
\\\hline  4,25  \+ W \\\hline  4,18  \+ VS \\\hline  3,72  \+ W
\\\hline  3,68  \+ W \\\hline  3,63  \+ W \\\hline  3,58  \+ W
\\\hline  3,52  \+ M \\\hline  3,45  \+ W \\\hline  3,37  \+ S
\\\hline  3,23  \+ W \\\hline  3,19  \+ M \\\hline  3,14  \+ VWD
\\\hline  3,10  \+ VWD \\\hline  3,04  \+ M \\\hline  2,99  \+ VWD
\\\hline  2,93  \+ VWD \\\hline  2,87  \+ VWD \\\hline  2,84  \+ M
\\\hline  2,79  \+ VWD \\\hline  2,73  \+ VWD \\\hline  2,70  \+ VWD
\\\hline  2,65  \+ W \\\hline  2,57  \+ VWD \\\hline  2,56  \+ VWD
\\\hline  2,55  \+ VWD \\\hline  2,51  \+ VWD \\\hline  2,48  \+ VWD
\\\hline  2,47  \+ VWD \\\hline  2,44  \+ VWD \\\hline  2,42  \+ WD
\\\hline  2,37  \+ VWD \\\hline  2,34  \+ WD \\\hline  2,32  \+ WD
\\\hline  2,29  \+ VWD \\\hline  2,27  \+ W
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Esta invención proporciona, además, el polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina sustancialmente exento del polimorfo de forma 1 y caracterizado por el patrón siguiente de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en los términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') aproximadamente a:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Espaciado ``d'' \+ IR\cr  ( \pm  0,04)\+\cr  8,34 \+ débil\cr  6,87
\+ media\cr  6,20 \+ media\cr  4,90 \+
media\cr}

Esta invención proporciona también el polimorfo cristalino de forma 2 descarboniletoxiloratadina sustancialmente exento del polimorfo de forma 1 y caracterizado por el patrón siguiente de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') (s = fuerte, m = media, w = débil, v = mucha y d = difusa) aproximadamente a:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado ``d''  \+ IR \\\hline  8,34  \+ W \\\hline  7,21  \+ W
\\\hline  6,87  \+ M \\\hline  6,75  \+ M \\\hline  6,20  \+ M
\\\hline  6,04  \+ M \\\hline  5,91  \+ VW \\\hline  4,90  \+ M
\\\hline  4,71  \+ M \\\hline  4,64  \+ M \\\hline  4,50  \+ WD
\\\hline  4,39  \+ VS \\\hline  4,34  \+ S \\\hline  4,19  \+ VWS
\\\hline  4,08  \+ W \\\hline  3,95  \+ S \\\hline  3,84  \+ M
\\\hline  3,66  \+ S \\\hline  3,52  \+ W \\\hline  3,46  \+ W
\\\hline  3,45  \+ WD \\\hline  3,39  \+ W \\\hline  3,25  \+ S
\\\hline  3,18  \+ W \\\hline  3,11  \+ W \\\hline  3,07  \+ M
\\\hline  2,95  \+ W \\\hline  2,88  \+ WD \\\hline  2,81  \+ WD
\\\hline  2,79  \+ WD \\\hline  2,72  \+ VW \\\hline  2,59  \+ VW
\\\hline  2,51  \+ WD \\\hline  2,45  \+ VWD \\\hline  2,40  \+ VWD
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado ``d''  \+ IR \\\hline  2,38  \+ VWD \\\hline  2,32  \+
VWD \\\hline  2,30  \+ VWD
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 presenta el espectro de infrarrojos del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina en estado de mezcla en aceite mineral.

La figura 2 presenta el espectro de infrarrojos del polimorfo de forma 2 descarboniletoxiloratadina en estado de mezcla en aceite mineral.

Descripción detallada de la invención

La frase ``polimorfo de forma 1 esencialmente exento de polimorfo de la forma 2'', tal como se usa aquí, significa que el polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina, preparado de acuerdo con esta invención, contiene menos de aproximadamente 1% de la forma 2 medido mediante análisis del espectro de infrarrojos con un espectrómetro FTIR. El polimorfo de forma 1 preparado de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 no tiene una cantidad de forma 2 detectable por espectrofotometría FTIR. La frase ``polimorfo de forma 2 esencialmente exento de polimorfo de forma 1'', tal como se usa aquí, significa que el polimorfo de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina, preparado de acuerdo con esta invención, contiene menos de aproximadamente 15%, preferiblemente menos de aproximadamente 10% y, más preferiblemente, menos de aproximadamente 5-8% de la forma 1, medidos mediante análisis del espectro de infrarrojos con un espectrómetro FTIR.

La descarboxiloratina preparada según se describe en la patente de EE.UU. nº4.659.716, se aisló como la sal de ácido acético (Ejemplo III) y como una mezcla de polimorfos de la base libre del hexano (ver Ejemplos V y VI).

Los autores de la invención han descubierto que la descarboniletoxiloratadina existe como una mezcla de polimorfos. Esta mezcla podría conducir a la preparación de un producto de descarboniletoxiloratadina que existiría como una mezcla variable de composición variable (esto es, cantidades porcentuales variables de polimorfos) que tendría propiedades físicas variables, una situación inaceptable según los requisitos estrictos de las BPF (Buenas Prácticas de Fabricación).

Los autores de la invención han descubierto disolventes específicos y condiciones experimentales que producen consecuentemente dos polimorfos cristalinos diferentes de la descarboniletoxiloratadina, permitiendo de este modo la preparación comercial de un producto farmacéutico consecuente con propiedades físicas constantes.

En el curso del desarrollo de polimorfos cristalinos puros de descarboniletoxiloratadina para una composición farmacéutica preparada de acuerdo con las regulaciones exactas de las BPF, estos autores ensayaron muchos sistemas de disolventes, la mayoría de los cuales produjeron solamente mezclas de polimorfos. Sorprendentemente, descubrieron que ciertos disolventes alcohólicos, por ejemplo hexanol y metanol, produjeron el 100% de polimorfo de forma 1, pero otros, por ejemplo 3-metil-1-butanol y ciclohexanol, produjeron cantidades significativas de la forma 2. Los disolventes clorados, por ejemplo diclorometano, produjeron la forma 1 sustancialmente exenta de la forma 2, pero los compuestos estaban descoloridos. Los disolventes éteres tales como dioxano produjeron la forma 1 sustancialmente exenta de la forma 2, pero otros éteres de alcanos, por ejemplo el éter diisopropílico, produjeron la forma 1 con cantidades significativas de la forma 2 y el éter di-n-butílico favoreció la formación de la forma 2. Cetonas tales como la metil-isobutil-cetona produjeron polimorfo cristalino de forma 1 esencialmente exento de la forma 2, pero la metil-butil- cetona produjo una mezcla de la forma 1 y de la forma 2 en proporción 8:1. Se prefiere el uso de metil-isobutil-cetona para producir polimorfo cristalino de forma 1 esencialmente exento de forma 2.

Se ha encontrado que solamente acetato de etilo y éter di-n-butílico producían el polimorfo cristalino de forma 2 sustancialmente exento de forma 1. La utilización de éter di-n-butílico se prefiere para producir la forma cristalina 2 sustancialmente exenta de la forma 1.

El espectro de infrarrojos del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina tomado sobre una mezcla en aceite mineral se caracteriza por los siguientes tres picos característicos (en centímetros inversos) no encontrados en el polimorfo puro de forma 2, aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3303

1290

803

780

Un espectro de infrarrojos más completo del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina tomado sobre una mezcla en aceite mineral se caracteriza por los siguientes picos característicos (en centímetros inversos) aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 3303 \+ \\\hline   \+ 3052 \+ \\\hline   \+ 3012 \+ \\\hline  
\+ 1636 \+ \\\hline   \+ 1586 \+ \\\hline   \+ 1566 \+ \\\hline   \+
1357 \+ \\\hline   \+ 1331 \+ \\\hline   \+ 1290 \+ \\\hline   \+
1273 \+ \\\hline   \+ 1249 \+ \\\hline   \+ 1231 \+ \\\hline   \+
1219 \+ \\\hline   \+ 1201 \+ \\\hline   \+ 1190 \+ \\\hline   \+
1177 \+ \\\hline   \+ 1142 \+ \\\hline   \+ 119 \+ \\\hline   \+
1100 \+ \\\hline   \+ 1086 \+ \\\hline   \+ 1057 \+ \\\hline   \+
1029 \+ \\\hline   \+ 1008 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 987 \+ \\\hline   \+ 946 \+ \\\hline   \+ 934 \+ \\\hline   \+
906 \+ \\\hline   \+ 882 \+ \\\hline   \+ 873 \+ \\\hline   \+ 847
\+ \\\hline   \+ 816 \+ \\\hline   \+ 803 \+ \\\hline   \+ 780 \+
\\\hline   \+ 767 \+ \\\hline   \+ 726 \+ \\\hline   \+ 703 \+
\\\hline   \+ 681 \+ \\\hline   \+ 642 \+ \\\hline   \+ 572 \+
\\\hline   \+ 549 \+ \\\hline   \+ 530 \+ \\\hline   \+ 520 \+
\\\hline   \+ 498 \+ \\\hline   \+ 490 \+ \\\hline   \+ 449 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

El espectro de infrarrojos del polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina tomado sobre una mezcla en aceite mineral se caracteriza por los siguientes cinco picos característicos (en centímetros inversos) no encontrados en el polimorfo de forma 1, aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3326

1153

1133

795

771

655

Un espectro de infrarrojos más completo del polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina tomado sobre una mezcla en aceite mineral se caracteriza por los siguientes picos característicos (en centímetros inversos), aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 3326 \+ \\\hline   \+ 3304 \+ \\\hline   \+ 3052 \+ \\\hline  
\+ 3015 \+ \\\hline   \+ 1635 \+ \\\hline   \+ 1586 \+ \\\hline   \+
1569 \+ \\\hline   \+ 1558 \+ \\\hline   \+ 1479 \+ \\\hline   \+
1456 \+ \\\hline   \+ 1437 \+ \\\hline   \+ 1420 \+ \\\hline   \+
1398 \+ \\\hline   \+ 1383 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 1328 \+ \\\hline   \+ 1301 \+ \\\hline   \+ 1282 \+ \\\hline  
\+ 1265 \+ \\\hline   \+ 1250 \+ \\\hline   \+ 1199 \+ \\\hline   \+
1174 \+ \\\hline   \+ 1153 \+ \\\hline   \+ 1133 \+ \\\hline   \+
1118 \+ \\\hline   \+ 1089 \+ \\\hline   \+ 1010 \+ \\\hline   \+
977 \+ \\\hline   \+ 951 \+ \\\hline   \+ 915 \+ \\\hline   \+ 887
\+ \\\hline   \+ 868 \+ \\\hline   \+ 846 \+ \\\hline   \+ 816 \+
\\\hline   \+ 795 \+ \\\hline   \+ 781 \+ \\\hline   \+ 771 \+
\\\hline   \+ 730 \+ \\\hline   \+ 707 \+ \\\hline   \+ 688 \+
\\\hline   \+ 655 \+ \\\hline   \+ 623 \+ \\\hline   \+ 570 \+
\\\hline   \+ 550 \+ \\\hline   \+ 528 \+ \\\hline   \+ 515 \+
\\\hline   \+ 493 \+ \\\hline   \+ 467 \+ \\\hline   \+ 447 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Estos espectros de infrarrojos se obtuvieron sobre mezclas en aceite mineral medidas con un espectrómetro FTIR Mattson Galaxy 6021. Las mezclas en aceite mineral se prepararon y se colocaron entre placas de NaCl o de KBr de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea de EE.UU. (USP) <197M>. Ver también ``Experiments in Techniques of OInfrared Spectroscopy'', R.W.Hannah y J.S.Swinehart Perkin-Elmer Corporation, septiembre, 1974, págs. 6-1 a 6-6. Los datos espectrales se presentaron en una absorbancia de aproximadamente 3370 a 3250 cm^{-1}. Se integró el área de los picos a 3326 \pm 1 cm^{-1} (forma 2) y a 3303 \pm 1 cm^{- 1} (forma 1) para obtener la relación de la forma 2 a la forma 1.

Los patrones de pulvidifracción de rayos X se midieron sobre un sistema automatizado de difractómetro Philips APD3720 (modelo PW 1800). La fuente de radiación era cobre (K-alfa) y el tubo largo de foco fino conectado a un generador de rayos X Philips XRG 3100 operaba a 45KV y 40 mA. El ángulo de salida era de 6 grados y se utilizó un monocromador de grafito. Se empleó un detector de escintilación y se obtuvieron datos con una tasa de barrido de 0,025 grados por segundo, un tamaño de paso de 0,010 y un tiempo de paso de 40 segundos por grado.

A continuación se expone el patrón de pulvidifracción de rayos X distintivo del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR''):

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  espaciado``d'' ( \pm  0,04) \+  IR \cr  9,04 \+ Débil\cr
 6,42 \+ Débil\cr  5,67 \+ Débil\cr  5,02 \+ Débil\cr  3,58 \+
Débil\cr}

A continuación se expone un patrón de pulvidifracción de rayos X más completo del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR''):

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado ``d''  \+ IR \\\hline  9,04  \+ W \\\hline  7,24  \+ M
\\\hline  7,11  \+ VWD \\\hline  6,69  \+ M \\\hline  6,42  \+ W
\\\hline  6,02  \+ W \\\hline  5,84  \+ VW \\\hline  5,67  \+ W
\\\hline  5,02  \+ W \\\hline  4,73  \+ M \\\hline  4,54  \+ W
\\\hline  4,48  \+ W \\\hline  4,40  \+ M \\\hline  4,29  \+ WD
\\\hline  4,25  \+ W \\\hline  4,18  \+ VS \\\hline  3,72  \+ W
\\\hline  3,68  \+ W \\\hline  3,63  \+ W \\\hline  3,58  \+ W
\\\hline  3,52  \+ M \\\hline  3,45  \+ W \\\hline  3,37  \+ S
\\\hline  3,23  \+ W \\\hline  3,19  \+ M \\\hline  3,14  \+ VWD
\\\hline  3,10  \+ VWD \\\hline  3,04  \+ M \\\hline  2,99  \+ VWD
\\\hline  2,93  \+ VWD \\\hline  2,87  \+ VWD \\\hline  2,84  \+ W
\\\hline  2,79  \+ VWD \\\hline  2,73  \+ VWD \\\hline  2,70  \+ VWD
\\\hline  2,65  \+ W
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

(continuación)

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado ``d''  \+ IR \\\hline  2,57  \+ VWD \\\hline  2,56  \+
VWD \\\hline  2,55  \+ VWD \\\hline  2,51  \+ VWD \\\hline  2,48  \+
VWD \\\hline  2,47  \+ VWD \\\hline  2,44  \+ VWD \\\hline  2,42  \+
WD \\\hline  2,37  \+ VWD \\\hline  2,34  \+ WD \\\hline  2,32  \+
WD \\\hline  2,29  \+ VWD \\\hline  2,27  \+ W
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

A continuación se expone el patrón de pulvidifracción de rayos X distintivo del polimorfo cristalino de forma 2 que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR''):

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  espaciado``d'' ( \pm  0,04) \+  IR \cr  8,34 \+ Débil\cr
 6,87 \+ Media\cr  6,30 \+ Media\cr  4,90 \+
Media\cr}

A continuación se expone un patrón de pulvidifracción de rayos X más completo del polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR''):

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado d  \+ IR \\\hline  8,34  \+ W \\\hline  7,21  \+ W
\\\hline  6,87  \+ M \\\hline  6,75  \+ M \\\hline  6,20  \+ M
\\\hline  6,04  \+ M \\\hline  5,91  \+ VW \\\hline  4,90  \+ M
\\\hline  4,71  \+ M \\\hline  4,64  \+ M \\\hline  4,50  \+ WD
\\\hline  4,39  \+ VS \\\hline  4,34  \+ S \\\hline  4,19  \+ VWD
\\\hline  4,08  \+ W \\\hline  3,95  \+ S \\\hline  3,84  \+ M
\\\hline  3,66  \+ S \\\hline  3,52  \+ W \\\hline  3,46  \+ W
\\\hline  3,45  \+ WD \\\hline  3,29  \+ W \\\hline  3,25  \+ S
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline
 espaciado d  \+ IR \\\hline  3,18  \+ W \\\hline  3,11  \+ W
\\\hline  3,07  \+ M \\\hline   2,95  \+ W \\\hline  2,88  \+ WD
\\\hline  2,81  \+ WD \\\hline  2,79  \+ WD \\\hline  2,72  \+ VW
\\\hline  2,59  \+ VW \\\hline  2,51  \+ WD \\\hline  2,45  \+ VWD
\\\hline  2,40  \+ VWD \\\hline  2,38  \+ VWD \\\hline  2,32  \+ VWD
\\\hline  2,30  \+ VWD
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener, además de una cantidad antialérgicamente efectiva del polimorfo cristalino de forma 1 o de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina como ingrediente activo, vehículos inertes farmacéuticamente aceptables que pueden ser sólidos o líquidos. Las composiciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En las tabletas el compuesto activo está mezclado con un vehículo que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y están compactados en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 20 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Ha de entenderse que el término ``composiciones'' pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo, lo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por el vehículo que está, por lo tanto, en asociación con él. Igualmente, están incluidos los sellos. Las tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas sólidas de dosificación, adecuadas para la administración oral.

Para la preparación de supositorios, se funde primeramente una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y en ella se dispersa homogéneamente el ingrediente activo mediante agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y, con ello solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse las soluciones en agua o en agua-propilenglicol para administración tópica. Las preparaciones líquidas también pueden formularse en disolución en solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse añadiendo el componente activo al agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes, edulcorantes, solubilizantes y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando en agua el componente activo finamente dividido con material viscoso, esto es gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se contempla la formulación tópica útil para administración nasal u oftálmica. Formulaciones tópicas adecuadas para administración nasal pueden ser soluciones o suspensiones. Formulaciones oftálmicas pueden ser soluciones, suspensiones o ungüentos. Los ungüentos contienen habitualmente vehículos lipófilos tales como aceite mineral y/o petrolato. La solución para administración oftálmica puede contener cloruro sódico, ácido y/o base para ajustar el pH, así como agua purificada y conservantes.

La cantidad antialérgicamente efectiva del polimorfo de forma 1 o de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina para administración tópica varía del 0,1 al 5% en peso de la composición farmacéutica total. La cantidad preferida varía del 0,5 al 2% en peso de la composición farmacéutica total.

La cantidad antialérgicamente efectiva del polimorfo de forma 1 o de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina para administración oral varía desde aproximadamente 1 a 50 mg/día, de preferencia, aproximadamente 2,5 a 20 mg/día y más preferiblemente de aproximadamente 5 a 10 mg/día en dosis única o dosis divididas. La cantidad más preferida es 5,0 mg, una vez al día.

Por supuesto, la dosificación precisa y el régimen de dosificación pueden variar dependiendo de las condiciones de los pacientes (por ejemplo, su edad o sexo) así como de la gravedad de la situación alérgica que haya de tratarse. La determinación de la dosificación y del régimen de dosificación adecuados para un paciente en particular dependerá del criterio del profesional que le atiende.

Los polimorfos de forma 1 y de forma 2 de la descarboxiletoxiloratadina poseen propiedades antihistamínicas. Estas propiedades antihistamínicas se han demostrado en modelos convencionales con animales, tales como la prevención de la mortalidad inducida por histamina en cobayas. La actividad antihistamínica de la forma 1 y de la forma 2 también se ha demostrado en un modelo de monos.

Ejemplo 1 Preparación del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina

A una solución de 60,0 kg de copos de hidróxido potásico en 200 litros de alcoholes metilados industriales se añadieron 50,0 kg de loratadina (disponible de Schering Corporation, Kenilworth, NJ, ver también la patente de EE.UU. nº4.282.233). La mezcla así formada se calentó a reflujo durante 3 horas y se añadieron 150 litros de agua. La mezcla así formada se destiló a presión atmosférica hasta que la mezcla alcanzó una temperatura de 108ºC. La mezcla se enfrió a 68ºC y se añadieron 150 litros de metil- isobutil-cetona (MIBC) y la mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. La capa orgánica se separó y se lavó con agua a 80ºC hasta que la capa acuosa separada tuvo un pH de 9. Se separaron entonces de la capa orgánica cincuenta (50) litros de MIBC por destilación a presión atmosférica y la capa orgánica, así formada, se enfrió a aproximadamente 0ºC durante 1 hora. El producto cristalino resultante se separó por centrifugación, se lavó con 2 x 12 litros de MIBC a temperatura ambiente y se escurrió en una centrífuga a alta velocidad. El producto, así formado, se secó a 60ºC durante 6 horas para dar 29,05 kg del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina en forma de un sólido blanco cristalino, p.f. 156,8-157,7. La estructura del compuesto del título se confirmó por comparación de sus IR y RMN con los espectros de un estándar de referencia.

Ejemplo 2 Preparación del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina

Se sometió a reflujo loratadina (45 kg, 117 moles) en aproximadamente 180 litros de etanol que contenía hidróxido potásico (aproximadamente 40,5 kg, exceso) durante unas 5 horas para completar la hidrólisis del carbonato (ver también el Ejemplo VI de la patente de EE.UU. nº4.659.716). La mezcla de reacción caliente se diluyó con aproximadamente 135 litros de agua y se destiló a presión atmosférica hasta que se alcanzó una temperatura de 105-110ºC de la mezcla de reacción. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 50-70ºC, se diluyó con aproximadamente 135 litros de metil-isobutil-cetona (MIBC), y la mezcla así formada se recalentó hasta 80-90ºC para redisolver los sólidos. Se separó la capa acuosa, y la capa de MIBC se lavó con porciones adicionales de agua hasta alcanzar un pH de 6-9 en la capa acuosa.

Entonces se concentró la capa de MIBC a presión atmosférica y se enfrió lentamente hasta -5 a 0ºC, cristalizándose como descarboniletoxiloratadina bruta. La descarboniletoxiloratadina bruta se filtró, se lavó con MIBC y se secó a unos 60ºC para producir aproximadamente 33,5 kg (92% de la cantidad teórica) de descarboniletoxiloratadina bruta que podría llevarse también a la etapa siguiente en forma de una torta húmeda.

Se disolvió descarboniletoxiloratadina bruta (33,6 kg, 108 moles) en aproximadamente 135 litros de MBIC caliente (85-95ºC), se filtró, y se destilaron de la mezcla aproximadamente 50 litros de MIBC a presión atmosférica. La solución así formada se enfrió entonces lentamente hasta 15-22ºC, se hizo reposar durante aproximadamente una hora, y la suspensión cristalina de descarboniletoxiloratadina resultante se filtró, se lavó con MIBC, y se secó a unos 80ºC para producir 31 kg (rendimiento 92%) del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina en forma de un sólido blanco cristalino. Este sólido blanco cristalino contenía 100% de la forma 1, con una cantidad de la forma 2 no detectable por espectrofotometría FTIR.

El polimorfo cristalino de forma 1 se micronizó utilizando un molino hidráulico y se empaquetó en bolsas dobles de polietileno en un cilindro de fibra cerrado con un anillo metálico.

Ejemplo 3 Preparaciones alternativas del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina

A. A un matraz Erlenmeyer de 50 ml se añadieron 3,3 g de descarboniletoxiloratadina (preparada de acuerdo con el Ejemplo VI de la patente de EE.UU. nº4.659.716) y metanol (3,5 ml). La mezcla así formada se calentó hasta obtener la disolución total. La solución transparente así formada se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto cristalino resultante se filtró, se lavó con hexano (10 ml) y se secó en una estufa de vacío a 40ºC bajo nitrógeno durante 24 horas para proporcionar 2,77 g de polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina en forma de un sólido blanco cristalino, (DSC 157,30).

B. A un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml, equipado con un agitador en la parte superior, termopar y fuente de gas nitrógeno, se añadieron 10 g de descarboniletoxiloratadina (preparada del modo descrito en el Ejemplo VI de USP 4.65.716) y 60 ml de MIBC. La mezcla así formada se calentó a 105ºC y se mantuvo la temperatura a 105ºC hasta obtener la disolución completa. La solución así formada se enfrió lentamente a temperatura ambiente para permitir que precipitara de la disolución el producto cristalino. La mezcla así formada se enfrió a 5ºC y se mantuvo la temperatura a 5ºC durante 1 hora. El sólido se filtró al vacío y se lavó con 2 volúmenes de MIBC (enfriada a 5ºC). El sólido se secó en una estufa a 50ºC hasta que la pérdida por secado fue del 0,4% o menos. Se obtuvieron 8,30 g del polimorfo de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina (100% determinado por espectrofotometría FTIR) en forma de un sólido cristalino blanco.

Ejemplo 4 Preparación del polimorfo de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina

Se calentó a reflujo una solución de 366 g de descarboniletoxiloratadina (preparada del modo descrito en el Ejemplo VI de USP 4.65.716) en 3 litros de acetato de etilo; se añadieron 15 g de carbón vegetal decolorante Darco y 25 g de coadyuvante de filtración Supercel y la mezcla así formada se siguió sometiendo a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se filtró mientras estaba caliente a través de una esterilla de filtro Supercel. El filtrado se concentró a temperatura elevada hasta 650 ml. El filtrado concentrado así formado se enfrió rápidamente a 0ºC. El precipitado resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó en una estufa de circulación de aire a 55-60ºC para dar 333,2 g de polimorfo de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina en forma de un sólido cristalino blanco, con un p.f. de 154,0-155,5ºC y que contiene 100% de la forma 2 determinado por espectrofotometría FTIR.

Ejemplo 5 Preparación alternativa del polimorfo de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina

A un primer matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml (``primer matraz'') equipado con un agitador en la parte superior, termopar y fuente de gas nitrógeno, se añadieron 10 g de descarboniletoxiloratadina (preparada del modo descrito en el Ejemplo VI de USP 4.65.716) y 150 ml de éter di-n-butílico. La mezcla así formada se calentó a 100ºC y se mantuvo a esta temperatura hasta que se disolvió todo el material sólido y se formó una solución transparente. A un segundo matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml (``segundo matraz''), equipado de forma idéntica que el primero, se añadieron 50 ml de éter di-n-butílico. El segundo matraz se enfrió a -50ºC. Se conectó una cendula a ambos matraces y los extremos de la cendula se colocaron por debajo de la superficie de las soluciones en ambos matraces. Se aplicó en el primer matraz presión de nitrógeno suficiente para obligar a que la solución pasara por completo del primer matraz al segundo matraz. La temperatura del segundo matraz se mantuvo por debajo de -20ºC y la solución muy turbia así formada en el segundo matraz se agitó durante cinco minutos. El precipitado resultante se filtró al vacío. El sólido se secó en una estufa de vacío bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. No se aplicó calor para evitar la decoloración del producto. Se obtuvieron siete gramos (7 g) de polimorfo de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina en forma de un sólido cristalino, que contenía 92% (\pm 5%) de la forma 2 determinado por espectrofotometría FTIR.

Ensayo de estabilidad del polimorfo cristalino de forma 1

Las muestras de polimorfo cristalino de forma 1 preparadas de acuerdo con esta invención se sometieron a ensayos de estabilidad a diversas temperaturas (25, 30 y 40ºC) y humedades relativas de 60%, 60% y 75%, respectivamente. El ensayo para la forma 1 y todos los compuestos relacionados se realizó incluyendo apariencia física, difracción de rayos X, FTIR (identidad), FTIR (relación de polimorfos) y pH. No se observó ningún cambio significativo (<1%) del % de la muestra inicial de forma 1 y de los compuestos relacionados.

Claims

1. Polimorfo cristalino de forma 1 de la descarbonietoxiloratadina esencialmente exento de polimorfo de forma 2 y caracterizado por el siguiente patrón de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') aproximadamente a:

\dotable{\tabskip6pt#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  espaciado d  ( \pm  0,04) \+  IR \cr  9,04 \+ Débil\cr 
6,42 \+ Débil\cr  5,67 \+ Débil\cr  5,02 \+ Débil\cr  3,58 \+
Débil\cr}

2. Polimorfo cristalino de forma 1 de la descarbonietoxiloratadina esencialmente exento de polimorfo de forma 2, de acuerdo con la reivindicación 1, y caracterizado por el siguiente patrón de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') (s = fuerte, m = media, w = débil, v = mucha y d = difusa) aproximadamente a:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 espaciado d  \+ IR \+ \\\hline  9,04  \+ W \+ \\\hline  7,24  \+ M
\+ \\\hline  7,11  \+ VWD \+ \\\hline  6,69  \+ M \+ \\\hline  6,42 
\+ W \+ \\\hline  6,02  \+ W \+ \\\hline  5,84  \+ VW \+ \\\hline 
5,67  \+ W \+ \\\hline  5,02  \+ W \+ \\\hline  4,73  \+ M \+
\\\hline  4,54  \+ W \+ \\\hline  4,48  \+ W \+ \\\hline  4,40  \+ M
\+ \\\hline  4,29  \+ WD \+ \\\hline  4,25  \+ W \+ \\\hline  4,18 
\+ VS \+ \\\hline  3,72  \+ W \+ \\\hline  3,68  \+ W \+ \\\hline 
3,63  \+ W \+ \\\hline  3,58  \+ W \+ \\\hline  3,52  \+ M \+
\\\hline  3,45  \+ W \+ \\\hline  3,37  \+ S \+ \\\hline  3,23  \+ W
\+ \\\hline  3,19  \+ M \+ \\\hline  3,14  \+ VWD \+ \\\hline  3,10 
\+ VWD \+ \\\hline  3,04  \+ M \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 espaciado d  \+ IR \+ \\\hline  2,99  \+ VWD \+ \\\hline  2,93  \+
VWD \+ \\\hline  2,87  \+ VWD \+ \\\hline  2,84  \+ W \+ \\\hline 
2,79  \+ VWD \+ \\\hline  2,73  \+ VWD \+ \\\hline  2,70  \+ VWD \+
\\\hline  2,65  \+ W \+ \\\hline  2,57  \+ VWD \+ \\\hline  2,56  \+
VWD \+ \\\hline  2,55  \+ VWD \+ \\\hline  2,51  \+ VWD \+ \\\hline 
2,48  \+ VWD \+ \\\hline  2,47  \+ VWD \+ \\\hline  2,44  \+ VWD \+
\\\hline  2,42  \+ WD \+ \\\hline  2,37  \+ VWD \+ \\\hline  2,34 
\+ WD \+ \\\hline  2,32  \+ WD \+ \\\hline  2,29  \+ VWD \+ \\\hline
 2,27  \+ W \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

3. El polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 1, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla del polimorfo de forma 1 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3303

1290

803

780

4. El polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 1, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla del polimorfo de forma 1 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 3303 \+ \\\hline   \+ 3052 \+ \\\hline   \+ 3012 \+ \\\hline  
\+ 1636 \+ \\\hline   \+ 1586 \+ \\\hline   \+ 1566 \+ \\\hline   \+
1357 \+ \\\hline   \+ 1331 \+ \\\hline   \+ 1290 \+ \\\hline   \+
1273 \+ \\\hline   \+ 1249 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\newpage

(continuación)

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 1231 \+ \\\hline   \+ 1219 \+ \\\hline   \+ 1201 \+ \\\hline  
\+ 1190 \+ \\\hline   \+ 1177 \+ \\\hline   \+ 1142 \+ \\\hline   \+
1119 \+ \\\hline   \+ 1100 \+ \\\hline   \+ 1086 \+ \\\hline   \+
1057 \+ \\\hline   \+ 1029 \+ \\\hline   \+ 1008 \+ \\\hline   \+
987 \+ \\\hline   \+ 946 \+ \\\hline   \+ 934 \+ \\\hline   \+ 906
\+ \\\hline   \+ 882 \+ \\\hline   \+ 873 \+ \\\hline   \+ 847 \+
\\\hline   \+ 816 \+ \\\hline   \+ 803 \+ \\\hline   \+ 780 \+
\\\hline   \+ 767 \+ \\\hline   \+ 726 \+ \\\hline   \+ 703 \+
\\\hline   \+ 681 \+ \\\hline   \+ 642 \+ \\\hline   \+ 572 \+
\\\hline   \+ 549 \+ \\\hline   \+ 530 \+ \\\hline   \+ 520 \+
\\\hline   \+ 498 \+ \\\hline   \+ 490 \+ \\\hline   \+ 449 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

5. El polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboxi loratadina de la reivindicación 2, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 1 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3303

1290

803

780

6. El polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 2, que está caracterizado además por el espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 1 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|lll|}\hline
  \+ 3303 \+ \\\hline   \+ 3052 \+ \\\hline   \+ 3012 \+ \\\hline  
\+ 1636 \+ \\\hline   \+ 1586 \+ \\\hline   \+ 1566 \+ \\\hline   \+
1357 \+ \\\hline   \+ 1331 \+ \\\hline   \+ 1290 \+ \\\hline   \+
1273 \+ \\\hline   \+ 1249 \+ \\\hline   \+ 1231 \+ \\\hline   \+
1219 \+ \\\hline   \+ 1201 \+ \\\hline   \+ 1190 \+ \\\hline   \+
1177 \+ \\\hline   \+ 1142 \+ \\\hline   \+ 1119 \+ \\\hline   \+
1100 \+ \\\hline   \+ 1086 \+ \\\hline   \+ 1057 \+ \\\hline   \+
1029 \+ \\\hline   \+ 1008 \+ \\\hline   \+ 987 \+ \\\hline   \+ 946
\+ \\\hline   \+ 934 \+ \\\hline   \+ 906 \+ \\\hline   \+ 882 \+
\\\hline   \+ 873 \+ \\\hline   \+ 847 \+ \\\hline   \+ 816 \+
\\\hline   \+ 803 \+ \\\hline   \+ 780 \+ \\\hline   \+ 767 \+
\\\hline   \+ 726 \+ \\\hline   \+ 703 \+ \\\hline   \+ 681 \+
\\\hline   \+ 642 \+ \\\hline   \+ 572 \+ \\\hline   \+ 549 \+
\\\hline   \+ 530 \+ \\\hline   \+ 520 \+ \\\hline   \+ 498 \+
\\\hline   \+ 490 \+ \\\hline   \+ 449 \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antialérgicamente efectiva del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina sustancialmente exento de polimorfo de forma 1 y caracterizado por el siguiente patrón de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') aproximadamente a:

\dotable{\tabskip6pt\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  espaciado d  ( \pm  0,04) \+  IR \cr  8,34 \+ Débil\cr 
6,87 \+ Media\cr  6,20 \+ Media\cr  4,90 \+
Media\cr}

9. Polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina sustancialmente exento de polimorfo de forma 1, de acuerdo con la reivindicación 8, y caracterizado por el siguiente patrón de pulvidifracción de rayos X que tiene picos característicos expresados en términos de espaciado ``d'' e intensidades relativas (``IR'') (s = fuerte, m = media, w = débil, v = mucha y d = difusa) aproximadamente a:

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 espaciado  d   \+ IR \+ \\\hline  8.34  \+ W \+ \\\hline  7.21
 \+ W \+ \\\hline  6.87  \+ M \+ \\\hline  6.75  \+ M \+ \\\hline 
6.20  \+ M \+ \\\hline  6.04  \+ M \+ \\\hline  5.91  \+ VW \+
\\\hline  4.90  \+ M \+ \\\hline  4.71  \+ M \+ \\\hline  4.64  \+ M
\+ \\\hline  4.50  \+ WD \+ \\\hline  4.39  \+ VS \+ \\\hline  4.34 
\+ S \+ \\\hline  4.19  \+ VWD \+ \\\hline  4.08  \+ W \+ \\\hline 
3.95  \+ S \+ \\\hline  3.84  \+ M \+ \\\hline  3.66  \+ S \+
\\\hline  3.52  \+ W \+ \\\hline  3.46  \+ W \+ \\\hline  3.45  \+
WD \+ \\\hline  3.29  \+ W \+ \\\hline  3.25  \+ S \+ \\\hline  3.18
 \+ W \+ \\\hline  3.11  \+ W \+ \\\hline  3.07  \+ M \+ \\\hline 
2.95  \+ W \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|l|l|l|}\hline
 espaciado  d   \+ IR \+ \\\hline  2.88  \+ WD \+ \\\hline 
2.81  \+ WD \+ \\\hline  2.79  \+ WD \+ \\\hline  2.72  \+ VW \+
\\\hline  2.59  \+ VW \+ \\\hline  2.51  \+ WD \+ \\\hline  2.45  \+
VWD \+ \\\hline  2.40  \+ VWD \+ \\\hline  2.38  \+ VWD \+ \\\hline 
2.32  \+ VWD \+ \\\hline  2.30  \+ VWD \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

10. El polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de forma 1 de la reivindicación 8, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 2 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3326

1153

1133

795

771

655

11. El polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 8, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 2 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|ccc|}\hline
 3326 \+ \+ \\\hline  3304 \+ \+ \\\hline  3052 \+ \+ \\\hline  3015
\+ \+ \\\hline  1635 \+ \+ \\\hline  1586 \+ \+ \\\hline  1569 \+ \+
\\\hline  1558 \+ \+ \\\hline  1479 \+ \+ \\\hline  1456 \+ \+
\\\hline  1437 \+ \+ \\\hline  1420 \+ \+ \\\hline  1398 \+ \+
\\\hline  1383 \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|ccc|}\hline
 1328 \+ \+ \\\hline  1301 \+ \+ \\\hline  1282 \+ \+ \\\hline  1265
\+ \+ \\\hline  1250 \+ \+ \\\hline  1199 \+ \+ \\\hline  1174 \+ \+
\\\hline  1153 \+ \+ \\\hline  1133 \+ \+ \\\hline  1118 \+ \+
\\\hline  1089 \+ \+ \\\hline  1010 \+ \+ \\\hline  977 \+ \+
\\\hline  951 \+ \+ \\\hline  915 \+ \+ \\\hline  887 \+ \+ \\\hline
 868 \+ \+ \\\hline  846 \+ \+ \\\hline  816 \+ \+ \\\hline  795 \+
\+ \\\hline  781 \+ \+ \\\hline  771 \+ \+ \\\hline  730 \+ \+
\\\hline  707 \+ \+ \\\hline  688 \+ \+ \\\hline  655 \+ \+ \\\hline
 623 \+ \+ \\\hline  570 \+ \+ \\\hline  550 \+ \+ \\\hline  528 \+
\+ \\\hline  515 \+ \+ \\\hline  493 \+ \+ \\\hline  467 \+ \+
\\\hline  447 \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

12. El polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de la reivindicación 9, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 2 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

3326

1153

795

771

655

13. El polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboxi loratadina de la reivindicación 9, caracterizado además por un espectro de infrarrojos generado sobre una mezcla de dicho polimorfo de forma 2 en aceite mineral, que muestra los siguientes picos característicos en centímetros inversos aproximadamente a:

\altul{Frecuencia
(cm ^{-1} )}

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|ccc|}\hline
 3326 \+ \+ \\\hline  3304 \+ \+ \\\hline  3052 \+ \+ \\\hline  3015
\+ \+ \\\hline  1635 \+ \+ \\\hline  1586 \+ \+ \\\hline  1569 \+ \+
\\\hline  1558 \+ \+ \\\hline  1479 \+ \+ \\\hline  1456 \+ \+
\\\hline  1437 \+ \+ \\\hline  1420 \+ \+ \\\hline  1398 \+ \+
\\\hline  1383 \+ \+ \\\hline  1328 \+ \+ \\\hline  1301 \+ \+
\\\hline  1282 \+ \+ \\\hline  1265 \+ \+ \\\hline  1250 \+ \+
\\\hline  1199 \+ \+ \\\hline  1174 \+ \+ \\\hline  1153 \+ \+
\\\hline  1133 \+ \+ \\\hline  1118 \+ \+ \\\hline  1089 \+ \+
\\\hline  1010 \+ \+ \\\hline  977 \+ \+ \\\hline  951 \+ \+
\\\hline  915 \+ \+ \\\hline  887 \+ \+ \\\hline  868 \+ \+ \\\hline
 846 \+ \+ \\\hline  816 \+ \+ \\\hline  795 \+ \+ \\\hline  781 \+
\+ \\\hline  771 \+ \+ \\\hline  730 \+ \+ \\\hline  707 \+ \+
\\\hline  688 \+ \+ \\\hline  655 \+ \+ \\\hline  623 \+ \+ \\\hline
 570 \+ \+ \\\hline  550 \+ \+ \\\hline  528 \+ \+ \\\hline  515 \+
\+ \\\hline  493 \+ \+ \\\hline  467 \+ \+ \\\hline  447 \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antialérgica del polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antialérgica del polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. El polimorfo cristalino de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas en un mamífero.

17. El polimorfo cristalino de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13 para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas en mamíferos.

18. Un procedimiento para la producción de polimorfo cristalino puro de forma 1 de la descarboniletoxiloratadina de acuerdo con la reivindicación 1, esencialmente exento de polimorfo de forma 2, procedimiento que comprende las etapas:

(i): formación de una solución de descarboniletoxiloratadina en un disolvente seleccionado entre metanol, hexanol, metil-isobutil- cetona o dioxano; y

(ii): enfriamiento de la solución así formada a una temperatura y durante un tiempo suficientes para producir una forma 1 sólida de descarboniletoxiloratadina sustancialmente exenta de la forma 2.

19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el disolvente es metil-isobutil-cetona.

20. Un procedimiento para la producción de polimorfo cristalino puro de forma 2 de la descarboniletoxiloratadina de acuerdo con la reivindicación 8, sustancialmente exento de polimorfo de forma 1, procedimiento que comprende las etapas:

(i): formación de una solución de descarboniletoxiloratadina en un disolvente seleccionado entre acetato de etilo y éter di-n- butílico; y

(ii): enfriamiento de la solución así formada a una temperatura y durante un tiempo suficientes para producir una forma 2 sólida de la descarboniletoxiloratadina sustancialmente exenta de la forma 1.

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el disolvente es éter di-n-butílico.