ES2197892T3 - 14,15-ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents

14,15-ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

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ES2197892T3
ES2197892T3 ES00988735T ES00988735T ES2197892T3 ES 2197892 T3 ES2197892 T3 ES 2197892T3 ES 00988735 T ES00988735 T ES 00988735T ES 00988735 T ES00988735 T ES 00988735T ES 2197892 T3 ES2197892 T3 ES 2197892T3
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Abstract

14, 15-Ciclopropano-esteroides de la serie del 19- norandrostano de la fórmula general (I)**fórmula** en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10, alquiloxi C1-10, aciloxi C1-15, ariloxi C4-15, aralquiloxi C7-15, o alquilariloxi C7-15, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10, acilo C1-10, aciloxi C1-10, arilo C6- 15, aralquilo C7-15 o alquilarilo C7-15, un radical -(CH2)nCH2Y.

Description

14,15-Ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
El invento se refiere a nuevos 14,15-ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano, a su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.
14,15-ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano con la siguiente fórmula
1
se describen en el documento de solicitud de patente alemana Nº 198 27 522.6 (PCT/DE99/01795) que reivindica una prioridad anterior a la presente solicitud, pero que se publica después de la presentación de ésta.
En la fórmula R_{1} es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo con 1 a 9 átomos de carbono,
R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxi, un grupo aciloxi -O-CO-R_{5}, con R_{5} por 1 a 10 átomos de carbono,
un grupo carbamoíloxi -O-CO-NHR_{6} con R_{6} por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical arilo en cada caso con 1 a 5 átomos de carbono,
un grupo sulfamoílo -O-SO_{2}-NR_{7}R_{8} con R_{7} y R_{8} independientemente uno de otro, en cada caso por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono o en común con el átomo de nitrógeno un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino,
una agrupación -CH_{2}R_{9} con R_{9} por un grupo hidroxi, un grupo alquiloxi con 1 a 5 átomos de carbono, un átomo de cloro o bromo, un grupo azido, nitrilo o tiociano, o
una agrupación -SR_{10} con R_{10} por un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono,
o R_{3} y R_{4} representan en común un grupo oxo,
o R_{3} y R_{4}, con inclusión del C-17 forman un espiro-oxirano o un 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, y el anillo de 14,15-ciclopropano está dispuesto en posición ya sea \alpha ó \beta.
A partir del documento de solicitud de patente europea EP 0.768.316 A1 se conocen esteroides con un grupo 14,15-metileno, que presentan un efecto de progesterona y por consiguiente, en combinación con por lo menos un agente estrógeno apropiado, son idóneos para la contracepción hormonal y en la terapia por reemplazo de hormonas (HRT, de Hormone Replacement Therapy) del climaterio, así como para el tratamiento de la endometriosis o de tumores dependientes de agentes gestágenos.
Frente a este estado de la técnica, el presente invento se basa en la misión de poner a disposición nuevos 14,15-ciclopropano-androstanos insaturados.
El problema planteado por esta misión se resuelve por medio de 14,15- ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano de la fórmula general (I)
2
en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1-10}, alquiloxi C_{1-10}, aciloxi C_{1-15}, ariloxi C_{4-15}, aralquiloxi C_{7-15}, o alquilariloxi C_{7-15},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1-10}, acilo C_{1-10}, aciloxi C_{1-10}, arilo C_{6-15}, aralquilo C_{7-15} o alquilarilo C_{7-15},
un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y
con n = 0, 1 ó 2 e Y por un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, por un pseudohalógeno, en particular un grupo ciano, azido o tiociano,
un radical -(CH_{2})_{m}CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6}
con m = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, 1 ó 2 y R_{6} por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-15},
aralquilo C_{7-15} o alquilarilo C_{7-15} o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi C_{1-10} o un grupo aciloxi C_{1-10}, un radical -(CH_{2})_{o}C\equivCR_{7}
con o = 0, 1 ó 2 y R_{7} por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-15}, aralquilo C_{7-15}, alquilarilo C_{7-15} o acilo C_{1-10},
R_{1} y R_{2} representan en común un grupo ceto, metileno, difluorometileno o, con inclusión del C-17, forman un espiro-oxano o un 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10} en posición \alpha ó \beta,
R_{4} representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un pseudohalógeno, en particular un grupo tiociano o azido, o representa un grupo hidroxilo o perfluoroalquilo y
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1-4}, entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo \alpha o \beta-ciclopropano,
en posición 9,10 ó 11,12 se pueden encontrar dobles enlaces,
con la condición de que, cuando en las posiciones 9,10 y 11,12 se encuentran otros dos dobles enlaces, o en posición 11,12 se encuentra un doble enlace, R_{4} de modo adicional a los significados precedentemente mencionados puede ser un átomo de hidrógeno, y con la condición adicional de que, cuando R_{5} no es ningún grupo metilo, R_{4} de modo adicional a los significados precedentemente mencionados, puede ser un átomo de hidrógeno,
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
Los compuestos de la fórmula (I) muestran de manera sorprendente un interesante perfil mixto de actividades andrógena y gestágena, pudiendo predominar la actividad andrógena o también la actividad gestágena, dependiendo de la sustitución.
En el sentido del invento las sales farmacéuticamente compatibles son sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, en particular sales de sodio, potasio o amonio. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con las técnicas y los procedimientos clásicos bien conocidos en el estado de la técnica.
Por un ``grupo alquilo C_{1-4} o C_{1-10}'' se entiende en el sentido del presente invento un radical alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 ó 1 a 10 átomos de carbono respectivamente. Como ejemplos se han de mencionar un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o terc.-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-pentilo, 2,2-dimetil-butilo ó 2,3-dimetil-butilo. Por el concepto de un ``grupo alquiloxi C_{1-10}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un grupo cíclico o acíclico, cuyo radical alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, entendiéndose por un ``grupo cíclico'', también un grupo heterocíclico, que en el anillo puede tener uno o dos heteroátomos, que se pueden seleccionar entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Ejemplos de éste son un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo n- o iso-propoxi, un grupo iso- o terc.-butoxi, o un grupo (1'-metoxi)ciclopentoxi o tetrahidropiraniloxi.
Por el concepto de un ``grupo acilo o aciloxi C_{1-10} o C_{1-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical con 1 a 10 ó 1 a 15 átomos de carbono respectivamente de los ácidos alcano-carboxílicos lineales o ramificados, tales como por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido iso-butanoico, ácido heptanoico o ácido undecanoico.
Por el concepto de un ``grupo arilo C_{6-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical arilo sustituido o sin sustituir con 6 a 15 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido, tal como un grupo halógeno-fenilo o un grupo nitro-fenilo, o un grupo naftilo.
Por el concepto de un ``grupo ariloxi C_{4-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical carbocíclico o heterocíclico con 4 a 15 átomos de carbono. Son ejemplos de éste un grupo benzoíloxi, un grupo 1- ó 2-naftiniloxi, un grupo 2- ó 3-furaniloxi, un grupo 2- ó 3-tieniloxi o un grupo 2-, 3- ó 4-piridiniloxi.
Por el concepto de un ``grupo alquilarilo C_{7-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical arilo sustituido con un radical alquilo, que tienen en común de 7 a 15 átomos de carbono, pudiendo el radical arilo llevar otros sustituyentes, tales como por ejemplo un átomo de halógeno. Son ejemplos un grupo toluenilo (un grupo metil-fenilo), un grupo halógeno-toluenilo, un grupo etil-fenilo, un grupo dimetil-fenilo o un grupo trimetil-fenilo.
Por el concepto de un ``grupo alquilariloxi C_{7-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un ``grupo aralquilo C_{7-15}'' prolongado por un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo un grupo 3- ó 4-metil-feniloxi.
Por el concepto de un ``grupo aralquilo C_{7-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical alquilo sustituido con un radical arilo, que tienen en común de 7 a 15 átomos de carbono, pudiendo el radical arilo llevar otros sustituyentes, tales como por ejemplo un átomo de halógeno. Son ejemplos un grupo bencilo libre o sustituido en el radical aromático, tal como un grupo bencilo o un grupo halógeno-bencilo.
Por el concepto de un ``grupo aralquiloxi C_{7-15}'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un ``grupo aralquilo C_{7-15}'' prolongado por un átomo de oxígeno, tal como por ejemplo un grupo benciloxi.
Por el concepto de un ``halógeno'' se entiende dentro del marco de la presente solicitud un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por el concepto de un ``pseudohalógeno'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un grupo cianato, tiociano, ciano o azido.
Por el concepto de un ``radical perfluoroalquilo'' se entiende en el sentido de la presente solicitud un radical fluoro-alquilo lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono, siendo ejemplos de éste un grupo trifluorometilo, pentafluoro-etilo, heptafluoro-n-propilo o heptafluoro-iso-propilo.
R_{1} significa de modo preferido un grupo hidroxi o aciloxi C_{1-11}, en particular un grupo formiloxi, un grupo acetiloxi, un grupo propioniloxi, un grupo n-butiriloxi, un grupo iso-butiriloxi, un grupo heptaniloxi o un grupo undecaniloxi.
Si R_{2} significa un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y, n es preferiblemente igual a 1 e Y representa preferiblemente un átomo de flúor, o un grupo ciano o tiociano. Si R_{2} significa un radical -(CH_{2})_{m}-CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6}, m es preferiblemente igual a 1 y R_{6} representa preferiblemente un grupo metilo o etilo o un grupo metoxi o etoxi.
Si R_{2} significa un radical -(CH_{2})_{o}C\equivCR_{7}, o es preferiblemente igual a 1 y R_{7} representa preferiblemente un átomo de flúor o un grupo metilo o etilo.
De modo especialmente preferido, R_{2} significa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1-6}, en particular un grupo metilo o etilo.
R_{3} significa preferiblemente un radical alquilo C_{1-4}, de modo especialmente preferido un grupo metilo.
R_{4} significa preferiblemente un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo o hidroxi.
R_{5} significa preferiblemente un grupo metilo o etilo.
Los más preferidos son los siguientes compuestos:
1)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
2)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
3)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
4)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
5)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
6)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
7)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
8)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
9)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
10)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
11)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
12)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
13)
4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
14)
4,17\alpha-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
15)
4,17\beta-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
16)
4,17\alpha-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
17)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4 -en-3-ona,
18)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4 -en-3-ona,
19)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3 -ona,
20)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en -3-ona,
22)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
23)
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
24)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
25)
17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
26)
17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante el recurso de que en 14,15-ciclopropano-esteroides de la fórmula general (II)
3
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} tienen los significados precedentemente indicados, se epoxida el doble enlace en 4,5 con peróxido de hidrógeno en condiciones alcalinas, y la resultante mezcla de epóxidos se trata en el seno de un disolvente apropiado con ácidos de la fórmula general HR_{8}, pudiendo R_{8} ser un átomo de halógeno o un pseudohalógeno, o se hace reaccionar con cantidades catalíticas de un ácido inorgánico, y eventualmente los compuestos con 4-bromo de la fórmula general (I), precedentemente obtenidos, se hacen reaccionar con el éster metílico de ácido 2,2-difluoro -2-(fluorosulfonil)acético en dimetil-formamida en presencia de CuI.
La preparación de los compuestos de la fórmula (II) se efectúa de acuerdo con procedimientos conocidos, o se describe en la solicitud de patente alemana Nº 198 27 522.6 (PCT/DE99/01795). En el mencionado derecho de protección también se describe la introducción de los radicales que allí se presentan de modo análogo a los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} aquí reivindicados.
Por lo demás, correspondientes compuestos con 4-bromo se pueden preparar también mediante una reacción por adición de bromo mediante bromo, N-bromo-succinimida o N-bromo-acetamida junto a compuestos de la fórmula general (II) en una mezcla de ácido acético y un éter, en presencia de un aceptor de protones, tal como por ejemplo kollidina, (X. S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142).
Compuestos con 4-trifluorometilo de la fórmula general (I) se pueden obtener por reacción de los compuestos con 4-bromo de la fórmula general (I), precedentemente obtenidos, con el éster metílico de ácido 2,2 difluoro-2-(fluorosulfonil)-acético en dimetil-formamida en presencia de CuI (X. S. Fei y colaboradores, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1139-1142).
Compuestos con 4-hidroxi se obtienen por reacción de la mezcla de epóxidos, que antes se ha mencionado, con cantidades catalíticas de un ácido inorgánico, tal como por ejemplo ácido sulfúrico, (P. S. Furth y colaboradores, J. Enzyme Inhibition, 1990, tomo 4, 131-135).
Los compuestos de la fórmula general (I), que contienen una estructura de 4,9,11-trieno, se pueden transformar a partir de compuestos de la fórmula general (III)
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} poseen los significados precedentemente mencionados (preparados preferiblemente de acuerdo con el documento de solicitud de patente europea EP 0.768.316 A1) de acuerdo con métodos conocidos por la bibliografía, en los compuestos con estructura de 4,9,11-trieno de la fórmula general (I). Así, p.ej. compuestos de la fórmula general (III) se pueden cetalizar en la posición 3, resultando un 5(10),9(11)-dieno. Después de una cuidadosa hidrólisis del grupo de cetal se obtiene entonces una 5(10),9(11)-dien-3-ona, que se puede deshidrogenar fácilmente con dicloro-diciano-benzoquinona para dar los deseados compuestos de la fórmula general (I) (de acuerdo con M. Heller, R. H. Lenhard, S. Bernstein, Steroids 1967, páginas 211-217). Además, es posible transformar la 5(10),9(11)-dien-3-ona precedentemente mencionada en el 11\beta-hidroperóxido. Después de una reducción del 11\beta-hidroperóxido para dar el compuesto 11\beta-hidroxi, el grupo hidroxi se puede separar en condiciones ácidas, mediando formación de los deseados compuestos de la fórmula general (I). (De acuerdo con L. Ledelec, V. Torelli, G. Costerousse, V. Delaroff, Bull. Soc. Chim., 1977, páginas 670-675).
Son objeto del presente invento también medicamentos destinados a la administración por vía oral, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, que juntamente con los vehículos y agentes diluyentes usuales contienen como sustancia activa por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) y/o sus sales por adición de ácidos.
Las formulaciones farmacéuticas del invento se preparan con los usuales materiales de vehículo y/o agentes diluyentes sólidos o líquidos y con las sustancias coadyuvantes usualmente utilizadas en general, de manera correspondiente al modo de aplicación que se desea, en una dosificación apropiada y de una manera en sí conocida. En el caso de una forma de presentación oral preferida, se formulan preferiblemente tabletas, tabletas de película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones también como una forma de depósito (con liberación regulada). Junto a ello, se han de tomar en consideración también formas medicamentosas parenterales, tales como soluciones para inyección o también supositorios.
Las formas medicamentosas como tabletas se pueden obtener por ejemplo por mezclamiento de la sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, tales como dextrosa, azúcares, sorbita, manita, una poli(vinil-pirrolidona), agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatinas, agentes de deslizamiento, tales como estearato de magnesio, o talco y/o agentes, que pueden conseguir un efecto de depósito, tales como carboxi-polimetileno, carboximetil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas puedan constar también de varias capas.
De manera análoga, se pueden preparar grageas mediante envolvimiento de los núcleos preparados de manera análoga a las tabletas con agentes usualmente utilizados en revestimientos para grageas, por ejemplo una poli(vinil- pirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcares. La envoltura de las grageas puede constar en tal caso también de varias capas, utilizándose por ejemplo las sustancias coadyuvantes antes mencionadas.
Las soluciones o suspensiones con la sustancia activa conforme al invento, con el fin de mejorar el sabor, se pueden mezclar con sustancias, tales como sacarina, ciclamato o un azúcar y/o con sustancias aromatizantes tales como vainillina o extracto de naranja. Además, éstas se pueden mezclar con sustancias coadyuvantes de suspensión, tales como sodio carboximetil-celulosa, o agentes de conservación tales como ácido p-hidroxi-benzoico.
La preparación de cápsulas se puede efectuar por mezclamiento de la sustancia medicamentosa con vehículos, tales como lactosa o sorbita, que luego se incorporan dentro de las cápsulas.
La preparación de supositorios se efectúa preferiblemente por mezclamiento de la sustancia activa con materiales de vehículo apropiados, tales como grasas neutras o polietilen-glicoles o sus derivados.
En el caso de las formas de formulación farmacéuticas puede tratarse además de formas de formulación percutáneas, p.ej. sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) o geles, proyecciones, aerosoles o pomadas, o puede tratarse de formas de formulación intranasales, tales como una proyección nasal o gotas nasales.
Los 14,15-ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano de la fórmula general (I), conformes al invento, son compuestos con actividad hormonal (gestágena y/o andrógena).
Así, por ejemplo, la 4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha -metilen-estr-4-en-3-ona se fija con 98% al receptor de andrógenos (R 1881 = 100%) y con 5,5% al receptor de progesterona (progesterona = 100%). Por el contrario, la 17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9, 11-trien-3-ona se fija con 58% al receptor de andrógenos y con 36% al receptor de progesterona. Estos resultados de los ensayos abren para los compuestos de la fórmula general (I) conformes al invento numerosas propiedades para el control de la fertilidad en varones y mujeres, la terapia por reemplazo de hormonas en varones y mujeres o el tratamiento de enfermedades debidas a causas hormonales en varones y mujeres, tales como por ejemplo endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar el presente invento con mayor detalle y no deben limitar a éste.
Ejemplos Ejemplo 1 Compuestos a base de 4,5-epóxidos sustituidos en posición 4 Etapa 1 Preparación de 4,5-epóxidos 4\xi,5\xi-Epoxi-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estran-3 -ona
2 g de 17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan a 10ºC con 20 ml de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35%). Mediando agitación se añaden 5 ml de una solución al 10% de hidróxido de sodio, y se agita durante 3 horas. La solución de reacción se mezcla con 50 ml de diclorometano y 25 ml de agua y la fase orgánica se separa. Se lava con una solución semiconcentrada de tiosulfato, se seca y se concentra por evaporación hasta sequedad. El residuo obtenido consta de una mezcla de 4\alpha,5\alpha- y respectivamente 4\beta,5\beta-epóxidos, y se emplea sin purificación adicional en la etapa consecutiva.
Etapa 2 Compuestos sustituidos en posición 4 4-Cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona
2 g de una mezcla de epóxidos (Etapa 1) se disuelven en 200 ml de acetona y se mezclan a 5ºC con 12 ml de ácido clorhídrico concentrado. Después de 2 horas se neutraliza con una solución de carbonato de sodio y la acetona se elimina. El residuo se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentran por evaporación. Después de una cristalización a partir de etanol se obtiene la 4-cloro-17\beta-hidroxi -14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-NMR: 0,19 (2H, m, puente de CH_{2}), 1,02 (3H, s, H-18), 3,50 (1H, dd, J=9,4, 6,6 Hz, H-17).
Ejemplo 2 4-Bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona
De un modo análogo al 4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha -metilen-estr-4-en-3-ona se obtiene la 4-bromo-17\beta-hidroxi -14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona, si en lugar de ácido clorhídrico se utiliza ácido bromhídrico al 48%.
^{1}H-NMR: 0,22 (2H, m, puente de CH_{2}), 1,08 (3H, s, H-18), 3,48 (1H, dd, H-17).
Ejemplo 3 4,17\beta-Dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona
2 g de una mezcla de epóxidos (Etapa 1) se disuelven en 20 ml de ácido acético, que contienen 2% en volumen de ácido sulfúrico concentrado. La solución se deja reposar durante 3 días a 10ºC. Después de ello, se mezcla con 200 ml de éster etílico de ácido acético y se neutraliza con una solución de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se concentra por evaporación. El residuo se disuelve en 50 ml de metanol, se mezcla con 2 g de hidróxido de potasio y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se deja enfriar, se neutraliza con ácido acético al 50%, se vierte en 500 ml de agua y los cristales se filtran con succión. Se obtiene la 4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha -metilen-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-NMR: 0,20 (2H, m, puente de CH_{2}), 1,10 (3H, s, H-18), 3,50 (1H, m, H-17), 6,10 (1H, s, 4-OH).
Ejemplo 4 4-Trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr -4-en-3-ona
1 g de 4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona se disuelve en 100 ml de dimetil-formamida y se agita durante 15 horas a 80ºC junto con 0,5 g de CuI así como con 2 ml del éster metílico de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)-acético. Después de tratamiento y de purificación por cromatografía se obtiene la 4-trifluorometil-17\beta -hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona.
^{1}H-NMR: 0,22 (2H, m, puente de CH_{2}), 1,06 (3H, s, H-18), 3,50 (1H, dd, J=9,4, 6,6 Hz, H-17).
^{19}F-NMR: -57,2 (3F, s, 4-F_{3}C).
Ejemplo 5 Preparación de 4,9,11-trienos 17\beta-Hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona
4 g de 17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9-dien-3-ona se disuelven en 40 ml de metanol y se mezclan con 16 ml de ortoformiato de trimetilo así como con 50 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. Se agita durante 1,5 horas a 25ºC y luego se ajusta a un pH de 9 con una solución metanólica 1 N de hidróxido de potasio, se añaden 50 ml de agua y el metanol se separa por destilación en vacío. La sustancia precipitada se filtra con succión y se lava con agua. El obtenido 3,3-dimetoxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra -5(10),9,11-dien-17\beta-ol (4,3 g) se disuelve en 50 ml de acetona acuosa al 80% y se añaden gota a gota 1,6 ml de ácido sulfúrico al 20%. Después de haber agitado durante 1,5 horas a la temperatura ambiente, se añaden 2,5 ml de trietil-amina y 200 ml de agua, precipitando el producto en una forma sólida. Se filtra con succión y se lava con agua. Se obtiene 17\beta -hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-5(10),9(11)-dien-3-ona (3,8 g). El producto obtenido (3,8 g) se agita a 40ºC durante 3,5 horas en 80 ml de dioxano con 6 g de dicloro-diciano-benzoquinona. Se deja enfriar, el precipitado se filtra con succión, se lava con dioxano, y los materiales filtrados se concentran por evaporación hasta sequedad. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice, obteniéndose la 17\beta-hidroxi -14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona.
^{1}H-NMR: 0,18 (1H, m, puente de CH_{2}), 0,27 (1H, m, puente de CH_{2}), 1,15 (3H, s, H-18), 3,77 (1H, dd, J=9,0, 7,0 Hz, H-17), 6,42 y 6,51 (2H, 2 d, J=9,6 Hz, H-11, H-12).

Claims (12)

1. 14,15-Ciclopropano-esteroides de la serie del 19-norandrostano de la fórmula general (I)
5
en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi,
un grupo alquilo C_{1-10}, alquiloxi C_{1-10}, aciloxi C_{1-15}, ariloxi C_{4-15}, aralquiloxi C_{7-15}, o alquilariloxi C_{7-15},
R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1-10}, acilo C_{1-10}, aciloxi C_{1-10}, arilo C_{6-15}, aralquilo C_{7-15} o alquilarilo C_{7-15},
un radical -(CH_{2})_{n}CH_{2}Y
con n = 0, 1 ó 2 e Y por un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, por un pseudohalógeno, en particular un grupo ciano, azido o tiociano,
un radical -(CH_{2})_{m}CH=CH(CH_{2})_{p}-R_{6}
con m = 0, 1, 2 ó 3 y p = 0, 1 ó 2 y R_{6} por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-15},
aralquilo C_{7-15} o alquilarilo C_{7-15} o un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi C_{1-10} o un grupo aciloxi C_{1-10},
un radical -(CH_{2})_{o}C\equivCR_{7}
con o = 0, 1 ó 2 y R_{7} por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, un radical alquilo C_{1-10}, arilo C_{6-15}, aralquilo C_{7-15}, alquilarilo C_{7-15} o acilo C_{1-10},
R_{1} y R_{2} representan en común un grupo ceto, metileno, difluorometileno o, con inclusión del C-17, forman un espiro-oxano o un 2,2-dimetil-1,3-dioxolano,
R_{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10} en posición \alpha ó \beta,
R_{4} representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, o un pseudohalógeno, en particular un grupo tiociano o azido, o representa un grupo hidroxilo o perfluoroalquilo y
R_{5} representa un grupo alquilo C_{1-4}, entre C-14 y C-15 se encuentra un grupo \alpha o \beta-ciclopropano,
en posición 9,10 ó 11,12 se pueden encontrar dobles enlaces,
con la condición de que, cuando en las posiciones 9,10 y 11,12 se encuentran otros dos dobles enlaces, o en posición 11,12 se encuentra un doble enlace, R_{4} de modo adicional a los significados precedentemente mencionados puede ser un átomo de hidrógeno, y con la condición adicional de que, cuando R_{5} no es ningún grupo metilo, R_{4} de modo adicional a los significados precedentemente mencionados, puede ser un átomo de hidrógeno,
así como sus sales farmacéuticamente compatibles.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, representando R_{1} un grupo hidroxi o aciloxi, en particular un grupo formiloxi, grupo acetiloxi, grupo propioniloxi, grupo butiriloxi, grupo iso-butiriloxi, grupo heptaniloxi o grupo undecaniloxi.
3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, representando R_{2} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en particular un grupo metilo o etilo.
4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, siendo R_{3} un grupo metilo.
5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, representando R_{4} un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo trifluorometilo o hidroxi.
6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, representando R_{5} un grupo metilo o etilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, a saber
1)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
2)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
3)
4-cloro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
4)
4-cloro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
5)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
6)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
7)
4-bromo-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
8)
4-bromo-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
9)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
10)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
11)
4-fluoro-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
12)
4-fluoro-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
13)
4,17\beta-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
14)
4,17\alpha-dihidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en-3-ona,
15)
4,17\beta-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
16)
4,17\alpha-dihidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3-ona,
17)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4-en -3-ona,
18)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estr-4 -en-3-ona,
19)
4-trifluorometil-17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en-3 -ona,
20)
4-trifluorometil-17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estr-4-en -3-ona,
22)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
23)
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
24)
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
25)
17\beta-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona,
26)
17\alpha-hidroxi-14\beta,15\beta-metilen-estra-4,9,11-trien-3-ona.
8. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en 14,15-ciclopropano -esteroides de la fórmula general (II)
6
en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} poseen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, se epoxida el doble enlace en 4,5 con peróxido de hidrógeno en condiciones alcalinas y la resultante mezcla de epóxidos se trata en el seno de un disolvente apropiado con ácidos de la fórmula general HR_{8}, pudiendo ser R_{8} un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro o bromo, un pseudohalógeno, en particular un grupo azido o tiociano, o se hace reaccionar con cantidades catalíticas de un ácido inorgánico y eventualmente los compuestos con 4-bromo de la fórmula general (I), precedentemente obtenidos, se hacen reaccionar con el éster metílico de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético en el seno de dimetil-formamida en presencia de CuI.
9. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque compuestos de la fórmula general (III)
7
en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{5} poseen los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 7, se transforman de manera en sí conocida por cetalización de los compuestos de la fórmula general (III), hidrólisis del grupo cetal del 5(10),9(11)-dieno resultante en tal caso y reacción de la 5(10),9(11)-dien-3-ona obtenida con dicloro-diciano-benzoquinona en los deseados compuestos de la fórmula general (I) con una estructura de 4,9,11-trieno.
10. Composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, eventualmente junto con sustancias auxiliares y de vehículo farmacéuticamente compatibles.
11. Utilización de compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al control de la fertilidad en varones, para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) en varones y mujeres o para el tratamiento de enfermedades debidas a causas hormonales en varones y mujeres, tales como por ejemplo endometriosis, carcinoma de mama o hipogonadismo.
12. Compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización como sustancias activas terapéuticas.
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