ES2197904T3 - Derivados de melatonina para uso en el tratamiento de trastornos de sincronizacion. - Google Patents

Derivados de melatonina para uso en el tratamiento de trastornos de sincronizacion.

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ES2197904T3 ES94308467T ES94308467T ES2197904T3 ES 2197904 T3 ES2197904 T3 ES 2197904T3 ES 94308467 T ES94308467 T ES 94308467T ES 94308467 T ES94308467 T ES 94308467T ES 2197904 T3 ES2197904 T3 ES 2197904T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PREVE UN METODO DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE DESINCRONIZACION USANDO VARIOS ANALOGOS DE MELATONINA. LA INVENCION SE REFIERE ASI MISMO A FORMULACIONES FARMACEUTICAS APROPIADAS PARA SU USO EN TAL METODO.

Description

Derivados de melatonina para uso en el tratamiento de trastornos de sincronización.
La presente invención se refiere a un nuevo medicamento que trata los trastornos de desincronización en mamíferos así como a sus formulaciones farmacéuticas apropiadas para los mismos.
La melatonina, representada por la siguiente estructura
1
se denomina sistemáticamente como N-[2-(5-metoxi-3-indolil)etil]acetamida. La denominación común del compuesto incluye N-acetil-5-metoxitriptamina y N-acetil-O-metilserotonina. La melatonina es una hormona de la glándula pineal que tiene una actividad inhibidora de la ovulación, Chu et al., Endocrinology, 75, 238 (1964), así como actividad contra las células MCF-7 del cáncer de mama humana, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) y para el tratamiento del carcinoma de mama de mamíferos, Blask et al., Neuroendocrinol. Lett., 9(2), 63 (1987). Además, se sabe que la melatonina facilita la recuperación del ``síndrome de la desacomodación horaria'', Arendt et al., Ergonomics, 30, 1379 (1987), provoca sueño, Waldhausser et al., Psychopharmacology, 100, 222, (1990) y minimiza los trastornos de los ritmos circadianos de función y rendimiento corporales, Patente de los Estados Unidos nº: 4.600.723 y 5.242.941.
Varios análogos de melatonina de fórmula
2
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con halo o metilo;
R^{5}y R^{6} son, individualmente, hidrógeno o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
siempre que cuando R^{2} sea hidrógeno, al menos uno de R^{5} y R^{6} sea halo, se han preparado también y han demostrado tener actividad inhibidora de la ovulación (véase las patentes de los EE.UU. nº 4.997.845 y 4.614.807). Se ha determinado también que dichos análogos son activos en el tratamiento de los carcinomas de mama hormonodependientes en la patente de los EE.UU nº 5.196.435..
Se describen análogos de melatonina en el documento EP-A-0 578 620 y se describe la 6-cloromelatonina en Brain Research, 495 (2), 1989, 349-354 y en Chronobiologia, 21 (1-2), January-June 1994, 89-92.
Finalmente, la Socilitud de patente europea 513.702 describe que la melatonina y sus análogos de la fórmula
3
en la que R^{1} y R^{2} son idénticos o diferentes y son hidrógeno o halógeno, se pueden utilizar en el tratamiento de los trastornos del sueño y en medicación preanestésica. Dicha descripción no explica o sugiere la utilización de análogos de melatonina para tratar los trastornos de desincronización.
Nuestro objetivo es proporcionar un nuevo medicamento para tratar los trastornos de desincronización empleando ciertos análogos conocidos de melatonina. Se cree que el presente medicamento proporciona un medio más eficaz (en términos de actividad, perfil de efectos secundarios y duración de la acción) para tratar dichos trastornos que los conocidos previamente. Además, se cree que los análogos de melatonina utilizados en el presente medicamento están totalmente exentos de toxicidad en las dosis requeridas para el tratamiento y, de por sí, un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un medicamento eficaz y seguro para tratar los trastornos de desincronización.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I).
4
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido;
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con halo o metilo;
R^{5} y R^{6} son, cada uno individualmente hidrógeno o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
para preparar un medicamento para tratar los trastornos de desincronización.
Las siguientes definiciones se refieren a los diversos términos utilizados anteriormente y a lo largo de toda la descripción.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a los radicales alifáticos lineales y ramificados de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
El término "alcoxi C_{1}-C_{4}" se refiere a los radicales alifáticos ramificados y rectos de 1 a 4 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término "haloacetilo" se refiere a cloroacetilo, bromoacetilo, fluoroacetilo y yodoacetilo.
El término "alcanoílo C_{1}-C_{5}" comprende formilo, acetilo, propionilo, butirilo, \Box-metilpropionilo, varelilo, \Box-metilbutirilo, \Box-metilbutirilo y pivaloílo.
El término "benzoílo sustituido con halo" define grupos mono- y dihalobenzoílo. Grupos monohalobenzoilo específicos son clorobenzoílo, bromobenzoílo, fluorobenzoílo y yodobenzoílo.
Los grupos dihalobenzoilo incluyen aquellos en los que los dos sustituyentes halo son idénticos. Los grupos dihalobenzoílo típicosincluyen 2,4-diclorobenzoilo, 2,4-dibromobenzoilo, 2,4-difluorobenzoilo y 2,4-diyodobenzoilo.
El término "benzoílo sustituido con metilo" contempla metilbenzoílo dimetilbenzoílo y trimetilbenzoílo.
El término "fenilo sustituido" se refiere a un anillo de fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado en el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4}. Así los ejemplo de dicho término comprende 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-yodofenilo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-n-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-n-butilfenilo, 3-t-butilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-n-propilfenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-isobutoxifenilo, 4-t-butoxifenilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo y similares.
Mientras que se cree que todos los compuestos de Fórmula I son útiles para tratar los trastornos de desincronización presentados en la memoria, se prefieren algunos de dichos compuestos para dicho uso. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos compuestos en los que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4} (especialmente metilo), R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} (especialmente metilo) y R^{4} es hidrógeno.
De dichos compuestos preferidos, los compuestos particularmente preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} y R^{7} son, cada uno independientemente, alquilo C_{1}-C_{4} (preferentemente metilo). Los compuestos más preferidos para su utilización en la presente invención incluyen N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida, N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida, N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida y N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida. Para los fines de la presente invención se prefiere especialmente el último compuesto.
Los compuestos empleados en la presente invención en los que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} tiene un centro asimétrico en el átomo de carbono al cual está unido dicho sustituyente R^{2} (es decir, el átomo de carbono \Box). De por sí, dichos compuesto sustituido con R^{2} pueden existir como mezcla racémica o como estereoisómeros individuales. Se contemplan todos estos tipos de compuestos para su utilización en la presente invención.
Los compuestos empleados en la utilización de la presente invención tienen un centro asimétrico en el átomo de carbono al cual está unido el sustituyente R^{2} (es decir, el átomo de carbono \Box. De por sí, los compuestos pueden existir como mezcla racémica o como estereoisómeros individuales. Se contemplan todos estos tipos de compuestos para su utilización en la presente invención.
La siguiente lista muestra los compuestos representativos apropiados para su utilización en la presente invención.
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-butil-2-(5-metoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-propoxi-6-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-propil-2-(5-isopropoxi-6-yodoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-bromoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-propil-2-(5-butoxi-6-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-propil-2-(5-metoxi-7-bromoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-t-butoxi-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-7-yodoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-isopropoxi-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-bromoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-propoxi-7-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-s-butoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-butil-2-(5-etoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-7-fluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-isopropoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-propil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-butoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-bromoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromo-7-yodoindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-isopropil-2-(5-t-butoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-butoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dibromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-t-butil-2-(5-metoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-etoxi-6-fluoro-7-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-etil-2-(5-s-butoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-propil-2-(5-isopropoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-bromo-7-yodoindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-etoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-difluoroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxi-6,7-dibromoindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-isopropil-2-(5-butoxi-6-bromo-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-metoxi-6,7-dicloro-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(1-acetil-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-butil-2-(1-acetil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-acetil-5-isopropoxi-6-cloro-7-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-propionil-5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-propionil-5-etoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-propionil-5-butoxi-7-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-pivaloil-5-etoxi-6-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[2-propil-2-(1-cloroacetil-5-metoxi-6-bromo-7-fluoroindol-3- il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(1-bromoacetil-5-etoxi-7-cloroindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(1-valeril-5-isopropoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-(1-butiril-5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(1-benzoil-5-t-butoxi-7-bromoindol-3-il)etil]formamida
N-[[2-isopropil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-7-fluoroindol-3- il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(4-bromobenzoil)-5-etoxi-6,7-dicloroindol-3- il]etil]]propionamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,4-diclorobenzoil)-5-metoxi-7-bromoindol-3- il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,4-difluorobenzoil)-5-propoxi-6-cloroindol-3- il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(2[1-(4-yodoenzoil)-5-etoxi-6-fluoro-7-cloroindol-3- il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2-metilbenzoil)-5-metoxiindol-3-il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(4-fluorobenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]formamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,6-dimetilbenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,6-dimetilbenzoil)-5-etoxiindol-3-il]etil]]acetamida
N-[[2-etil-2-[1-(2,4,6-trimetoxibenzoil)-5-metoxi-6-cloroindol-3- il]etil]]propionamida
N-[[2-metil-2-[1-(2,4,6-trimetoxibenzoil)-5-metoxiindol-3-il]etil]]formamida
N-[2-etil-2-[1-pivaloilo-5-isopropoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-metil-2-[1-cloroacetil-5-metoxiindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-metil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-propoxiindol-3-il)etil]formamida
N-[2-metil-2-(5-s-butoxiindol-3-il)etil]butiramida
N-[2-etil-2-(5-etoxiindol-3-il)etil]propionamida
N-[2-metil-2-(5-propoxiindol-3-il)etil]formamida
N-[2-isopropil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]acetamida
N-[2-etil-2-(5-metoxiindol-3-il)etil]formamida; y similares
Los compuestos empleados en esta invención son conocidos en la técnica o pueden realizarse mediante procedimientos descritos en la técnica. Las publicaciones representativas que muestra la preparación de los compuestos de fórmula I incluyen las patentes de los Estados Unidos n^{os} 4.087.444, 4.614.807 y 4.997.845.
Los compuestos de Fórmula I, tal y como se utilizan en esta invención, son útiles en el tratamiento de los trastornos de desincronización en mamíferos. Dichos trastornos se originan cuando los ritmos circadianos normales de un mamífero como el de la latencia de sueño, el nivel de alerta, el apetito y la sed, la temperatura corporal, la actividad cardiovascular, la necesidad urinaria, la eliminación de electrolitos o la actividad mitótica no están sincronizadas con el modelo día/noche. Dicha desincronización, que puede deberse no sólo a viajes sino también a cambios en la rutina diaria como cambios producidos por un desfase temporal debido a periodos de ahorro de luz solar o a un cambio de turno de trabajo (de días a noches, etc.) o por una exposición inadecuada o inapropiada a la luz solar o a la luz artificial particularmente brillante, se denomina a menudo denominada ''jet lag`` (desacomodación horaria). Una discusión de los ritmos circadianos desincronizados, y sus causas, se presenta en las Patentes de los Estados Unidos n^{os} 4.600.723 y 5.242.941.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos de Fórmula I son útiles en el tratamiento de los trastornos de desincronización de los ritmos circadianos en mamíferos. Dicho tratamiento comprende administrar a un mamífero (preferentemente un ser humano) que necesite dicho tratamiento una cantidad suficiente de uno o más compuestos de la Fórmula I de manera que se consiga la intervención terapéutica o profiláctica deseada. Los compuestos se pueden administran por una variedad de vías que incluyen la oral, la rectal, la transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Se prefieren las vías oral y transdérmica. No importa cual sea la vía de administración elegida, dicha administración se lleva a cabo mediante composiciones farmacéuticas preparadas por técnicas bien conocidas en las ciencias farmacéuticas.
El tratamiento según la presente invención abarca el tratamiento de trastornos de desincronización de manera profiláctica (es decir, usando los compuestos de Fórmula I para tratar un trastorno de desincronización en un mamífero susceptible a dicha afección antes de que ocurra de hecho la afección). Dicho tratamiento puede ser especialmente apropiado en aquellos ejemplos donde el paciente está a punto de realizar un vuelo con cambio de zona horaria o está a punto de cambiar de un turno laboral de día a un turno laboral de noche o viceversa.
El tratamiento de los trastornos de desincronización según la presente invención conlleva el desfase de los ritmos circadianos por la administración de un compuesto de Fórmula I. La presente invención se puede utilizar para adelantar o retrasar la fase de los ritmos circadianos en mamíferos. El adelantamiento de fase de los ritmos circadianos se lleva a cabo administrando un compuesto de Fórmula I a un paciente en cualquier momento entre el comienzo habitual de la fase de sueño normal del paciente y 10 horas antes de este periodo de tiempo (preferentemente entre 3 y 8 horas). El adelanto de fase de los ritmos circadianos es particularmente útil para aliviar el ''jet lag`` (desacomodación horaria) producido por los viajes de oeste a este y para mejorar la función y el rendimiento corporales cuando se pasa de un turno de día a un turno de noche.
El retardo de fase de los ritmos circadianos, por otra parte, se lleva a cabo administrando un compuesto de Fórmula I a un paciente aproximadamente entre 11 y 19 horas antes del inicio de una fase de sueño normal del paciente. El retraso de fase de los ritmos circadianos es particularmente útil para aliviar el ''jet lag`` (desacomodación horaria) causado por los viajes de este a oeste y para mejorar el rendimiento y la función corporales cuando se pasa de un turno de noche a un turno de día.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención utiliza composiciones farmacéuticas. En la elaboración de estas composiciones, se mezclarán normalmente uno o más ingredientes activos con un vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o se encerrarán dentro de un vehículo que puede tener la forma de una cápsula, una bolsita un sobre u otros recipientes. Cuando un vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, la sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato magnésico y aceite mineral.. Las formulaciones pueden incluir además, agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulgentes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Se pueden además, formular las composiciones de manera a proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan, preferentemente, en forma de dosificación unitaria, de manera que cada dosificación contiene entre 0,1 y 25 mg, más habitualmente entre 0,5 y 5 mg, del ingrediente activo. El término ''forma de dosis unitaria`` se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico o profiláctico deseado, junto con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos apropiados.
Los compuestos empleados en la presente invención son eficaces en un intervalo de dosificación de 0,1 mg/día a 25 mg/día para tratar los trastornos de desincronización. De este modo, el término ''cantidad eficaz`` utilizado en la memoria se refiere a un intervalo de dosificación de entre 0,1 y 25 mg de ingrediente activo por día. En el tratamiento de humanos adultos, se prefiere el intervalo que va de 0,1 a 5 mg de ingrediente activo por día, en dosis únicas o divididas.
En algunos pacientes, la cantidad de compuesto de Fórmula I requerida para obtener la resincronización de los ritmos circadianos puede ser superior a 25 mg/día. En estos pacientes, la mayoría de los cuales son de mayor edad, la glándula pineal ya no es capaz de segregar su hormona principal, la melatonina. Dicha pérdida de secreción de melatoinina afecta al modelo de ritmo circadiano normal del paciente produciendo así una ''desincronización no funcional``. Para resincronizar dichos pacientes, se debe administrar al paciente una cantidad suficiente de un compuesto de Fórmula I para compensar la pérdida de melatonina segregada por parte del paciente. En muchos casos, esta cantidad será superior a 25 mg/día, ya que, mientras la cantidad de melatonina requerida para obtener un modelo de ritmo circadiano normal es normalmente baja, la cantidad de melatonina requerida para obtener la resincronización de un paciente ''desincronizado no funcional`` necesita ser bastante superior para proporcionar un nivel sostenido de melatonina en el cuerpo durante varias horas. El tratamiento según la presente invención engloba también el tratamiento de los trastornos de desincronización no funcional y los trastornos de desincronización normal (es decir, aquellos en los que se obtiene la resincronización utilizando pequeñas dosis de un compuesto de Fórmula I junto con la propia melatonina segregada por el paciente).
Los siguientes ejemplos de formulaciones pueden emplear como ingrediente activo cualquiera de los compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 1
Se preparan cápsulas duras de gelatina apropiadas para tratar un trastorno de desincronización utilizando los siguientes ingredientes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}     
\+  Cantidad (mg/cápsula)  \\ 
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\  3-il)etil]acetamida  \+ 10 \\ 
Almidón secado  \+ 200 \\  Estearato magnésico  \+ 10
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 220 mg.
Ejemplo 2
Se prepara un comprimido para tratar trastornos de desincronización utilizando los siguientes ingredientes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}     
\+  Cantidad (mg/comprimido)  \\ 
(-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\  3-il)etil]acetamida  \+ 5 \\ 
Celulosa  microcristalina  \+ 400 \\  Dióxido de silicio  \+ 10 \\ 
Ácido estearático  \+ 5
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan y se comprimen para formar un comprimido que tiene un peso de 420 mg.
Ejemplo 3
Se prepara una disolución de aerosol apropiada para tratar trastornos de desincronización que contiene los siguientes componentes:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}     
\+  Peso  \\ 
( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-fluoroindol
\+ \\  3-il)etil]acetamida  \+ 0,25 \\
 Etanol  \+ 29,75 \\  Propulsor 22 \+ \\  (Clorodifluorometano)  \+
70,00
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una parte del propulsor 22, enfriado a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de llenado. Después, la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Se ajustan entonces unidades de válvula al contenedor.
Ejemplo 4
Se preparan unos comprimidos apropiados para tratar trastornos de desincronización que contienen cada uno 1 mg de ingrediente activo, como sigue:
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{lc}     
\+  Peso  \\ 
(+)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol
\+ \\  3-il)etil]acetamida  \+ 1 mg \\
 Almidón  \+ 44 mg \\  Celulosa microcristalina  \+ 35 mg \\ 
Polivinilpirrolidona \+ \\  (como disolución al 10% en agua)  \+ 4
mg \\  Carboximetilalmidón sódico  \+ 4,5 mg \\  Estearato magnésico
 \+ 0,5 mg \\  Talco  \+ 1 mg \\   \+
-  -  -  -  -  -  -  - \\  Total 
\+ 90 mg
\\\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se hacen pasar a través de un tamiz con una abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla 45) y se mezcla perfectamente. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y que se hacen pasar a través de un tamiz con una abertura de 1410 \mum (tamiz EEUU con número de malla 14). Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un tamiz con abertura de 1.000 \mum (tamiz EEUU con número de malla 18). El carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz con abertura de 250 \mum (tamiz EEUU con número de malla 60), se añaden entonces a los gránulos que, después de la mezcla, se comprimen por una máquina pastillera para producir pastillas, cada una con un peso de 90 mg.
\newpage
Ejemplo 5
Se preparan cápsulas apropiadas para tratar trastornos de desincronización, conteniendo cada una 10 mg de medicamento, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

(-)-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6,7-dicloroindol\+\cr
 3-il)etil]acetamida \+ 10  mg\cr 
Almidón \+ 59  mg\cr  Celulosa microcristalina \+ 59  mg\cr 
Estearato magnésico \+ 2  mg\cr  \+
-  -  -  -  -  -  -  -  -  -\cr
 Total \+ 130 
mg\cr}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico se mezclan y se pasan a través de un tamiz con una abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla 45), y se introducen en cápsulas duras de gelatina en cantidades de 130 mg.
Ejemplo 6
Se preparan supositorios apropiados para tratar trastornos de desincronización, conteniendo cada uno 20 mg de ingrediente activo, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

( \pm )-N-[2-etil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol\+\cr
 3-il)etil]acetamida \+ 20  mg\cr 
glicéridos de ácido graso saturado a \+ 2.000 
mg\cr}
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz con abertura de 250 \mum (tamiz EEUU con número de malla 60) y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente mezclados utilizando el mínimo de calor necesario. La mezcla se vierte entonces dentro de un molde de supositorio de capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Ejemplo 7
Se preparan suspensiones apropiadas para tratar trastornos de desincronización, conteniendo cada una 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6-cloroindol\+\cr
 3-il)etil]acetamida \+ 5  mg\cr 
Carboximetilcelulosa sódica \+ 50  mg\cr  Jarabe \+ 1,25 ml\cr 
Disolución de ácido benzoico \+ 0,10 ml\cr  Aromatizante \+ cantidad
suficiente\cr  Colorante \+ cantidad suficiente\cr  Agua purificada
a \+ 5
ml\cr}
El medicamento se hace pasar a través de un tamiz con abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla de 45) y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pasta sin grumos. La solución de ácido benzoico, el aroma y el colorante se diluye con algo de agua y se añade agitando. Se añade entonces suficiente agua para producir el volumen requerido.
\newpage
Ejemplo 8
Se preparan cápsulas apropiadas para tratar un trastorno de desincronización, conteniendo cada una 15 mg de medicamento, como sigue:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{

( \pm )-N-[2-metil-2-(5-metoxi)-6,7-dicloroindol\+\cr
 3-il)etil]acetamida \+ 15  mg\cr 
Almidón \+ 164  mg\cr  Celulosa microcristalina \+ 164  mg\cr 
Estearato magnésico \+ 22  mg\cr  \+
-  -  -  -  -  -  -  -  -\cr
 Total \+ 365 
mg\cr}
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico se mezclan, y se hacen pasar a través un tamiz con abertura de 354 \mum (tamiz EEUU con número de malla 45) e introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 365 mg.

Claims (8)

1. La utilización de un compuesto de Fórmula
5
en la que
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o fenilo sustituido en el que un anillo fenilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, haloacetilo, alcanoílo C_{1}-C_{5}, benzoílo o benzoílo sustituido con halo o metilo;
R^{5 }y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
para preparar un medicamento para tratar los trastornos de desincronización.
2. El uso según la reivindicación 1 que utiliza un compuesto en el que R^{4} es hidrógeno.
3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 que utiliza un compuesto en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que utiliza un compuesto en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que utiliza un compuesto en el que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que utiliza un compuesto en el que R^{2} es metilo.
7. El uso según la reivindicación 1 que utiliza un compuesto seleccionado entre N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-fluoroindol-3-il)etil]acetamida; N-[2-etil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida; N-[2-metil-2-(5-metoxi-6,7-dicloroindol-3-il)etil]acetamida; o N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
8. El uso según la reivindicación 7 que utiliza N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida; (+)N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida; o (-)- N-[2-metil-2-(5-metoxi-6-cloroindol-3-il)etil]acetamida;
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