ES2197912T3 - Utilizacion de anticuerpos anti-tnf en la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades con porcentaje serico elevado de interleucina-6. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE ANTAGONISTAS DE TNF PARA LA PREPARACION DE FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARACTERIZADAS POR NIVELES SERICOS ELEVADOS DE INTERLEUQUINA

Description

Utilización de anticuerpos anti-TNF en la preparación de medicamentos para tratar enfermedades con porcentaje sérico elevado de interleucina-6.

La presente invención se refiere a la utilización de anticuerpos anti-TNF para el tratamiento de enfermedades con un nivel superior sérico interleucina-6.

Es sabido que el concepto de factor de necrosis tumoral (TNF) comprende dos factores citotóxicos (TNF-\alpha y TNF-\beta) que están formados en su mayor parte por linfocitos y monocitos activados.

En la patente EP 260 610 se describen por ejemplo anticuerpos anti-TNF que en enfermedades que estén relacionadas con un aumento del TNF en sangre, tales como el shock séptico, el rechazo de transplantes, las alergias, las enfermedades autoinmunes, el shock pulmonar, los problemas de coagulación de la sangre o enfermedades inflamatorias de los huesos, se deben poder utilizar para la inactivación del TNF.

Como enfermedades que están caracterizadas por un nivel superior de suero de interleucina-6 en los pacientes, cabe citar, por ejemplo, las manifestaciones subsiguientes a transplantes, las enfermedades autoinmunes y en particular determinadas formas de sepsis.

En los libros de medicina la sepsis se define como un concepto clínico global para estados en los que, partiendo de un foco, hay agentes bacterianos que llegan al torrente sanguíneo, lo que provoca un amplio espectro de manifestaciones de enfermedad subjetivas y objetivas. Asimismo se ha comprobado que en función del tipo de agente causante, de la situación de reacción del organismo, del foco primario y de la participación cambiante de los órganos, el cuadro clínico puede variar considerablemente (Sturm y cols. ``Grundbegriffe der Inneren Medizin'' (Principios de Medicina Interna), 13 edición, página 570, editorial Gustav Fischer, Stuttgart, 1984).

Para el desarrollo patofisiológico complejo de una sepsis se debate la participación de una serie de citocinos. Especialmente al TNF se le imputa un papel importante en el shock séptico, basándose en datos experimentales con animales (Beutler y cols., Science 229, 869-971, 1985).

Esto ha dado lugar finalmente a que se realizaran estudios clínicos para el tratamiento de pacientes de sepsis con anticuerpos anti-TNF.

En un estudio de fase II multicentro publicado recientemente sobre el tratamiento de sepsis grave con un anticuerpo anti-TNF monoclonal murino se comprobó sin embargo que el colectivo global (80 pacientes) no se benefició del tratamiento con el anticuerpo en cuanto a la tasa de supervivencia. Únicamente aquellos pacientes que presentaron unas concentraciones de TNF circulantes superiores parecieron beneficiarse de una administración de dosis elevada de anticuerpos anti-TNF, en lo referente a las probabilidades de supervivencia (C. J. Fischer y cols., Critical Care Medicine, Vol. 21, Nº 3, pág. 318-327). En este estudio se menciona además una correlación entre los valores de plasma de TNF y II-6.

El papel que juega la citosina interleucina-6 (II-6) en la sepsis, no está claro y es contradictorio. En algunos pacientes de sepsis se hallaron niveles de sepsis superiores en cuanto a II-6 (Hack y cols., Blood 74, Nº 5, 1704-1710, 1989).

Waage describe que existe una correlación entre las concentraciones de citocina II-6 e II-8 con la gravedad del shock; pero que no influyen en la evolución de un síndrome de shock en cuanto a letalidad, ni solos ni en combinación con TNF (Waage en ``Tumor Necrosis Factors'' (Factores de necrosis tumoral), editorial B. Beutler, Raven Press, Nueva York, 1992, página 275-283).

Algunos científicos asignan al II-6 un papel favorable en el shock séptico, ya que II-6 frena la producción de TNF inducida por LPS, en forma de un control de realimentación negativo (Libert y cols. en ``Tumor Necrosis Factor: Molecular and Cellular Biology and Clinical Relevance'' (Factor de necrosis tumoral: Biología molecular y celular y relevancia clínica), editorial W. Fiers, Karger, Basilea, 1993, páginas 126-131).

Sorprendentemente se ha descubierto ahora que los antagonistas TNF se pueden emplear con especial éxito como medicamentos para el tratamiento de enfermedades que estén caracterizadas por un nivel superior de suero de interleucina-6.

El tratamiento de la sepsis con antagonistas TNF tiene especial éxito, de acuerdo con esta invención, por ejemplo medido por una reducción notable de la mortalidad, cuando se tratan pacientes de sepsis que al comienzo del tratamiento presentan valores II-6 de 1000 pg/ml y superiores. Se entienden por niveles superiores de suero II-6 aquellos valores que en comparación con los niveles séricos fisiológicos de probandos sanos, están aumentados por lo menos diez veces.

En pacientes de sepsis se observaron concentraciones séricas de II-6 hasta 20.000 veces por encima de los valores de probandos sanos.

Los valores séricos II-6 ``normales'' se sitúan generalmente por debajo de los límites de determinación, lo que sin embargo puede variar ligeramente según el sistema de ensayo utilizado. En cualquier caso se sitúan como máximo en 20 pg/ml.

Las concentraciones séricas en II-6 se pueden determinar con los procedimientos de determinación usuales tales como RIA o ELISA. Un sistema de determinación muy adecuado es por ejemplo el ``IL-6-EASIA'' de la firma Medgenix.

La concentración de II-6 se puede determinar también por medio de un ensayo de actividad, en el que se ensaye por ejemplo la proteína C-reactiva.

Como antagonistas TNF son adecuados los anticuerpos anti-TNF, los receptores TNF y los fragmentos solubles de éstos, las proteínas aglutinadas TNF o aquellos derivados de TNF que posean todavía combinación receptora TNF pero que ya no presenten actividad TNF. Estos antagonistas TNF están caracterizados porque captan el TNF que ya se haya formado y no le permiten llegar al receptor TNF, o bien porque compiten con el TNF por el receptor.

Para su utilización conforme a la invención son adecuados también aquellos antagonistas TNF que impiden la formación o liberación de TNF. Esas sustancias inhiben, por ejemplo, la expresión genética del TNF o la liberación del TNF a partir de formas precursoras.

Tales actividades TNF-antagonistas se describen, por ejemplo, de los derivados de xantina, los gluco corticoides, la prostaglandina E 2, la talidomida, la interleucina-4, la interleucina-10, el factor estimulante de granulocitos (G-CSF), la ciclosporina, la \alpha-antitripsina. Por ese motivo, estos compuestos son también adecuados como antagonistas del TNF.

Para la aplicación conforme a la invención se prefieren especialmente los anticuerpos anti-TNF.

Los anticuerpos anti-TNF adecuados para ser utilizados de acuerdo con la invención son conocidos (EP 260 610, EP 351 789, EP 218 868). Se pueden utilizar tanto anticuerpos policlonales como monoclonales. También son adecuados fragmentos de anticuerpos aglutinantes del TNF tales como fragmentos Fab o F(ab')_{2} o fragmentos single-chain-Fv.

También son muy adecuados los anticuerpos anti-TNF humanizados o humanos o sus fragmentos que aglutinen el TNF, ya que estas moléculas no deberían causar en pacientes humanos ninguna antigenicidad anti-ratón.

También se pueden utilizar como sustancia activa mezclas de diversos anticuerpos anti-TNF o de anticuerpos anti-TNF y fragmentos receptores de TNF.

Forman parte de la presente invención las preparaciones farmacéuticas que junto a las sustancias portadoras farmacéuticamente adecuadas inertes, no tóxicas, contienen los anticuerpos anti-TNF así como los procedimientos para la preparación de estas preparaciones.

La formulación de los anticuerpos anti-TNF se efectúa en la forma usual para las sustancias activas preparadas biotécnicamente, por lo general como formulación líquida o liofilizado (véase por ejemplo Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis (Manual Hagers de práctica farmacéutica) tomo 2, 5ª edición, 1991, pág. 720, ISBN 3-540-52459-2). La preparación de las preparaciones farmacéuticas antes indicadas se efectúa en la forma usual siguiendo métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la sustancia o sustancias activas con la sustancia o sustancias portadoras.

En general ha resultado ventajoso administrar la sustancia o sustancias activas adecuadas para el uso conforme a la invención en cantidades totales desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000, preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias tomas individuales o como infusión permanente y eventualmente con una duración de la terapia de varios días para alcanzar los resultados deseados. La aplicación puede efectuarse como infusión intravenosa corta de las distintas dosis o como infusión continua de larga duración de la dosis del día a lo largo de las 24 horas. Una administración individual contiene la sustancia o sustancias activas preferentemente en cantidades desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo puede ser necesario no tener en cuenta las dosificaciones indicadas y esto en función de la edad y de la estatura de los pacientes a tratar así como de la clase y gravedad de la enfermedad en cuestión, de la clase de preparación y de la aplicación del medicamento así como del período de tiempo o intervalo dentro del cual tiene lugar la administración. La invención se describe con mayor detalle en el ejemplo siguiente.

Ejemplo Tratamiento de pacientes de sepsis con un fragmento de anticuerpo anti-TNF murino (F(ab')_{2}).

En un estudio clínico multicentro se trataron un total de 122 pacientes con sepsis grave mediante un fragmento de anticuerpo anti-TNF en diversas dosificaciones o con placebo.

Los cuatro procedimientos de terapia analizados se diferencian únicamente en el tamaño de la dosis individual del fragmento de anticuerpo anti-TNF. Esta era o bien de 0,1 mg/kg de peso corporal, 0,3 mg/kg de peso corporal o 1,0 mg/kg de peso corporal. Los pacientes del cuarto grupo recibieron a efectos de comparación una ``terapia'' aparente (placebo). Para ello los pacientes fueron asignados de acuerdo con un principio aleatorio a uno de los cuatro regímenes terapéuticos descritos con fragmentos de anticuerpo anti-TNF. La terapia descrita que se administró adicionalmente a la terapia estándar para pacientes sépticos se aplicó después de establecer el diagnóstico (= cumplimiento de los criterios de inclusión en el estudio) en total nueve veces (9 x) a intervalos de ocho horas cada uno (es decir a lo largo de tres días), como infusión corta. En total se incluyeron en el estudio 122 pacientes, de los cuales 34 pacientes se asignaron al grupo de dosis de 0,1 mg/kg, 30 pacientes al grupo de dosis de 0,3 mg/kg, 29 pacientes al grupo de dosis 1,0 mg/kg y 29 pacientes al grupo de placebo.

De los 122 pacientes, en 119 pacientes se pudo medir la concentración sérica II-6 antes del inicio de la terapia. En 36 de ellos se midieron niveles séricos II > 1000 pg/ml, y en 83 pacientes niveles séricos

\hbox{< 1000
pg/ml}

.

La Figura 1A muestra la mortalidad en el colectivo II-6 > 1000 pg/ml en los diferentes grupos de tratamiento (placebo, 0,1; 0,3 y 1,0 mg de anticuerpo por kilo de peso corporal).

La Figura 1B muestra la mortalidad en el colectivo II-6 < 1000 pg/ml en los diversos grupos de tratamiento (placebo, 0,1; 0,3 y 1,0 mg de anticuerpo por kilo de peso corporal).

En los pacientes con II-6 > 1000 pg/ml se consiguió, mediante el tratamiento con el fragmento de anticuerpos anti-TNF, una reducción de la mortalidad, en función de la dosis, pasando del 80,0% (= grupo de placebo) al 36,4% (1,0 mg/kg anticuerpo) (Fig. 1A).

En los pacientes con II-6 < 1000 pg/ml no se redujo la mortalidad debido al tratamiento con fragmentos de anticuerpo anti-TNF sino que al contrario, incluso aumentó ligeramente (30,4% en el grupo placebo frente al 38,9% en el grupo con 1,0 mg/kg de anticuerpos) - (Fig. 1B).

El resultado de este estudio químico demuestra claramente que el tratamiento de sepsis grave con anticuerpos anti-TNF únicamente tiene éxito si se tratan aquellos pacientes de sepsis que tengan un nivel sérico II-6 de > 1000 pg/ml; el tratamiento de pacientes con un nivel sérico II-6 de < 1000 pg/ml no tiene éxito, y en algunos casos incluso está contraindicado.

Claims (4)

1. Utilización de TNF-antagonistas para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la sepsis en pacientes que al comienzo del tratamiento presenten un nivel sérico interleucina-6 superior a 1000 pg/ml.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los antagonistas TNF son anticuerpos anti-TNF monoclonales o fragmentos de anticuerpos aglutinantes de TNF.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque los anticuerpos anti-TNF son anticuerpos TNF humanizados o humanos.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los antagonistas-TNF son receptores TNF, fragmentos solubles de éstos o proteínas de aglutinación TNF.