ES2198127T3 - Composiciones farmaceuticas autoclaveables que contienen un agente quelante. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas autoclaveables que contienen un agente quelante.

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ES2198127T3 ES99906123T ES99906123T ES2198127T3 ES 2198127 T3 ES2198127 T3 ES 2198127T3 ES 99906123 T ES99906123 T ES 99906123T ES 99906123 T ES99906123 T ES 99906123T ES 2198127 T3 ES2198127 T3 ES 2198127T3
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Abstract

Uso de un estabilizante seleccionado del grupo consistente en EDTA, deferoxamina, sus sales o derivados, o un agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato para prevenir la descomposición de un fármaco oftálmico en una composición oftálmica acuosa durante el autoclaveado en un recipiente cerrado.

Description

Composiciones farmacéuticas autoclaveables que contienen un agente quelante.
La presente invención describe una composición oftálmica autoclaveable que comprende un fármaco oftálmico. La invención describe además un método para estabilizar dichas composiciones y el uso de dichos estabilizantes.
La seguridad de los fármacos es una cuestión permanente en las administraciones reguladoras de los fármacos. Una reciente disposición europea requiere que una composición oftálmica final debe ser autoclaveada antes de su uso y, en consecuencia, antes de su venta. El autoclaveado mejora la seguridad de los fármacos puesto que con ello se destruyen los gérmenes patógenos.
La GB-A-1 399 834 describe una solución acuosa, sin conservante, de gotas para los ojos, cuya solución comprende cromoglicato sódico y edetato disódico, la cual puede ser preparada por filtración y esterilización de la composición mediante autoclaveado.
La WO-A-97 00669 describe composiciones estabilizadas que comprenden un agente quelante y un fármaco oftálmico, por ejemplo, dexametasona.
La JP 82/277 323 describe, por ejemplo, un método de obtención de gotas para los ojos que contienen fumarato de cetotifeno, cuyas gotas podrían contener además un conservante tal como cloruro de benzalconio. Con el fin de estabilizar dicha composición, la JP 82/277 323 propone la adición de un alcohol polivalente, tal como un sacárido, y de otros alcoholes tal como glicerol o propilenglicol. La composición descrita no es estable en el caso de que sea autoclaveada.
Por tanto, el problema a solucionar consiste en proporcionar en particular una composición oftálmica acuosa que comprende un fármaco oftálmico, en particular seleccionado entre cetotifeno y dexametasona, la cual no puede descomponerse sustancialmente cuando es sometida a las condiciones normales de autoclaveado.
Este problema ha sido resuelto de manera sorprendente por medio de la adición de un estabilizante elegido del grupo consistente en EDTA, Dequest y Desferal. Con preferencia, se utiliza EDTA y Dequest y más particularmente EDTA.
Otro hallazgo sorprendente de la presente invención consiste en la consecución de un efecto sinérgico, concretamente el efecto de lograr una eficacia de conservación mejorada en el caso de que se añada un conservante a dicha composición estabilizada. Esto significa que la cantidad necesaria de conservante para asegurar una duración de conservación y una esterilidad de las múltiples dosis se puede reducir de manera muy importante, lo cual a su vez puede mejorar en gran medida la tolerancia ocular de una composición oftálmica concreta.
En consecuencia, la invención se refiere al uso de un estabilizante seleccionado del grupo consistente en EDTA, deferoxamina, sus sales o derivados, o un agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato, para evitar la descomposición de un fármaco oftálmico en una composición oftálmica acuosa durante el autoclaveado. La invención se relaciona además con los objetos de todas las reivindicaciones dependientes e independientes descritas más adelante.
Las composiciones oftálmicas se aplican de manera conveniente en el ojo de forma local, especialmente en forma de una solución, suspensión o gel. Dichos composiciones comprenden un ingrediente con eficacia oftálmica y, en particular, cetotifeno o dexametasona, por ejemplo, en una cantidad de alrededor de 0,000001 a 10,0% en peso, con preferencia de alrededor de 0,00001 a 1,0% en peso o más preferentemente de alrededor de 0,001 a 0,1% en peso y más preferentemente en el intervalo de 0,001 a 0,1% en peso. La dosis del ingrediente activo puede depender de diversos factores, tales como modo de administración, necesidades concretas, edad y/o estado del paciente.
En la correspondiente composición oftálmica se utilizan otros excipientes y aditivos usuales, farmacéuticamente aceptables, conocidos por el experto en la materia. Dichas composiciones se preparan de manera conocida per se, por ejemplo, mezclando un ingrediente activo con los correspondientes excipientes y/o aditivos para formar las correspondientes composiciones oftálmicas.
Los vehículos usados según la presente invención son aquellos que resultan habitualmente adecuados para administración tópica o general y, por ejemplo, consisten en agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles C_{1} a C_{7},aceites vegetales o aceites minerales que comprenden de 0,5 a 5% en peso de hidroxietilcelulosa, oleato de etilo, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y otros polímeros no tóxicos solubles en agua para uso oftálmico, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales alcalinos de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, quitosano y escleroglucano, acrilatos o metacrilatos, tales como sales de ácido poliacrílico o acrilato de etilo, poliacrilamidas, productos naturales, tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma de karaya, goma de xantano, carragenano, agar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón e hidroxipropilalmidón y también otros productos sintéticos, tales como poloxámeros, por ejemplo Poloxamer F127, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilmetiléter, óxido de polietileno, con preferencia ácido poliacrílico reticulado, tal como Carbopol neutro, o mezclas de dichos polímeros. Los vehículos preferidos son agua, derivados de celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales alcalinos de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, Carbopol neutro, o mezclas de los anteriores. La concentración del vehículo es, por ejemplo, de 0,1 a 100.000 veces la concentración del ingrediente activo.
También se pueden emplear solubilizantes en una composición oftálmica de la presente invención, tales como, por ejemplo, tiloxapol, ésteres de polietilenglicol de glicerol y de ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol y de ácidos grasos, polietilenglicoles, éteres de glicerol, polisorbato 20, polisorbato 80 o mezclas de tales compuestos. Un ejemplo específico de un solubilizante especialmente preferido es un producto de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo, los productos comerciales Cremophor® o Cremophor RH 40®. Los productos de reacción de aceite de ricino y de óxido de etileno han resultado ser solubilizantes particularmente buenos que son tolerados extremadamente bien por los ojos. Otro solubilizante preferido es tiloxapol. La concentración usada depende especialmente de la concentración del ingrediente activo. La cantidad añadida es normalmente aquella que es suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante es de 0,1 a 5.000 veces la concentración del ingrediente activo.
Igualmente, en una composición oftálmica de la presente invención se pueden emplear tampones, agentes realzadores de la tonicidad y conservantes diferentes de las sales de amonio cuaternario.
Ejemplos de sustancias tampón son los tampones de acetato, ascorbato, borato, bicarbonato/carbonato, citrato, gluconato, lactato, fosfato, propionato y TRIS (trometamina). Los tampones de trometamina y de borato son tampones preferidos. La cantidad añadida de sustancia tampón es, por ejemplo, la necesaria para asegurar y mantener un intervalo de pH fisiológicamente tolerable. El intervalo de pH es normalmente del orden de 4 a 9, con preferencia de 4,5 a 8,5 y más preferentemente de 5,0 a 8,2.
También pueden estar presentes agentes realzadores de la tonicidad en una composición como la indicada anteriormente y, a este respecto, son adecuados, por ejemplo, los de tipo iónico y/o no iónico. Ejemplos de realzadores iónicos de la tonicidad son, por ejemplo, haluros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, CaCl_{2}, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr o NaCl, Na_{2}SO_{4} o ácido bórico. Los agentes realzadores no iónicos de la tonicidad son, por ejemplo, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa. Normalmente, se puede añadir una cantidad suficiente de agente realzador de la tonicidad para impartir, en dicha composición oftálmica, una osmolalidad de alrededor de 50 a 1.000 mOsmol, con preferencia de 100 a 400 mOsmol, más preferentemente de 200 a 400 mOsmol e incluso más preferentemente de 250 a 350 mOsmol.
En dicha composición pueden estar también presentes conservantes. El conservante se puede elegir normalmente entre un compuesto de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio y similares. El cloruro de benzalconio se puede describir mejor como cloruro de N-bencil-N -(alquilC_{8}-C_{18})-N, N-dimetilamonio. Ejemplos de conservantes distintos de la sales de amonio cuaternario son las sales de alquil-mercurio de ácido tiosalicílico, tal como, por ejemplo, tiomersal, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o borato fenilmercúrico, parabenos, tal como, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes, tal como, por ejemplo, clorobutanol, alcohol bencílico o feniletanol, derivados de guanidina, tal como, por ejemplo clorhexidina o polihexametilenbiguanida, perborato sódico, Germal®II o ácido sórbico. Los conservantes preferidos son compuestos de amonio cuaternario, en particular cloruro de benzalconio, sales de alquil-mercurio y parabenos. Cuando resulte adecuado, se añade a la composición oftálmica una cantidad suficiente de conservante para asegurar, durante su uso, una protección contra contaminaciones secundarias causadas por bacterias y hongos.
Otro objeto de la presente invención consiste en el uso de un estabilizante cuando se autoclavean composiciones oftálmicas de acuerdo con la descripción y las reivindicaciones adjuntas, pero con la condición de que el conservante está ausente. Dichas composiciones son en particular útiles para las denominadas formas unidosis.
La composición oftálmica anterior puede comprender otros excipientes no tóxicos, tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o cargas, tales como, por ejemplo, los polietilenglicoles designados como 200, 300, 400 y 600 o Carbowax designado por 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. Otros excipientes que pueden ser usados, si se desea, son indicados a continuación pero los mismos no deberán ser considerados como limitativos en modo alguno del alcance de los posibles excipientes. Dichos excipientes son en especial antioxidantes, tales como ácido ascórbico, acetilcisteina, cisteina, bisulfito sódico, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno o acetato de alfa-tocoferol. La cantidad y tipo de excipiente añadido está de acuerdo con las necesidades particulares y en general es del orden de alrededor de 0,0001 a 90% en peso.
En la composición oftálmica concreta anterior pueden estar presentes otros excipientes, los cuales pueden funcionar en particular como una combinación de estabilizante/solubilizante. Dicho estabilizante/solubilizante combinado adicional es, por ejemplo, una ciclodextrina. Una ciclodextrina preferida es aquella elegida en particular del grupo consistente en \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, hidroxipropil-\beta -ciclodextrina, hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina, dimetil-\beta -ciclodextrina y dimetil-\gamma-ciclodextrina. La cantidad es en general del orden de alrededor de 0,01 a 90% en peso, más preferentemente del orden de 0,1-20% en peso.
En esta invención, el término ``alquilo'' significa un grupo alquilo que tiene hasta 18 inclusive, más preferentemente 12 y incluso más preferentemente 7 átomos de C, y es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, t-butilo, neo-pentilo, octilo o dodecilo.
El término ``% en peso'' aquí utilizado se refiere al % en peso con respecto al peso total de una composición u objeto en concreto.
Todo lo anterior resulta útil en particular para fármacos oftálmicos. Ejemplos de tales fármacos oftálmicos son antazolin, betaxolol, bupivacaina, carbacol, carteolol, cloranfenicol, clorotetraciclina, cromolín sódico, dexametasona, diclorfenamida, dipivefrin, efedrina, eritromicina, fluormetalona, indometacina, cetotifeno, levobunolol, levocabastina, lidocaina, lignocaina, lomefloxacina, medrisona, metazolamida, nafazolina, natamicina, neomicina, noradrenalina, afloxacina, oxibuprocaina, fisostigmina, pilocarpina, polimixina B, prednisolona, escopolamina, sorbinil, sulfacetamida, tamoxifeno, tetracaina, tetraciclina, timolol, trifluridina, tropicamida, vidarabina y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores.
Más preferentemente, los fármacos oftálmicos se eligen entre antazolin, betaxolol, cloranfenicol, dexametasona, flourmetalona, cetotifeno, lomefloxacina, ofloxacina, pilocarpina, timolol y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores.
Muy preferidos son cetotifeno y dexametasona.
El término cetotifeno se refiere al propio compuesto básico así como a cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de cetotifeno es, por ejemplo, un hidrocloruro, un hidrobromuro, un bimaleato, un bisulfato y un bifumarato. Un ejemplo más preferido es un hidrocloruro y un bifumarato. El más preferido es un bifumarato.
Similarmente, el término dexametasona se refiere también, por ejemplo, a dexametaxona-21-acetato, sal disódica de dexametasona-21-fosfato, sal disódica de dexametasona-21-dihidrogenofosfato y similares. Todos estos compuestos son bien conocidos para el experto en la materia y se describen concretamente en el Merck Index, 12ª edición, página 498, No. 2986.
El término ``autoclaveado'' se refiere a un procedimiento normalizado de calentamiento térmico y que se caracteriza por los siguientes parámetros: calentamiento de una composición de ensayo a 120ºC o más durante un período de 15 minutos o más, en donde dicha composición es acuosa. Dicha composición acuosa se mantiene en un recipiente cerrado, cuyo recipiente es habitualmente una botella de plástico o de vidrio. Un material preferido para la botella es polipropileno (PP). La presión durante el autoclaveado es habitualmente de 1 bar o más.
El autoclaveado puede realizarse preferentemente en el intervalo de 120-150ºC, aún más preferentemente 120-140ºC; el tiempo necesario puede oscilar preferentemente entre 15 y 120 minutos, más preferentemente entre 15 y 60 minutos; y la presión aplicada puede ser preferentemente de 1-20 bares, más preferentemente de 1-10 bares e incluso más preferentemente de 1-5 bares.
El término Dequest, como se utiliza en la presente invención, se refiere a agentes quelantes que tienen grupos ácido fosfónico o fosfonato. Un grupo preferido de tales agentes quelantes son los organofosfonatos, en particular amino-tri(ácidos alquileno inferior fosfónicos). Una variedad de dichos agentes quelantes son suministrados comercialmente por Monsanto Company, St. Louis, Missouri y vendidos con la marca registrada DEQUEST®. Ejemplos de tales compuestos incluyen, sin limitación alguna, dietilentriamina-penta(ácido metilenfosfónico); hexametilendiamina-tetra(ácido metilenfosfónico); etilendiamina-tetra(ácido metilenfosfónico); y aminotrimetilenfosfonatos. Un agente quelante particularmente preferido es dietilentriamina-penta(ácido metilenfosfónico), comercializado con la marca registrada DEQUEST® 2060. También se pueden emplear mezclas de tales Dequests mencionados anteriormente.
Dentro de los términos de la presente invención, EDTA se refiere al propio ácido etilendiamina tetraacético así como a sus diversas sales, concretamente, por ejemplo, a sales monosódicas, disódicas y/o potásicas. EDTA puede referirse también como un edetato. Se pueden emplear también mezclas de EDTA.
Dentro de los presentes términos, Desferal se refiere a la propia deferoxamina (véase Merck Index, 12ª edición, página 483, No. 2914) así como a sus sales, por ejemplo, hidrocloruro, metanosulfonato y similares. También se pueden emplear sus derivados, tal como N-acetildeferoxamina. Igualmente, se pueden emplear mezclas de dichas deferoxaminas.
Se ofrecen a continuación ejemplos típicos que ilustran la presente invención, pero sin que los mismos limiten de forma alguna la invención.
Ejemplo 1
Formulaciones de gotas para los ojos
bifumarato de cetotifeno 0,069 mg 0,069 mg 0,069 mg 0,069 mg
metil-\beta-ciclodextrina al azar 2,000 g 10,000 g
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina 2,000 g 10,000 g
Propilenglicol 1,900 g 1,900 g 1,900 g 1,900 g
edetato disódico 0,050 g 0,050 g 0,050 g 0,050 g
cloruro de benzalconio 0,010 g 0,010 g 0,010 g 0,010 g
hidróxido sódico 1 N q.s. q.s. q.s. q.s.
agua para inyecciones ad 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
PH 5,91 5,85 5,76 5,80
osmolalidad (mOsmol) 287 292 292 295
Ejemplo 2
Formulaciones de gotas para los ojos
bifumarato de cetotifeno 0,069 mg 0,069 mg
metil-\beta-ciclodextrina al azar 2,000 g 10,000 g
hidroxipropil-\gamma-ciclodextrina
Propilenglicol 1,900 g 1,900 g
edetato disódico 0,050 g 0,050 g
cloruro de benzalconio 0,010 g 0,010 g
hidróxido sódico 1 N q.s. q.s.
agua para inyecciones ad 100 ml 100 ml
PH 7,19 7,25
osmolalidad (mOsmol) 277 285 
\newpage
Ejemplo 3
Gotas para los ojos con 0,025% de cetotifeno
Muestras en frascos de PP de color blanco y de 10 ml
Composición (%) A B Comparativo
bifumarato de cetotifeno 0,0345 0,0345 0,0345
glicerol, compuesto puro 2,550 2,125 2,125
edetato disódico 0,05 0,05 -
cloruro de benzalconio 0,01 0,01 0,01
hidróxido sódico 1 N 0,083 0,080 0,074
agua para inyección ad 100 ml 100 ml 100 ml
Valor O
contenido en bifumarato de cetotifeno en % 100,1 100,5 101,5
PH 5,31 5,29 5,32
osmolalidad (mOsmol) 300 244 240
Ensayo de tensión 15 horas 80ºC
contenido en bifumarato de cetotifeno en % 100,4 98,7 99,4
productos de degradación en % n.d. n.d. 0,03
PH 5,28 5,24 5,27
osmolalidad (mOsmol) 300 251 238
Autoclaveado, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares de presión
contenido en bifumarato de cetotifeno en % 98,2 96,5
productos de degradación en % n.d. 0,23
PH 5,31 5,18
osmolalidad (mOsmol) 299 238
n.d. = no detectable
Ejemplo 4
Gotas para los ojos con 0,1% de Spersadex
Muestra A B C
(Ingredientes en g salvo que se indique otra cosa)
fosfato de dexametasona sódica 0,100 0,100 0,100
ácido bórico 1,800 1,800 1,800
borato sódico 0,250 0,250 0,250
BAK (cloruro de benzalconio) 0,010 0,010 0,10
Cremophor EL 1,000 1,000 1,000
HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) 0,200 0,200 0,200
edetato disódico - 0,050 -
Dequest 2060 - - 0,013
agua para inyección ad 100 ml 100 ml 100 ml
Valor O
% porcentaje fosfato de dexametasona sódica 101,4 101,7 101,5
PH 7,14 7,10 7,11
osmolalidad (mOsmol) 313 323 316
Autoclaveado (frascos de PP y de 10 ml, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares)
% porcentaje fosfato de dexametasona sódica 89,3 93,6 92,2
PH 7,15 7,13 7,14
osmolalidad (mOsmol) 314 319 320
Autoclaveado (frascos de cristal de 10 ml, 120ºC, 20 minutos, 1,5 bares)
% porcentaje fosfato de dexametasona sódica 88,4 93,3 92,0
PH 7,15 7,15 7,12
osmolalidad (mOsmol) 317 321 317
Ejemplo 5
Gotas para los ojos con 0,025% de cetotifeno; muestras en frascos de PP de color blanco y de 5 ml
Composición (%)
bifumarato de cetotifeno 0,0345
glicerol, compuesto puro 2,125
edetato disódico 0,05
cloruro de benzalconio 0,01
hidróxido sódico 1 N 0,080
agua para inyección ad 100 ml
Ensayo de tensión
Valor O (1): 120ºC, 15 bar, 20 min. y
(2): 30ºC, 3 meses
bifumarato de cetotifeno 99,5% 98,3%
productos de degradación n.d. n.d.
PH 5,25 5,27
osmolalidad 238 mOsmol 239 mOsmol
Los valores antes (valor O) y después del ensayo de tensión [(1): 120ºC, 15 bares, 20 minutos y (2): 30ºC, 3 meses] se encuentran dentro de la desviación estándar del método analítico. Todo esto demuestra la estabilidad de dichas gotas para los ojos a base de cetotifeno.

Claims (9)

1. Uso de un estabilizante seleccionado del grupo consistente en EDTA, deferoxamina, sus sales o derivados, o un agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato para prevenir la descomposición de un fármaco oftálmico en una composición oftálmica acuosa durante el autoclaveado en un recipiente cerrado.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde el fármaco oftálmico se elige entre antazolin, betaxolol, bupivacaina, carbacol, carteolol, cloranfenicol, clorotetraciclina, cromolín sódico, dexametasona, diclorfenamida, dipivefrin, efedrina, eritromicina, fluormetalona, indometacina, cetotifeno, levobunolol, levocabastina, lidocaina, lignocaina, lomefloxacina, medrisona, metazolamida, nafazolina, natamicina, neomicina, noradrenalina, afloxacina, oxibuprocaina, fisostigmina, pilocarpina, polimixina B, prednisolona, escopolamina, sorbinil, sulfacetamida, tamoxifeno, tetracaina, tetraciclina, timolol, trifluridina, tropicamida, vidarabina y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el fármaco oftálmico se elige del grupo consistente en antazolin, betaxolol, cloranfenicol, dexametasona, flourmetalona, cetotifeno, lomefloxacina, ofloxacina, pilocarpina, timolol y sales oftálmicamente aceptables y mezclas de los anteriores, preferentemente cetotifeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el autoclaveado se efectúa en un recipiente cerrado a 120ºC o más, durante 15 minutos o más, y a una presión de 1 bar o más.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente quelante es EDTA o un agente quelante que tiene grupos ácido fosfónico o fosfonato, preferentemente EDTA.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además un conservante, el cual se elige preferentemente del grupo consistente en cloruro de sepazonio, bromuro de cetiltrimetilamonio (cetrimida), cloruro de cetiperidinio, cloruro de benzoxonio, cloruro de bencetonio, bromuro de domifeno (Bradosol®) y cloruro de benzalconio y, más preferentemente, entre cloruro de benzalconio y cloruro de benzoxonio.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo consistente en tampones, vehículos, solubilizantes, conservantes, agentes realzadores de la tonicidad y cargas.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además una ciclodextrina seleccionada del grupo consistente en \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma -ciclodextrina, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\gamma -ciclodextrina, dimetil-\beta-ciclodextrina y dimetil-\gamma-ciclodextrina.
9. Uso según la reivindicación 7, en donde la composición comprende un vehículo seleccionado entre agua, derivados de celulosa, tal como metilcelulosa, sales de metales alcalinos de carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, Carbapol neutro y mezclas de los anteriores, preferentemente agua.
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