ES2198262T3 - Nuevos inhibidores de metalo-proteasas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos inhibidores de metalo-proteasas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): **FÓRMULA** en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, R2 representa un grupo hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado o -NHOH, , Ar1 representa un grupo fenileno o bifenileno, X representa un átomo de oxígeno o de azufre, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, n representa un número entero comprendido entre 0 y 6 inclusive, Ar2 representa: - un grupo fenilo sustituido por un grupo heteroarilo, - un grupo bifenilo sustituido por un grupo heteroarilo, - un grupo piridinilo, sustituido por un grupo heteroarilo, - o un grupo heterocíclico, sus isómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: - por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos otres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, o hidroxilo, - por grupo heterocíclico, se comprende un grupo saturado o parcialmente saturado, no aromático mono o bicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trihalo-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, o hidroxilo.
Description
Nuevos inhibidores de
metalo-proteasas, su procedimiento de preparación y
las composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de metalo-proteasas, a su procedimiento
de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
En el estado fisiológico, la síntesis de los
tejidos conjuntivos se encuentra en equilibrio dinámico con la
degradación de la matriz extracelular. Esta degradación se debe a
proteasas de zinc (metalo-proteasas) secretadas por
las células de la matriz existente: estas son de forma no
limitativa las colagenasas (MMP-1,
MMP-8, MMP-13), las gelatinasas o
colagenasas de tipo IV (MMP-2,
MMP-9) y las estromelisinas
(MMP-3).
En el estado normal, estas enzimas catabólicas
son reguladas a nivel de su síntesis y de su secreción, así como a
nivel de su actividad enzimática extracelular mediante inhibidores
naturales, como la \alpha_{2}-macroglobulina o
los TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase) que forman
complejos inactivos con las metalo-proteasas.
El punto común a las patologías que implican
estas enzimas es un desequilibrio entre la actividad de las enzimas
activadas y la de sus inhibidores naturales, teniendo por
consecuencia una degradación excesiva de los tejidos.
La degradación incontrolada y acelerada de las
membranas por la resorción de la matriz extracelular catalizada por
las metalo-proteasas es un parámetro común a varias
condiciones patológicas como la artritis reumatoide, la artrosis, la
invasión y el crecimiento tumoral, comprendida la diseminación
maligna y la formación de metástasis, las ulceraciones, la
aterosclerosis, etc... Recientemente, el BB94, inhibidor de
metalo-proteasas ha mostrado una actividad
antitumoral en clínica donde se ha revelado activo sobre los
cánceres de ovario (Becket y col., DDT 1996, 1 (1), 16).
Se puede por consiguiente esperar de un inhibidor
de metalo-proteasas que restaure el equilibrio
entre proteasa e inhibidor y por ello modifique de forma favorable
la evolución de estas patologías.
Un cierto número de inhibidores de
metalo-proteasas han sido descritos en la
literatura. Es el caso, más particularmente, de los compuestos
descritos en las patentes WO 95/35275, WO 95/35276, EP 606 046, WO
96/00214 o EP 803 505.
Los compuestos de la presente invención, además
del hecho de que sean nuevos, han mostrado ser inhibidores de
metalo-proteasas más potentes que los descritos en
la literatura lo cual los hace por consiguiente potencialmente
útiles para el tratamiento de los cánceres, las enfermedades
reumáticas como la artrosis y la artritis reumatoide, la
aterosclerosis, etc...
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal
o ramificado, o alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R_{2} representa un grupo hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado
o-NHOH,
Ar_{1} representa un grupo fenileno o
bifenileno,
X representa un átomo de oxígeno o de azufre,
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
n representa un número entero comprendido entre
0 y 6 inclusive,
Ar_{2} representa:
- un grupo fenilo sustituido por un grupo
heteroarilo,
- un grupo bifenilo sustituido por un grupo
heteroarilo,
- un grupo piridinilo, sustituido por un grupo
heteroarilo,
- o un grupo heterocíclico,
sus isómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose
que:
- -
- por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o hidroxilo,
- -
- por grupo heterocíclico, se comprende un grupo saturado o parcialmente saturado, no aromático mono o bicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o hidroxilo.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
Los grupos heteroarilos preferidos son los grupos
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo,
triazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo.
Los grupos heterocíclicos preferidos son los
grupos pirrolidinilo, morfolino, piperidino, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, isoindolilo,
2,3-dihidro-isoindolilo,
ciclopenta-[c]-pirrolidinilo. El grupo R_{1}
preferido es el átomo de hidrógeno. El grupo R_{2} preferido es el
grupo-NHOH.
Cuando Ar_{1} representa un grupo fenileno, n
representa más particularmente cero.
Cuando Ar_{1} representa un grupo fenileno,
Ar_{2} representa de forma preferencial un grupo fenilo
sustituido por un grupo heteroarilo, siendo el grupo heteroarilo
preferentemente un grupo imidazolilo, triazolilo o piridinilo. Más
particularmente, los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I) en la cual Ar_{1} representa un grupo
fenileno, X representa un átomo de oxígeno o de azufre, n
representa cero, Ar_{2} representa un grupo fenilo sustituido por
un grupo heteroarilo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo o
piridinilo.
Cuando Ar_{1} representa un grupo bifenilo,
Ar_{2} representa de forma preferencial un grupo
heterocíclico.
La configuración del ciclo
4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridina
es preferentemente (5R).
Los compuestos preferidos de la invención
son:
- -
- la 6-{4-[4-(imidazol-1-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida, así como sus sales de adición correspondientes,
- -
- la 6-{4'-[2-(pirrolidin-1-il)-etoxi]-bifenil-4-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida, así como sus sales de adición correspondientes,
- -
- la 6-{4-[4-(1,3,4-triazol-1-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida, así como sus sales de adición correspondientes,
- -
- la 6-{4-[4-(piridin-4-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida, así como sus sales de adición correspondientes,
- -
- la 6-{4-[(4-(1,3,4-triazol-1-il)-feniltio]-benceno-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridina-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida, así como sus sales de adición correspondientes.
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de
preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II), en forma racémica o de isómero
definido:
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que
en la fórmula (I), y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
del cual se sustituye la función amina por un
derivado halogenado de fórmula (III):
ClSO_{2}-AR_{1}-X-(CH_{2})_{n}-Ar_{2}
\hfill(III)
en la cual Ar_{1}, X, n y Ar_{2} tienen el
mismo significado que en la fórmula
(I),
para
conducir:
- -
- cuando R' representa un átomo de hidrógeno al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, N y Ar_{2}
son tales como se han definido
anteriormente,
- -
- o, cuando R' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})lineal o ramificado (R'') al compuesto de fórmula (I/a_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, n, Ar_{2} y
R'' son tales como se han definido
anteriormente,
que puede experimentar la acción de un ácido,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a) descrito
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/a) que se somete, si se
desea, entonces a la acción de una
hidroxil-amina-O-sustituida,
para conducir, después de la desprotección de la función
hidroxil-amina al compuesto de fórmula (I/b),
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, n y Ar_{2} son
tales como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a), (I/a_{1}) o (I/b)
que forman el conjunto de compuestos de fórmula (I), que se
purifican llegado el caso según una técnica clásica de purificación,
del cual se separan eventualmente los isómeros según una técnica
clásica de separación y de la cual se transforma, si se desea, en
sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) son, bien
sea compuestos comerciales, o bien obtenidos según modos operativos
conocidos.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no
tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrán citar más particularmente las que son
adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o
subcutánea), nasal, los comprimidos simples o en grageas, los
comprimidos sublinguales, las cápsulas, las tabletas, los
supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos, las
preparaciones inyectables, las suspensiones bebibles, etc...
La posología útil se puede adaptar según la
naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración
así como según la edad y el peso del paciente. Esta posología varía
de 0,01 a 2 g por día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o preparados según modos operativos conocidos.
Las preparaciones conducen a intermediarios de
síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos y las preparaciones han sido determinadas según las
técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojos, RMN,
espectrometría de masas,...).
Preparación
A
Fase
A
Se disolvieron 137 mmoles de
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol
en 250 ml de cloroformo. 190 mmoles de ácido
cloro-sulfónico se añadieron entonces gota a gota.
El conjunto se dejó a 45ºC durante una noche. Después del
enfriamiento y evaporación del disolvente, el aceite obtenido se
recuperó mediante éter etílico. El sólido obtenido se filtró y se
secó y condujo al producto esperado.
Punto de fusión: 80ºC
Fase
B
80 mmoles del producto descrito en la fase
precedente y 90 mmoles de PCl_{5} se colocaron en 100 ml de
POCl_{3}. La suspensión se calentó 3 horas a reflujo. Después del
enfriamiento, el residuo aceitoso se lavó con éter luego se
recuperó mediante aceto-nitrilo. El precipitado
obtenido se filtró, se lavó con éter isopropílico y condujo al
producto del título.
Punto de fusión: 170ºC
Preparación
B
Fase
A
1,76 moles de
4-hidroxi-bifenilo, 2,29 moles de
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina
y 5,3 moles de carbonato potásico se colocaron en 2,5 l de
dimetil-formamida. El conjunto se calentó a 50ºC
una noche. Después del enfriamiento, el sólido se filtró y el
disolvente se evaporó. El residuo se recuperó mediante acetato de
etilo. Después del lavado de la fase orgánica, secado y evaporación,
se obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía sobre sílice
utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo / etanol
(80/20). El producto esperado se obtuvo después de la cristalización
del aceite residual.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la fase B de la preparación A, a partir
del producto descrito en la fase A.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la fase C de la preparación A, a partir
del compuesto descrito en la fase B manteniendo el reflujo durante
9 horas y filtración del precipitado obtenido.
Punto de fusión: 234ºC
Preparación
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A
la
4-(4-cloro-fenil)-piridina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A
la
4-(2-cloro-etil)-morfolina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A
la
1-(2-cloro-etil)-piperidina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
G
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A
la
1-(2-cloro-etil)-perhidro-azepina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
H
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A
la
1-(3-cloro-propil)-pirrolidina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
I
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A,
el
2-(2-cloro-etil)-1,3-dihidro-isoindol
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
J
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A,
el
2-(2-cloro-etil)-ciclopenta-[c]-pirrolidina
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
O
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A,
el 1,3-dihidro-isoindol en lugar de
la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina
y el 4-bromo-bifenilo en lugar del
4-hidroxi-bifenilo.
\newpage
Preparación
P
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-1,3,4-triazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
Q
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-1,2,4-triazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
R
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-pirrol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
S
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-pirazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
T
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
2-(4-fenoxi-fenil)-imidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
U
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-bencimidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
V
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A
la
4-(4-fenoxi-fenil)-piridina
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
W
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A
la
5-(4-fenoxi-fenil)-pirimidina
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
X
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A
la
2-(4-fenoxi-fenil)-pirimidina
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
Y
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(5-fenoxipiridin-2-il)-imidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
Z
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(2-fenoxipiridin-5-il)-imidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
AA
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-[4'-fenoxi-4-bifenil]imidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
AB
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación B utilizando en la fase A,
el
1-(4-cloro-fenil)-imidazol
en lugar de la
1-(2-cloro-etil)-pirrolidina.
Preparación
AC
El producto esperado e obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenoxi-fenil)-4-cloro-pirazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
AD
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenil-tiofenil)-imidazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
AE
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A
la
3-(4-fenoxi-fenil)-piridina
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Preparación
AF
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la preparación A utilizando en la fase A,
el
1-(4-fenil-tiofenil)-1,3,4-triazol
en lugar del
1-(4-fenoxi-fenil)-imidazol.
Fase
A
30 mmoles de t-butil éster del
ácido
4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-carboxílico
(obtenido según el método descrito por M. S. Allen, Synth. Comm.,
22 (14), 2077-2102, 1992) se disolvieron en 60 ml de
piridina. 33 mmoles del compuesto descrito en la preparación A se
añadieron entonces por fracciones. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente una noche, luego se vertió en 300 ml de agua.
Después de la extracción con acetato de etilo, la
fase orgánica se lavó con agua y luego se secó. Después de la
filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una
mezcla de acetato de etilo / pentano (8/2) y condujo al producto
esperado.
Fase
B
10 mmoles de éster obtenidos en la fase A se
disolvieron en 70 ml de cloruro de metileno. 10 mmoles de anisol se
añadieron entonces, luego a 0ºC, 70 ml de ácido
trifluoro-acético. La reacción se agitó
seguidamente a temperatura ambiente una noche. Después de la
evaporación, el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de
dicloro-metano / etanol (9/1) y condujo al producto
esperado después de la liofilización de la sal sódica
correspondiente.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 56,67 | 3,72 | 8,62 | 6,58 |
| Encontrado | 56,93 | 3,81 | 8,59 | 6,86 |
Fase
A
9 mmoles del compuesto descrito en el ejemplo 1
se disolvieron en 70 ml de dicloro-metano y 10 ml de
dimetil-formamida. Se añadieron entonces a la
mezcla precedente 45 mmoles de
diisopropil-etil-amina, 9 mmoles de
dihidroxi-benzotriazol, 13 mmoles de clorohidrato
O-alil-hidroxil-amina
y 11 mmoles de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-tetrafluoro-borato.
Después de una noche a temperatura ambiente, la
mezcla se evaporó. El residuo se recuperó mediante
cloro-metano. Después del secado, la solución se
filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice utilizando como eluyente una mezcla
dicloro-metano / etanol (95/5) y condujo al producto
esperado.
Fase
B
8,5 mmoles del compuesto descrito en la fase
precedente se disolvieron en 120 ml de
dicloro-metano, 0,4 mmoles de
(Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} y 2,5 mmoles de ácido acético se
añadieron a la mezcla precedente y el conjunto se agitó 5 minutos
antes de la adición de 4,8 ml de hidruro de
tributil-estaño. Después de 5 minutos de agitación,
el disolvente se evaporó y el residuo se recuperó mediante una
mezcla de aceto-nitrilo / metanol. Después del
lavado con hexano y evaporación, el residuo se purificó sobre
columna cromatográfica fase inversa utilizando como eluyente una
mezcla aceto-nitrilo / metanol. Después de la
liofilización, el sólido obtenido se disolvió en
aceto-nitrilo y se transformó en el clorohidrato
correspondiente mediante adición de 4,32 ml de HCl 1N. El producto
del título se obtuvo entonces después de la liofilización.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 53,44 | 4,09 | 10,84 | 6,86 | 6,20 |
| Encontrado | 54,05 | 4,13 | 10,82 | 6,61 | 6,07 |
Los ejemplos siguientes se prepararon según los
procedimientos descritos en el ejemplo 1 ó 2 a partir de los
productos de partida correspondientes
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación B.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 55,08 | 4,79 | 4,59 | 5,25 |
| Encontrado | 54,83 | 4,50 | 4,57 | 5,09 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 3.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 56,98 | 5,52 | 7,67 | 6,47 | 5,85 |
| Encontrado | 56,64 | 5,49 | 7,48 | 7,14 | 5,59 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación C.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 5.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación D.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el Ejemplo 7.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 55,36 | 5,36 | 7,45 | 6,29 | 5,68 |
| Encontrado | 55,63 | 5,44 | 7,41 | 6,63 | 5,65 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación E.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 9.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 57,70 | 5,74 | 7,48 | 6,31 | 5,70 |
| Encontrado | 57,97 | 5,79 | 7,47 | 6,54 | 5,55 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación G.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 13.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación H.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 15.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación I.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 17.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación J.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 19.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación P.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 31.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 54,88 | 3,98 | 14,55 | 6,66 |
| Encontrado | 54,88 | 4,01 | 14,16 | 6,57 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación Q.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 33.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 54,88 | 3,98 | 14,55 | 6,66 |
| Encontrado | 54,77 | 4,14 | 13,70 | 6,55 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación R.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 35.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación S.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 37.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación T.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 39.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación U.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 41.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 57,19 | 4,09 | 9,88 | 6,25 | 5,65 |
| Encontrado | 57,31 | 4,10 | 9,86 | 5,61 | 5,66 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación V.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 43.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación W.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 45.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| Calculado | 54,50 | 4,00 | 10,59 | 6,06 | 6,70 |
| Encontrado | 54,90 | 4,13 | 10,28 | 5,74 | 6,73 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación X.
\newpage
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 47.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación Y.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 49.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación Z.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 51.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto en la
preparación AA.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 53.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| Calculado | 58,73 | 4,25 | 9,45 | 5,41 | 5,98 |
| Encontrado | 59,09 | 4,27 | 9,23 | 5,21 | 5,97 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación AB.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 55.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación AC.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 57.
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 53,65 | 3,72 | 10,88 | 6,88 | 6,23 |
| Encontrado | 53,40 | 3,81 | 10,64 | 6,88 | 6,07 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación AD.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 59.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| Calculado | 51,83 | 3,97 | 10,51 | 12,03 | 6,65 |
| Encontrado | 51,04 | 3,99 | 10,11 | 12,26 | 7,65 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación AE.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 61.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | S% | Cl% | |
| Calculado | 56,87 | 4,20 | 7,96 | 6,07 | 6,71 |
| Encontrado | 56,88 | 4,35 | 8,06 | 5,94 | 7,22 |
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir del producto
descrito en la preparación AF.
El producto del título se obtuvo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del producto
descrito en el ejemplo 63.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la fase A del ejemplo 1 a partir del éster
etílico del ácido
4,5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-carboxílico
y del producto descrito en la preparación A.
Microanálisis
elemental
| C% | H% | N% | Cl% | S% | |
| Calculado | 56,66 | 4,56 | 7,96 | 6,69 | 6,05 |
| Encontrado | 56,80 | 4,67 | 7,94 | 6,88 | 5,87 |
Los seis enzimas humanos recombinantes
-MMP-1 (colagenasa intersticial),
MMP-2 (gelatinasa A), MMP-3
(estromelisina 1), MMP-8 (colagenasa de los
neutrófilos), MMP-9 (gelatinasa B) y
MMP-13 (colagenasa 3)- se activaron con
APMA (acetato 4-aminofenilmercúrico).
Los ensayos enzimáticos de los
MMP-1, -2, -8, -9 y -13 se realizaron
con el sustrato péptido mimético siguiente:
DnpProGhaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH_{2},
escindido entre la Glicina y la Cisteína para
producir un derivado fluorescente descrito por D.M. BICKETT y col.
(Anal. Biochem., 212, 58-64,
1993).
\newpage
El ensayo enzimático del MMP-3 se
realizó con el sustrato péptido mimético siguiente
McaArgProLysProTyrAlaNvaTrpMetLys(Dnp)NH_{2},
escindido entre Alanina y Norvalina para producir
un derivado fluorescente descrito por H. NAGASE y col. (J. Biol.
Chem., 269, 20952-20957,
1994).
Las reacciones realizadas en un tampón 50 mM
Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl_{2}, 0,1% Brij 35 a un pH de 7,7 se
iniciaron con 20 \muM de sustrato en un volumen total de 100
\mul a 37ºC.
La fluorescencia obtenida después de seis horas
fue leída en placa de 96 pocillos en un fluorímetro equipado con una
combinación de filtros de 360 nm y 460 nm para la excitación y la
emisión. Los compuestos de la invención tienen unos IC_{50} para
el conjunto de los MMPs a excepción de la MMP-1,
comprendidas entre 10^{-10} y 10^{-8}M. Una especificidad de un
factor 1000 existe para las colagenasas MMP-13 y
MMP-8 respecto a la colagenasa
MMP-1.
Los compuestos de la invención se estudiaron
sobre un modelo de destrucción de la matriz del cartílago inducida
por el IL-1\beta. Los ensayos, realizados sobre
cartílago de conejo, se refieren:
- -
- por una parte, a la degradación del colágeno: dosificado colorimétrico según la técnica de Grant (GRANT R.A. Estimation of OH-proline by the autoanalyser, J. Clin. Path., 17, 685, 1964) de la fracción de OH-prolina soltada por el tejido puesto en contacto durante 2 días con el IL-1\beta (10 ng/ml) y la plasmina (0,1 U/ml);
- -
- por otra parte, la degradación de los proteoglicanos: medición radioisotópica de la fracción de glicosamino-glicanos soltados por el tejido previamente marcado con ^{35}SO_{4}, en el transcurso de 24 horas de contacto con APMA (5x10^{-4}M), a las 24 horas siguientes del estímulo por el IL-1\beta (10 ng/ml).
Los compuestos de la invención fueron estudiados
mediante adición al medio de cultivo durante los 3 días del ensayo.
Para concentraciones comprendidas entre 10^{-8} y 10^{-6}M, se
opusieron fuertemente a la degradación del colágeno y de los
proteoglicanos. A título de ejemplo, las actividades ejercidas por
ciertos compuestos de la invención son las siguientes:
| % protección a 10^{-7}M | ||
| colágeno | proteoglicanos | |
| Ejemplo 2 | 82% | 83% |
| Ejemplo 4 | 34% | 70% |
| Ejemplo 8 | 62% | 77% |
| Ejemplo 10 | 39% | 73% |
| Ejemplo 32 | 84% | 86% |
| Ejemplo 34 | 84% | 93% |
| Ejemplo 42 | 65% | 83% |
| Ejemplo 44 | 96% | 82% |
| Ejemplo 46 | 87% | 93% |
| Ejemplo 54 | 56% | 72% |
| Ejemplo 58 | 67% | 60% |
| Ejemplo 60 | 65% | 81% |
Unos tramos de aorta torácica de ratas machos
Fischer 344 con edades de 8 a 12 semanas se sumergieron en un gel de
colágeno de tipo I según el método de Nicosia y Ottinetti (1990).
Después de cinco días de cultivo en medio sin suero, las
preparaciones se examinaron al microscopio y la formación de pseudo
vasos se cuantificó en términos de densidad vascular después de la
digitalización y análisis de imagen.
A título de ejemplo, el IC_{50} del compuesto
del ejemplo 2 es igual a 2,3 nM, el del compuesto del ejemplo 4 es
igual a 100 nM.
La absorción de los compuestos fue evaluada a
nivel circulante después del tratamiento oral en el ratón (CD1,
macho, 25-30 g) por medición del potencial del
plasma en inhibir el MMP-13 según las condiciones
experimentales idénticas a las utilizadas in vitro (Ejemplo
A). En diferentes tiempos según la administración de los compuestos,
esta bioactividad fue determinada sobre plasma después de la
eliminación de las proteínas mediante el alcohol etílico (18 h a
–20ºC). A título de ejemplo, los % de inhibición del
MMP-13 obtenidos después de 30 mg/kg son los
siguientes:
| % protección MMP-13 - 30 mg/kg p.o. | |||
| 30 min | 2 h | 8 h | |
| Ejemplo 2 | 88% | 83% | 51% |
| Ejemplo 4 | 91% | 94% | 68% |
| Ejemplo 8 | 92% | 72% | 76% |
La actividad protectora de los compuestos sobre
la degradación del tejido articular fue estudiada en el modelo de
artritis con el adyuvante de Freund en la rata (Lewis, hembra, de 62
días). La patología autoinmune inducida por inyección intraplantar
de 0,1 ml de adyuvante (Mycobacterium butyricum 4 mg/ml) en una de
las patas posteriores, produce, además de una reacción inflamatoria,
una destrucción articular. Esta fue evaluada después de 21 días
sobre la pata no inyectada, a la vez a nivel óseo (medición
densitométrica de la parte proximal del fémur) y a nivel del
cartílago rotuliano (contenidos en OH-prolina y en
glicosamino-glicanos respectivamente medidos según
la técnica de Farndale y col. (Biophysica Acta, 1986, 883,
173-177) y la descrita por Grant (J. Clin. Path..
1964, 17, 685)). A título de ejemplo, el compuesto del ejemplo 2
administrado por vía oral 2 veces por día a la dosis de 40 mg/kg (10
animales/lote) ha disminuido un 42% (P < 0,01) la pérdida en
contenido mineral óseo del fémur proximal observada en los testigos
artríticos y un 61% (P < 0,05) y 98% (P < 0,01) la pérdida
respectiva en glicosamino-glicanos y en
OH-prolina del cartílago rotuliano.
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
dosificados con 100 mg.
Compuesto del ejemplo 2
\dotl100 mg
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato magnésico
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
halógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, o alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
R_{2} representa un grupo hidroxilo, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
-NHOH,
Ar_{1} representa un grupo fenileno o
bifenileno,
X representa un átomo de oxígeno o de azufre,
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
n representa un número entero comprendido entre
0 y 6 inclusive,
Ar_{2} representa:
- un grupo fenilo sustituido por un grupo
heteroarilo,
- un grupo bifenilo sustituido por un grupo
heteroarilo,
- un grupo piridinilo, sustituido por un grupo
heteroarilo,
- o un grupo heterocíclico,
sus isómeros así como sus sales de adición de un
ácido o de una base farmacéuticamente aceptable, entendiéndose
que:
- -
- por grupo heteroarilo, se comprende un grupo aromático monocíclico o un grupo bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático, conteniendo uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o hidroxilo,
- -
- por grupo heterocíclico, se comprende un grupo saturado o parcialmente saturado, no aromático mono o bicíclico que contiene uno, dos o tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre el nitrógeno, oxígeno o azufre, eventualmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihalo-alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o hidroxilo.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizados porque R_{2} representa un
grupo -NHOH.
3. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque Ar_{1}
representa un grupo fenileno y n representa cero.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 3, caracterizados porque Ar_{2} representa
un grupo fenilo sustituido por un grupo heteroarilo.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 4, caracterizados porque Ar_{2} representa
un grupo fenilo sustituido por un grupo seleccionado entre
imidazolilo, triazolilo o piridinilo.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X
representa un átomo de oxígeno o de azufre, R_{2} representa un
grupo -NHOH, Ar_{1} representa un grupo fenileno, n
representa cero, Ar_{2} representa un grupo fenilo sustituido por
un grupo seleccionado entre imidazolilo, triazolilo o
piridinilo.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ar_{1}
representa un grupo bifenileno y Ar_{2} representa un grupo
heterocíclico.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
6-{4[4-(imidazol-1-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,
7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)
carboxamida, así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es el clorohidrato de
6-{4'-[2-(pirrolidin-1-il)-etoxi]-bifenil-4-sulfonil}-4,5,6,7-tetrahidro-[2,
3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
6-{4-[4-(1,3,4-triazol-1-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,
7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
6-{4-[4-(piridin-4-il)-fenoxi]-benceno-sulfonil}-4,5,6,
7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridin-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es la
6-{4-[(4-(1,3,4-triazol-1-il)-feniltio]-benceno-sulfonil}-4,
5,6,7-tetrahidro-furo-[2,3-c]-piridina-(5R)-(N-hidroxi)-carboxamida,
así como sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptable.
13. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (II), en forma racémica o de isómero
definido:
compuesto de fórmula (II), en forma racémica o de
isómero definido:
en la cual R_{1} tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), y R' representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
del cual se sustituye la función amina por un
derivado halogenado de fórmula (III):
ClSO_{2}-AR_{1}-X-(CH_{2})_{n}-Ar_{2}
\hfill(III)
en la cual Ar_{1}, X, n y Ar_{2} tienen el
mismo significado que en la fórmula (I), para
conducir:
- -
- cuando R' representa un átomo de hidrógeno al compuesto de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, N y Ar_{2}
son tales como se han definido
anteriormente,
- -
- o, cuando R' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado (R'') al compuesto de fórmula (I/a_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, n, Ar_{2} y
R'' son tales como se han definido
anteriormente,
que puede experimentar la acción de un ácido,
para conducir al compuesto de fórmula (I/a) descrito
anteriormente,
compuesto de fórmula (I/a) que se somete, si se
desea, entonces a la acción de una
hidroxil-amina-O-sustituida,
para conducir, después de la desprotección de la función
hidroxil-amina al compuesto de fórmula (I/b),
en la cual R_{1}, Ar_{1}, X, n y Ar_{2}
son tales como se han definido
anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a), (I/a_{1}) o (I/b)
que forman el conjunto de compuestos de fórmula (I),
que se purifica llegado el caso según una técnica
clásica de purificación, del cual se separan eventualmente los
isómeros según una técnica clásica de separación y de la cual se
transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente aceptable.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
15. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 14, que contienen como principio activo un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, útiles como
inhibidores de metalo-proteasas.
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