ES2198613T3 - 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos. - Google Patents

1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos.

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ES2198613T3 ES98103702T ES98103702T ES2198613T3 ES 2198613 T3 ES2198613 T3 ES 2198613T3 ES 98103702 T ES98103702 T ES 98103702T ES 98103702 T ES98103702 T ES 98103702T ES 2198613 T3 ES2198613 T3 ES 2198613T3
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Heiner Dr. Glombik
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS HIPOLIPEMIANTES, A PROCESOS Y NUEVOS INTERMEDIOS PARA SU PREPARACION, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y A SU USO EN MEDICINA, PARTICULARMENTE EN LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES HIPERLIPEMICAS, TALES COMO LA ARTERIOSCLEROSIS. COMPUESTOS DE FORMULA (I): DONDE R 1 A R 10 Y X SON COMO SE DEFINE.

Description

1,4-benzotiazepina-1,1-dióxidos hipolipidémicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos hipolipidémicos, a procesos e intermedios nuevos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular en la prevención y tratamiento de estados hiperlipidémicos, tales como aterosclerosis.
Los estados hiperlipidémicos se asocian, a menudo, con concentraciones plasmáticas elevadas de la lipoproteína colesterol de baja densidad (LDL) y de la lipoproteína colesterol de muy baja densidad (VLDL). Estas concentraciones se pueden reducir disminuyendo la absorción de ácidos biliares desde el intestino. Un método para conseguir este efecto consiste en inhibir el sistema de captación activa de ácidos biliares en el íleo terminal. Esta inhibición estimula la conversión de colesterol en ácido biliar por parte del hígado y el incremento resultante de la demanda de colesterol produce un aumento correspondiente de la velocidad de aclaramiento de colesterol LDL y VLDL desde el plasma o suero sanguíneo.
Recientemente, se ha identificado una nueva clase de compuestos heterocíclicos que reducen las concentraciones plasmáticas o séricas de colesterol LDL y VLDL y que, en consecuencia, resultan especialmente útiles como agente hipolipidémicos. Mediante la disminución de las concentraciones de colesterol y éster de colesterol en plasma, los compuestos de la presente invención retrasan la generación de lesiones ateroscleróticas y reducen la incidencia de sucesos relacionados con cardiopatías coronarias. Estos últimos se definen como sucesos cardiacos asociados con concentraciones incrementadas de colesterol y éster de colesterol en el plasma o suero.
A los efectos de esta memoria descriptiva, el estado hiperlipidémico se define como cualquier situación en la que la concentración total de colesterol (LDL + VLDL) en plasma o suero es superior a 240 mg/dl (6,21 mmol/l) (J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858 (1986)).
La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 96/05188 describe compuestos de la fórmula (0)
1
Los presentes inventores han descubierto ahora un grupo de compuestos que tienen una mayor actividad hipolipidémica in vivo que los descritos específicamente en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 96/05188. Los compuestos difieren en la definición del grupo R^{7}.
En consecuencia, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):
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en la que
R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal;
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno o un grupo OR^{11}, en donde R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un grupo alquil-C_{1-6} carbonilo;
R^{4} es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6} y R^{8} son iguales o diferentes y, cada uno de ellos, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, R^{15}-acetilida, OR^{15}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, COR^{15}, CH(OH)R^{15}, S(O)_{n}R^{15}, P(O)(OR^{15})_{2}, OCOR^{15}, OCF_{3}, OCN, SCN, NHCN, CH_{2}OR^{15}, CHO, (CH_{2})_{p}CN, CONR^{12}R^{13}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{15}, (CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13}, CO_{2}R^{15}, NHCOCF_{3}, NHSO_{2}R^{15}, OCH_{2}OR^{15}, OCH=CHR^{15}, O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15}, O(CH_{2})_{p}SO_{3}R^{15}, O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en donde
p es un número entero de 1-4,
n es un número entero de 0-3, y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de
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300
4
X es -NH- u -O-; y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, siendo cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sales y solvatos de los mismos.
Cuando R^{4} es un grupo fenilo sustituido, puede haber uno a cinco, preferentemente uno o dos sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno de ellos, de halógeno, hidroxi, nitro, fenil-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, S(O)_{n}R^{15}, CO_{2}R^{15},(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15}, O(CH_{2})_{p}SO^{3}R^{15},, O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en donde R^{12} a R^{15}, n y p son como se han definido anteriormente.
Realizaciones preferidas de compuestos de la fórmula (I) incluyen compuestos de la fórmula (III), (IV) o (IVa)
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en las que R^{1} a R^{10} y X son como se han definido anteriormente.
Cuando uno o más de R^{3} a R^{6}, R^{8} o R^{11} a R^{14} es un grupo alquilo C_{1-6} sustituido, o comprende un grupo alquilo C_{1-6}, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona de hidroxi. halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, COR^{20}, nitrilo, CO_{2}R^{20}, SO_{3}R^{20}, NR^{21}R^{22}, N^{+}R^{21}R^{22}R^{23}, en donde R^{20} a R^{23} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
De manera adecuada, R^{1} es metilo, etilo o n-propilo y, preferentemente, R^{1} es etilo. De manera adecuada, R^{2} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo. Preferentemente, R^{2} es n-butilo.
Preferentemente, R^{5} es hidrógeno.
De manera adecuada, X es -O-.
De manera adecuada, R^{9} y R^{10 }son hidrógeno, metilo o etilo, hidrógeno.
Preferentemente, R^{9} y R^{10} son, los dos, hidrógeno.
De manera adecuada, R^{4} es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido, preferentemente en la posición 4- y/o 3- por halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, hidroxi, carboxi u O(CH_{2})_{3}SO_{3}H. Preferentemente, R^{4} es fenilo no sustituido.
En los compuestos de la fórmula (III): de manera adecuada, al menos uno y, preferentemente, R^{5}, R^{6} y R^{8} son, todos ellos, hidrógeno. Cuando R^{5}, R^{6} y R^{8} son diferentes de hidrógeno, son entonces, de manera adecuada, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxi, de forma especialmente adecuada metilo, metoxi, hidroxi, trifluorometilo o cloro y, preferentemente, metoxi.
En los compuestos de la fórmula (IV): de manera adecuada, dos o tres de R^{5}, R^{6} y R^{8} son hidrógeno, siendo los otros alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxi y, de forma especialmente adecuada, metilo, metoxi, hidroxi, trifluorometilo o cloro y, preferentemente, metoxi.
En los compuestos de la fórmula (IVa): de manera adecuada, al menos uno y preferentemente R^{5}, R^{6} y R^{8} son, todos ellos, hidrógeno. Cuando R^{5}, R^{6} y R^{8} son diferentes de hidrógeno, entonces son, de manera adecuada, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con flúor, alcoxi C_{1-4}, halógeno o hidroxi, de forma especialmente adecuada metilo, metoxi, hidroxi, trifluorometilo o cloro y, preferentemente, metoxi. De manera especialmente preferida, R^{1} es n-butilo, R^{2} es etilo, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno, R^{4} es fenilo y R^{7} es
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En las aplicaciones médicas, son particularmente adecuadas las sales farmacéuticamente aceptables debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con los compuestos originales, es decir, básicos. Estas sales deben tener, evidentemente, un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos adecuadas, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas con ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal cloruro se prefiere particularmente para fines médicos. Sales de bases adecuadas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, y sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de magnesio y calcio.
Las sales que tienen un anión no farmacéuticamente aceptable, se encuentran dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables, y/o para utilizar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.
La expresión ``derivado fisiológicamente funcional'', como se usa en este documento, hace referencia a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo un éster que, tras su administración a un mamífero, tal como un ser humano, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) dicho compuesto o un metabolito activo del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invención son los profármacos de los compuestos de la invención. Estos profármacos se pueden metabolizar in vivo para dar un compuesto según la invención. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden existir, asimismo, en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la presente invención se encuentran dentro del alcance de la invención y constituyen un aspecto adicional de la misma.
El término ``alquilo'', como se usa en este documento, se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un radical monovalente de cadena lineal o ramificada. Del mismo modo, el término ``alcoxi'' se refiere a un radical monovalente, de cadena lineal o ramificada, unido con el resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. El término ``fenilalcoxi'' se refiere a un grupo fenilo monovalente unido a un grupo alquileno C_{1-6} divalente que, a su vez, está unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno.
Los compuestos de la fórmula (I) existen en formas en las que los centros carbono -C(R^{1})(R^{2})- y -CHR^{4}- son quirales. La presente invención incluye, dentro de su alcance, cualquier isómero óptico posible, sustancialmente libre, es decir, asociado con menos de 5% de otro(s) isómero(s) óptico(s), y mezclas de uno o más isómeros ópticos en cualquier proporción, incluyendo mezclas racémicas.
A los efectos de esta memoria descriptiva, las quiralidades absolutas de los centros de carbono anteriormente mencionados se dan en el orden -C(R^{1})(R^{2}) y, a continuación, -CHR^{4}-.
En los casos en los que la estereoquímica absoluta en -C(R^{1})(R^{2}) no se ha determinado, los compuestos de la invención se definen en términos de las posiciones relativas de los sustituyentes R^{1}/R^{2} y H/R^{4}. De este modo, aquellos compuestos en los que el más voluminoso de los sustituyentes R^{1}/R^{2}, es decir, el sustituyente de masa más alta, y el sustituyente R^{4} están localizados en el mismo lado del anillo de tiazepina, se denominan en este documento ``cis'', y aquellos compuestos en los que el más voluminoso de los sustituyentes R^{1} y R^{2} están situados en lados opuestos del anillo se denominan ``trans'' y son preferidos. Resultará evidente para el experto en la técnica que tanto los compuestos ``cis'' como ``trans'' de la invención pueden existir, cada uno de ellos, en dos formas enantiómeras, designadas individualmente ``(+)-'' o ``(-)-'', de acuerdo con la dirección de rotación de un plano de luz polarizada cuando se hace pasar a través de una muestra del compuesto. Los compuestos cis o trans de la invención, en los que no se han resuelto los enantiómeros individuales, se designan en este documento utilizando el prefijo ``(+)-''.
De acuerdo con aspectos adicionales de la invención, se proporcionan:
(a) compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para utilizar como agentes terapéuticos, en particular en la prevención y tratamiento de situaciones clínicas en las que está indicado un inhibidor de la captación de ácidos biliares, por ejemplo, un estado hiperlipidémico tal como la aterosclerosis;
(b) composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes fisiológicamente activos adicionales;
(c) uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una situación clínica en la que está indicado un inhibidor de la captación de ácidos biliares, por ejemplo, un estado hiperlipidémico tal como la aterosclerosis;
(d) procesos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) (incluyendo sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, como se definen en este documento); y
(e) nuevos intermedios químicos en la preparación de compuestos de la fórmula (I);
(f) los compuestos de los Ejemplos de Síntesis 1 a 5 descritos más adelante.
En lo sucesivo, todas las referencias a ``compuesto(s) de la fórmula (I)'' se refieren a compuesto(s) de la fórmula (I), según se han descrito anteriormente, junto con sus sales y solvatos, según se han definido anteriormente.
La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) necesaria para lograr el efecto biológico deseado dependerá, naturalmente, de una serie de factores, por ejemplo el compuesto específico elegido, el uso que se prevé darle, el modo de administración y la situación clínica del receptor. En general, una dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente, de 3 mg a 50 mg) por día y kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Por ejemplo, una dosis intravenosa puede estar en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar, de manera conveniente, como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Líquidos de infusión adecuados para este propósito pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del compuesto activo. De esta forma, las ampollas inyectables pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitaria para administrar por vía oral, tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del ion de benzotiazepina derivado de la sal.
Para la prevención o tratamiento de las patologías anteriormente mencionadas, los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como el compuesto propiamente dicho, pero preferentemente se presentan con un vehículo aceptable en la forma de una composición farmacéutica. Evidentemente, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser sólido o líquido, o ambos, y se formula preferentemente con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas en farmacia, consistentes básicamente en mezclar los componentes.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), si bien la vía más adecuada en cualquier caso determinado dependerá de la naturaleza y gravedad de la patología tratada, y de la naturaleza del compuesto particular de fórmula (I) utilizado. También se incluyen en el alcance de la invención formulaciones de recubrimiento entérico y de recubrimiento entérico con liberación controlada. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y a los jugos gástricos. Recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y polímeros aniónicos de ácidos metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sobres, tabletas, o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada de un compuesto de la fórmula (I); en forma de polvo o granulado; en forma de solución o suspensión en líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se ha señalado, estas composiciones se pueden preparar mediante cualquier método adecuado de farmacia, que incluye la etapa de asociar el compuesto activo y el vehículo (que puede estar constituido por uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o sólido, finamente dividido, o ambos y, a continuación, en caso necesario, dar forma al producto. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de libre flujo, tal como polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agentes tensioactivos/ dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en forma de polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen tabletas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en una base con sabor, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, de forma conveniente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I), preferentemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran, preferentemente, por vía intravenosa, aunque la administración se puede efectuar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden elaborar, de forma conveniente, mezclando el compuesto con agua y tornando la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables según la invención contendrán, por lo general, de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal se presentan, preferentemente, en supositorios de dosis unitaria. Éstos se pueden preparar mezclando un compuesto de la fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dando luego forma a la mezcla resultante.
\newpage
Composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación local sobre la piel adoptan, preferentemente, la forma de ungüento, crema, loción, pasta, vaporizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo está generalmente presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un período prolongado de tiempo. Estos parches contienen, de manera adecuada, el compuesto activo en una solución acuosa, opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo, o dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferentemente alrededor de 3% a 15%. Como posibilidad particular, el compuesto activo se puede suministrar desde el parche por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos convencionales que son conocidos para el experto en la materia, o de manera análoga a procesos descritos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por un proceso que comprende
a) acilación de un compuesto de la fórmula (II)
8
por procedimientos estándares (por ejemplo, con N,N-carbonil-diimidazol) en el grupo -X-H, o
a) alquilación de un compuesto de la fórmula (II) por procedimientos estándares en el grupo -X-H, o
a) glicosilación o glucuronidación de un compuesto de la fórmula (II) en el grupo -X-H, especialmente utilizando el método de imidato, y
b) escisión de los grupos protectores, especialmente de los grupos hidroxilo y amino-funcionales, por ejemplo acetilo por hidrólisis, bencilo por hidrogenólisis.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar según el método de preparación descrito en el documento WO 96/05188.
Los compuestos de la fórmula (I), sustancialmente libres de otros isómeros ópticos, se pueden obtener por síntesis quiral, por ejemplo, mediante el uso de material(es) de partida quiral(es) adecuado(s), tales como aziridina, o por resolución de los productos obtenidos por síntesis aquirales, por ejemplo por HPLC quiral o por resolución clásica con ácidos quirales.
La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I), o un compuesto de la fórmula (I) que comprende un sustituyente básico, en una correspondiente sal por adición de ácido se puede llevar a cabo por reacción con una solución del ácido apropiado, por ejemplo uno de los mencionados anteriormente. La conversión opcional de un compuesto de la fórmula (I) que comprende un sustituyente ácido, en una correspondiente sal básica, se puede efectuar por reacción con una solución de la base apropiada, por ejemplo, hidróxido sódico. La conversión opcional a un derivado fisiológicamente funcional, tal como un éster, se puede realizar por métodos conocidos para los expertos en la técnica, o localizables en la bibliografía química.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en diferentes compuestos de la fórmula (I) por métodos convencionales conocidos o disponibles en la bibliografía para los expertos en la técnica, por ejemplo por alquilación de un grupo hidroxi.
Comparación de la actividad hipolipidémica de los compuestos según la invención con el compuesto nº 11 del documento WO 96/05188:
\newpage
Al objeto de demostrar la mayor actividad hipolipidémica de los compuestos según la invención, se llevaron a cabo ensayos mediante tres líneas celulares genéticamente modificadas. Fueron derivados de la línea celular ``ovario del hámster chino'' (CHO) generalmente conocida que, por medio de plásmidos de expresión incorporados produjeron, adicionalmente, transportadores de ácidos biliares dependientes del sodio. La primera línea celular (CHO/pRIBAT8) fue, en este caso, el transportador ileal del conejo (RIBAT), la segunda (CHO/pHIBAT8), el transportador ileal humano (IBTA), y la tercera (CHO/pHLBAT5), el transportador hepático humano. Todos los plásmidos se basaron en el plásmido estándar pCDNA1neo que, como elementos importantes, posee un promotor citomegalovírico para la expresión permanente de genes heterólogos y un gen para la producción de resistencia celular contra la sustancia G418.
El material de partida para la producción del plásmido para la línea celular productora de RIBAT (pRIBAT8) fue RNA total del íleo terminal del conejo. A partir de éste, y por medio de un procedimiento RT-PCR (reacción de transcriptasa inversa, seguida de una reacción de cadena de polimerasa), con la ayuda de los oligonucleótidos 
\hfil\break
5'-gtcagaccagaagcttgggcttctgcagac-3' y 5'- atcttaataatattctagacagtttttctttg-3', se sintetizó un cDNA que contenía la región codificadora de proteína total del RIBAT, así como también 41 pares de bases en el par de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 31 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción Hind3 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pRIBAT8.
El plásmido para la línea celular productora de IBTA (pHIBAT8) se preparó de forma análoga a pRIBAT8. EN este caso, sirvieron como material de partida RNA total de íleo terminal humano y los oligonucleótidos 
\hfil\break
5'-taaaagttggatccggtagaagtaaacg-3' y 5'-tctgttttgtcctctagatgtctacttttc-3'. Además de la región codificadora de proteína total de IBTA, el cDNA resultante contuvo también 97 pares de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 5 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción BamH1 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pRIBAT8.
Un banco de genes de cDNA disponible en el comercio, preparado a partir de hígado humano, sirvió como material de partida para el plásmido para la producción de la línea celular productora de HLBAT (pHLBAT5). A partir de éste, mediante un procedimiento de PCR (reacción de cadena de polimerasa), con la ayuda de los oligonucleótidos 
\hfil\break
5'-ggagtggtcttccactggatcccaggaggatggagg-3' y 5'-ccagaatccaggccacctctagaagggctaggctgt-3' se sintetizó un cDNA que contuvo la región codificadora de proteína total del HLBAT, así como también 7 pares de bases en la región no traducida adyacente a 5' y 6 pares de bases en la región no traducida adyacente a 3'. Esta región estuvo flanqueada por sitios de escisión para las enzimas de restricción BamH1 (en el extremo 5') y Xba1 (en el extremo 3'). El cDNA y el DNA del plásmido pcDNA1neo obtenidos se digirieron usando las dos enzimas de restricción mencionadas, y los fragmentos resultantes se combinaron por medio de ligasa para dar el plásmido de expresión pHLBAT5.
Para la preparación de las líneas celulares genéticamente modificadas, se transfectaron células CHO con DNA de pRIBAT8, pHIBAT8 o pHLBAT5 y las células que desarrollaron resistencia contra la sustancia de selección G418 se cultivaron de forma selectiva y adicional mediante la adición de la sustancia al medio celular. A continuación, las células CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 y CHO/pHLBAT5 se aislaron de la cantidad de células resistentes a G418 y, a partir de ellas, se cultivaron líneas clonales puras. La herramienta utilizada para seguir el proceso de aislamiento fue, en este caso, un derivado fluorescente de ácido biliar (3\beta-NBD-NCT; 3\beta-amino-7a,12a-dihidroxi- 5\beta-colan-24-oil)-2'-amino-etanosulfonato de N-[7-(4-nitrobenzo-2-oxa-1,3- diazol)]. Las células con transportadores intactos de ácidos biliares absorbieron rápidamente esta sustancia desde el medio celular y, en consecuencia, se tornaron fluorescentes. De esta forma, se les pudo diferenciar fácilmente de las células sin transportadores intactos de ácidos biliares, con la ayuda de un microscopio de fluorescencia.
Las tres líneas celulares transportaron eficazmente ácido taurocólico marcado radiactivamente desde el medio extracelular hasta el interior de la célula. Este proceso fue dependiente del sodio. Por el contrario, las células CHO sin transportadores intactos de ácidos biliares sólo absorbieron cantidades muy pequeñas de ácido taurocólico. Basándose en este conocimiento, se llevó a cabo una caracterización de las sustancias de ensayo según la invención, de la forma siguiente: las células del tipo CHO/pRIBAT8, CHO/pHIBAT8 o CHO/pHLBAT5 se expusieron simultáneamente en placas de cultivo a ácido taurocólico marcado radiactivamente y se midió una sustancia de ensayo y la absorción de material radiactivo por parte de las células. En este caso, las concentraciones de sustancia de ensayo variaron de manera sistemática de una placa a otra y se mantuvieron constantes todos los demás parámetros. Para prepararlas para el experimento, las células se cultivaron de forma rutinaria en medio (medio mínimo esencial (MEM); solución de aminoácidos no esenciales MEM al 1%; suero bovino fetal al 10%; 400 g/ml de G418) en matraces de cultivo, en caso necesario retirados de su entorno mediante tripsina, inoculados en forma diluida en placas de cultivo (diámetro: 3,5 cm) y cultivados adicionalmente en el medio. Poco antes de alcanzarse la confluencia celular, el medio de retiró de las células y el contenido de cada placa se lavó con 2 veces 1,5 ml de PBS (solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco). Después de retirar la solución de lavado, se agregó a cada placa 1 ml de una concentración definida de sustancia de ensayo en PBS y se incubaron a 21ºC durante 30 minutos. Esta solución de pre-incubación se reemplazó, seguidamente, por una solución de ensayo que contenía ácido [24-^{14}C]-taurocólico en una concentración de 4,3 M y una radiactividad específica de 7400 Bq/ml, pero que, por lo demás, tenía el mismo volumen y la misma composición que la solución de pre-incubación. Las células se expusieron a la solución de ensayo a 21ºC durante 30 minutos y, a continuación, se lavaron 5 veces con 1,5 ml de PBS por placa. Para la lisis de las células, se añadió a cada placa 
\break
1 ml de una solución acuosa que contenía 0,1 mol/l de NaOH y SDS al 0,1% (peso/volumen), que se incubaron durante 30 minutos a 21ºC y se trituraron. Por último, se mezcló el contenido de cada placa con 10 ml de una solución de escintilación disponible en el comercio y se determinó la radiactividad captada por las células con la ayuda de un aparato contador de escintilación.
Para evaluar los resultados del transporte, los valores de radiactividad no se trazaron directamente, sino su relación porcentual con respecto a un valor de control, en cuyo caso de había llevado a cabo una medición sin sustancia de ensayo inhibidora. De aquí se desprendieron valores de inhibición semi-máxima (CI_{50}), de forma gráfica o aritmética:
Ejemplo 3 CI_{50} (RIBAT): 70 nM = 0,07 \muM
Ejemplo 11 del documento WO 96/05188 CI_{50} (RIBAT): 4 \muM
Una investigación análoga del efecto de las mismas sustancias sobre el transporte de la línea celular CHO/pHIBAT8 demostró que, en este caso, el correspondiente valor de CI_{50} varió aproximadamente dentro del mismo orden de magnitud. Por el contrario, el valor de CI_{50} determinado con la línea celular CHO/pHLBAT5 fue mayor en varias potencias de diez. Esto demuestra que los compuestos según la invención pueden ejercer un efecto comparable sobre los transportadores ortólogos de ácidos biliares, dependientes del sodio de varias especies y, por el contrario, el efecto sobre transportes parálogos de otros órganos puede ser mucho menor.
Para una mejor comprensión de la invención, se ofrece el siguiente Ejemplo a modo de ilustración y en ningún caso (por ejemplo, con N,N-carbonil-diimidazol) se debe considerar como limitante del alcance de la invención.
Ejemplo 1
9
A una solución de 2,9 g de 2,3,4-tri-O-acetil-glucuronato de metilo en 100 ml de diclorometano anhidro, a temperatura ambiente y bajo argón, se agregan 4,6 ml de tricloroacetonitrilo y la solución se agitó durante 10 min. A continuación, se agregaron 730 mg de carbonato de potasio. Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de sílice, eluyendo con éter. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de sólido de color amarillo pálido (3,7 g).
Se disolvió 1,0 g de este producto en 15 ml de diclorometano anhidro y se agregó a una solución de fenol I (racemato trans) en 30 ml de diclorometano anhidro. Después de enfriar a -10ºC, se añadieron 0,32 ml de BF_{3}C Oet_{2} y, después de 30 min a -10ºC, la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Seguidamente, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (n- heptano/acetato etílico, 2:1) para obtener 625 del Ejemplo 1. R_{f} = 0,17 (n-heptano/acetato etílico 1:1).
C_{34}H_{43}NO_{12}S(689): MS (FAB, 3-NBA): 690 (M+H+).
\newpage
Ejemplo 2 Ejemplo 3
10
A una solución de 900 mg de Ejemplo 1 en 45 ml de metanol se añadieron 15 ml de NaOH 1N. Después de 4 h a temperatura ambiente, se añadieron 150 ml de H_{2}O y el disolvente orgánico se evaporó al vacío. La solución acuosa se ajustó a pH 3 con HCl 2N y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3) dio dos fracciones.
1ª fracción: Ejemplo 2, R_{f} = 0,85 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3)
(C_{27}H_{33}NO_{8}S (531) : MS (ESI): 532 (M+H+)
2ª fracción: Ejemplo 3, R_{f} = 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 30:10:3)
(C_{27}H_{35}NO_{9}S (549): MS (FAB, 3-NBA): 550 (M+H+)
Ejemplo 4
11
El Ejemplo 4 se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 1.
R_{f} = 0,20 (n-heptano/acetato etílico 1:1)
C_{35}H_{45}NO_{12}S (703): MS (ESI); 704 (M+H+)
Ejemplo 5
12
El Ejemplo 5 se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 2.
R_{f} = 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} acuoso al 33%, 60:10:3)
C_{27}H_{37}NO_{8}S (535): MS (FAB, 3-NBA): 536 (M+H+)
Datos de RMN del Ejemplo 3
Desplazamientos químicos en MeOH_{d4} a 300 K
Posición Isómero A Isómero B Isómero A Isómero B
^{1}H ^{1}H ^{13}C ^{13}C
1 - - 58,51 58,51
2 3,50/3,14 3,50/3,16 64,63 64,63
3 - - 142,36 142,36
4 - - 140,61 140,61
5 6,00 6,01 55,74 55,74
6 1,57/1,44 1,57/1,44 34,38 34,38
7 0,88 0,88 7,94 7,94
8 2,22/1,79 2,22/1,79 31,95 31,95
9 1,17 1,17 26,22 26,22
10 1,26 1,26 24,06 24,06
11 0,81 0,81 14,31 14,31
12 - - 143,98 143,98
13 7,38 7,39 129,05 129,05
14 7,38 7,38 129,36 129,36
15 7,29 7,29 128,09 128,09
16 6,61 6,61 131,10 131,10
17 7,17 7,17 121,72 121,72
18 - - 157,69 157,69
19 7,72 7,73 117,81 117,81
20 4,91 4,91 102,46 102,46
21 3,48 3,48 74,62 74,62
22 3,48 3,48 77,71 77,71
23 3,50 3,50 73,53 73,53
24 3,70 3,70 76,45 76,45
25 - - 176,21 176,21

Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
13
en la que
R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal;
R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6} de cadena lineal;
R^{3} es hidrógeno o un grupo OR^{11}, en donde R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un grupo alquil-C_{1-6} carbonilo;
R^{4} es piridilo o fenilo opcionalmente sustituido;
R^{5}, R^{6} y R^{8} son iguales o diferentes y, cada uno de ellos, se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, R^{15}-acetilida, OR^{15}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, COR^{15}, CH(OH)R^{15}, S(O)_{n}R^{15}, P(O)(OR^{15})_{2}, OCOR^{15}, OCF_{3}, OCN, SCN, NHCN, CH_{2}OR^{15}, CHO, (CH_{2})_{p}CN, CONR^{12}R^{13}, (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{15}, (CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13}, CO_{2}R^{15}, NHCOCF_{3}, NHSO_{2}R^{15}, OCH_{2}OR^{15}, OCH=CHR^{15}, O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}R^{15}, O(CH_{2})_{p}SO_{3}R^{15}, O(CH_{2})_{p}NR^{12}R^{13} y O(CH_{2})_{p}N^{+}R^{12}R^{13}R^{14}, en donde
p es un número entero de 1-4,
n es un número entero de 0-3, y
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{7} se selecciona de
14
140
X es -NH- u -O-; y
R^{9} y R^{10} son iguales o diferentes, siendo cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-6};
y sales y solvatos del mismo.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, que son de la fórmula (III)
15
en los que R^{1} a R^{10} y X son como se han definido en la reivindicación 1.
\newpage
3. Los compuestos según la reivindicación 1, que son de la fórmula (IV):
16
en los que R^{1} a R^{10} y X son como se han definido en la reivindicación 1.
4. Los compuestos según la reivindicación 1, que son de la fórmula (IVa)
17
en la que R^{1} a R^{10} y X son como se han definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es -O-.
6. Un compuesto de la fórmula
18
7. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una composición farmacéutica, resistente a ácidos y jugos gástricos, que comprende uno o más compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un estado clínico en el que está indicado un inhibidor de la captación de ácidos biliares.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad hiperlipidémica.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la aterosclerosis.
12. Un método para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y sales o solvatos del mismo, que comprende
a) acilación de un compuesto de la fórmula (II)
19
por procedimientos estándares en el grupo -X-H;
o
a) alquilación de un compuesto de la fórmula (II) por procedimientos estándares en el grupo -X-H;
o
a) glicolización o glucuronidación de un compuesto de la fórmula (II) en el grupo -X-H;
y
b) separación de los grupos protectores, especialmente de los grupos hidroxilo y amino-funcionales.
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