ES2198731T3 - Utilizacion de levobupivacaina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento que permite anestesiar un paciente humano antes de una operación quirúrgica importante, que consiste en administrar alpaciente al menos 200 mg de levobupivacaina.

Description

Utilización de levobupivacaína.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva utilización terapéutica para la levobupivacaína o (S)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinacarboxamida, y a nuevas formulaciones que la incluyen.

Antecedentes de la invención

La bupivacaína racémica es un anestésico local efectivo de larga duración, y puede administrarse como un epidural. Sin embargo, la bupivacaína racémica es cardiotóxica; ejerciendo efectos mecánicos y electrofisiológicos depresores sobre el corazón. Se deberá emplear por tanto con precaución en los pacientes con afectación cardíaca, estando contraindicada la utilización de dosis elevadas y de concentraciones altas.

En particular, la bupivacaína ha producido la muerte en algunos pacientes, incluyendo mujeres de parto y cuando se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener la utilización de la bupivacaína al 0,75% en obstetricia y de proscribir su utilización en los bloqueos de Bier.

Además, debido a su actuación directa sobre el sistema nervioso, se sabe que la bupivacaína posee efectos secundarios indeseables sobre el sistema nervioso central (SNC) a las dosis más altas, los cuales, a primera vista, están relacionados con su actividad anestésica. En verdad, el que tengan lugar efectos secundarios en el SNC constituye uno de los factores más importantes que limitan la utilización de este medicamento en la práctica clínica normal que utiliza técnicas tales como la infiltración local, el bloqueo nervioso, el bloqueo de campo, y los bloqueos epidural y espinal.

Se ha sugerido que la levobupivacaína es menos cardiotóxica que la dextrobupicavaína y la bupivacaína racémica. Véase, por ejemplo, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103: 1275-1281 (1991) y Denson et al, Regional Anaesthesia 17:311-316 (1992). Sin embargo, estos informes se basan en investigaciones in vitro, y no pueden necesariamente extrapolarse a cualquier mamífero, y ciertamente no al hombre.

La utilidad efectiva de levobupivacaína en el hombre, in vivo, se evidencia al principio en los documentos WO-A-9510276, WO-A-9510277 y Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11):1209-12 (1994). Los últimos documentos indican la utilidad potencial de levobupivacaína en obstétrica, en parte por lo menos a causa de los efectos secundarios reducidos en el SNC.

Gristwood et al dan a conocer que la bupivacaína presenta ``una proporción beneficiosa del bloqueo sensitivo respecto al motor. Esta proporción es particularmente importante para la utilización obstétrica pues proporciona un apropiado bloqueo sensitivo y permite todavía a la mujer participar conscientemente en el parto''. Gristwood et al informan de experimentos que comparan la bupivacaína y la levobupivacaína, y concluyen que ``un análisis preliminar de los datos sugiere que en términos de bloque sensorial, la levobupivacaína posee una eficacia comparable a la bupivacaína, siendo la duración del bloqueo sensitivo para la levobupivacaína al 0,25% similar al visto con la bupivacaína al 0,25%''.

El documento WO-A-9500148 da a conocer que las sales de ropivacaína proporcionan bloqueo sensorial y `` bloqueo motor mínimo''. Se sugiere que este efecto es deseable, porque un bloqueo motor reducido (comparado con la bupivacaína) permite al paciente mover, por ejemplo las piernas poco después de la operación.

Existen por supuesto muchos procedimientos quirúrgicos más importantes, en los que es necesario un bloqueo profundo, y es necesaria la administración de cantidades y volúmenes abundantes de anestésico, y en los que la seguridad constituye una preocupación importante. Aunque la bupivacaína racémica constituye un anestésico efectivo de acción prolongada, las grandes dosis pueden ser tóxicas. Además, cuando se administra particularmente como una inyección intravenosa rápida, donde existe un riesgo real de administrar el medicamento accidentalmente en el sitio equivocado, la seguridad constituye una consideración crítica. Por ejemplo, existe el riesgo de inyección intravascular, en cirugía abdominal, y en los bloqueos del nervio ciático femoral y del plexo braquial.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en dos observaciones sorprendentes. La primera es que, mientras una dosis abundante de bupivacaína puede ser fatal en las ovejas, la misma dosis de levobupivacaína no lo es. Es por tanto posible administrar de modo seguro cantidades mucho más grandes de levobupivacaína. Sin desear teorizaciones, puede ser que, a causa de que una dosis dada de levobupivacaína tarda más en alcanzar la T_{max} que la misma dosis de racemato, puede administrarse de forma segura una cantidad más alta de levobupivacaína, que proporciona anestesia.

La segunda observación es que la levobupivacaína muestra una manipulación pática distinta comparada con la bupivacaína. Esto se manifiesta como una tasa de depuración plasmática más rápida en las 0-4 horas después de la administración. Por tanto, para los procedimientos quirúrgicos importantes, en los que pueden tener lugar inyecciones aberrantes, el riesgo de dañar al paciente es reducido, debido a la depuración más rápida en la fase problemática.

Según la presente invención, la levobupivacaína se administra como un anestésico para la cirugía mayor en una cantidad que no podría utilizarse mediante inyección para la bupivacaína de modo seguro, a saber, a 200 mg por lo menos, a menudo a 225 mg por lo menos, y quizás a más de 250 mg, por ejemplo hasta 300 mg. Una nueva dosis unitaria o sistema de suministro, por ejemplo, una jeringuilla, puede incluir tal cantidad del medicamento. En términos de la cantidad de medicamento administrado, ésta puede ser por lo menos de 3 mg/kg.

Descripción de la invención

Existen varias formas de realización de la cirugía mayor, en la que se utiliza apropiadamente la levobupivacaína según la presente invención (pero que puede excluir utilizaciones conocidas). Incluyen cirugía abdominal y ortopédica mayor, cirugía facial y del hombro, y como analgésico en procedimientos de cirugía plástica/quemaduras. Los bloqueos típicos pueden ser los bloqueos del plexo braquial, axilar, supraclavicular o interescaleno.

Estos procedimientos se caracterizan por el deseo o la necesidad de bloqueo sensorial profundo y bloqueo motor adecuado.

En el procedimiento de la presente invención, la levobupivacaína puede suministrarse en solución, para infusión o inyección, o para administración por medio de cualquiera de los medios convencionales para obtener un bloqueo nervioso o de campo/infiltración local. Además de los bloques anestésicos proporcionados convencionalmente por el racemato, la levobupivacaína puede también ser útil para proporcionar bloques en áreas del organismo en las que el riesgo de exposición sistémica al medicamento, y por tanto a los efectos secundarios en el SNC, es particularmente alto. Ejemplos incluyen heridas abiertas y áreas vasculares, por ejemplo, utilizando bloqueos intercostales para éstas últimas.

Para por lo menos la cirugía de los miembros superiores, puede ser apropiada la infusión en el cuerpo cerca de la base del miembro. También pueden utilizarse un bloqueo regional o del plexo.

La administración de levobupivacaína puede ser continua o intravenosa rápida. Esto puede llevarse a cabo utilizando un aparato convencional, por ejemplo, incluyendo medios para que el paciente induzca la infusión cuando desee. La administración puede también ser mediante infiltración.

La concentración de levobupivacaína que va a administrarse puede ser la utilizada convencionalmente para el medicamento racémico, por ejemplo 0,5% vol/vol. Sin embargo, la concentración es típicamente más elevada que esto, por ejemplo, por lo menos de 0,75% peso/vol, y puede ser de hasta 2% peso/vol. Así, la concentración de levobupivacaína puede ser del orden de 0,8% a 1,5% peso/vol, por ejemplo 1%, 1,25% ó 1,5% peso/vol.

En ciertos casos, puede preferirse no utilizar más de 0,5% peso/vol de levobupivacaína. Esta concentración puede proporcionar menos bloqueo motor que una concentración más elevada, o la misma concentración de racemato, cuando se administra epiduralmente, por ejemplo, para cirugía de los miembros inferiores. Sin embargo, una concentración más alta puede aumentar la profundidad y duración del bloqueo sensorial.

La levobupivacaína administrada espinalmente tiene ventajas, en términos de neurotoxicidad reducida, respecto a la lignocaína (si se utilizan formulaciones sencillas o hiperbáricas). La lignocaína debe administrarse típicamente a una concentración de 2-5%. La bupivacaína racémica no se utiliza ampliamente para la administración espinal.

La solución puede disponerse típicamente en dosis unitarias de entre 1 y 15 ml, y preferentemente de 10 ml aproximadamente. Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser más elevadas, por ejemplo, de hasta 40 ml o superiores, por ejemplo en algunos bloqueos nerviosos o mediante infiltración local. Las dosis unitarias pueden ser en forma de ampollas, que pueden estar fabricadas con cualquier material apropiado, por ejemplo vidrio o un material plástico apropiadamente insensible. Las dosificaciones unitarias que comprenden por lo menos 200 mg de levobupivacaína son nuevas y pueden utilizarse directamente. La cantidad administrada puede ser de 3 a 5 mg/kg.

La administración de levobupivacaína según un intervalo de concentraciones, incluyendo las utilizadas habitualmente para el medicamento racémico y las concentraciones más elevadas anteriormente descritas, puede llevarse a cabo durante períodos significativamente más largos que en la actualidad, otra vez como resultado de la reducción en los efectos secundarios del SNC experimentados con la levobupivacaína. Por ejemplo, la levobupivacaína puede ser administrada a un paciente de modo seguro durante por lo menos 24 horas, a menudo hasta durante 72 horas, e incluso durante períodos de hasta una semana o una quincena, o más largos. Puede, por supuesto, ser administrada durante períodos similares ya utilizados para el medicamento racémico, por ejemplo entre 3 y 6 horas.

Si se desea, la levobupivacaína puede administrarse con otro medicamento tal como fentanil; véase el documento PCT/GB98/00658.

La levobupivacaína utilizada en la presente invención está sustancialmente libre, preferentemente, de dextrobupivacaína, encontrándose más preferentemente en un exceso enantiomérico respecto a dicha dextrobupivacaína en por lo menos el 90%, y muy preferentemente en por lo menos el 99%. A través de esta memoria, la referencia a la bupivacaína y sus enantiómeros incluye sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los siguientes estudios proporcionan evidencias sobre las que está basada la presente invención.

Estudio 1

Se compararon los efectos electrocardiológicos de la bupivacaína y de la levobupivacaína en dos grupos de ovejas adultas conscientes, dotadas de instrumentos. Dos cohortes de 7 animales se infundieron durante 1 minuto con 6,25, 12,5, 18,75, 25 y 37,5 mg de levobupivacaína y 12,5, 25 y 37,5 mg de bupivacaína o durante 3 minutos con 37,5, 50, 75, 100, 150 y 200 mg de levobupivacaína y 37,5, 75, 100, 150 y 200 mg de bupivacaína. Ambos medicamentos a dosis de 75 mg no produjeron efectos electrocardiológicos significativos. Ambos medicamentos, a dosis productoras de convulsiones (75 mg de bupivacaína, 100 mg de levobupivacaína), indujeron arritmias ventriculares; sin embargo, la levobupivacaína, dio lugar a un umbral más alto de toxicidad. Arritmias ventriculares significativamente menores, así como menos deletéreas, se indujeron con la levobupivacaína comparada con las mismas dosis de bupivacaína. Tres animales murieron a los 10 minutos de administrar 150, 150 y 200 mg de bupivacaína, respectivamente, a partir del comienzo repentino de taquicardia ventricular y de la fibrilación ventricular resultante. No murieron animales mientras recibían la misma dosis de levobupivacaína en una ocasión previa en la que las arritmias que tenían lugar automáticamente retornaban al ritmo sinusal. Estos resultados indican que la bupivacaína es inherentemente más arritmogénica que la levobupivacaína en la oveja consciente. Puesto que se informa de que la levobupivacaína produce por lo menos un bloqueo neural equivalente que la bupivacaína, ofrece por tanto un gran margen de seguridad clínica.

Las figuras 1 y 2 de los dibujos acompañantes muestran el registro basal del ECG (izquierda), el cambio del segmento S-T (centro) y la taquicardia ventricular multiforme (derecha) después de infusión intravenosa (40 ml, 3 minutos) de 100 mg de bupivacaína y a continuación de 200 mg de levobupivacaína, en la misma oveja.

La bupivacaína fue más potente en la inducción de una arritmia; fue más que tres veces más potente en el sostenimiento de la arritmia.

Estudio 2

Reiz et al, Acta Anaesthesiol. Scand. (1989) 33:93-98, informa de que la cardiotoxicidad in vivo de los anestésicos locales puede evaluarse sin interferencia por los mecanismos centrales en un modelo altamente reproducible (cerdos anestesiados con pentobarbital), en el que el medicamento se inyecta directamente en una arteria coronaria. Cuando los anestésicos locales se inyectan en la arteria descendente anterior izquierda (LAD), tiene lugar la muerte consecuentemente por fibrilación ventricular (VF). El objetivo de este estudio fue determinar la dosis letal de cada uno de los anestésicos locales levobupivacaína (L), bupivacaína (B) y ropivacaína (R) así como también la comparación de sus respectivos efectos sobre el intervalo QRS del ECG precordial. Se ha mostrado que la prolongación del QRS se correlaciona mucho con la cardiotoxicidad in vitro de la bupivacaína y lidocaína (Reiz et al, supra).

Se asignaron al azar un total de 27 animales para recibir una inyección dosis respuesta de L, B ó R en la LAD. Se utilizó un protocolo al azar doble ciego. Todos los cálculos y exclusiones se realizaron antes de la exposición al tratamiento. Las dosis de cada agente fueron de 0,375, 0,75, 1,5, 3,0, 4,0 mg etc., en aumentos de 1 mg hasta que tuvo lugar la muerte. Cada dosis se fabricó con un volumen de 3 ml más el espacio muerto del catéter (1,2 ml), inyectada durante 10 segundos. El tiempo entre dosis fue de 5 minutos, o más largo, si el ECG, la presión sanguínea o el pulso no habían vuelto a los controles previos a la inyección. Se registró un ECG completo de 12 derivaciones sobre un disco óptico para realizar un análisis más tarde. El análisis estadístico fue mediante ANOVA, ensayo U de Mann-Whitney y de Dunnett. Se llevó a cabo el análisis de la potencia (0,85 a 1,00).

Un animal murió de infarto de miocardio después de ambolización aguda en la LAD. De los 26 animales restantes, se encontró que 6 habían sido inyectados en la arteria coronaria derecha (RCA) después de la inversión de la imagen radiológica no detectada durante la cateterización de la arteria coronaria. De los animales a los que se había inyectado en la LAD, 7 recibieron L, 7 B y 6 R. Todas las muertes después de la inyección de LAD lo fueron por VF y las muertes que siguieron a la inyección RCA lo fueron por disociación A-V. Las dosis letales de L (media de 8 mg, intervalo 7-9 m) y R (media 8 mg, intervalo 4-10 mg) fueron significativamente más altas (p< 0,01 y 0,05 respectivamente) que las de bupivacaína (media 5 mg, intervalo 4-6 mg). La muerte después de la inyección RCA se produjo dentro de los mismos intervalos de dosis y no alteraron la diferencia entre los medicamentos. La prolongación de QRS se graficó respecto al log de la dosis de cada medicamento y reveló resultados para B y R idénticos a los obtenidos previamente en el mismo modelo. En contraste a L y B, R no produjo más de una prolongación de QRS del 100% (aproximadamente 60 mseg) (con una dosis de 6 mg). Para obtener el mismo grado de prolongación de QRS, L tuvo que suministrarse en una dosis significativamente más alta que B. La diferencia fue del 25% con una prolongación del QRS de 40 mseg y del 47% con una prolongación de QRS de 90 mseg. La diferencia entre L y R con una prolongación de 50 mseg, fue insignificante.

Este estudio mostró que las dosis letales de L y R fueron aproximadamente un 50% más altas que las de B, sin tener en cuenta si los medicamentos se inyectaron en la LAD o en RCA provocando la muerte mediante VF o disociación A-V. Una diferencia similar entre los medicamentos se observó para las dosis que producían una prolongación comparable de QRS.

Estudio 3

Este estudio comparó la eficacia, seguridad y farmacocinética de la levobupivacaína al 0,75% y la bupivacaína al 0,75% en 58 pacientes que van a experimentar cirugía abdominal mayor bajo anestesia epidural. Aunque la bupivacaína al 0,75% ya no se utiliza en algunas situaciones (obstetricia) y concentraciones del 0,5% son adecuadas habitualmente para cirugía de las extremidades inferiores, las concentraciones del 0,75% son preferentes para la cirugía abdominal debido a la potenciación del bloqueo motor. El inicio de la anestesia sensitiva para T10 (media aprox. de 15 minutos), el tiempo para alcanzar el pico de la altura de bloqueo (T5, 25-30 minutos), y la relajación muscular abdominal (calificación RAM 3-5), fueron equivalentes entre los grupos. La duración de la anestesia sensitiva total fue estadísticamente más larga con levobupivacaína al 0,75% (levobupivacaína-551 minutos bupivacaína racémica-506 minutos). Esto muestra que la mejoría en la seguridad es muy relevante, debido a la eficacia clínica similar.

Estudio 4

Se midió la contracción en los miocitos y en el músculo papilar aislado del ventrículo del cobaya y en el músculo pectinado aislado del apéndice auricular derecho humano.

Los miocitos se aislaron del ventrículo izquierdo del cobaya mediante un procedimiento de digestión enzimática y se situaron en una cámara en el campo de un microscopio invertido. Las células se perfundieron con tampón Krebs-Henseleit (KHB) a 30ºC y se estimularon con 1,0 Hz. El acortamiento celular se midió con una vídeo cámara y un sistema detector de los bordes. Los músculos papilar y pectinado se dispusieron en KHB a 37ºC y se estimularon con 1,0 Hz. Se registró la tensión isométrica a la máxima fuerza desarrollada (L_{max}).

Se registraron los parámetros electrofísicos en los músculos papilares perfundidos con KHB a 37ºC y estimulados con 1,0 Hz. Se registraron los parámetros estándar del potencial de acción, es decir, la tasa máxima de elevación del potencial de la membrana (V_{max});la amplitud del potencial de acción (APA); y la duración del potencial de acción hasta el 90% de la repolarización (APD_{90}). La fuerza desarrollada se midió registrando la tensión isométrica en los músculos estirados al 90% de L_{max}.

El efecto de concentraciones equimolares de levobupivacaína, bupivacaína y ropivacaína sobre la fuerza desarrollada y los parámetros del potencial de acción, se midió en el estadio de equilibrio estacionario. No se apreciaron diferencias significativas.

La concentración media del medicamento que produce una reducción del 50% (CI-50) en el acortamiento celular se calculó a partir de curvas acumulativas de dosis-respuesta. Todos los datos se analizaron mediante una prueba de la t para datos independientes (para la comparación de los datos de control) o mediante ANOVA de una vía (para la comparación entre los grupos de medicamentos), asumiendo una distribución gausiana.

La observación más importante fue que, al llevar a cabo el lavado del anestésico local del miocardio con el perfundido sin el medicamento, la recuperación de la contractibilidad después de la levobupivacaína fue significativamente mayor que la de la bupivacaína (P<0,05) tanto en los miocitos cardíacos (véase la figura 3) como en los músculos papilares del cobaya (véase la figura 4), Por tanto, existe un potencial para una mejor reversibilidad después de la inyección intravascular de la levobupivacaína.

Estudio 5

Se estudiaron 20 pacientes adultos programados para someterse a procedimientos quirúrgicos ortopédicos de la extremidad distal superior con bloqueo neural del plexo braquial axilar. Los pacientes recibieron un bloqueo axilar utilizando 50 ml de levobupivacaína al 0,5% sin epinefrina. Se utilizaron técnicas transarteriales y/estimuladoras nerviosas para identificar la inyección en la vaina del plexo braquial. Si después de 10 minutos, los pacientes requerían suplemento del anestésico local para producir anestesia en una distribución nerviosa periférica única, podían administrarse 10 ml adicionales de levobupivacaína al 0,5% como un bloqueo nervioso periférico único en la axila o en la muñeca. Los pacientes se monitorizaron respecto al comienzo y duración del bloqueo sensitivo y motor utilizando una escala 0-2 (0=sin bloqueo, 1=bloqueo parcial, 2=bloqueo completo) para cada distribución de nervio importante (medio, musculocutáneo, radial, cubital). Se registraron también el tiempo para el comienzo de la anestesia adecuada para la cirugía, el tiempo para la primera solicitud respecto a los analgésicos postoperatorios, así como cualesquiera signos subjetivos u objetivos de toxicidad anestésica local. Las muestras de sangre para los análisis de PK se obtuvieron de 10 pacientes.

Los pacientes oscilaban entre 20-81 años de edad, y el peso corporal fue de 50-107 kg. Las dosis de 50-60 ml de levobupivacaína en estos pacientes fueron del orden de 3-5 mg/kg. 18 pacientes presentaron un comienzo adecuado del bloqueo sensitivo/motor para la anestesia quirúrgica a los 30 minutos. En 2 pacientes, se necesitó anestesia general debido a un bloqueo sensitivo/motor inadecuado para la cirugía, a los 30 minutos después de la inyección. Todos los pacientes presentaron un bloqueo completo sensitivo y motor en la totalidad de las distribuciones de los cuatro nervios periféricos inmediatamente después de la operación. La duración media del bloqueo sensitivo/motor en por lo menos dos distribuciones nerviosas fue de 20 horas (14-24 horas). El tiempo para realizar la petición de analgésicos suplementarios fue de 15 horas (9-24 horas). Ningún paciente mostró ningún signo subjetivo u objetivo o síntomas de toxicidad del anestésico local.

Los resultados de este estudio demuestran la eficacia clínica de la levobupivacaína al 0,5% para el bloqueo del plexo braquial axilar. Mientras que la dosis máxima tolerada de levobupivacaína para el bloqueo del plexo braquial no puede determinarse a partir de estos resultados, las dosis del orden de 3-5 mg/kg fueron bien toleradas en estos pacientes para el bloqueo axilar. Por comparación, la dosis recomendada para la bupivacaína es de 2 mg/kg.

Claims (17)

1. Utilización de 200 mg por lo menos de levobupivacaína para la fabricación de un medicamento, con objeto de utilizarlo en la anestesia previa a la cirugía mayor en un paciente humano.

2. Utilización de levobupivacaína para la fabricación de un medicamento, con objeto de utilizarlo en la anestesia previa a la cirugía mayor en un paciente humano, que comprende la administración al paciente de, por lo menos, 3 mg/kg de levobupivacaína.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la cantidad que se administra es de 3 a 5 mg/kg.

4. Utilización según la reivindicación 1, que comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.

5. Utilización según la reivindicación 1, que comprende por lo menos 220 mg de levobupivacaína.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 y 5, que comprende hasta 300 mg de levobupivacaína.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cirugía mayor es seleccionada de entre cirugía ortopédica, procedimientos vasculares en los miembros, cirugía plástica, tratamiento de quemaduras, cirugía máxilo-facial, cirugía abdominal u otra general, amidalectomía, apendicectomía, histerectomía, arreglo de las hernias, cirugía oftálmica, y cirugía de emergencia.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la levobupivacaína se encuentra por lo menos en un exceso enantiomérico del 90% respecto a la dextrobupivacaína.

9. Dosis unitaria que comprende por lo menos 200 mg de levobupivacaína.

10. Dosis según la reivindicación 9, que comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.

11. Dosis según la reivindicación 9, que comprende por lo menos 250 mg de levobupivacaína.

12. Dosis según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende hasta 300 mg de levobupivacaína.

13. Sistema de suministro farmacéutico que comprende por lo menos 200 mg de levobupivacaína.

14. Sistema según la reivindicación 13, que comprende por lo menos 225 mg de levobupivacaína.

15. Sistema según la reivindicación 13, que comprende por lo menos 250 mg de levobupivacaína.

16. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, que comprende hasta 300 mg de levobupivacaína.

17. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, que es una jeringuilla.