ES2199190T3 - Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de 3-imino-1,2-ditioles, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **FORMULA** en la cual: - Het1 y Het2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo, - A representa un enlace o un grupo alquileno (C1-C6) lineal o ramificado, sus isómeros ópticos cuando existan así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o o bicíclico de 5 a 5 a 12 eslabonesconteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, polihalogenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados).
Description
Nuevos derivados de
3-imino-1,2-ditioles,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
3-imino-1,2-ditioles,
a su procedimiento de preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como
antiinflamatorios, y más particularmente como antipsoriásicos.
Hasta ahora, la Firma solicitante no conocía
ningún compuesto antiinflamatorio de estructura próxima a la de
los productos de la invención.
Estos, además del hecho de que son
particularmente originales, presentan propiedades antiinflamatorias
que se manifiestan no solamente después de su administración por
vía sistémica, sino igualmente por vía tópica, lo cual les hace
especialmente interesantes en enfermedades cutáneas tales como, por
ejemplo, la psoriasis, el acné o las dermatitis.
La psoriasis es una enfermedad de la piel
caracterizada por una hiperproliferación de los queratinocitos de
la epidermis. Se trata de una enfermedad crónica, con periodos de
aparente remisión y está asociada con la inflamación.
En el momento actual, las terapias aplicadas
contra esta enfermedad (retinoides, retinoides aromáticos o
arotinoides, glucocorticoides, derivados de la vitamina D,
radiaciones UVA) solo son parcialmente eficaces y poseen efectos
secundarios nefastos.
Por consiguiente, era particularmente interesante
sintetizar nuevos compuestos que fueran a la vez más activos y
desprovistos de toxicidad.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- -
- Het_{1} y Het_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo,
- -
- A representa un enlace o un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos cuando existan así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico,
bencenosulfónico, canfórico.
Por grupo heteroarilo, se entiende un grupo
aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o
azufre entendiéndose que el heteroarilo puede ser eventualmente
sustituido por uno o varios átomos o grupos, idénticos o
diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno y los grupos
alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihalogenoalquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, nitro o amino (sustituido eventualmente por
uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{6})
lineales o ramificados). Entre los grupos heteroarilo se pueden
citar, a título no limitativo, los grupos tienilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo.
El grupo Het_{1} preferido en la fórmula (I) es
el grupo piridilo eventualmente sustituido.
El grupo Het_{2} preferido en la fórmula (I) es
el grupo piridilo eventualmente sustituido.
El compuesto preferido de fórmula (I) es el
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol.
\newpage
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I),
procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (II):
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), y R_{1} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
con un compuesto de fórmula (III):
H_{2}N-A-Het_{2}\eqnum{(III)} en la cual Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la
fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
en la cual Het_{1}, Het_{2} y A tienen el
mismo significado que en la fórmula
(I),
que se hace reaccionar con un agente de
tionación para conducir al compuesto de fórmula (I),
que se purifica, llegado el caso, según una
técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea,
en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto de fórmula (II) se obtiene a partir
del compuesto de fórmula (V):
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), y R_{2} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
según el procedimiento descrito en J. Org. Chem.
1983, 48,
5007.
La invención se extiende igualmente a un
procedimiento particular para la preparación de
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
que se caracteriza porque reacciona con un compuesto de fórmula
(IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II):
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que
anteriormente,
con el compuesto de fórmula (IIIa), caso
particular de los compuestos de fórmula (III):
para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso
particular de los compuestos de fórmula
(IV):
que se hace reaccionar con un agente de
tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para
conducir al
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
que se purifica según técnicas clásicas de
purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
La
N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida,
compuesto de fórmula (IVa), es nuevo y forma igualmente parte de la
invención como compuesto intermedio de la síntesis del
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol.
Los compuestos de fórmula (I), además del hecho
de que sean nuevos, presentan propiedades farmacológicas
interesantes.
En efecto, el estudio de estas propiedades ha
demostrado que los derivados de fórmula (I) no son tóxicos, y que
poseen una actividad antiinflamatoria, que se manifiesta tanto por
vía tópica como sistémica.
Este espectro de actividad hace por tanto que los
compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento
de la artritis crónica o aguda y también sean indicados para
ciertas enfermedades tales como reumatismo inflamatorio,
poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis,
reumatismos articulares, lumbalgias. Debido a su actividad por vía
tópica, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento
de ciertos trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, la
psoriasis, el acné y las dermatitis.
La presente invención tiene igualmente por objeto
las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de
fórmula (I), o una de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios
excipientes adecuados inertes y no tóxicos..
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se pueden citar en particular, a modo de ejemplo y de
forma no limitativa, las que son apropiadas para su administración
vía oral, parenteral, nasal, rectal, sublingual, ocular, cutánea,
transcutánea, percutánea o pulmonar y especialmente las
preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales,
supositorios, comprimidos simples, revestidos o en grageas,
cápsulas, sellos, cremas, pomadas y geles dérmicos.
La posología a aplicar varía según la edad, el
sexo y el peso del paciente, la vía de administración, la
naturaleza de la afección y la existencia de tratamientos
eventualmente asociados y oscila entre 1 mg y 5 gramos cada 24
horas, de preferencia entre 1 mg y 500 mg cada 24 h.
Los ejemplos expuestos posteriormente ilustran la
invención y no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos
conocidos o pueden prepararse según mecanismos de obtención
conocidos.
Las preparaciones A a D conducen a intermediarios
de síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la
invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron según técnicas espectrométricas
usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masa).
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a
partir de isonicotinato de metilo.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a
partir de pirazin-2-carboxilato de
metilo.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a
partir de
5-metiltiofen-2-carboxilato
de metilo.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 a
partir de furan-2-carboxilato de
metilo.
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en J. Chem. Soc. (C) 1969, 89 a partir de
2-amino-4,6-dimetilpiridina
y de
3-oxo-3-(3-piridil)-propionato
de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
Fase
B
A 10 mmoles del compuesto obtenido en la fase
precedente disuelto en tolueno se añaden 12 mmoles de reactivo de
Lawesson a 120ºC. Después de 45 minutos de calentamiento, el
tolueno se evapora y el residuo bruto obtenido se purifica,
primero mediante cromatografía sobre sílice utilizando como eluyente
dietil éter y luego con una mezcla 98/2 cloruro de metileno/etanol,
y finalmente por cristalización en diisopropil éter isopropílico,
lo que conduce al producto esperado.
Punto de fusión: 152ºC
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
2-amino-5-metil-1,3-tiazol
y de
3-oxo-3-(3-piridil)-propionato
de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
2-aminopirimidina y de
3-oxo-3-(3-piridil)-propionato
de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto
descrito en la Preparación A y de
2-amino-5-cloropiridina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir del compuesto
descrito en la Preparación B y de
2-amino-4-metoxi-6-metilpirimidina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo del producto
descrito en la Preparación C y de
2-amino-5-nitro-1,3-tiazol.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de la Preparación D
y de 2-aminopirazina.
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de
3-oxo-(3-piridil)-propionato
de metilo descrito en J. Org. Chem. 1983, 48, 5007 y de
3-picolilamina.
Se aplicó por vía tópica éster de forbol
(13-acetato 12-miristilo forbol) (5
\mug) sobre las superficies anterior y posterior de la oreja
derecha del ratón 30 minutos después de la aplicación del vehículo
(etanol 95%) o el agente. La diferencia de espesor entre la oreja
derecha y la oreja izquierda (edema) se midió 3 horas 30 min
después de la aplicación del éster de forbol.
Se calculó el porcentaje de inhibición de
inflamación cutánea en comparación con un grupo de animales tratado
con etanol al 95% por vía tópica. Los compuestos de la invención
provocan una disminución significativa de la inflamación a partir
de una concentración de 30 \mug/oreja.
Se aplicó éster de forbol (1 \mug) por vía
tópica sobre la totalidad de la superficie externa de la oreja
derecha del ratón en los días 0, 2, 4, 7 y 9 del experimento. Los
compuestos a estudiar o el vehículo se aplicaron 2 veces al día a
una dosis de 2000 \mug/10 \mul en cada aplicación, los días 7, 8
y 9 y una sola vez el 10º día.
La diferencia de espesor entre las orejas derecha
e izquierda, que permite apreciar la importancia de las lesiones
cutáneas y de la inflamación, se midió en D_{0}, D_{2},
D_{4}, D_{7} y D_{9}, 6 horas después de la aplicación del
éster de forbol.
Desde el primer día de la aplicación, los
compuestos de la invención permiten una disminución significativa
de la inflamación de más de un 40% (p < 0,001). El efecto
continúa y se acentúa hasta el fin del estudio llegando el D_{10}
a observarse una disminución de la inflamación superior al 55% (p
< 0,001).
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
dosificados con 10
mg
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Fórmula de preparación para 100 kg de pomada
dosificada con
1%
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl1000 g
Excipientes en cantidad suficiente para 100
kg:
- Alcoholes cetílico, estearílico, isopropílico;
- Lanolina,
- Monoestearato de polietilenglicol
- Agua destilada de laurel cerezo
Claims (10)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- -
- Het_{1} y Het_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo heteroarilo,
- -
- A representa un enlace o un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus isómeros ópticos cuando existan así como sus
sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
entendiéndose que por grupo heteroarilo se
entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones
conteniendo uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre
oxígeno, nitrógeno o azufre entendiéndose que el heteroarilo puede
ser eventualmente sustituido por uno o varios átomos o grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de halógeno
y los grupos alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, polihalogenoalquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, nitro o
amino (sustituido eventualmente por uno o varios grupos alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados).
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, tal que Het_{1} representa un grupo piridilo
eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así
como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 tal que Het_{2} representa un grupo piridilo
eventualmente sustituido, sus isómeros ópticos cuando existan así
como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es el
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
5. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado
porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en la cual Het_{1} tiene el mismo significado
que en la fórmula (I), y R_{1} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado,
con un compuesto de fórmula (III):
H_{2}N-A-Het_{2}\eqnum{(III)} en la cual Het_{2} y A tienen el mismo significado que en la
fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (IV):
\newpage
en la cual Het_{1}, Het_{2} y A tienen el
mismo significado que en la fórmula (I), que se hace reaccionar
con un agente de tionación para conducir al compuesto de fórmula
(I),
que se purifica, llegado el caso, según una
técnica clásica de purificación, y que se transforma, si se desea,
en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
6. Procedimiento de preparación según la
reivindicación 5 del
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
caracterizado porque reacciona con un compuesto de fórmula
(IIa), caso particular de los compuestos de fórmula (II):
en la cual R_{1} tiene el mismo significado que
anteriormente,
con el compuesto de fórmula (IIIa), caso
particular de los compuestos de fórmula (III):
para conducir al compuesto de fórmula (IVa), caso
particular de los compuestos de fórmula
(IV):
que se hace reaccionar con un agente de
tionación tal como, por ejemplo, el reactivo de Lawesson, para
conducir al
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol,
que se purifica según una técnica clásica de
purificación, y que se transforma si se desea en sus sales de
adición de un ácido farmacéuticamente
aceptable.
7. Producto intermedio de la síntesis del
3-(3-piridil)-5-[N-(4,6-dimetil-2-piridil)-imino]-1,2-ditiol
que es el
N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-oxo-3-(3-piridil)-propionamida.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, solo o en combinación con uno o varios
vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 8, útiles para la fabricación de medicamentos
antiinflamatorios.
\newpage
10. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 9, empleados en la fabricación de medicamentos
útiles en el tratamiento de la psoriasis.
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