ES2199433T5 - 3,3-diarilpropilaminas, su uso y preparacion. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, trifluorometilo, amino, alquilcarbo nilamino, alquilcarboniloxi, halógeno, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, R4 es -hidroxialcoxi, -aminoalcoxi, - aminoalquilamino, alcoxialquilo, hidroxialcoxial quilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, dihidroxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoal quilo, carboxialquilo, carbamoilalquilo, carboxamidoalquilo, carboxilo, amino, nitro, ciano, nitrilo, cianoalquilo, azido, alquilo que tiene al menos dos átomos de carbono, alcoxi que tiene al menos dos átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene al menos dos átomos de carbono, R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo, Ar es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo y R6 y R7 son grupos hidrocarbilo que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos tres átomos de carbono, y que pueden llevar uno o más grupos hidroxi, y donde los átomos de carbono pueden estar interconectados mediante átomos de oxígeno, y donde R6 y R7 pueden formar conjuntamente un anillo con el nitrógeno de amina, con las condiciones de que <br /><br />(a) cuando: <br /><br />(i) al menos dos de R2, R3 y R5 son distintos de hidrógeno, o <br /><br />(ii) R1 es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substi tuido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o <br /><br />(iii) Ar es heteroarilo, o <br /><br />(iv) al menos uno de R6 y R7 es hidrocarbilo aromático o cicloalquilo, entonces R4 también puede ser hidrógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo, hidroxi, halógeno, carbamoílo, sulfamoílo; y <br /><br />(b), cuando Ar es fenilo sin substituir, entonces R1, R2, R3, R4 y R5 no pueden ser todos hidrógeno; sus sales con ácidosfisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.

Description

3,3-diarilpropilaminas, su uso y preparación.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos terapéuticamente activos, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos y al uso de los compuestos para preparar fármacos.
Antecedentes de la invención
Los documentos WO 89/06644 y WO 94/11337 describen 3,3-difenilpropilaminas terciarias que tienen actividad anticolinérgica, especialmente para el tratamiento de la incontinencia urinaria. El documento SE-A-215499 describe 3,3-difenilpropilaminas secundarias que tienen un efecto ventajoso sobre el corazón y la circulación. Los documentos US-A-3.446.901, GB-A-1.169.944 y GB-A-1.169.945 describen 3,3-difenilpropilaminas que tienen actividad antidepresiva. El documento DE-B1-1216318 describe la preparación de difenilalquilaminas que tienen efectos sobre el corazón y la circulación.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se han descubierto nuevas diarilpropilaminas terapéuticamente activas que, al igual que las 3,3-difenilpropilaminas conocidas por los documentos WO 89/06644 y WO 94/11337 anteriores, tienen propiedades anticolinérgicas favorables y que, por lo tanto, también pueden usarse para el control de acontecimientos mediados por acetilcolina, tales como la micción.
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos representados por la fórmula general I:
1
en la que:
\quad
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})carboniloxi, halógeno,
\quad
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo C_{1-6}, carbamoílo, sulfamoílo,
\quad
R^{4} es formilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, etoximetilo, metoxicarbonilo, amino, aminopropilo, acetilo, 1,2-hidroxietilo, etilaminometilo o hidroxietoxietilaminoetilo,
R^{5} es hidrógeno,
\quad
Ar es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo C_{1-6}, carbamoílo, sulfamoílo y
\quad
R^{6} y R^{7} son grupos alquilo C_{1-6} alifáticos que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos cuatro átomos de carbono, en donde al menos uno de R^{6} y R^{7} comprende una cadena carbonada ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que cuando:
(i)
R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno, o
(ii)
R^{1} es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o
(iii)
Ar es heteroarilo,
entonces
R^{4} también puede ser hidroximetilo;
sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula general I anterior para uso terapéutico, especialmente para el tratamiento de trastornos relacionados con la incontinencia urinaria.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula general I anterior como ingrediente activo, preferiblemente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, si se desea, otros agentes farmacológicamente activos.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un paciente (animales, incluyendo seres humanos) que padece un trastorno relacionado con la incontinencia urinaria, comprendiendo el método la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula general I anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I para uso como una substancia farmacéuticamente activa, especialmente como un agente anticolinérgico.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de los compuestos que tienen la fórmula general I anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos relacionados con la incontinencia urinaria.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona procesos para preparar compuestos que tienen la fórmula general I anterior.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende nuevas 3,3-diarilpropilaminas y sus sales farmacéuticamente aceptables que se caracterizan por la fórmula I anterior y que son útiles como agentes anticolinérgicos. Los compuestos son particularmente útiles para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Un subgrupo de compuestos de fórmula I se define por Ar que es heteroarilo.
En un grupo limitado de compuestos dentro de este subgrupo, R^{1} es hidrógeno o metilo y R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno.
Otro subgrupo más de los compuestos de fórmula I se define por R^{1} que es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})carboniloxi o halógeno. Preferiblemente, Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o alcoxi C_{1-6}.
En los compuestos de fórmula I, "alquilo C_{1-6}", de forma separada y en combinaciones incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y formas isoméricas de los mismos y más preferiblemente alquilo C_{1-4}.
De forma similar, "alcoxi C_{1-6}", de forma separada o en combinaciones incluye metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y formas isoméricas de los mismos y más preferiblemente alcoxi C_{1-4}.
"Arilo" significa fenilo o naftilo. "Heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene de uno a tres heteroátomos y que, opcionalmente, puede estar condensado a un anillo homoaromático, tal como un anillo de benceno. Son grupos heteroarilo ilustrativos morfolinilo, tienilo, furilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolinilo, piridazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando el arilo está mono-substituido, preferiblemente está substituido en la posición 2. Cuando el arilo está disubstituido, preferiblemente está substituido en las posiciones 2 y 4. Los substituyentes preferidos son metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, halógeno, alcoxicarbonilalquilo, carbamoílo, sulfamoílo, especialmente metilo, hidroximetilo y halógeno. Arilo es preferiblemente fenilo.
Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, pirrilo, tiazolilo, oxazolilo, metiltiazolilo y metilpirrilo.
R^{1} es preferiblemente hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, metoxi o hidroximetilo.
R^{2} y R^{3} se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno, hidroxi y metoxi.
Son grupos -NR^{6},R^{7} ilustrativos diisopropilamino, metil-terc.-butilamino, metil-terc.-pentilamino, especialmente diisopropilamino.
Son compuestos representativos de fórmula I:
N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 3(R)
N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(R*),2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 1(S*)
N,N-diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R).
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, de acuerdo con la presente invención, por medio de métodos convencionales per se, y específicamente por
a) reacción de un compuesto de fórmula II
2
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, e Y es un grupo saliente, con una amina HNR^{6},R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, o
b) reducción de un compuesto de fórmula III
3
en la que R^{1} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, o
c) N-alquilación de una amina secundaria de fórmula IV
4
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y en la que Z tiene el mismo significado que R^{6} y R^{7}, o
d) reducción de un compuesto de fórmula Va o Vb
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y W significa un grupo hidroxi o halógeno, o
e) en un compuesto de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} a R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y R^{1}a es carboxilo o alcoxi, conversión de R^{1}a en hidroxi, o
f) en un compuesto de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{6}, R^{7} y Ar son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y uno de R^{2}b a R^{5}b es alquileno C_{2-6} y los demás son como se han definido anteriormente para R^{2} a R^{5}, reducción de alquileno C_{2-6} para dar alquilo C_{2-6}, hidroxialquilo C_{2-6} o dihidroxialquilo C_{2-6}, o
g) en un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, conversión de uno o más de los grupos R^{1} a R^{5} en otro u otros grupos R^{1} a R^{5}, o
\newpage
h) reacción de un compuesto de fórmula VIII
8
en la que de R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y X es oxígeno o azufre, con un compuesto de fórmula IX
IXCH_{3}N=C:
para formar un compuesto de fórmula Ia
9
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, o
i) reacción de un compuesto de la fórmula VIII anterior, en la que X es oxígeno, con un compuesto de fórmula X
10
para formar un compuesto de fórmula Ib
11
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, o
\newpage
j) conversión de un compuesto de fórmula XI
12
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, en un compuesto de fórmula XII
13
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, o
k) conversión de un compuesto de fórmula XIII
14
en la que R^{1} a R^{7} son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y X es oxígeno o azufre, en un compuesto de fórmula XIV
15
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente para la fórmula I, y R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y
\newpage
i) cuando sea necesario, retirando los grupos protectores de hidroxi en los compuestos obtenidos,
ii) si se desea, convirtiendo las bases obtenidas de fórmula I en sales de las mismas con ácidos fisiológicamente aceptables, o viceversa, y/o
iii) si se desea, separando una mezcla obtenida de isómeros ópticos en los enantiómeros individuales.
Las condiciones de reacción apropiadas en las reacciones anteriores pueden seleccionarse fácilmente por un especialista por referencia a métodos análogos de la técnica anterior y con la debida consideración de los ejemplos específicos mostrados a continuación. Los materiales de partida necesarios son conocidos o pueden prepararse de una forma análoga a la preparación de compuestos conocidos.
La separación de mezclas de isómeros ópticos, de acuerdo con ii) anterior, en los enantiómeros individuales puede realizarse, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos quirales o por separación cromatográfica en columnas quirales.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula I, en forma de bases libres o sales con ácidos fisiológicamente aceptables, pueden formularse en formas galénicas adecuadas, tales como composiciones para uso oral, para inyección, para administración por pulverización nasal o similar, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptados. Tales composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención comprenden una cantidad eficaz de los compuestos de fórmula I en asociación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles, o diluyentes, como se conoce bien en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para la administración entérica, percutánea o parenteral, tal como: agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, hidrogenfosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Tales composiciones también pueden contener otros agentes farmacéuticamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampones y similares.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, en formas sólidas o líquidas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, elixires y similares, en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles para la administración parenteral, y similares.
Los compuestos y las composiciones pueden usarse, como se ha mencionado anteriormente, para las mismas indicaciones terapéuticas que los compuestos de los documentos WO 89/06644 o WO 94/11337 mencionados anteriormente, es decir, para el tratamiento de trastornos mediados por acetilcolina tales como incontinencia urinaria, especialmente para la imperiosidad urinaria. La dosificación del compuesto específico variará dependiendo de su potencia, el modo de administración, la edad y peso del paciente y la gravedad de la afección a tratar. La dosificación diaria puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 4 mg por kilo de peso corporal, administrados en una sola o en múltiples dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 200 mg cada una.
La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos y ensayos farmacológicos no limitantes.
General
Los datos de R.M.N se adquirieron en un espectrómetro Jeol JNM-EX 270 o Varian Unity 500. El espectro se registró con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a 30ºC. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Model Model 841. Los puntos de fusión no corregidos se obtuvieron en un aparato Koeffler. La cromatografía de gases se realizó en un instrumento HP 5940 con una columna HP-1 de 10 m y la estufa se calentó en el modo de gradiente lineal de temperaturas. Todas las reducciones de hidruro de aluminio litio se inactivaron mediante el uso del procedimiento de acuerdo con V. Micovic y M. Mihailovic (J. Org. Chem. 18, 1190 (1953)).
Ejemplo 1
(No reivindicado)
Clorhidrato de N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida (2,75 g, 7 mmol) en THF (40 ml) se añadió a hidruro de litio y aluminio (LAH) (0,50 g, 13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (19:1 de tolueno-trietilamina). El compuesto del título se cristalizó disolviendo la amina libre en dietil éter y añadiendo cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 0,75 g (27%); p.f. 70-75ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,17 (c, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,18 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,84-3,07 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,76 (a, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,3 (d, 2H), 9,29 (d, 1H) y 10,7 (a, 1H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}\cdotHCl) C, H, N.
El compuesto de partida N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida se preparó como se indica a continuación:
1.1 Ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (22,4 g, 0,10 mol) en THF (150 ml) se añadió a hidruro sódico (80%, 2,7 g, 0,09 mol) en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos después de lo cual se añadió una solución de 2-benciloxi-5-metil-benzofenona (15,1 g, 0,05 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. Se añadieron agua e hidróxido sódico (10 g, 0,25 mol) y la mayor parte del THF se retiró por destilación. Se añadió etanol hasta que se obtuvo una solución transparente y el reflujo continuó durante unos pocos minutos. Se añadió agua hasta un volumen total de 1 l y la mezcla se lavó con dietil éter. Se añadió ácido clorhídrico a la fase acuosa y se obtuvo una masa cristalina. El isómero trans puro se obtuvo por recristalización en etanol. Rendimiento de 10,4 g (60%). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 2,24 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) y 7,33-7,39 (m, 3H).
1.2 trans-N-(5-Hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
Una solución de DCC (5,2 g, 17 mmol) en THF (20 ml) se añadió a una solución de ácido trans-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenoico (6,9 g, 20 mmol), 2-(2-isopropilaminoetoxi)-etanol, trietilamina (2,5 g, 25 mmol) e hidroxisuccinimida (2,8 g, 24 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de tolueno a acetato de etilo). Rendimiento de 5,9 g (62%).
1.3 trans-N-(5-Hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamida
Una solución de trans-N-(5-hidroxi-3-oxapentil)-N-isopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenilpropenamida
(5,9 g, 12 mmol) en ácido acético (50 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 0,5 g) durante 16 h. La filtración y la evaporación del disolvente dejaron un residuo que se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo). Rendimiento de 2,83 g (61%).
Ejemplo 2 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (0,81 g, 2,4 mmol) en dietil éter y 2-propanol. Los cristales se filtraron para producir 0,4 g (45%); p.f. 178-179ºC. [\alpha]_{Hg} = -40º (c 1,1 en metanol). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,16 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,65 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,86 (a, 1H), 10,99 (s, 1H). Análisis (C_{22}H_{29}NO_{2}\cdotHCl) H, N; C: calculado, 70,3; encontrado, 70,8.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
2.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió DDQ (1,1 equiv.) a una solución de mandelato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina (preparado como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (2,46 g, 5 mmol), diclorometano (20 ml) y tampón fosfato (pH 7) (0,1 ml). Posteriormente se añadió un solución de hidróxido sódico (20 ml, 1 M) y dietil éter y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano-dietil éter (2:1). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cristalizó acetato de etilo-hexano para producir 1,35 g (80%).
Ejemplo 3 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metiloxicarbonil-fenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (0,92 g, 2 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó sobre Pd/C (10%, 50 mg) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y la solución se trató con cloruro de hidrógeno para obtener la sal de amina. Rendimiento de 0,66 g (81%); p.f. 177-178ºC; [\alpha]_{D} = 23º (c 1,0, metanol). ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,19 (dd, 6H), 1,25 (dd, 6H), 2,48 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,85 (a, 1H), 10,74 (s, 1H). Análisis (C_{23}H_{31}NO_{3}\cdotHCl) H, N, C.
Ejemplo 4
(No reivindicado)
Clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-hidroximetil)fenil-3-fenilpropanamina
Una solución de clorhidrato de N,N-diisopropil-3-(2-carboxifenil)-3-fenilpropanamina (1,88 g, 5 mmol) en THF (30 ml) se añadió a LAH (1,5 g, 38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en dietil éter-2-propanol caliente (100 ml, 1:4), después de lo cual se añadió HCl en dietil éter. Después de la refrigeración, el producto se filtró y se secó a 60ºC (vacío). Rendimiento de 1,2 g (68%); p.f. 223-224ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 1,18 (t, 6H), 1,25 (c, 6H), 2,91 (m, 2H), 3,26 (distorsionado por el disolvente, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 7,20 (c, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,40 (dd, 2H), 9,95 (s, 1H). Análisis (C_{22}H_{31}NO\cdotHCl) H, N, C.
Ejemplo 5 Clorhidrato de (S)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se hidrogenó (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (0,67 g, 1,5 mmol) sobre Pd/C (10%, 67 mg) a presión atmosférica durante una noche en etanol (20 ml). El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre dietil éter e hidróxido sódico (1 M). La capa acuosa se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. La sal de amina se obtuvo disolviendo la amina en dietil éter-isopropanol y tratando con cloruro de hidrógeno en dietil éter. Rendimiento de 0,37 g; p.f. 219-221ºC; [\alpha]_{D} -11,4º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,30 (d, 12H), 2,36-2,60 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,60-3,72 (m, 4H), 4,40 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,17-7,38 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (S)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxi)etilfenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
5.1 (S)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina
Una mezcla de (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11377, ejemplo 1) (8 g, 12,7 mmol), Pd(OAc)_{2} (28 mg, 0,12 mmol), tri-o-tolil-fosfina (74 mg, 0,14 mmol) y tributilamina (5,9 ml, 24,5 mmol) en dimetilacetamida (50 ml) se calentó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió eteno (g) a una presión de 8 bares. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se pasó una gran cantidad de nitrógeno a través del recipiente de reacción y se añadieron tolueno y agua. La capa acuosa se extrajo con tolueno y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se trató con hidróxido sódico (1 M) y se extrajo con dietil éter y tolueno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente 90:10 de acetato de etilo-metanol hasta NH_{3} al 0,06% en 90:10 de acetato de etilo-metanol). Rendimiento de 1 g (18%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 12H), 2,20 (a, 2H), 2,37 (a, 2H), 3,0 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,12-7,19 (m, 12H).
5.2 (S)-N,N-Diisopropil-3-[benciloxi-5-(2-hidroxietil)-fenil]-3-fenilpropanamina
Se añadió (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (1 g, 2,34 mmol) en THF (25 ml) a 9-BBN (0,5 M en THF, 11,7 ml, 5,85 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se añadió más 9-BBN (2,3 ml, 1,2 mmol) después de 3 horas de agitación, la temperatura se incrementó a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Después se enfrió a 0ºC y se añadió hidróxido sódico 1 M (10 ml) seguido de H_{2}O_{2} (al 30% en H_{2}O, 10 ml). Después de 1 hora de agitación, se añadió agua y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de dietil éter a NH_{3} al 1% en dietil éter). Rendimiento de 0,67 g (64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (d, 12H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,90-3,0 (m, 2H), 3,80 (a, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7, 10-7,38 (m, 11H).
Ejemplo 6 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
El compuesto del título, así como los compuestos de partida, se prepararon de una manera análoga a la preparación descrita en el ejemplo 5, con la excepción de que se cambió (S)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina a (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1).Rendimiento de 0,35 g (33%); p.f. 209-215ºC; [\alpha]_{D} +9,8º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,29 (d, 12H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,61-3,72 (m, 4H), 4,40 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,18-7,40 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O) C, H, N.
\newpage
Preparación de los compuestos de partida:
6.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina
Rendimiento de 5,5 g (53%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,94 (d, 12H), 2,20 (a, 2H), 2,37 (a, 2H), 3,0 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,12-7,19 (m, 12H).
6.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)-fenil]-3-fenilpropanamina
Rendimiento de 1,2 g (75%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,89 (d, 12H), 2,15 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,80 (a, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 11H).
Ejemplo 7 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se trató (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (1 g, 2,25 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 11. Rendimiento de 0,6 g (68%); p.f. 105-115ºC; [\alpha]_{D} -32,6º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,18-1,28 (m, 12H), 2,5 (m, 3H), 2,50-2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (a, 1H), 10,70 (s, 1H). Análisis (C_{23}H_{31}NO_{2}\cdotHCl\cdot0,4H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
7.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina
A una solución agitada de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (ejemplo 12) (10,2 g, 21,3 mmol) en DMF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se le añadieron secuencialmente trietilamina (2,58 g, 25,47 mmol), TIOAc (6,15 g, 23,35 mmol), isobutilvinil éter (15 ml, 106,14 mmol), DPPP (0,87 g, 2,12 mmol) y Pd(OAc)_{2} (0,24 g, 1,06 mmol). La temperatura de reacción se incrementó a 100ºC y se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se trató con HCl (5%, 250 ml) y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se extrajo repetidamente con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó. Se retiraron por destilación a presión reducida trietil-amina y DMF para producir 9 g (98%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (m, 12H), 2,52-2,70 (m, 7H), 3,40 (a, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,17-7,40 (m, 10H), 7,82 (m, 1H) y 7,92 (s, 1H).
Ejemplo 8 Fumarato de N,N-diisopropil-3(R)-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se hidrogenó N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)-fenil]-3-fenilpropanamina (2,7 g, 6,05 mmol) sobre Pd/C (0,27 g, 10%) en etanol a presión atmosférica durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El aceite resultante se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina). La sal fumarato de la amina se produjo añadiendo ácido fumárico (0,13 g, 1,13 mmol) disuelto en etanol caliente a una solución de la base libre en dietil éter, produciendo cristales blancos (0,44 g, 83%); p.f. 240-244ºC; [\alpha]_{D} +9,8º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (DMOS-d_{6}) \delta 1,05 (d, 6H), 1,26 (dd, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,59 (c, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,93 (dd, 0,5H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,3H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
8.1 N,N-Diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1-hidroxietil)-fenil]-3-fenilpropanamina
Se disolvió N,N-diisopropil-3(R)-(5-acetil-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina, preparada como se ha descrito en el ejemplo 13.1 (3,5 g, 7,90 mmol) en THF seco a LiAlH_{4} (0,2 g, 5,41 mmol). Después de 2 horas de agitación, se añadió más LiAlH_{4} (50 mg, 1,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-E_{3}N) para dar 2,74 g (78%) de un aceite que cristalizó lentamente tras el almacenamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 9 Fumarato de (+)-N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(R*)-2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*)-2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (0,55 g, 1,2 mmol) de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 8 anterior, lo que produjo cristales blancos, 0,32 g (55); p.f. 196-200ºC; [\alpha]_{D} +13,5º (c 1,0, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,42 (t, 1H), 4,57 (t, 1H), 6,7 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}-C_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*)-2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
9.1 N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(R*),2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una solución enfriada con hielo de AD-mix-\alpha (5,7 g) en H_{2}O (20 ml) y t-BuOH (10 ml) se le añadió N,N-diisopropil-3(R)-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (ejemplo 12.1), (1,74 g, 4,1 mmol) disuelta en t-BuOH (10 ml) Después de 1 hora de agitación, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 21 horas más. Después, se añadió Na_{2}SO_{3} (6 g) y después de 1 hora de agitación la mezcla de reacción se repartió entre H_{2}O y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo-trietilamina, 90:10) para producir 0,55 g. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,9 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 2,15-2,20 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10-7,35 (m, 12H).
Ejemplo 10 Fumarato de (-)-N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(S*)-2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(S*),2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina (1,1 g, 2,4 mmol) de una manera análoga a la descrita en el ejemplo 5, lo que produjo cristales blancos, 0,25 g (21%); p.f. 208-211ºC; [\alpha_{D} -8º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,28 (m, 12H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,42 (t, 1H), 4,54 (dd, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H). Análisis (C_{23}H_{33}NO_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
El compuesto de partida N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(1(S*),2-dihidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina se obtuvo tratando N,N-diisopropil-3(R)-(2-benciloxi-5-etenilfenil)-3-fenilpropanamina (obtenida en el ejemplo 12.1) como se ha descrito en el ejemplo 15.1 anterior, pero reemplazando AD-mix-\alpha con AD-mix-\beta. Rendimiento de 1,2 g (44%).
Ejemplo 11
(No reivindicado)
Clorhidrato de (R)-[N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(6-hidroxihexil)-fenil]-3-fenilpropanamina
Se trató N,N-diisopropil-3(R)-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina (0,35 g, 0,72 mmol) de una manera análoga a la del Ejemplo 14. Rendimiento de 0,10 g (31%); p.f. 147-156ºC; [\alpha]_{D} +8,2º (c 1,01, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,25-1,32 (m, 16H), 1,45-1,54 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 3H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,0-3,10 (m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H). Análisis (C_{27}H_{41}NO_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O) C, N; H: calculado, 9,6; encontrado, 8,3.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
11.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina
Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 19 ml, 47,5 mmol) a una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (8,9 g, 18,52 mmol) en dietil éter seco (100 ml) mantenido a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 horas de agitación, se añadió más n-BuLi (10 ml, 25 mmol) y después de 2 horas más se añadió n-BuLi (5 ml, 12,5 mmol). Después, la reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió DMF (6 ml, 77,8 mmol) seguido de más DMF (5 ml, 64,8 mmol) después de 20 minutos de agitación. Se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y, después de 35 minutos de agitación, se añadió NH_{4}Cl (saturado) seguido de agua y éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina) para producir 8 g (100%) de un aceite amarillento; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (m, 12H), 2,12-2,40 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 4,44 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,15-7,36 (m, 10H), 7,70 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
11.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(5-carboxipent-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una suspensión de bromuro de 4-carboxibutil trifenilfosfonio (4,1 g, 9,31 mmol) en THF (25 ml) a -10ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió terc-butóxido potásico (2,1 g, 18,62 mmol). La mezcla se volvió naranja y después de 10 minutos de agitación, se añadió (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina (2 g, 4,65 mmol) en THF (10 ml). Después de 4 horas de agitación, se añadieron ácido clorhídrico (1 M) y dietil éter y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (90:10 de acetato de etilo-trietilamina seguido de metanol) para producir 3 g que contenían trazas de trifenilfosfina. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
11.3 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(6-hidroxihex-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina
Se redujo (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(5-carboxipent-1-enil)fenil]-3-fenilpropanamina como se ha descrito en el ejemplo 4. Rendimiento de 0,35 g (15%).
Ejemplo 12 (R)-N,N-Diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se calentaron a reflujo (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) (3,9 g, 11,5 mmol) y Al_{2}O_{3} (115 g, 1,13 mmol) en acetato de etilo (0,5 l) durante 60 horas. Se retiró por filtración Al_{2}O_{3} y se evaporó acetato de etilo. La cromatografía sobre sílice (90:10 de tolueno-trietilamina) del residuo produjo 2,5 g (59%). La sal fumarato se obtuvo añadiendo ácido fumárico (0,17 g, 1,48 mmol) disuelto en etanol caliente a la base libre (0,55 g, 1,48 mmol) en dietil éter; p.f. 174-177ºC; [\alpha]_{D} +5,5º (c 1,02, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,15 (t, 3H), 1,27-1,30 (m, 12H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,04 (dd, 2H), 3,49 (c, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,43 (t, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18-7,37 (m, 4H). Análisis (C_{24}H_{35}NO_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}) C, H, N.
Ejemplo 13 Diclorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina (3,20 g, 7,07 mmol) en ácido acético al 100% y se añadió Pd al 10%/C (0,52 g). La mezcla se hidrogenó (60 psi (413,685 kPa)) durante una noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó con hidróxido sódico (11 M) y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (tolueno-acetato de etilo-trietilamina-metanol, 20:5:1,5:1). La amina se disolvió de nuevo en dietil éter y se añadió cuidadosamente una solución de HCl-dietil éter saturado. El precipitado se retiró por filtración, lo que dio 0,30 g (10%); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,29 (m, 12H), 1,88 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 4,55 (s a, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,37 (d, 2H); p.f. 226-228ºC; [\alpha]_{D} +11,5º (c = 1,0, metanol). Análisis (C_{24}H_{36}N_{2}O*2HCl) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-cianoetenil)fenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
13.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-ciano-etenil)fenil]-3-fenilpropanamina
A una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (13,87 g, 28,87 mmol) (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) en DMF (140 ml) se le añadieron trietilamina (5,00 ml, 36,10 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,32 g, 1,44 mmol), tri(o-tolil)fosfina (1,76 g, 5,77 mmol) y acrilonitrilo (2,39 ml, 36,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 115ºC en un matraz sellado equipado con un condensador de reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en dietil éter y se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 M y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), después de lo cual a la fase orgánica se le añadió éter de petróleo y se formó un precipitado. La recristalización en etanol produjo 5,50 g (42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,90 (s, 6H), 0,95 (s, 6H), 2,15 (c, 2H), 2,35 (c, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,10-7,50 (m, 13H).
Ejemplo 14 Diclorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina (0,90 g, 2,03 mmol) en ácido acético y se añadió Pd al 10%/C (210 mg, cat.) La mezcla se agitó y se expuso a H_{2} (1 atm.) a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador de Pd/C se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se basificó con hidróxido sódico acuoso 11 M, se extrajo con dietil éter, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo bruto se cromatografió sobre sílice (n-hexano-etanol-trietilamina, 7:3:1). El clorhidrato se obtuvo en cloruro de hidrógeno en dietil éter. El aceite resultante se liofilizó en agua. Rendimiento de 0,30 g (37%); ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,13-1,33 (m, 12H), 2,47 (m, 2H), 2,82 (a, 1H), 2,98 (a, 1H), 3,57 (a, 2H), 4,38 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 10,05 (a, 2H), 10,13 (s, 1H); p.f. 180-183ºC; [\alpha]_{D} +21,0º (c = 0,1, metanol). Análisis (C_{21}H_{30}N_{2}O*2,0HCl*0,5H_{2}O) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
14.1 (R)-N,N-diisopropil-3-(5-azido-2-benciloxifenil)-3-fenilpropanamina
A una mezcla de (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-bromofenil)-3-fenilpropanamina (10,00 g, 20,81 mmol) (preparada como se describe en el documento WO 94/11337, ejemplo 1) y Mg (1,57 g, 64,2 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 1,2-dibromoetano (3,59 ml, 41,63 mmol) y la solución se autocalentó a reflujo durante un corto espacio de tiempo. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, después de lo cual la solución se enfrió y se añadió tosil azida (4,10 g, 20,81 mmol) en dietil éter (100 ml) con agitación constante mientras se mantenía la temperatura a 0ºC, después de lo cual se dejó que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió una solución de pirofosfato tetra-sódico decahidrato (4,46 g, 10,00 mmol) en 50 ml de agua. Se retiró por filtración un precipitado y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo con dietil éter y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice (n-hexano-etanol, 8:2). El producto se cristalizó en etanol para dar 1,15 g (13%); IR (KBr) 2116 (N_{3}) cm^{-1}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,92 (d, 12H), 2,10 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 5,00 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 10H).
Ejemplo 15 Clorhidrato de (R)-N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)-fenil]-3-fenilpropanamina
Una solución de (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina (2,0 g, 4,86 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a LAH (0,28 g, 7,29 mmol). Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpió y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en etanol-agua. El producto se disolvió en etanol y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. Los cristales blancos se retiraron por filtración para dar 0,82 g (46%); p.f. 204-207ºC; [\alpha]_{D} +12,8º (c = 1,0, metanol); ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,18 (t, 6H), 1,24 (t, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,87 (a, 2H), 3,38 (c, 2H), 3,57 (a, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,30 (m, 4H). Análisis (C_{24}H_{35}NO_{2}*1,0HCl) C, H, N.
El compuesto de partida (R)-N,N-diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina se preparó como se indica a continuación:
15.1 (R)-N,N-Diisopropil-3-[2-benciloxi-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-3-fenilpropanamina
Una solución de fosfonoacetato de trietilo (6,93 ml, 34,92 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a NaH (0,84 g, 29,10 mmol, 80%). La mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota (R)-N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-formilfenil)-3-fenilpropanamina, preparada como se ha descrito en el ejemplo 17.1, (5,00 g, 11,64 mmol) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 0ºC. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en tolueno y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó para dar 5,0 g (86%).
15.2 (R)-N,N-Diisopropil-3-[5-(2-etoxicarboniletil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina
Se trató (R)-N,N-diisopropil-3-[2-(benciloxi-5-(2-etoxicarboniletil)fenil]-3-fenilpropanamina (3,0 g, 5,98 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 1.3. Rendimiento de 2,0 g (81%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,18 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,03 (c, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,28 (m, 5H).
Ejemplo 16 N,N-Diisopropil-3-(5-etilaminometil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina
Se disolvió (R)-N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina (preparada en el ejemplo 2.1) (1,23 g, 3,62 mmol) en metanol (20 ml). Se añadieron etilamina [3,62 ml, 21,7 mmol (ácido clorhídrico 6 M en metanol)] y cianoborohidruro sódico (0,14 g, 2,17 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (7:3:1 de tolueno-acetato de etilo-trietilamina). El producto se disolvió en dietil éter y se añadió cloruro de hidrógeno en dietil éter. El aceite resultante se agitó en dietil éter durante una noche para dar cristales. Rendimiento de 0,70 g (44%); p.f. 140-142ºC; [\alpha]_{D} -5,0º (c = 0,5, metanol); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,30 (m, 15H), 2,59 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,42 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,50 (s, 1H). Análisis (C_{24}H_{36}N_{2}O*2,0HCl*0,5H_{2}O) C, H, N.
Evaluación biológica
La actividad farmacológica de los compuestos preparados en los ejemplos se ensayó usando métodos in vitro.
Estudios funcionales in vitro
Se sacrificaron cobayas macho, que pesaban aproximadamente 300 g, por un golpe en el cuello y se desangraron. Se diseccionaron tiras de músculo liso de la vejiga urinaria en solución de Krebs-Henseleit (pH 7,4). Las preparaciones de tiras se montaron verticalmente entre dos ganchos en baños de órganos (5 ml) controlados con un termostato (37ºC). Uno de los garfios era ajustable y se conectó a un transductor de fuerza (FT 03, Grass Instruments). La solución de Krebs-Henseleit se burbujeó de forma continua con gas carbógeno (93,5% de O_{2}/6,5% de CO_{2}) para mantener el pH a 7,4. La tensión isométrica se registró por medio de un Polígrafo Grass (modelo 79D). Inicialmente se aplicó una tensión de reposo de aproximadamente 5 mN en cada tira de músculo y se dejó que las preparaciones se estabilizaran durante al menos 45 minutos. La tensión en reposo se ajustó repetidamente y las preparaciones se lavaron varias veces durante el período de estabilización.
Como agonista del receptor muscarínico patrón se usó carbacol (cloruro de carbamilcolina). En cada experimento, se ensayaron inicialmente la viabilidad de las preparaciones y la reproducibilidad de sus respuestas contráctiles mediante dos adiciones consecutivas de una concentración submáxima (3 x 10^{-1} M) de carbacol. Después se generó una curva de concentración-respuesta a carbacol por la adición acumulativa de carbacol al baño de órganos (es decir, por medio del aumento por etapas de la concentración de agonista hasta que se consiguió la respuesta contráctil máxima), seguida de lavado y de un periodo de reposo de al menos 15 minutos antes de añadir al baño de órganos una concentración fija del compuesto de ensayo (antagonista). Después de 60 minutos de incubación con el antagonista, se generó una segunda curva de concentración acumulativa-respuesta al carbacol. Las respuestas se expresaron como un porcentaje de la respuesta máxima al carbacol. Se obtuvieron gráficamente los valores de EC_{50} (concentración eficaz del 50%) para el carbacol en ausencia (control) y en presencia de antagonista y se calcularon las relaciones de dosificación (r). Las constantes de disociación, K_{B}, para los antagonistas se calcularon usando la ecuación (1) (Schild, H. I., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280), donde [A] es la concentración del compuesto de ensayo:
(1)K_{B} = [A]/r-1
Los valores de KB obtenidos se presentan en la tabla 1 mostrada a continuación.
TABLA 1
16

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I):
18
en la que:
\quad
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})carboniloxi, halógeno,
\quad
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo C_{1-6}, carbamoílo, sulfamoílo,
\quad
R^{4} es formilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, etoximetilo, metoxicarbonilo, amino, aminopropilo, acetilo, 1,2-hidroxietilo, etilaminometilo o hidroxietoxietilaminoetilo,
R^{5} es hidrógeno,
\quad
Ar es arilo o heteroarilo que puede estar mono- o independientemente disubstituido con alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, halógeno, alcoxi(C_{1-6})carbonilalquilo C_{1-6}, carbamoílo, sulfamoílo y
\quad
R^{6} y R^{7} son grupos alquilo C_{1-6} alifáticos que pueden ser iguales o diferentes, conteniendo conjuntamente al menos cuatro átomos de carbono, en donde al menos uno de R^{6} y R^{7} comprende una cadena carbonada ramificada;
con la condición de que cuando:
(i)
R^{2} y R^{3} son distintos de hidrógeno, o
(ii)
R^{1} es distinto de hidroxi o metoxi, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o metoxi, o
(iii)
Ar es heteroarilo,
entonces
R^{4} también puede ser hidroximetilo;
sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar es heteroarilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno o metilo, y R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, trifluorometilo, amino, alquil(C_{1-6})carbonilamino, alquil(C_{1-6})carboniloxi o halógeno, y Ar es distinto de fenilo, que está substituido en la posición orto con hidroxi o alcoxi C_{1-6}.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, amino, metoxi o hidroximetilo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroximetilo.
\newpage
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 5 y 6, en el que Ar es tienilo, pirrilo, tiazolilo, oxazolilo, metiltiazolilo o metilpirrilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: N,N-diisopropil-3-(5-formil-2-hidroxi-fenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metiloxicarbonilfenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-acetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(2-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(1-hidroxietil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 3(R)
N,N-diisopropil-3(R)-[5-(1(R*),2-dihidroxietil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero 1(S*)
N,N-diisopropil-3-(5-etoximetil-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[5-(3-aminopropil)-2-hidroxifenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-(5-amino-2-hidroxifenil)-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
N,N-diisopropil-3-[2-hidroxi-5-(3-hidroxipropil)fenil]-3-fenilpropanamina, y su isómero (R)
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como una substancia farmacéuticamente activa, especialmente como un agente anticolinérgico.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y preferiblemente un vehículo farmacéuticamente compatible.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un fármaco anticolinérgico.
12. Un método para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula II
19
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, e Y es un grupo saliente, con una amina HNR^{6},R^{7}, en la que R^{6} y R^{7} son como se han definido anteriormente, o
b) reducción de un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que R^{1} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, o
c) N-alquilación de una amina secundaria de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} a R^{5} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y en la que Z tiene el mismo significado que R^{6} y R^{7}, o
d) reducción de un compuesto de fórmula Va o Vb
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1 y cualquier grupo hidroxi puede estar protegido, y W significa un grupo hidroxi o halógeno, o
e) en un compuesto de fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} a R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, y R^{1}a es carboxilo o alcoxi, conversión de R^{1}a en hidroxi, o
\newpage
f) en un compuesto de fórmula VII
25
en la que R^{1}, R^{6}, R^{7} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, y uno de R^{2}b a R^{5}b es alquileno C_{2-6} y los demás son como se definen en la reivindicación 1 para R^{2} a R^{5}, reducción de alquileno C_{2-6} para dar alquilo C_{2-6}, hidroxialquilo C_{2-6} o dihidroxialquilo C_{2-6}, o
g) en un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, conversión de uno o más de los grupos R^{1} a R^{5} en otro u otros grupos R^{1} a R^{5}, o
h) reacción de un compuesto de fórmula VIII
26
en la que de R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y X es oxígeno o azufre, con un compuesto de fórmula IX
IXCH_{3}N=C:
para formar un compuesto de fórmula Ia
27
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, o
i) reacción de un compuesto de la fórmula VIII anterior, en la que X es oxígeno, con un compuesto de fórmula X
28 
\newpage
para formar un compuesto de fórmula Ib
29
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, o
j) conversión de un compuesto de fórmula XI
30
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, en un compuesto de fórmula XII
31
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, o
k) conversión de un compuesto de fórmula XIII
32 
\newpage
en la que R^{1} a R^{7} son como se definen en la reivindicación 1, y X es oxígeno o azufre, en un compuesto de fórmula XIV
33
en la que R^{1} a R^{7} y X son como se han definido anteriormente, y R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo, y
i) cuando sea necesario, retirando los grupos protectores de hidroxi en los compuestos obtenidos,
ii) si se desea, convirtiendo las bases obtenidas de fórmula I en sales de las mismas con ácidos fisiológicamente aceptables, o viceversa, y/o
iii) si se desea, separando una mezcla obtenida de isómeros ópticos en los enantiómeros individuales.
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