ES2199472T3 - Nuevos derivados de vitamina d con anillos de ciclopropilo en las cadenas laterales, procedimientos y productos intermedios para su preparacion, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados de vitamina d con anillos de ciclopropilo en las cadenas laterales, procedimientos y productos intermedios para su preparacion, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos.

Info

Publication number
ES2199472T3
ES2199472T3 ES98954292T ES98954292T ES2199472T3 ES 2199472 T3 ES2199472 T3 ES 2199472T3 ES 98954292 T ES98954292 T ES 98954292T ES 98954292 T ES98954292 T ES 98954292T ES 2199472 T3 ES2199472 T3 ES 2199472T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cycle
oxo
tetraeno
triol
secacolesta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98954292T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Steinmeyer
Gunter Neef
Gerald Kirsch
Katica Schwarz
Herbert Wiesinger
Martin Haberey
Marianne Fahnrich
Gernot Langer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2199472T3 publication Critical patent/ES2199472T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

Derivados de vitamina D de la **fórmula**, en los que Y1 significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo -OCOR8, en el que R8 es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C, Y2 significa un átomo de hidrógeno o un grupo -(CO)R9 en el que R9 es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C, R1 y R2 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, o en común un grupo metileno exocíclico, R3 y R4 independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o flúor, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono 20 cuaternario, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros.

Description

Nuevos derivados de vitamina D con anillos de ciclopropilo en las cadenas laterales, procedimientos y productos intermedios para su preparación, así como su utilización para la preparación de medicamentos.
El invento se refiere a nuevos derivados de vitamina D de la fórmula general I
1
a procedimientos para su preparación, a productos intermedios de los procedimientos, así como a la utilización para la preparación de medicamentos.
Estado de la técnica
Las vitaminas naturales D_{2} y D_{3} son en sí mismas biológicamente inactivas y tan sólo después de una hidroxilación en el átomo de C 25 en el hígado y en el átomo de C 1 en el riñón, se transforman en metabolitos biológicamente activos [1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} (calcitriol) y D_{2} respectivamente]. El efecto de los metabolitos activos consiste en la regulación de las concentraciones de calcio y fosfatos en el suero, éstos se oponen a una disminución de la concentración de calcio en el suero, al aumentar la absorción de calcio en los intestinos y en ciertas circunstancias favorecer la movilización del calcio a partir de los huesos. La Figura 1 muestra conocidos derivados de vitamina D juntamente con el esquema habitual de numeración.
Junto a su pronunciado efecto sobre el metabolismo del calcio y de los fosfatos, los metabolitos activos de las vitaminas D_{2} y D_{3} y sus derivados sintéticos poseen un efecto inhibidor de la proliferación y estimulador de la diferenciación sobre células tumorales y células normales, tales como por ejemplo células cutáneas. Además, se encontró un pronunciado efecto sobre células del sistema inmunitario (inhibición de la proliferación y síntesis de interleucina-2 por linfocitos, aumento de la citotoxicidad y de la fagocitosis in vitro de monocitos), que se exterioriza en un efecto modulador de inmunidad, finalmente, como consecuencia de un efecto fomentador sobre células que forman hueso, se encuentra una formación multiplicada de huesos en ratas normales y osteoporóticas [R. Bouillon y colaboradores ``Short term course of 1,25(OH)_{2}D_{3} stimulates osteoblasts but not osteoclasts'' [``El curso a corto plazo de la 1,25
(OH)_{2}D_{3} estimula a los osteoblastos pero no a los osteoclastos''], Calc. Tissue Int. 49, 168 (1991)].
Todos los efectos son mediados por fijación al receptor de vitamina D. Como consecuencia de la fijación, se regula la actividad de genes específicos.
En el caso de aplicación de los metabolitos biológicamente activos de las vitaminas D_{2} y D_{3} se provoca un efecto tóxico sobre el metabolismo del calcio (hipercalcemia).
Mediante manipulaciones estructurales de las cadenas laterales se pueden separar las calidades de efectos útiles terapéuticamente con respecto de la indeseada actividad hipercalcémica. Una variante estructural apropiada es la introducción de derivados con hidroxi en posición 24.
Los 1\alpha-colecalciferoles hidroxilados en posición 24 proceden ya del documento de patente alemana DE 25 26 981. Éstos poseen una toxicidad menor que la del correspondiente 1\alpha-colecalciferol no hidroxilado. Además de ello, se describen derivados con hidroxi en posición 24, en los siguientes documentos de solicitudes de patentes:
DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730, EP 0.421.561,
EP 0.441.467, WO 87/00834, WO 91/12238 [DE = patente alemana, EP = patente europea, WO = patente internacional].
Finalmente, en el documento WO 94/07853 se describen derivados de calcitriol con ácido carboxílico en posición 25, hidroxilados en C-24, que presentan un espectro de efectos más favorable que el del calcitriol. Lo correspondiente es válido también para nuevos derivados de vitamina D con sustituyentes en C-25 (documento WO 97/00242). Mientras que se debilita manifiestamente la capacidad para provocar una hipercalcemia, se conservan los efectos inhibidores de la proliferación y estimuladores de la diferenciación. Por lo general, la introducción del grupo hidroxilo en posición 24 conduce sin embargo a la desestabilización metabólica de los derivados, en particular cuando en la posición contigua se encuentra un anillo de ciclopropilo. Por esta razón, estos compuestos son apropiados solamente de una manera condicionada para la aplicación sistémica.
Existe por lo tanto necesidad de nuevos derivados de vitamina D, que presenten un espectro de efectos similarmente favorable que el de los compuestos descritos en el estado de la técnica (en particular, en los documentos WO 94/07853 y WO 97/00242), pero sean mejor apropiados para la aplicación sistémica debido a una estabilidad metabólica más alta.
La presente solicitud de patente se basa por lo tanto en la misión de poner a disposición tales derivados de vitamina D. La solución al problema planteado por esta misión se efectúa mediante los compuestos divulgados en las reivindicaciones de esta patente.
El presente invento se refiere por lo tanto a derivados de vitamina D de la fórmula general I,
2
en los que
Y_{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo -O(CO)R_{8}, en el que
R_{8} es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C,
Y_{2} significa un átomo de hidrógeno o un grupo -(CO)R_{9} en el que
R_{9} es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C,
R_{1} y R_{2} significan en cada caso un átomo de hidrógeno, o en común un grupo metileno exocíclico,
R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o flúor, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono 20 cuaternario, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros,
V y W significan en común un E-doble enlace o V significa un grupo hidroxilo y W significa un átomo de hidrógeno,
Q significa un grupo seleccionado entre -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{7}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH_{2}-CH(OH)-, -CH(OH)-CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OC_{2}H_{5})-, -CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OCOC_{4}H_{9})-CH_{2}-, -CO-, -CO-CH_{2}, -CO-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(Cl)-, -CH(Cl)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(Cl)-, -CH(NH_{2})-, -CH(NH_{2})CH_{2}-, -CH(N(CH_{3})_{2})-, -CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})
-CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(F)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(F)-CH_{2}, pudiendo los sustituyentes hidroxi estar situados en posición \alpha o en posición \beta,
Z significa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 12 átomos de carbono, que en posiciones arbitrarias puede tener grupos ceto, grupos \alpha- o \beta-hidroxilo, que a su vez pueden estar eterificados o esterificados, que puede tener grupos amino o átomos de flúor, cloro o bromo.
El invento se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos conformes al invento, a productos intermedios de los procedimientos de preparación, así como a la utilización de los compuestos conformes al invento para la preparación de medicamentos.
Formas de realización especialmente ventajosas del invento son objeto de las reivindicaciones subordinadas.
Preferiblemente, los radicales R_{1} y R_{2} representan átomos de hidrógeno.
Para R_{3} y R_{4} son válidas las siguientes combinaciones preferidas:
R_{3} = H, R_{4} = metilo o R_{3} = metilo, R_{4} = H;
R_{3} = F, R_{4} = metilo o R_{3} = metilo, R_{4} = F; R_{3}, R_{4} = metilo;
R_{3} y R_{4} forman en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono 20 terciario, un anillo de ciclopropilo.
Los radicales R_{8} y R_{9} opcionales son grupos orgánicos con 1 a 12 átomos de C. Estos radicales pueden ser saturados o insaturados, ramificados o sin ramificar, acíclicos, carbocíclicos o heterocíclicos. Ejemplos de los radicales R_{8} y R_{9} son grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo o fenilo. Sin embargo, son posibles también los radicales de aminoácidos presentes en la naturaleza, tales como p.ej. -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-Ph, -CH_{2}OH, -CH(OH)-CH_{3}, -CH_{2}SH, -CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CH_{2}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{4}-NH_{2}, -(CH_{2})_{3}-C(NH)NH_{2}, pero también los radicales de los aminoácidos triptófano, tirosina o histamina.
Los radicales preferidos se derivan de ácidos alcano-carboxílicos de C_{1} a C_{9}, en particular de C_{2} a C_{5}, tales como por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o ácido piválico. Dentro de los grupos aromáticos se prefieren el grupo fenilo y los grupos fenilo sustituidos.
Q es una unidad de carbonos, lineal o ramificada, con hasta 10 átomos de carbono, p.ej. -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{7}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-. Los átomos de carbono contenidos en Q pueden tener, con excepción del-CH_{2}-, grupos hidroxilo en posiciones arbitrarias, p.ej. -CH_{2}-CH(OH)-, -CH_{2}-CH_{2}-CH(OH)-, -CH(OH)-CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-. Los grupos hidroxilo pueden a su vez estar esterificados o eterificados, p.ej. 
\hbox{-CH(OCH _{3} )-,}
-CH_{2}-CH(OC_{2}H_{5})-, -CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}, -CH_{2}-CH(OCOC_{4}H_{9})-CH_{2}-. El grupo Q puede tener también grupos ceto, grupos amino o átomos de halógeno, p.ej. -CO-, -CO-CH_{2}, -CO-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(Cl)-, -CH(Cl)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(Cl)-, -CH(NH_{2})-, -CH(NH_{2})-CH_{2}-, -CH(N(CH_{3})_{2})-, -CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(F)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(F)-CH_{2}.
Son preferidos los siguientes grupos Q:
Q es una unidad de alquileno sin ramificar y sin sustituir, con 1, 2 ó 3 átomos de carbono, o
Q = -CH(OH)-CH_{2}- o -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}- (grupos hidroxilo situados en posición \alpha o \beta).
El radical Y1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo hidroxilo.
Z es un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, con hasta 12 átomos de carbono, p.ej. -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -(CH_{2})_{4}-CH_{3}, -(CH_{2})_{5}-CH_{3}, -(CH_{2})_{6}-CH_{3}, -(CH_{2})_{7}-CH_{3}, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}. Los átomos de carbono contenidos en Z pueden tener grupos hidroxilo en posiciones arbitrarias, p.ej. -CH(OH)-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH_{3}. Los grupos hidroxilo pueden a su vez estar esterificados o eterificados, p.ej. -CH(OCH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OC_{2}H_{5})-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(OCOC_{4}H_{9})-CH_{2}-CH_{3}. El grupo Z puede tener también grupos ceto, grupos amino o átomos de halógeno, p.ej. -CH_{2}COCH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(Cl)-CH_{3}, -CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(F)-CH_{2}-CH_{3}.
Son preferidos los siguientes grupos Z:
Z es un grupo 1-oxo-alquilo con 1-12 átomos de carbono,
Z es un grupo alquilo con 1-12 átomos de carbono,
Z es un grupo alquenilo con 1-12 átomos de carbono, en el que el doble enlace puede poseer una geometría E o Z y puede presentarse en cualesquiera posiciones de la cadena lateral.
Los grupos V y W o bien forman en común un E-doble enlace, o V es un grupo hidroxilo y W es un átomo de hidrógeno. Las dos posibilidades para el correspondiente elemento estructural se reproducen a continuación:
3
De los compuestos de la fórmula general I, conformes al invento, son muy especialmente preferidos los siguientes compuestos:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
además, son objeto del invento los siguientes compuestos:
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-metil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-propil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-propil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-pentil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-pentil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-nonil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-nonil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-decil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-decil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-etilen-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-etilen-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-pentenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-pentenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-nonenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-nonenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-decenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-decenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-propenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-pentenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-pentenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-hexenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-heptenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-nonenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-nonenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-decenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
[5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-decenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol.
Las sustancias conformes al invento poseen una estabilidad metabólica manifiestamente más alta que los compuestos afines estructuralmente del estado de la técnica, y por lo tanto se adecuan de un modo especial para aplicaciones sistémicas.
En comparación con los compuestos afines estructuralmente del estado de la técnica, algunas de las sustancias conformes al invento se distinguen además por el hecho de que muestran un efecto más fuerte sobre la diferenciación celular, no aumentando el efecto sobre el balance de calcio. Por el contrario, otras de las sustancias conformes al invento presentan un perfil de efecto antagonista o agonista parcial, que hace posible nuevas aplicaciones.
Determinación de la actividad biológica
La actividad de vitamina D que presentan las sustancias conformes al invento se determina mediante el ensayo del receptor de calcitriol. Éste se lleva a cabo mediando utilización de un extracto proteínico procedente del intestino de cerdos jóvenes.
Un extracto proteínico que contiene el receptor se incuba con ^{3}H-calcitriol (5x10^{-10} mol/l) en un volumen de reacción de 0,270 ml, en ausencia y en presencia de las sustancias de ensayo, durante dos horas a 4ºC dentro de un tubito de ensayo. Para la separación del calcitriol libre y del fijado a receptores se lleva a cabo una absorción en carbón orgánico y dextrano. Para ello, se aportan 250 \mul de una suspensión de carbón orgánico y dextrano a cada tubito de ensayo, y se incuba a 4ºC durante 20 min. A continuación, las muestras se centrifugan a 10.000 g durante 5 minutos a 4ºC. El material sobrenadante se decanta y se mide en un contador de partículas \beta, después de haber equilibrado durante 1 hora en Picofluor 15™.
Las curvas de competición, obtenidas con diferentes concentraciones de la sustancia de ensayo así como de la sustancia de referencia (calcitriol sin marcar) obtenidas a concentración constante de la sustancia de referencia (^{3}H-calcitriol) se ponen en relación entre ellas y se determina un factor de competición (KF, de KompetitionsFaktor).
Éste se define como el cociente entre las concentraciones de la respectiva sustancia de ensayo y de la sustancia de referencia, que se necesitan para una competición de 50%:
KF = \frac{\text{Concentración de la sustancia de ensayo con una competición de 50%}}{\text{Concentración de la sustancia de referencia con una competición de 50%}}
Es común a los compuestos conformes al invento el hecho de que todos ellos disponen de una considerable afinidad para el receptor de calcitriol.
Con el fin de determinar el efecto hipercalcémico agudo de diferentes derivados de calcitriol, se lleva a cabo el ensayo seguidamente descrito:
El efecto de un testigo (fundamento de solución), de una sustancia de referencia (1,25-dihidroxi-vitamina D_{3} = calcitriol) y de una sustancia de ensayo, se ensaya en cada caso después de una aplicación subcutánea en una sola vez en grupos de 10 ratas machos sanas (de 140-170 g). Las ratas se mantienen durante el período de tiempo del experimento dentro de jaulas especiales para la determinación de la excreción de agua y de sustancias minerales. La orina se recoge en dos fracciones (de 0-16 h y 16-22 h). Una administración de calcio por vía oral (calcio 0,1 mM en 6,5% de alfa-hidroxipropil-celulosa, 5 ml/animal) reemplaza en el momento de 16 h la recogida de calcio que falta por privación de pienso. Al final del experimento, los animales se aniquilan por decapitación, y para la determinación de los valores de calcio en suero, se desangran. Para la investigación de escrutinio primario in vivo se ensaya una dosis patrón individual (200 \mug/kg). Para sustancias seleccionadas se asegura el resultado por establecimiento de una relación entre dosis y efecto.
Un efecto hipercalcémico se pone de manifiesto en unos valores de los niveles de calcio en suero, aumentados en comparación con el testigo.
La significancia de las diferencias que aparecen entre los grupos de sustancias y los testigos así como entre la sustancia de ensayo y la sustancia de referencia, se aseguran mediante apropiados procedimientos estadísticos. El resultado se indica como la relación entre dosis DR (DR = factor de dosis de una sustancia de ensayo/dosis de una sustancia de referencia para efectos comparables).
El efecto estimulador de la diferenciación de los compuestos análogos a calcitriol se determina asimismo de una manera cuantitativa.
Es conocido por la bibliografía [Mangelsdorf, D.J. y colaboradores, J. Cell. Biol. 98, 391 (1984)], que el tratamiento de células de leucemia humanas (linaje celular de promielocitos HL 60) in vitro con calcitriol induce la diferenciación de las células para formar macrófagos.
Células HL 60 se cultivan en un medio de cultivo de tejido (suero de ternero fetal al 10% en RPMI) a 37ºC en una atmósfera con 5% de CO_{2} en aire.
Para ensayar una sustancia, las células se separan por centrifugación y se recogen 2,0 x 10^{5} células/ml en un medio de cultivo de tejido exento de Rojo de fenol. Las sustancias de ensayo se disuelven en etanol y se diluyen con un medio de cultivo de tejido sin Rojo de fenol hasta llegar a la concentración deseada. Las etapas de dilución se mezclan con la suspensión de células en una relación de 1:10, y en cada caso 100 \mul de esta suspensión de células mezclada con la sustancia se pipetean dentro de una cavidad de una placa de 96 pocillos. Para el testigo, una suspensión de células se mezcla de una manera análoga con el disolvente.
Después de una incubación durante 96 horas a 37ºC en 5% de CO_{2} en aire se añaden con pipeta dentro de cada cavidad de la placa de 96 pocillos a la suspensión celular 100 \mul de una solución de NBT-TPA (nitro-Azul de tetrazolio (NBT), concentración final en la tanda 1 mg/ml, tetradecanoíl-forbol-miristato-13-acetato (TPA), concentración final en la tanda 2 x 10^{-7} mol/l).
Por incubación durante 2 horas a 37ºC y en 5% de CO_{2} en aire, como consecuencia de la liberación intracelular de radicales de oxígeno, estimulada por TPA, se reduce el NBT para dar formazano insoluble, en las células diferenciadas para formar macrófagos.
Con el fin de terminar la reacción, las cavidades de la placa de 96 pocillos se filtran con succión y las células se fijan por adición de metanol al fondo de la placa, y se secan después de la fijación. A la solución de los cristales de formazano intracelulares formados se le añaden con pipeta dentro de cada cavidad 100 \mul de hidróxido de potasio (2 mol/l) y 100 \mul de dimetil-sulfóxido, y se trata con ultrasonidos durante 1 minuto. La concentración de formazano se mide por fotometría espectral a 650 nm.
Como medida para la inducción de la diferenciación de las células HL 60 para formar macrófagos, se considera la concentración del formazano formado. El resultado es indicado como relación entre dosis (DR = factor de dosis de la sustancia de ensayo/dosis de la sustancia de referencia, para efectos semimáximos comparables).
Para la determinación de la estabilidad metabólica, la sustancia de ensayo se incuba con un material homogeneizado de tejido (procedente del hígado de una rata) en presencia de sistemas tamponadores. Dependiendo del tiempo, se vigila la disminución de la concentración de partida. Después de determinados períodos de tiempo, se detiene la incubación y la sustancia de ensayo inalterada se extrae (con dietil-éter) a partir del material homogeneizado, se concentra por evaporación bajo nitrógeno, se aísla por medio de HPLC (cromatografía de líquido de alto rendimiento) (agente eluyente: mezclas de acetonitrilo y agua) y se detecta mediante absorción de UV.
Los resultados del ensayo para el receptor de calcitriol así como la determinación de la relación entre dosis de la inducción de la diferenciación de células HL 60 y la relación entre dosis para una hipercalcemia así como el tiempo de semivida en el material homogeneizado de hígado, se recopilan seguidamente:
Ejemplos de compuestos de ensayo
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 66 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 71 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 76 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 126 (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 127 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 131 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 136 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 168b
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 175b
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 182b (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 214a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 214b [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 221b (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 226a (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 226b (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 231b (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 236b [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 246b
Compuestos comparativos
Calcitriol (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno-1,3,24-triol (calcipotriol)
Compuesto KF DR HL 60 DR Ca T1/2 (min)
66 10 0,5 30 110
71 9 1,7 100 120
76 7 19 > 100 > 120
81 40 9 >> 300 > 120
126 5 0,5 20 120
127 30 4 > 100 120
131 10 0,2 30 120
132 20 2 > 100 100
136 10 17 > 100 > 120
168b 3 7 > 100 120
175b 1 3 > 100 90
182b 2 18 > 100 100
214a 3 1,5 >> 1 80
214b 1 0,1 > 1 100
221b 2 0,1 10 90
226a 4 2 >> 1 80
226b 3 0,4 > 5 100
(Continuación)
Compuesto KF DR HL 60 DR Ca T1/2 (min)
231b 9 2 > 100 75
236b 20 4 >> 30 100
246b 10 2 >> 10 100
Calcitriol 1 1 1 120
Calcipotriol 1 1 50 40
Los compuestos conformes al invento muestran, junto con una afinidad para el receptor de vitamina D, que es comparable con la del calcitriol, en parte una actividad diferenciadora de células asimismo comparable o mejor.
La inducción de una hipercalcemia se efectúa, por el contrario, por regla general tan sólo con unas dosis mucho más altas que en el caso del calcitriol.
La estabilidad metabólica de los compuestos es igual a la del calcitriol y es manifiestamente más alta que la del calcipotriol afín estructuralmente.
Utilización de los compuestos conformes al invento
Mediante la propiedad disminuida de provocar una hipercalcemia, así como la alta estabilidad metabólica, las sustancias conformes al invento se adecuan de una manera especial para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades que están caracterizadas por una hiperproliferación y por una ausencia de diferenciación celular. Entre ellas, se cuentan por ejemplo enfermedades hiperproliferativas de la piel (psoriasis, pituriasis subia pilasis, acné, ictiosis) y prurito, así como enfermedades tumorales y precancerosas (por ejemplo tumores de intestinos, carcinoma de mama, tumores de pulmones, carcinoma de próstata, leucemias, linfomas de células T, melanomas, larzina de células beta [Batazell Larzin], carcinoma escamoso, queratosis actínica, displasias de cerviz, tumores en fase de metástasis de cualquier tipo).
También para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que están caracterizadas por una perturbación del equilibrio del sistema inmunitario, son apropiadas las sustancias de acuerdo con el invento. Entre ellas, se cuentan eccemas y enfermedades del círculo de formas atópicas y enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide, asma) así como enfermedades autoinmunitarias, tales como por ejemplo esclerosis múltiple, diabetes mellitus del tipo I, miastenia grave, lupus eritematoso, esclerodermia, enfermedades de piel vesiculada (pénfigo, penfigoide), además en reacciones de rechazo en el caso de trasplantes autólogos, alógenos o xenógenos, así como del SIDA. En todas estas enfermedades, los nuevos compuestos de la fórmula general I se pueden combinar ventajosamente con otras sustancias activas supresoras de inmunidad, tales como ciclosporina A, FK 506, rapamicina y anticuerpos anti-CD 4.
Asimismo, las sustancias son apropiadas para la terapia de un hiperparatiroidismo secundario y de una osteodistrofia renal como consecuencia de la propiedad que tienen los calcitrioles de disminuir la síntesis de la hormona paratiroides (parathormona).
Como consecuencia de la presencia del receptor de vitamina D en las células productoras de insulina de la glándula pancreática, las sustancias son adecuadas, mediante aumento de la secreción de insulina, para la terapia de la diabetes mellitus del tipo II.
Además, se encontró, de un modo sorprendente, que mediante aplicación por vía tópica de los compuestos conformes al invento sobre la piel de ratones, ratas y cobayas, se puede inducir un enrojecimiento de la piel (eritema cutáneo) acrecentado y un aumento del grosor de la epidermis. El aumento del eritema cutáneo se determina con ayuda del aumento del índice de rojo, cuantificable con un aparato medidor colorimétrico, de la superficie de la piel. El índice de rojo, después de una aplicación en tres veces de la sustancia (dosis 0,003%) en el intervalo de 24 horas, se aumenta típicamente en un valor 1,5 veces mayor. El aumento del grosor de la epidermis se cuantifica en un preparado histológico. Éste se aumenta típicamente en un valor 2,5 veces mayor. El número de las células de epidermis en proliferación (células en la fase S del ciclo celular) se determina por citometría de flujo y se aumenta típicamente por el factor de 6.
Estas propiedades de los derivados conformes al invento en la serie de la vitamina D los hace aparecer como apropiados para el empleo terapéutico en una piel atrófica, tal como aparece en el caso de un envejecimiento natural de la piel como consecuencia de una exposición aumentada a la luz o una atrofia cutánea inducida por medicamentos mediante tratamiento con glucocorticoides.
Además, la curación de las heridas se puede acelerar mediante aplicación por vía tópica con los nuevos compuestos.
En poblaciones de células del folículo capilar, que contribuyen decisivamente al crecimiento de los cabellos o para la regulación del ciclo de los cabellos, se pudieron detectar proteínas del receptor de vitamina D_{3} [Stumpf, W.E. y colaboradores, Cell. Tissue Res. 238, 489 (1984); Milde, P. y colaboradores, J. Invest. Dermatol. 97, 230 (1991)]. Además, los hallazgos in vitro en queratinocitos de folículos capilares aislados muestran una influencia inhibidora de la proliferación y estimuladora de la diferenciación de la 1,25-(OH)_{2}-D_{3}.
A partir de observaciones clínicas, es conocido que el raquitismo resistente a vitamina D_{3} va acompañado frecuentemente con una alopecia, que se manifiesta en la edad infantil temprana. Los hallazgos experimentales muestran que el sitio de fijación de vitamina D_{3} del VDR [receptor de vitamina D] se muta en el caso de esta enfermedad, es decir es defectuoso [Kristjansson, K. y colaboradores, J. Clin. Invest. 92, 12 (1993)]. Los queratinocitos que habían sido aislados a partir de los folículos capilares de estos pacientes no reaccionan in vitro frente a la adición de la
1,25-(OH)_{2}-D_{3} [Arase, S. y colaboradores, J. Dermatol. Science 2, 353 (1991)].
A partir de estos hallazgos se puede deducir un cometido decisivo de la 1,25-(OH)_{2}-D_{3} sobre la regulación del crecimiento de los cabellos.
Por lo tanto, estos compuestos análogos son apropiados especialmente para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, que van acompañadas con un crecimiento perturbado de los cabellos (alopecia androgenética, alopecia areata/total, alopecia inducida por quimioterapia), o para apoyar el crecimiento fisiológico de los cabellos sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia).
La osteoporosis senil y posterior a la menopausia está caracterizada por una conversión metabólica aumentada de los huesos con un balance en total negativo. Como consecuencia de la contracción del hueso, en particular del hueso trabecular, se llega en grado aumentado a roturas de los huesos. Por causa del efecto fomentador del calcitriol tanto sobre el número como también sobre el rendimiento de síntesis de células neoformadoras de huesos (osteoblastos), las sustancias conformes al invento son apropiadas para la terapia y la profilaxis de la osteoporosis senil y posterior a la menopausia (documento EP 0.634.173 A1), la osteoporosis inducida por esteroides, así como para la curación acelerada de plasticidades articulares sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia). Para la terapia de las diferentes formas de la osteoporosis, éstas se pueden combinar ventajosamente con estradiol u otros derivados del agente estrógeno.
Finalmente, se pudo mostrar que el calcitriol aumenta la síntesis de una sustancia (un factor) de crecimiento para células nerviosas (factor de crecimiento de nervios) [M.S. Saporito y colaboradores, Brain Res. 633, 189 (1994)]. Por lo tanto, los compuestos conformes al invento son adecuados también para el tratamiento de enfermedades degenerativas de los sistemas nerviosos periférico y central, tales como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
Se encontró además que determinados compuestos de la fórmula general I antagonizan en células HL 60 de manera sorprendente el efecto del calcitriol (véanse también los documentos WO 94/07853, WO 97/00242).
Tales compuestos se pueden emplear en la terapia de hipercalcemias, tal como por ejemplo en el caso de la hipervitaminosis D o de una intoxicación con calcitriol y con sustancias que actúan de modo similar al calcitriol, o en el caso de una síntesis extrarrenal aumentada de calcitriol en el caso de enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis). También en hipercalcemias paraneoplásicas (por ejemplo en el caso de metástasis osteolíticas y tumores con síntesis aumentada del péptido relacionado con la parathormona) así como en el caso de hipercalcemia en el caso de un hiperparatiroidismo.
Además, los agentes antagonistas de calcitriol se pueden emplear para el control de la fertilidad. En el tracto reproductivo de animales masculinos y femeninos se expresa el receptor de la vitamina D. Es conocido que la fertilidad femenina y masculina es disminuida en animales deficientes en vitamina D. Mediante sustitución a breve plazo del calcitriol se puede aumentar el rendimiento reproductivo. Por lo tanto, los agentes antagonistas de calcitriol están en situación de influir sobre la fertilidad femenina y masculina.
Puesto que el calcitriol muestra en determinadas condiciones un efecto supresor de inmunidad, los agentes antagonistas del receptor de calcitriol se pueden emplear también como estimuladores de la inmunidad, p.ej. en el caso de una debilidad de la defensa frente a infecciones.
Es conocido del calcitriol que puede modular el crecimiento de los cabellos. Por lo tanto, los agentes antagonistas de calcitriol pueden encontrar utilización en el caso de un crecimiento indeseado de los cabellos, p.ej. en el caso del hirsutismo.
Un cometido de la vitamina D favorecedor de la formación de placas arterioescleróticas es conocido desde hace mucho tiempo. En tales lesiones vasculares se encuentra de modo multiplicado una proteína regulada por calcitriol, la osteopontina, a la que se atribuye un cometido en el caso de la calcificación vascular [R. Eisenstein y colaboradores, Arch. Path. 77, 27 (1964), L.A. Fitzpatrick y colaboradores, J. Clin. Invest. 94, 1597 (1994)]. Por lo tanto, los agentes antagonistas del calcitriol son apropiados para la terapia y la profilaxis de todas las formas de presentación de la arterioesclerosis.
Finalmente, los agentes antagonistas del calcitriol, como consecuencia de la propiedad que posee el calcitriol, de aumentar las reacciones inmunitarias inespecíficas de células monocitarias, son apropiados para la terapia de enfermedades inflamatorias, en particular de naturaleza crónica, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, y de enfermedades granulomatosas, tales como sarcoidosis y otras reacciones de cuerpos extraños.
Para todas las aplicaciones terapéuticas enumeradas sirve el hecho de que los compuestos conformes al invento están en situación de conseguir un efecto terapéutico en los cuadros morbosos mencionados, sin provocar los efectos colaterales del calcitriol (en particular una hipercalcemia).
El presente invento se refiere por consiguiente a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con la fórmula general I juntamente con un vehículo farmacéuticamente compatible.
Los compuestos se pueden formular en forma de soluciones en disolventes farmacéuticamente compatibles, o en forma de emulsiones, suspensiones o dispersiones en apropiados disolventes o vehículos farmacéuticos, o en forma de píldoras, tabletas o cápsulas, que contienen de manera en sí conocida materiales de vehículo sólidos. Para una aplicación por vía tópica, los compuestos se formulan ventajosamente como cremas o pomadas o en una forma medicamentosa similar que es apropiada para la aplicación por vía tópica. Cada una de tales formulaciones puede contener también otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente compatibles y no tóxicas, tales como p.ej. agentes estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, colorantes, emulsionantes o correctores del sabor. Los compuestos se aplican ventajosamente por inyección, infusión intravenosa en soluciones estériles apropiadas, en forma de un aerosol a través de los bronquios y los pulmones, o en forma de una dosificación oral a través del tracto alimentario, o por vía tópica en la forma de cremas, pomadas, lociones o emplastos transdérmicos apropiados, tal como se describe en el documento EP-A 0.387.077.
La dosis diaria está situada en 0,1 \mug/paciente/día-1.000 \mug/paciente/día, de modo preferido en 1,0 \mug/paciente/día-500 \mug/paciente/día.
Procedimientos para la preparación de los compuestos conformes al invento
La preparación de los derivados de vitamina D de la fórmula general I se efectúa, conforme al invento, a partir de un compuesto de la fórmula general II,
4
en la que Y'_{1} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo protegido e Y'_{2} significa un grupo protector de hidroxi.
Z' se diferencia de Z por el hecho de que los grupos hidroxilo o los grupos ceto eventualmente presentes se pueden presentar en una forma protegida.
En el caso de los grupos protectores se trata preferiblemente de grupos sililo sustituidos con alquilo, con arilo o de modo mixto con alquilo y arilo, p.ej. los grupos trimetil-sililo (TMS), trietil-sililo (TES), terc.-butil-dimetil-sililo (TBDMS), terc.-butil-difenil-sililo (TBDPS) o triisopropil-sililo (TIPS) o con otro grupo corriente protector de hidroxi (grupos metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo) para los grupos ceto se trata preferiblemente de cetales (1,3-dioxolanos, 1,3-dioxanos, dialcoxi-cetales) (véase la obra de T.W. Greene, P.G.M. Wuts ``Protective Groups in Organic Synthesis'' [Grupos protectores en síntesis orgánica], 2ª edición, John Wiley & Sons, 1991).
Mediante separación simultánea o sucesiva de los grupos protectores de hidroxi así como de ceto, y eventualmente mediante esterificación parcial, sucesiva o completa de los grupos hidroxilo libres, el compuesto II se transforma en un compuesto de la fórmula general I.
En el caso de los grupos protectores sililo o del grupo trimetil-silil-etoximetilo se utilizan para su separación fluoruro de tetrabutil-amonio, ácido fluorhídrico o una mezcla de ácido fluorhídrico y piridina, o intercambiadores de iones de carácter ácido; en el caso de grupos de éter (metoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietilo y tetrahidropiranil-éter) y de cetales, éstos se separan mediando la acción catalítica de un ácido, por ejemplo ácido p-tolueno-sulfónico, p-tolueno-sulfonato de piridinio, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o un intercambiador de iones de carácter ácido.
La esterificación de los grupos hidroxi libres puede efectuarse de acuerdo con procedimientos corrientes con los correspondientes cloruros, bromuros o anhídridos de ácidos carboxílicos.
La preparación de los compuestos de partida para la fórmula general II parte de diferentes compuestos de partida, dependiendo del cuadro de sustituciones que a fin de cuentas se desee en las posiciones 10 y 20.
Para la preparación de compuestos de la fórmula general II, en los que R_{1} y R_{2} significan en común un grupo metileno exocíclico e Y'_{1} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo protegido e Y'_{2} significa un grupo protector de hidroxi, se parte del conocido aldehído III [M. Calverley Tetrahedron 43, 4609 (1987), documento WO 87/00834].
5
Otros grupos protectores para Y'_{1} e Y'_{2}, distintos de los mencionados en las citas bibliográficas, se pueden obtener por un modo análogo de proceder mediando utilización de cloruros de sililo correspondientemente modificados (p.ej. cloruro de terc.-butil-difenil-sililo en vez de cloruro de terc.-butil-dimetil-sililo). Por renuncia a las correspondientes etapas destinadas a la hidroxilación en posición 1\alpha, se pueden obtener derivados del tipo Y'_{1} = H.
Los compuestos de la fórmula general III se transforman seguidamente, de una manera análoga a procedimientos conocidos, en aldehídos de la fórmula general IV [documentos EP 647.219, WO 94/07853, y la cita de M.J. Calverley, L. Binderup Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 1845-1848 (1993)].
6
Para R_{3} y R_{4} son válidas las definiciones ya mencionadas al comienzo.
Para el establecimiento del sistema triénico de la vitamina D natural se lleva a cabo una isomerización fotoquímica de compuestos de la fórmula general IV. Una irradiación con luz ultravioleta se efectúa en presencia de un denominado sensibilizador de tripletes. Dentro del marco del presente invento, se utiliza para ello antraceno. Por desdoblamiento del enlace \pi del doble enlace 5,6, por rotación del anillo A en 180º en torno al enlace simple en 5,6 y por restablecimiento del doble enlace 5,6, se invierte la estereoisomería en el doble enlace 5,6, resultando compuestos de la fórmula general V,
7
Fundamentalmente, esta reacción de isomerización es posible también en una etapa posterior. Ejemplarmente, se describen en lo sucesivo las reacciones del aldehído VI con la configuración natural en C-20.
8
En principio, las siguientes reacciones son posibles, sin embargo, también con los mencionados cuadros de sustituciones en C-20.
En primer lugar, se describe la síntesis de compuestos, que constituyen un caso especial de la fórmula general II. Así, R_{1} y R_{2} forman en común un grupo metileno, R_{3} es un átomo de hidrógeno y R_{4} es un grupo metilo, Q es un grupo metileno y Z' significa un grupo 1-oxo-alquilo lineal con 1-12 átomos de carbono, en el que el grupo ceto se presenta en forma protegida (p.ej. como cetal: dialcoxi-cetal, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 5,5-dimetil-1,3-dioxano).
Un material de partida para los fragmentos de cadena laterales es un éster de ácido acetoacético de la fórmula general VI.
9
10
R_{5} puede ser un grupo alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono (preferiblemente un grupo metilo o etilo). Para la constitución de cadenas más largas, el compuesto VII se desprotona doblemente con dos equivalentes de una o dos diferentes bases (p.ej. diisopropil-amiduro de litio, n-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio) y a continuación se alquila junto a la posición más reactiva con un equivalente de un halogenuro (bromuro o yoduro) de alquilo, resultando el compuesto de la fórmula general VIII [L. Weiler y colaboradores J. Am. Chem. Soc. 96, 1082-1087 (1974), N. Haddad y colaboradores J. Org. Chem. 60, 6883-6887 (1995), D.F. Taber y colaboradores J. Org. Chem. 60, 2283-2285 (1995)]. R_{6} significa un grupo alquilo lineal o ramificado con hasta 11 átomos de carbono.
Los compuestos VII o VIII se hacen reaccionar seguidamente con una base (p.ej. carbonato de potasio, carbonato de sodio, un alcoholato de potasio) y 1,2-dibromo-etano, formándose compuestos de la fórmula general IX. R_{6} tiene el significado ya mencionado o es un átomo de hidrógeno [D.F. Taber y colaboradores J. Org. Chem. 57, 436-441 (1992)].
El grupo ceto del compuesto IX es transformado seguidamente, en condiciones clásicas, en un cetal, resultando el compuesto X, en el que K significa un grupo protector de ceto. Como grupos protectores de ceto entran en cuestión todos los que se describen en la obra ``Protective Groups in Organic Synthesis'' [Grupos protectores en síntesis orgánicas], 2ª edición, John Wiley & Sons, 1991 (T.W. Greene, P.G.M. Wuts) (p.ej. 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 5,5-dimetil-1, 3-dioxano, dialcoxi-cetales).
Ejemplarmente, se describe a continuación el derivado de 1,3-dioxolano X (K = -O-CH_{2}-CH_{2}-O-). La utilización de otros grupos de cetal es sin embargo también fundamentalmente posible.
11
12
La reducción de la unidad de éster para formar el alcohol XI se puede efectuar con un agente de reducción corriente (p.ej. hidruro de litio-aluminio, hidruro de diisobutil-aluminio). La subsiguiente oxidación en las condiciones usuales (dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, las condiciones de Swern) proporciona como importante producto intermedio el aldehído XII (representado gráficamente como derivado de 1,3-dioxolano, pero que no está limitado a este grupo protector, sino que también se puede preparar con otros grupos protectores de ceto, véanse más arriba). En una reacción de Wittig con la ilida formada a partir del yoduro o bromuro de metil-trifenil-fosfonio (desprotonación p.ej. con n-butil-litio) se genera la olefina XIII.
13
El doble enlace se puede hidro-borar seguidamente en las condiciones clásicas y, después de un tratamiento por oxidación, transformar en el alcohol XIV [Pelter, Smith, Brown Borane Reagents; Academic Press: Nueva York, 1988; H.C. Browm y colaboradores, Heterocycles 25, 641-567 (1987)]. Luego la función de alcohol se tosila (XV, X = OTos) y se hace reaccionar con el anión de tiofenolato para formar el tioéter XV (X = SPh). La oxidación (p.ej. con peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloro-perbenzoico, hidroperóxido de terc.-butilo, peryodato de sodio), proporciona entonces la sulfona XV (X = SO_{2}Ph) [P.C. Bulman Page y colaboradores, Synth. Comm. 23, 1507-1514 (1993)].
La sulfona XV se desprotona seguidamente con una base (p.ej. n-butil-litio, diisopropil-amiduro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio), y se hace reaccionar a una baja temperatura (entre -100ºC y -20ºC) con el aldehído VI, resultando hidroxi-sulfonas de la fórmula general XVI (X = SO_{2}Ph).
14
La transformación de las hidroxi-sulfonas en compuestos, que llevan un doble enlace en la cadena lateral, se consigue en el caso de los derivados de vitamina D de modo preferido por reacción con una amalgama de sodio [H.F. DeLuca y colaboradores, Bioorg. Chem. 15, 152-166 (1987), H.F. DeLuca y colaboradores, Biochemistry 29, 190-196 (1990)].
15
16
Junto a las olefinas de la fórmula general XVII resultan también los alcoholes de la fórmula general XVIII, que se separan por cromatografía.
Los compuestos de las fórmulas generales XVII y XVIII se pueden considerar como casos especiales de la fórmula general II y se pueden transformar, tal como precedentemente se describe, en los compuestos del título de la fórmula general I.
A continuación se describe la síntesis de compuestos, que representan un caso especial adicional de la fórmula general II. Así, R_{1} y R_{2} forman en común un grupo metileno, R_{3} es un átomo de hidrógeno y R_{4} es un grupo metilo, Q es un grupo etileno y Z' tiene la definición ya mencionada con anterioridad.
Para la constitución de los fragmentos de cadenas laterales, los aldehídos de la fórmula general XII se hacen reaccionar en reacciones de Horner-Wadsworth-Emmons con ésteres de ácidos fosfono-acéticos desprotonados (base: p.ej. diisopropil-amiduro de litio, n-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio), resultando ésteres de la fórmula general XIX.
17
18
La reducción en las condiciones de Birch (con litio, sodio o calcio en el seno de amoníaco líquido o aminas) proporciona los alcoholes de la fórmula general XX (X = OH).
Luego la función de alcohol se tosila (XX, X = OTos) y se hace reaccionar con el anión de tiofenolato para formar el tioéter XX (X = SPh). La oxidación (p.ej. con peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloro-perbenzoico, hidroperóxido de terc.-butilo, peryodato de sodio) proporciona entonces la sulfona XX (X = SO_{2}Ph) [P.C. Bulman Page y colaboradores, Synth. Comm. 23, 1507-1514 (1993)].
La sulfona XX se desprotona seguidamente con una base (p.ej. n-butil-litio, diisopropil-amiduro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio) y a una baja temperatura (entre -100ºC y -20ºC) se hace reaccionar con el aldehído VI, resultando hidroxi-sulfonas de la fórmula general XXI (X = SO_{2}Ph).
19
La transformación de las hidroxi-sulfonas en compuestos, que llevan un doble enlace en la cadena lateral, se consigue, en el caso de los derivados de vitamina D, de modo preferido por reacción con una amalgama de sodio [H.F. DeLuca y colaboradores, Bioorg. Chem. 15, 152-166 (1987), H.F. DeLuca y colaboradores, Biochemistry 29, 190-196 (1990)].
20
21
Junto a las olefinas de la fórmula general XXII resultan también los alcoholes de la fórmula general XXIII, que son separados por cromatografía.
Los compuestos de las fórmulas generales XXII y XXIII se pueden considerar como casos especiales de la fórmula general II y se pueden transformar, tal como se ha descrito precedentemente, en los compuestos del título de la fórmula general I.
A continuación, se describe la síntesis de compuestos, que constituyen un caso especial adicional de la fórmula general II. Así, R_{1} y R_{2} forman en común un grupo metileno, R_{3} es un átomo de hidrógeno y R_{4} es un grupo metilo, Q significa -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}- y Z' tiene el significado ya mencionado.
En este caso, el aldehído de la fórmula general XII se hace reaccionar con un éster dialquílico de ácido oxo-propil-fosfónico en presencia de una base (trietil-amina, etil-diisopropil-amina, triisopropil-amina, diaza-biciclononano, diaza-bicicloundecano, hidruro de sodio) mediando eventual adición de cloruro de litio, en la cetona XXIV [S. Masamune y colaboradores, Tetrahedron Lett. 25, 2183-2186 (1984), B. Resul y colaboradores J. Med. Chem. 36, 243-248 (1993)].
22
23
La reacción para formar cetonas saturadas de la fórmula general XXV puede efectuarse mediante una reducción de Birch (precedentemente descrita) seguida eventualmente por una reoxidación (p.ej. con dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, las condiciones de Swern) o por hidrogenación del doble enlace. Con el fin de evitar un desdoblamiento por hidrogenolisis del anillo de ciclopropano, debería utilizarse como catalizador óxido de platino(VI) o un catalizador de rodio soluble (p.ej. el catalizador de Wilkinson).
Las cetonas XXV se desprotonan regioselectivamente con una base (p.ej. diisopropil-amiduro de litio, hexametil-disilaziduro de litio o sodio) y a una baja temperatura se hacen reaccionar con el aldehído de la fórmula general VI, resultando compuestos de la fórmula general XXVI (X = OH).
24
El grupo hidroxilo se transforma a continuación, en condiciones clásicas, en un grupo lábil, resultando compuestos de la fórmula general XXVI (X = p.ej. acetato, trifluoroacetato, tosilato, mesilato o triflato).
La eliminación mediando empleo de bases (p.ej. diaza-biciclononano, diaza-bicicloundecano, trietil-amina, diisopropil-amina, etil-diisopropil-amina) a unas temperaturas de reacción eventualmente elevadas, proporciona las cetonas de la fórmula general XXVII.
25
Los grupos carbonilo existentes en XXVII se pueden reducir seguidamente para formar los alcoholes diastereo-isómeros XXVIII (agente de reducción: p.ej. una mezcla de borohidruro de sodio y tricloruro de cerio, aluminio-hidruro de litio, aluminio-hidruro de diisobutilo, borohidruro de litio), y se pueden separar por cromatografía.
26
27
La separación de grupos protectores junto al compuesto de la fórmula general XXVIII, que ha de considerarse como un caso especial de la fórmula general II, debería efectuarse de una manera sucesiva. El cetal se separa mediante condiciones de reacción débilmente ácidas (p.ej. p-tolueno-sulfonato de piridinio, una mezcla de ácido oxálico y gel de sílice), resultando compuestos de la fórmula general XXIX. Tal como se describe, se llega a compuestos de la fórmula general I.
A continuación se describe la síntesis de compuestos, que constituyen otro caso especial de la fórmula general II. Así, R_{1} y R_{2} forman en común un grupo metileno, R_{3} es un átomo de hidrógeno y R_{4} es un grupo metilo, Q significa -CH(OH)- y Z' significa un grupo alquilo o alquenilo con 1-12 átomos de carbono.
El aldehído de la fórmula general XII, para el caso de que R_{6} sea un átomo de hidrógeno, se hace reaccionar con sales de alquil-trifenil-fosfonio en presencia de bases (p.ej. n-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio) en reacciones de Wittig, resultando compuestos de la fórmula general XXX. R_{7} significa un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de carbono. Usualmente resultan mezclas de isómeros E,Z del doble enlace. Una separación de isómeros por cromatografía se lleva a cabo tan sólo en una etapa posterior.
28
29
El desdoblamiento de la unidad de cetal se efectúa en condiciones de reacción ácidas (p.ej. con ácido clorhídrico, acetona; con ácido p-tolueno-sulfónico, metanol; con ácido oxálico, gel de sílice), obteniéndose compuestos de la fórmula general XXXI.
Las cetonas XXXI se desprotonan con una base (p.ej. diisopropil-amiduro de litio, hexametil-disilaziduro de litio o sodio) y a una baja temperatura se hacen reaccionar con el aldehído de la fórmula general VI, resultando compuestos de la fórmula general XXXII (X = OH).
30
31
El grupo hidroxilo se transforma a continuación, en condiciones clásicas, en un grupo lábil, resultando compuestos de la fórmula general XXXII (X = p.ej. acetato, trifluoroacetato, tosilato, mesilato o triflato).
La eliminación mediando empleo de bases (p.ej. con diaza-biciclononano, diaza-bicicloundecano, trietil-amina, diisopropil-amina, etil-diisopropil-amina) a unas temperaturas de reacción eventualmente elevadas, proporciona las cetonas de la fórmula general XXXIII.
Los grupos carbonilo en XXXIII se pueden reducir seguidamente para dar los alcoholes diastereoisómeros XXXIV (agente de reducción: p.ej. una mezcla de borohidruro de sodio y tricloruro de cerio, aluminio-hidruro de litio, aluminio-hidruro de diisobutilo, borohidruro de litio) y se pueden separar por cromatografía.
32
El compuesto de la fórmula general XXXIV se puede considerar como un caso especial de la fórmula general II y se transforma como antes se ha descrito en el compuesto de la fórmula general I.
Junto a ello, el doble enlace del compuesto de la fórmula general XXX se puede hidrogenar, resultando un compuesto de la fórmula general XXXV. Como catalizadores hay que preferir en este caso catalizadores de rodio solubles (el catalizador de Wilkinson) u óxido de platino(VI).
33
34
El desdoblamiento del cetal para formar la cetona XXXVI y la unión al entramado de la vitamina D se efectúan tal como precedentemente se ha descrito, de manera tal que a fin de cuentas se forma un compuesto de la fórmula general XXXVII, que ha de considerarse como un caso especial de la fórmula general II.
35
La transformación en un compuesto de la fórmula general I se efectúa tal como se ha descrito.
Para la síntesis de compuestos de la fórmula general II para los que R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, debe recorrerse una vía de síntesis convergente, en la que los fragmentos de anillos CD y A son constituidos por separado. Para la síntesis de los fragmentos CD, se utiliza el aldehído XXXVIII conocido por la bibliografía [H.H. Inhoffen y colaboradores, Chem. Ber. 92, 781-791 (1958); H.H. Inhoffen y colaboradores, Chem. Ber. 92, 1772-1788 (1959); W.G. Dauben y colaboradores Tetrahedron Lett. 30, 677-680 (1989)],
36
en el que P significa un grupo sililo sustituido con acilo, alquilo o arilo, o un grupo tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoximetilo, etoxietilo, un grupo acilo (p.ej. acetilo, benzoílo) u otro grupo protector de hidroxi (véase la obra de T.W. Greene, P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos protectores en síntesis orgánica], 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 1991).
De acuerdo con los métodos conocidos, se pueden introducir aquí las modificaciones junto al C-20 que ya han sido descritas (véase el documento WO 94/07853), resultando un compuesto de la fórmula general XXXIX.
37
La introducción de las cadenas laterales se efectúa aquí por analogía al caso del aldehído de vitamina D XII, obteniéndose compuestos de la fórmula general XL.
38
V' significa un grupo hidroxilo protegido o conjuntamente con W significa un E-doble enlace. Las demás variables ya fueron descritas con anterioridad.
Al realizar la elección de apropiados grupos protectores (p.ej. P = trietil-sililo, V' = tetrahidropiranoxi) el P se desdobla selectivamente (p.ej. con fluoruro de tetrabutil-amonio), resultando el compuesto de la fórmula general XLI.
39
40
La oxidación de acuerdo con un método conocido (p.ej. con clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, las condiciones de Swern) proporcionan un compuesto de la fórmula general XLII, que por reacción con el anión del óxido de fosfina conocido por la bibliografía de la fórmula general XLIII [H.F. DeLuca y colaboradores, Tetrahedron Lett. 32, 7663-7666 (1991)] en el que Y'_{2} tiene el significado ya descrito, producido mediante una base (p.ej. diisopropil-amiduro de litio, n-butil-litio), se transforma en correspondientes compuestos de la fórmula general II, para los que se realiza que: Y'_{1} = OY'_{2}. La conversión química ulterior en el compuesto de la fórmula general I se efectúa tal como ya se ha descrito.
Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación más detallada del invento.
Síntesis de los compuestos de partida en la serie de 24-metileno 1. (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-9,10-secopregna-5,7,10(19)-trieno-20-carbaldehído 2
Se disuelven 7,5 g (5E,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[ [dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-9,10-secopregna-5,7, 10(19)-trieno-20-carbaldehído 1 [M.J. Calverley Tetrahedron 43, 4609-4619 (1987)] en 200 ml de tolueno, se añaden a ello 2 g de antraceno y 0,5 ml de trietil-amina, haciendo pasar a su través nitrógeno se irradia en un equipo de Pyrex con una lámpara a alta presión de mercurio durante 30 min. A continuación se filtra, se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 7,1 g del compuesto del título 2 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (s, 18H); 1,11 (d, 3H); 2,37 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,54 (brs, 1H); 5,17 (brs, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 9,58 (d, 1H)
2. Éster metílico de ácido 1-acetil-ciclopropano-carboxílico 4
Se disuelven 56 g del éster metílico de ácido acetoacético 3 en 500 ml de acetona y, mediando enfriamiento por hielo, se añaden a ello 276,2 g de carbonato de potasio así como 86 ml de dibromoetano. Se calienta bajo nitrógeno a 50ºC y se agita durante 72 h a esta temperatura. Después del enfriamiento, la mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se destila en vacío, obteniéndose 66 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 1,48 ppm (s, 4H); 2,47 (s, 3H); 3,74 (s, 3H)
3. Éster metílico de ácido 1-(2-metil-1, 3-dioxolan-2-il)-ciclopropano-carboxílico 5
Se disuelven 18,7 g del compuesto 4 en 500 ml de benceno, se añaden 30 ml de etilenglicol y 1 g de ácido p-tolueno-sulfónico y se calienta bajo nitrógeno en un aparato separador de agua durante 12 h. Después del enfriamiento, se añade una solución de hidrógeno carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación, resultando 23 g del compuesto del título 5 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 1,02 ppm (m, 2H); 1,16 (m, 2H); 1,61 (s, 3H); 3,69 (s3H); 3,92 (m, 4H)
4. 1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 6
Se disuelven 11,2 g del compuesto 5 en 150 ml de tolueno y se enfría a 0ºC bajo nitrógeno. Luego se añaden a ello lentamente 125 ml de una solución de DIBAH (1,2 M en tolueno) y se sigue agitando durante 2 h. A continuación, se añaden gota a gota 1,25 ml de isopropanol y 25 ml de agua y se agita durante una noche. El precipitado se separa por filtración, el material filtrado se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 9,1 g del compuesto del título 6 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,47 ppm (m, 2H); 0,72 (m, 2H); 1,41 (s, 3H); 2,92 (t, OH); 3,53 (d, 2H); 3,97 (m, 4H)
5. 1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído
Se disuelven 10 g del compuesto 6 en 500 ml de diclorometano y a la temperatura ambiente bajo nitrógeno se añaden 3,7 g de acetato de sodio y 19,3 g de clorocromato de piridinio. Después de 3 h a la temperatura ambiente, se filtra a través de gel de sílice, se concentra por evaporación, se diluye con dietil-éter, se filtra de nuevo, y el disolvente se elimina, obteniéndose 7,8 g del compuesto del título 7 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8=1,16 ppm (m, 4H); 1,57 (s, 3H); 3,97 (m, 3H); 9,49 (s, 1H)
6. 2-(1-Etenil-ciclopropil)-2-metil-1,3-dioxolano 8
Se disponen previamente 44,6 g de bromuro de metil-trifenil-fosfonio en 700 ml de dietil-éter, y a 0ºC bajo nitrógeno se añaden gota a gota 50 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Se sigue agitando durante 1 h a la temperatura ambiente y luego se añaden a ello 9,5 g del compuesto 7 en 10 ml de dietil-éter. Después de 1 h, la mezcla de reacción se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 5,4 g del compuesto del título 8 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,59 ppm (m, 2H); 0,86 (m, 2H); 1,41(s, 3H); 3,95 (m, 4H); 4,98 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 6,21 (dd, 1H)
7. 1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 9
Se disuelven 5,4 g del compuesto 8 en 200 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añaden gota a gota a 0ºC bajo nitrógeno 14 ml de una solución de borano en THF (1,0 M en THF). La mezcla de reacción se deja llegar luego a la temperatura ambiente y se sigue agitando durante 2 h. Después de un renovado enfriamiento a 0ºC se añaden consecutivamente 17 ml de agua, 17 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (al 25%) y 2 ml de peróxido de hidrógeno (al 30%) y se sigue agitando durante 1 h. A continuación, se añade una solución de tiosulfato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 3,9 g del compuesto del título 9 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,29 ppm (m, 2H); 0,73 (m, 2H); 1,43 (s, 3H); 1,63 (t, 2H); 3,52 (t, OH); 3,79 (q, 2H); 3,93 (m, 4H)
8. Éster 2-[1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 10
Se disuelven 470 mg del compuesto 9 en 10 ml de piridina y a 0ºC se añade cloruro de p-tolueno-sulfonilo bajo nitrógeno. Se agita durante 1 h a 0ºC y luego se añade a ello una solución de hidrógeno carbonato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico diluido y a continuación con una solución de hidrógeno carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Después de haber cromatografiado el residuo en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, quedan 670 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,27 ppm (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 1,29 (s, 3H); 1,78 (t, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,23 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,81 (d, 2H)
9. 2-Metil-2-[1-[2-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 11
590 mg del compuesto 10 se disuelven en 2 ml de dimetil-formamida (DMF) y bajo nitrógeno se añaden a una mezcla de 300 mg de t-butilato de potasio y 0,27 ml de tiofenol en 5 ml de DMF. Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y luego se sofoca con una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de hidrógeno carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación, y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 630 mg del compuesto del título 11 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz,CDCl_{3}): \delta= 0,29 ppm (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 1,38 (s, 3H); 1,75 (t, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,92 (m, 4H); 7,28 (d, 5H)
10. 2-Metil-2-[1-[2-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 12
Se disuelven 480 mg del compuesto 11 en 18 ml de metanol y se añaden bajo nitrógeno 180 mg de carbonato de potasio, 221 mg de acetonitrilo y 612 mg de peróxido de hidrógeno, y se agita durante 6 h a la temperatura ambiente. Luego se añade una solución de tiosulfato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación, y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 380 mg del compuesto del título 12 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,25 ppm (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 1,23 (s, 3H); 1,78 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,57 (t, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,90 (d, 2H)
11. Éster metílico de ácido 3-oxo-hexanoico 13
Se disponen previamente 44,4 g de una suspensión de hidruro de sodio (al 60% en un aceite de parafina) en 1.500 ml de THF y se añaden a ello bajo nitrógeno a 0ºC 107,5 ml del éster metílico de ácido acetoacético 3. Después de 10 min se añaden gota a gota luego 440 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano) y se sigue agitando durante otros 30 min a 0ºC. Seguidamente se añaden 88,9 ml de yodo-etano y se sigue agitando a la temperatura ambiente durante una noche. Para el tratamiento se enfría de nuevo a 0ºC y se neutraliza con una solución 4 N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución de tiosulfato y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. Luego el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 95,13 g del compuesto del título 13 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,93 ppm (t, 3H); 1,64 (quint, 2H); 2,52 (t, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,75 (s, 3H)
12. Éster metílico de ácido 1-oxo-butil-ciclopropano-carboxílico 14
Se hacen reaccionar 95 g del compuesto 13 de manera análoga a como en 2., y se obtienen 110 g del compuesto del título 14 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,91 ppm (t, 3H); 1,43 (s, 4H); 1,61 (quint, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,75 (s, 3H)
13. Éster metílico de ácido 1-(2-propil-1, 3-dioxolan-2-il)-ciclopropano-carboxílico 15
Se hacen reaccionar 113 g del compuesto 14 de manera análoga a como en 3., y se obtienen 78 g del compuesto del título 15 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,91 ppm (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,04 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,93-3,98 (m, 4H)
14. 1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 16
Se hacen reaccionar 52 g del compuesto 15 de manera análoga a como en 4., y se obtienen 41,50 g del compuesto del título 16 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,40 ppm (m, 2H); 0,68 (m, 2H); 0,93 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,98 (t, OH); 3,50 (d, 2H); 3,98 (m, 4H)
15. 1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído 17
Se hacen reaccionar 25,65 g del compuesto 16 de manera análoga a como en 5., y se obtienen 19,62 g del compuesto del título 17 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,92 ppm (t, 3H); 1,10 (s, 4H); 1,42 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 3,98 (m, 4H); 9,58 (s, 1H)
16. 2-(1-Etenil-ciclopropil)-2-propil-1,3-dioxolano 18
Se hacen reaccionar 4,2 g del compuesto 17 de manera análoga a como en 6., y se obtienen 4,15 g del compuesto del título 18 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 8= 0,54 ppm (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 3,96 (m, 4H); 4,94 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 6,23 (dd, 1H)
17. 1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 19
Se hacen reaccionar 4,15 g del compuesto 18 de manera análoga a como en 7., y se obtienen 2,71 g del compuesto del título 19 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,69 (m, 2H); 0,94 (t, 3H); 3,65 (t, OH); 3,70 (m, 2H); 3,94 (m, 4H)
18. Éster 2-[1-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 20
Se hacen reaccionar 1,85 g del compuesto 19 de manera análoga a como en 8., y se obtienen 1,41 g del compuesto del título 20 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,70 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,26 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H)
19. 2-[1-[2-(Fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-2-propil-1,3-dioxolano 21
Se hacen reaccionar 1,41 g del compuesto 20 de manera análoga a como en 9., y se obtienen 980 mg del compuesto del título 21 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,65 (m, 2H); 0,92 (t, 3H); 1,75 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,94 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
20. 2-[1-[2-(Fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-2-propil-1,3-dioxolano 22
Se hacen reaccionar 910 mg del compuesto 21 de manera análoga a como en 10., y se obtienen 722 mg del compuesto del título 22 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,18 ppm (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,81 (m, 4H); 7,57 (t, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,90 (d, 2H)
21. Éster metílico de ácido 3-oxo-heptanoico 23
Se hacen reaccionar 118 ml del éster metílico de ácido acetoacético 3 con n-yodo-propano de manera análoga a como en 11. y se obtienen 135 g del compuesto del título 23 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,91 ppm (t, 3H); 1,32 (hex, 2H); 1,59 (quint, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,47 (s, 2H); 3,75 (s, 3H)
22. Éster metílico de ácido 1-oxo-pentil-ciclopropano-carboxílico 24
Se hacen reaccionar 135 g del compuesto 23 de manera análoga a como en 2., y se obtienen 123 g del compuesto del título 24 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,90 ppm (t, 3H); 1,30 (hex, 2H); 1,42 (s, 4H); 1,58 (quint, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,72 (s, 3H)
23. Éster metílico de ácido 1-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il) ciclopropano-carboxílico 25
Se hacen reaccionar 59 g del compuesto 24 de manera análoga a como en 3., y se obtienen 45 g del compuesto del título 25 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,12 (m, 2H); 1,30 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,96 (m, 4H)
24. 1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 26
Se hacen reaccionar 25 g del compuesto 25 de manera análoga a como en 4., y se obtienen 16,8 g del compuesto del título 26 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,40 ppm (m, 2H); 0,69 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,32 (m, 4H); 1,84 (m, 2H); 3,02 (brs, OH); 3,50 (brs_{1}2H); 3,97 (m, 4H)
25. 1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído 27
Se hacen reaccionar 16,3 g del compuesto 26 de manera análoga a como en 5., y se obtienen 16,0 g del compuesto del título 27 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,90 ppm (t, 3H); 1,10 (s, 4H); 1,33 (m, 4H); 1,90 (m, 2H); 3,98 (m, 4H); 9,58 (s, 1H)
26. 2-Butil-2-(1-etenil-ciclopropil)-1,3-dioxolano 28
Se hacen reaccionar 5,0 g del compuesto 27 de manera análoga a como en 6., y se obtienen 3,89 g del compuesto del título 28 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,54 ppm (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 3,94 (m, 4H); 4,94 (d, 1H); 4,95 (d, 1H); 6,22 (dd, 1H)
27. 1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 29
Se hacen reaccionar 1,51 g del compuesto 28 de manera análoga a como en 7., y se obtienen 1,10 g del compuesto del título 29 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,69 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,31 (m, 4H); 1,60 (t, 2H); 1,83 (m, 2H); 3,63 (brs, OH); 3,70 (m, 2H); 3,94 (m, 4H)
28. Éster 2-[1-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 30
Se hacen reaccionar 1,10 g del compuesto 29 de manera análoga a como en 8., y se obtienen 1,05 g del compuesto del título 30 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,70 (t, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,24 (t, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,79 (d, 2H)
29. 2-Butil-2-[1-[2-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 31
Se hacen reaccionar 1,05 g del compuesto 30 de manera análoga a como en 9., y se obtienen 675 mg del compuesto del título 31 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,64 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,72 (m, 4H); 3,11 (m, 2H); 3,91 (m, 4H); 7,28 (m, 5H)
30. 2-Butil-2-[1-[2-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 32
Se hacen reaccionar 1,15 g del compuesto 31 de manera análoga a como en 10., y se obtienen 913 mg del compuesto del título 32 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,64 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,28 (m, 6H); 1,72 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,92 (d, 2H)
31. Éster metílico de ácido 3-oxo-octanoico 33
Se hacen reaccionar 23 g del éster metílico de ácido acetoacético 3 con n-yodo-butano de manera análoga a como en 11., y se obtienen 29,4 g del compuesto del título 33 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,90 ppm (t, 3H); 1,29 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 3,46 (s, 2H); 3,73 (s, 3H)
32. Éster metílico de ácido 1-oxo-hexil-ciclopropano-carboxílico 34
Se hacen reaccionar 18,3 g del compuesto 33 de manera análoga a como en 2., y se obtienen 15,2 g del compuesto del título 34 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,45 (s, 4H); 1,60 (m, 2H); 2,81 (t, 2H); 3,75 (s, 3H)
33. Éster metílico de ácido 1-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il) ciclopropano-carboxílico 35
Se hacen reaccionar 15,1 g del compuesto 34 de manera análoga a como en 3., y se obtienen 13,2 g del compuesto del título 35 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,14 (m, 2H); 1,30 (m, 6H); 2,05 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,92 (m, 4H)
34. 1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 36
Se hacen reaccionar 10,0 g del compuesto 35 de manera análoga a como en 4., y se obtienen 7,3 g del compuesto del título 36 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,40 ppm (m, 2H); 0,69 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,33 (m, 6H); 1,85 (m, 2H); 3,01 (t, OH); 3,50 (d, 2H); 3,97 (m, 4H)
35. 1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído 37
Se hacen reaccionar 7,3 g del compuesto 36 de manera análoga a como en 5., y se obtienen 5,9 g del compuesto del título 37 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,10 (s, 4H); 1,24-1,47 (m, 6H); 1,90 (m, 2H); 3,98 (m, 4H); 9,58 (s, 1H)
36. 2-(1-Etenil-ciclopropil)-2-pentil-1,3-dioxolano 38
Se hacen reaccionar 5,3 g del compuesto 37 de manera análoga a como en 6., y se obtienen 1,98 g del compuesto del título 38 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,53 ppm (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,20-1,45 (m, 6H); 1,77 (m, 2H); 3,96 (m, 4H); 4,96 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 6,23 (dd, 1H)
37. 1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 39
Se hacen reaccionar 1,70 g del compuesto 38 de manera análoga a como en 7., y se obtienen 1,20 g del compuesto del título 39 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,70 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,22-1,43 (m, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 3,57 (brs, OH); 3,70 (m, 2H); 3,94 (m, 4H)
38. Éster 2-[1-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 40
Se hacen reaccionar 456 mg del compuesto 39 de manera análoga a como en 8., y se obtienen 620 mg del compuesto del título 40 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,29 (m, 6H); 1,63 (m, 2H); 1,72 (t, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H)
39. 2-Pentil-2-[1-[2-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 41
Se hacen reaccionar 610 mg del compuesto 40 de manera análoga a como en 9., y se obtienen 499 mg del compuesto del título 41 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,21 ppm (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,19-1,42 (m, 6H); 1,72 (m, 4H); 3,10 (m, 2H); 3,90 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
40. 2-Pentil-2-[1-[2-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 42
Se hacen reaccionar 318 mg del compuesto 41 de manera análoga a como en 10., y se obtienen 287 mg del compuesto del título 42 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,17 ppm (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,23 (m, 6H); 1,58 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,83 (m, 4H); 7,59 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,92 (d, 2H)
\newpage
41. Éster metílico de ácido 3-oxo-nonanoico 43
Se hacen reaccionar 53,5 ml del éster metílico de ácido acetoacético 3 con n-yodo-pentano de manera análoga a como en 11., y se obtienen 87,9 g del compuesto del título 43 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,88 ppm (t, 3H); 1,29 (m, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,74 (s, 3H)
42. Éster metílico de ácido 1-oxo-heptil-ciclopropano-carboxílico 44
Se hacen reaccionar 87,9 g del compuesto 43 de manera análoga a como en 2., y se obtienen 99,6 g del compuesto del título 44 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz,CDCl_{3}): \delta= 0,88 ppm (t, 3H); 1,29 (m, 6H); 1,45 (s, 4H); 1,58 (m, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,72 (s, 3H)
43. Éster metílico de ácido 1-(2-hexil-1, 3-dioxolan-2-il)-ciclopropano-carboxílico 45
Se hacen reaccionar 102,4 g del compuesto 44 de manera análoga a como en 3., y se obtienen 85,86 g del compuesto del título 45 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,15 (m, 2H); 1,30 (m, 8H); 2,05 (m, 2H); 3,67(s, 3H); 3,94 (m, 4H)
44. 1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 46
Se hacen reaccionar 63,45 g del compuesto 45 de manera análoga a como en 4., y se obtienen 51,92 g del compuesto del título 46 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,40 ppm (m, 2H); 0,70 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,32 (m, 8H); 1,87 (m, 2H); 3,01 (brs, OH); 3,51 (d, 2H); 3,97 (m, 4H)
45. 1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído 47
Se hacen reaccionar 10 g del compuesto 46 de manera análoga a como en 5., y se obtienen 7,9 g del compuesto del título 47 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,10 (s, 4H); 1,29 (m, 8H); 1,90 (m, 2H); 3,97 (m, 4H); 9,60 (s, 1H)
46. 2-(1-Etenil-ciclopropil)-2-hexil-1,3-dioxolano 48
Se hacen reaccionar 5,65 g del compuesto 47 de manera análoga a como en 6., y se obtienen 4,9 g del compuesto del título 48 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,57 ppm (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,32 (m, 8H); 1,78 (m, 2H); 3,95 (m, 4H); 4,98 (d, 1H); 4,99 (d, 1H); 6,23 (dd, 1H)
47. 1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 49
Se hacen reaccionar 3,6 g del compuesto 48 de manera análoga a como en 7., y se obtienen 2,9 g del compuesto del título 49 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,69 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,30 (m, 8H); 1,60 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 3,57 (brs, OH); 3,69 (m, 2H); 3,95 (m, 4H)
48. Éster 2-[1-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 50
Se hacen reaccionar 2,1 g del compuesto 49 de manera análoga a como en 8., y se obtienen 2,3 g del compuesto del título 50 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,29 (m, 8H); 1,68 (m, 2H); 1,73 (t, 2H); 2,48 (s, 3H); 3,84 (m, 4H); 4,29 (t, 2H); 7,38 (d, 2H); 7,82 (d, 2H)
\newpage
49. 2-Hexil-2-[1-[2-fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 51
Se hacen reaccionar 2,3 g del compuesto 50 de manera análoga a como en 9., y se obtienen 1,98 g del compuesto del título 51 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,19-1,42 (m, 8H); 1,73 (m, 4H); 3,10 (m, 2H); 3,91 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
50. 2-Hexil-2-[1-[2-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 52
Se hacen reaccionar 1,98 g del compuesto 51 de manera análoga a como en 10., y se obtienen 1,50 g del compuesto del título 52 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,18 ppm (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,28 (m, 8H); 1,58 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,92 (d, 2H)
51. Éster metílico de ácido 3-oxo-decanoico 53
Se hacen reaccionar 30 ml del éster metílico de ácido acetoacético 3 con n-yodo-hexano de manera análoga a como en 11., y se obtienen 57,8 g del compuesto del título 53 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,88 ppm (t, 3H); 1,29 (m, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,74 (s, 3H)
52. Éster metílico de ácido 1-oxo-octil-ciclopropano-carboxílico 54
Se hacen reaccionar 57,8 g del compuesto 53 de manera análoga a como en 2., y se obtienen 62,6 g del compuesto del título 54 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,88 ppm (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,40 (s, 4H); 2,82 (t, 2H); 3,68 (s, 3H)
53. Éster metílico de ácido 1-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il) ciclopropano-carboxílico 55
Se hacen reaccionar 16,2 g del compuesto 54 de manera análoga a como en 3., y se obtienen 13,9 g del compuesto del título 55 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,00 (m, 2H); 1,12 (m, 2H); 1,30 (m, 10H); 2,05 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,93 (m, 4H)
54. 1-(2-Heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-metanol 56
Se hacen reaccionar 9,6 g del compuesto 55 de manera análoga a como en 4., y se obtienen 7,9 g del compuesto del título 56 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,40 ppm (m, 2H); 0,70 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,87 (m, 2H); 3,00 (d, OH); 3,51 (d, 2H); 3,98 (m, 4H)
55. 1-(2-Heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-carbaldehído 57
Se hacen reaccionar 11,4 g del compuesto 56 de manera análoga a como en 5., y se obtienen 7,6 g del compuesto del título 57 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,89 ppm (t, 3H); 1,10 (s, 4H); 1,30 (m, 10H); 1,90 (m, 2H); 3,98 (m, 4H); 9,58 (s, 1H)
56. 2-(1-Etenil-ciclopropil)-2-heptil-1,3-dioxolano 58
Se hacen reaccionar 3,2 g del compuesto 57 de manera análoga a como en 6., y se obtienen 2,4 g del compuesto del título 58 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,54 ppm (m, 2H); 0,80 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,78 (m, 2H); 3,95 (m, 4H); 4,95 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 6,23 (dd, 1H)
57. 1-(2-Heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano-etanol 59
Se hacen reaccionar 2,4 g del compuesto 58 de manera análoga a como en 7., y se obtienen 1,8 g del compuesto del título 59 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,70 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,61 (t, 2H); 1,84 (m, 2H); 3,57 (brs, OH); 3,70 (m, 2H); 3,95 (m, 4H)
58. Éster 2-[1-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]etílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 60
Se hacen reaccionar 1,6 g del compuesto 59 de manera análoga a como en 8., y se obtienen 1,34 g del compuesto del título 60 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,68 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,30 (t, 3H); 7,37 (d, 2H); 7,79 (d, 2H)
59. 2-Heptil-2-[1-[2-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 61
Se hacen reaccionar 920 mg del compuesto 60 de manera análoga a como en 9., y se obtienen 743 mg del compuesto del título 61 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,30 (m, 10H); 1,72 (m, 4H); 3,08 (m, 2H); 3,91 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
60. 2-Heptil-2-[1-[2-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 62
Se hacen reaccionar 450 mg del compuesto 61 de manera análoga a como en 10., y se obtienen 356 mg del compuesto del título 62 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,18 ppm (m, 2H); 0,63 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,27 (m, 10H); 1,58 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,60 (t, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,92 (d, 2H)
Ejemplo 1 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-Acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 66
61. A partir de 0,18 ml de diisopropil-amina y 0,57 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano) se prepara diisopropil-amiduro de litio en 20 ml de THF a -78ºC bajo nitrógeno. A esto se le añaden gota a gota 380 mg de la sulfona 12 en 1 ml de THF y se sigue agitando durante 30 min a -78ºC. A continuación se añaden 200 mg del aldehído 2 en 0,5 ml de THF y se sigue agitando durante otros 30 min. Se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con dietil-éter, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 189 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26, 27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 63 en forma de una espuma incolora.
62. Se disponen previamente 150 mg del compuesto 63 en 5 ml de metanol bajo nitrógeno y se añaden 10 ml de una solución metanólica saturada de hidrógeno fosfato de disodio, y se agita durante 15 min a la temperatura ambiente. A continuación se añaden 650 mg de una amalgama de sodio (al 5%) y se sigue agitando durante 1 h. Se separa por decantación con respecto del mercurio resultante y la mezcla de reacción se extrae con diclorometano. Después de haber lavado la fase orgánica con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, formándose consecutivamente 65 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1, 3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 64 y 70 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil] oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-22-ol 65 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 64: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,25 (m, 2H); 0,48 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,98 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15(s, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
65: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,85 (d, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,32 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,82 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
63. Se disuelven 35 mg del compuesto 64 en 10 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (1:9) y se agita bajo nitrógeno a la temperatura ambiente junto con 350 mg de un intercambiador de iones Dowex (activado) durante 48 h. A continuación, se filtra, el material filtrado se lava con una solución de hidrógeno carbonato de sodio y con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 13 mg del compuesto del título 66 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 1,01 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 5,32 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 2 64. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-Acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 67
Se hacen reaccionar 11 mg del compuesto 65 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 4,4 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 0,90 (m, 4H); 2,08 (s, 3H); 3,57 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,30 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 3 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 71
65. Se hacen reaccionar 573 mg del aldehído 2 con 700 mg de la sulfona 22 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 687 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-23-fenilsulfonil-25-(2-propil-1, 3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 68 en forma de una espuma incolora.
66. 500 mg del compuesto 68 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., formándose consecutivamente 189 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 69 y 156 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-22-ol 70 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 69: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,48 (m, 2H); 0,51 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,89 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
70: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,60 (m, 2H); 0,83 (t, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 3,61 (m, 1H); 3,88 (m, 4H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
67. Se tratan 180 mg del compuesto 69 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 85 mg del compuesto del título 71 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,52 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 1,51 (hex, 2H); 2,37 (t, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,30 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 4 68. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 72
Se hacen reaccionar 140 mg del compuesto 70 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 39 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 0,90 (m, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 5 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 76
69. Se hacen reaccionar 573 mg del aldehído 2 con 300 mg de la sulfona 32 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 420 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-23-fenilsulfonil-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 73 en forma de una espuma incolora.
70. 250 mg del compuesto 73 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., formándose consecutivamente 98 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno 74 y 82 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 75 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 74: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,21 (m, 2H); 0,47 (m, 2H); 0,51 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,88 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,18 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
75: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,21 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,88 (t, 3H);0,89 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,57 (m, 1H); 3,86 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
71. Se tratan 65 mg del compuesto 74 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 28 mg del compuesto del título 76 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,10 (m, 2H); 2,38 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4195 (S_{3}IH); 5,29 (s, 1H); 5,29 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
Ejemplo 6 72. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 77
Se hacen reaccionar 82 mg del compuesto 75 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 34 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 0,90 (m, 4H); 2,36 (t, 2H); 3,55 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
Ejemplo 7 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 81
73. Se hacen reaccionar 171 mg del aldehído 2 con 210 mg de la sulfona 42 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 194 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 78 en forma de una espuma incolora.
74. 175 mg del compuesto 78 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., formándose consecutivamente 65 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno 79 y 40 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 80 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 79: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,22 (m, 2H); 0,45 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,85 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,18 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
80: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,22 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,56 (m, 1H); 3,86 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
75. Se tratan 64 mg del compuesto 79 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 26 mg del compuesto del título 81 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 1,10 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, IH); 5,30 (s, 1H); 5,31 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 8 76. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 82
Se hacen reaccionar 35 mg del compuesto 80 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 174 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (t, 3H); 0,91 (m, 4H); 2,37 (t, 2H); 3,56 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 9 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 86
77. Se hacen reaccionar 573 mg del aldehído 2 con 1,07 g de la sulfona 52 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 432 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 83 en forma de una espuma incolora.
78. 432 mg del compuesto 83 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., formándose consecutivamente 93 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno 84 y 48 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 85 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 84: \delta= 0,93 ppm (s, 12H); 0,20 (m, 2H); 0,46 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,88 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
85: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,20 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,55 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
79. Se tratan 93 mg del compuesto 84 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 31 mg del compuesto del título 86 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,69 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,08 (m, 2H); 2,36 (t, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 5,27 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
Ejemplo 10 80. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 87
Se hacen reaccionar 48 mg del compuesto 85 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 16 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,90 (m, 4H); 2,35 (t, 2H); 3,55 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,26 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 11 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 91
81. Se hacen reaccionar 460 mg del aldehído 2 con 600 mg de la sulfona 62 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 532 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 88 en forma de una espuma incolora.
82. 500 mg del compuesto 88 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., formándose consecutivamente 145 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraeno 89 y 158 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-22-ol 90 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 89: \delta= 0,04 ppm (53 12H); 0,21 (m, 2H); 0,45 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 0,57 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
90: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,21 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,54 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89(s, 18H); 3,54 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
83. Se tratan 121 mg del compuesto 89 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 52 mg del compuesto del título 91 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,52 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 1,10 (m, 2H); 2,36 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,30 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 12 84. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 92
Se hacen reaccionar 130 mg del compuesto 90 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 41 mg del compuesto del título 92 en forma de espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,86 (d, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,90 (m, 4H); 2,36 (t, 2H); 3,55 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Síntesis de los compuestos de partida en la serie de 24-metilen-24-homo 85. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il) ciclopropil]propenoico 93
Se disponen previamente 3,2 g de una suspensión de hidruro de sodio (al 60% en un aceite de parafina) en 750 ml de THF, se enfrían a 0ºC bajo nitrógeno y se añaden a ello 10,9 g del éster metílico de ácido dimetil-fosfono-acético. A continuación se añaden gota a gota 7,5 g del aldehído 7 en 15 ml de THF y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. Luego se sofoca cuidadosamente con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 9,5 g del compuesto del título 93 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,73 ppm (m, 2H); 1,09 (m, 2H); 1,45 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m, 4H); 5,79 (d, 1H); 7,18 (d, 1H)
86. 3-[1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 94
Se disponen previamente 100 ml de amoníaco líquido y se añaden a ello en porciones 2 g de litio. A continuación se añaden gota a gota 3,1 g del compuesto 93 en 20 ml de THF y se sigue agitando durante una noche a la temperatura ambiente, separándose el amoníaco por evaporación. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,5 g del compuesto del título 94 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,29 ppm (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 1,40 (s, 3H); 1,51-1,70 (m, 4H); 3,62 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
87. Éster 3-[1-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 95
Se hacen reaccionar 350 mg del compuesto 94 de manera análoga a como en 8., resultando 405 mg del compuesto del título 95 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,32 (s, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,02 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,79 (d, 2H)
88. 2-Metil-2-[1-[3-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 96
Se hacen reaccionar 400 mg del compuesto 95 de manera análoga a como en 9., resultando 380 mg del compuesto del título 96 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,27ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 1,38 (s, 3H); 1,61 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 3,89 (m, 4H); 7,28 (m, 5H)
89. 2-Metil-2-[1-[3-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 97
Se hacen reaccionar 375 mg del compuesto 96 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 268 mg del compuesto del título 97 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 1,31 (s, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,83 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,91 (d, 2H)
90. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propenoico 98
Se hacen reaccionar 6,0 g del aldehído 17 de manera análoga a como en 85., y se obtienen 6,7 g del compuesto del título 98 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 0,90 (m, 2H); 1,03 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m, 4H); 5,70 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)
91. 3-[1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 99
Se hacen reaccionar 6,7 g del compuesto 98 de manera análoga a como en 86., obteniéndose 5,3 g del compuesto del título 99 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,92 (t, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
92. Éster 3-[1-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 100
Se hacen reaccionar 1,3 g del compuesto 99 de manera análoga a como en 8., resultando 1,52 g del compuesto del título 100 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,12 ppm (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,53 (m, 4H); 4,02 (t, 2H); 7135 (d, 2H); 7,79 (d, 2H)
93. 2-[1-[3-(Fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-2-propil-1,3-dioxolano 101
Se hacen reaccionar 1,5 g del compuesto 100 de manera análoga a como en 9., resultando 1,11 g del compuesto del título 96 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 0,91 (t, 3H); 2,91 (t, 2H); 3,88 (m, 4H); 7,28 (m, 5H)
94. 2-[1-[3-(Fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-2-propil-1,3-dioxolano 102
Se hacen reaccionar 1,1 g del compuesto 101 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 785 mg del compuesto del título 102 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,17 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,85 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,90 (d, 2H)
95. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propenoico 103
Se hacen reaccionar 5,0 g del aldehído 27 de manera análoga a como en 85., y se obtienen 4,6 g del compuesto del título 103 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (m, 2H); 1,30 (m, 4H); 1,79 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, 4H); 5,71 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)
96. 3-[1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 104
Se hacen reaccionar 1,5 g del compuesto 103 de manera análoga a como en 86., obteniéndose 1,09 g del compuesto del título 104 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,92 (t, 3H); 3,61 (t, 2H); 3,92 (m, 4H)
97. Éster 3-[1-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 105
Se hacen reaccionar 1,09 g del compuesto 104 de manera análoga a como en 8., resultando 1,36 g del compuesto del título 105 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,12 ppm (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,02 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,80 (d, 2H)
98. 2-Butil-2-[1-[3-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 106
Se hacen reaccionar 800 mg del compuesto 105 de manera análoga a como en 9., resultando 967 mg del compuesto del título 106 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,89 (t, 2H); 3,85 (m, 4H); 7,27 (m, 5H)
99. 2-Butil-2-[1-[3-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 107
Se hacen reaccionar 950 g del compuesto 106 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 634 mg del compuesto del título 107 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,15 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 3,09 (t, 2H); 3,83 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,91 (d, 2H)
100. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propenoico 108
Se hacen reaccionar 1,8 g del aldehído 37 de manera análoga a como en 85., y se obtienen 1,1 g del compuesto del título 108 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,03 (m, 2H); 1,30 (m, 6H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m, 4H); 5,7, (d, 1H); 7,24 (d, 1H)
101. 3-[1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 109
Se hacen reaccionar 2,68 g del compuesto 108 de manera análoga a como en 86., obteniéndose 1,57 g del compuesto del título 109 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCJ_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 3,61 (t, 2H); 3,91 (m, 4H)
102. Éster 3-[1-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 110
Se hacen reaccionar 590 mg del compuesto 109 de manera análoga a como en 8., resultando 456 g del compuesto del título 110 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,18 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,02 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,81 (d, 2H)
103. 2-Pentil-2-[1-[3-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 111
Se hacen reaccionar 350 mg del compuesto 110 de manera análoga a como en 9., resultando 272 mg del compuesto del título 111 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 2,87 (t, 2H); 3,85 (m, 4H); 7,28 (m, 5H)
104. 2-Pentil-2-[1-[3-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 112
Se hacen reaccionar 245 mg del compuesto 111 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 191 mg del compuesto del título 112 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,14 ppm (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 3,09 (t, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,89 (d, 2H)
105. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-hexil-1, 3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propenoico 113
Se hacen reaccionar 5,65 g del aldehído 47 de manera análoga a como en 85., y se obtienen 4,81 g del compuesto del título 113 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (m, 2H); 1,29 (m, 8H); 3,72 (s, 3H); 3,96 (m, 4H); 5,71 (d, 1H); 7,25 (d, 1H)
106. 3-[1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 114
Se hacen reaccionar 2,0 g del compuesto 113 de manera análoga a como en 86., obteniéndose 1,7 g del compuesto del título 114 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
107. Éster 3-[1-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 115
Se hacen reaccionar 1,7 mg del compuesto 114 de manera análoga a como en 8., resultando 1,6 g del compuesto del título 115 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,20 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,91 (t, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,03 (t, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,81 (d, 2H)
108. 2-Hexil-2-[1-[3-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 116
Se hacen reaccionar 1,5 mg del compuesto 115 de manera análoga a como en 9., resultando 1,37 g del compuesto del título 116 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,87 (t, 2H); 3,85 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
109. 2-Hexil-2-[1-[3-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 117
Se hacen reaccionar 654 mg del compuesto 116 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 630 mg del compuesto del título 117 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,14 ppm (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 3,09 (t, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,57 (t, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,89 (d, 2H)
110. (E)-Éster metílico de ácido 3-[1-(2-heptil-1, 3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propenoico 118
Se hacen reaccionar 2,2 g del aldehído 57 de manera análoga a 85., y se obtienen 1,7 g del compuesto del título 118 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (m, 2H); 1,29 (m, 10H); 3,72 (s, 3H); 3,95 (m, 4H); 5,7, (d, 1H); 7,25 (d, 1H)
111. 3-[1-(2-Heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropano]-1-propanol 119
Se hacen reaccionar 1,6 g del compuesto 118 de manera análoga a como en 86., obteniéndose 987 mg del compuesto del título 119 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
112. Éster 3-[1-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]propílico de ácido 4-metil-benceno-sulfónico 120
Se hacen reaccionar 900 mg del compuesto 119 de manera análoga a como en 8., resultando 1,3 g del compuesto del título 120 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,03 (t, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,81 (d, 2H)
113. 2-Heptil-2-[1-[3-(fenilsulfanil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 121
Se hacen reaccionar 1,3 mg del compuesto 120 de manera análoga a como en 9., resultando 921 mg del compuesto del título 121 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,22 ppm (m, 2H); 0,62 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,85 (m, 4H); 7,30 (m, 5H)
114. 2-Heptil-2-[1-[3-(fenilsulfonil)etil]ciclopropil]-1,3-dioxolano 122
Se hacen reaccionar 456 mg del compuesto 121 de manera análoga a como en 10., obteniéndose 376 mg del compuesto del título 122 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,17 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,82 (m, 4H); 7,58 (t, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,90 (d, 2H)
Ejemplo 13 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-Acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 126
115. Se hacen reaccionar 343 mg del aldehído 2 con 260 mg de la sulfona 97 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 402 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 123 en forma de una espuma incolora.
116. Se hacen reaccionar 400 mg del compuesto 123 de manera análoga a como en 62., resultando consecutivamente 123 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 124 y 70 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 125 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 124: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,55 (d, 2H); 0,86 (s, 18H); 0,86 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,83 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,22 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
125: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,85 (d, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,32 (s, 3H); 3,61 (m, 1H); 3,82 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
117. Se hacen reaccionar 98 mg del compuesto 124 de manera análoga a como en 63., obteniéndose 43 mg del compuesto del título 126 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz,CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 1,00 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 5,30 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 14 118. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-Acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 127
Se hacen reaccionar 61 mg del compuesto 125 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 24 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,80 (m, 2H); 0,86 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 3,67 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,32 (SI IH); 6,01 (d, 1H); 6,38 (d, 1H)
Ejemplo 15 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 131
119. Se hacen reaccionar 570 mg del aldehído 2 con 780 mg de la sulfona 102 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 606 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-23-fenilsulfonil-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 128 en forma de una espuma incolora.
120. 600 mg del compuesto 128 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., resultando consecutivamente 230 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 129 y 186 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 130 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 129: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,50 (m, 2H); 0,51(s, 3H); 0,84 (s, 18H); 0,85 (t, 3H); 0,96 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,25 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
130: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,19 (m, 2H); 0,50 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,57 (m, 1H); 3,86 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,81 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
121. Se tratan 220 mg del compuesto 129 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 73 mg del compuesto del título 131 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,73 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,11 (m, 2H); 2,26 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,35 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 16 122. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 132
Se hacen reaccionar 180 mg del compuesto 130 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 38 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,53 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,12 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 3,62 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 17 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 136
123. Se hacen reaccionar 286 mg del aldehído 2 con 390 mg de la sulfona 107 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 325 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-23-fenilsulfonil-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 133 en forma de una espuma incolora.
124. 200 mg del compuesto 133 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., resultando consecutivamente 85 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 134} y 70 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 135 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 134: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,51 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,18 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,22 (d, 1H)
135: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,22 (m, 2H); 0,55 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,68 (m, 1H); 3,90 (m, 4H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
125. Se tratan 43 mg del compuesto 134 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 23 mg del compuesto del título 136 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,10 (m, 2H); 2,27 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 18 126. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 137
Se hacen reaccionar 48 mg del compuesto 135 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 23 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,87 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,12 (m, 4H); 2,23 (t, 2H); 3,64 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 19 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 141
127. Se hacen reaccionar 286 mg del aldehído 2 con 185 mg de la sulfona 112 de manera análoga acomo en 61., y se obtienen 187 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 138 en forma de una espuma incolora.
128. 125 mg del compuesto 138 se hacen reaccionar de manera análoga a 62., resultando consecutivamente 35 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 139 y 27 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 140 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 139: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,17 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (s, 18H); 0,87 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,84 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,24 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
140: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,62 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
129. Se tratan 35 mg del compuesto 139 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 16 mg del compuesto del título 141 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 1,09 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,29 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d,1H)
Ejemplo 20 130. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 142
Se hacen reaccionar 25 mg del compuesto 140 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 11 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,87 (d, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,14 (m, 2H); 2,23 (t, 2H); 3,65 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 21 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 146
131. Se hacen reaccionar 573 mg del aldehído 2 con 630 mg de la sulfona 117 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 599 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1, 1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 143 en forma de una espuma incolora.
132. 500 mg del compuesto 143 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., resultando consecutivamente 156 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 144 y 98 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 145 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 144: \delta=0,03 ppm (s, 12H); 0,19 (m, 2H); 0,48 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 0,98 (d, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,25 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
145: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,19 (m, 2H); 0,55 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 0,89 (d, 3H); 0,90 (s, 18H); 3,63 (m, 1H); 3,84 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
133. Se tratan 95 mg del compuesto 144 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 27 mg del compuesto del título 146 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,12 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
Ejemplo 22 134. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 147
Se hacen reaccionar 43 mg del compuesto 145 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 14 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,73 (m, 2H); 0,85 (d, 3H); 0,56 (t, 3H); 1,13 (m, 2H); 2,21 (t, 2H); 3,64 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 23 (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-Oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 151
135. Se hacen reaccionar 200 mg del aldehído 2 con 200 mg de la sulfona 122 de manera análoga a como en 61., y se obtienen 272 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil] oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-23-fenilsulfonil-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 148 en forma de una espuma incolora.
136. 272 mg del compuesto 148 se hacen reaccionar de manera análoga a como en 62., resultando consecutivamente 78 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a-homo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno 149 y 110 mg de (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-(2-heptil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-22-ol 150 en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): 149: \delta= 0,05 ppm (53 12H); 0,20 (m, 2H); 0,50 (m, 2H; 0,53 (s, 3H); 0,89 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,25 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
150: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,52 (s, 3H); 0,52 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,88 (d, 3H); 0,89 (s, 18H); 3,60 (m, 1H); 3,83 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
137. Se tratan 70 mg del compuesto 149 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 27 mg del compuesto del título 151 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,99 (d, 3H); 1,10 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,30 (m, 2H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 24 138. (5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-Oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol 152
Se hacen reaccionar 110 mg del compuesto 150 de manera análoga a como en 63., y se obtienen 38 mg del compuesto del título en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,89 (d, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,12 (m, 2H); 2,22 (t, 2H); 3,63 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
Materiales de partida en la serie de 24-hidroximetilen-24a,24b-dihomo 139. (E)-4-[1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-3-buten-2-ona 153
Se disponen previamente 13,8 g de cloruro de litio (anhidro) en 120 ml de acetonitrilo bajo nitrógeno y se añaden consecutivamente 49,8 ml del éster dimetílico de ácido oxo-propil-fosfónico, 51,3 ml de diisopropil-etil-amina y 5,4 g del aldehído 7. Se agita durante 18 h a la temperatura ambiente y luego se añade una solución de cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 5,3 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,75 ppm (m, 2H); 1,10 (m, 2H); 1,42 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,96 (m, 4H); 6,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H)
140. 4-[1-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]butan-2-ona 154
Se disuelven 1,23 g del compuesto 153 en THF y en una corriente de argón se añaden 200 mg de óxido de platino(IV). Mediante un equipo de hidrogenación se hidrogena seguidamente hasta que ya no se consuma nada de hidrógeno, se barre con nitrógeno, se filtra y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 1,19 g del compuesto del título 154 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,23 ppm (m, 2H); 0,64 (m, 2H); 1,38 (s, 3H); 1,70 (dd, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,64 (dd, 2H); 3,89 (m, 4H)
141. (E)-4-[1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-3-buten-2-ona 155
Se hacen reaccionar 2,0 g del aldehído 17 de manera análoga a como en 139., y se obtienen 2,1 g del compuesto del título 155 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,70 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,09 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 5,92 (d, 1H); 7,18 (d, 1H)
142. 4-[1-(2-Propil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]butan-2-ona 156
Se hacen reaccionar 740 mg del compuesto 155 de manera análoga a como en 140., y se obtienen 709 mg del compuesto del título 156 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,60 (m, 2H); 0,91 (t, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
143. (E)-4-[1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-3-buten-2-ona 157
Se hacen reaccionar 3,0 g del aldehído 27 de manera análoga a como en 139., y se obtienen 2,7 g del compuesto del título 157 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,72 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,31 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 5,91 (d, 1H); 7,17 (d, 1H)
144. 4-[1-(2-Butil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]butan-2-ona 158
Se hacen reaccionar 1,6 g del compuesto 157 de manera análoga a como en 140., y se obtienen 1,42 g del compuesto del título 158 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,32 (m, 4H); 1,67 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 3,90 (m, 4H)
145. (E)-4-[1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-3-buten-2-ona 159
Se hacen reaccionar 2,5 g del aldehído 37 de manera análoga a como en 139., y se obtienen 2,9 g del compuesto del título 159 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,71 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,30 (m, 6H); 1,77 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 3,97 (m, 4H); 5,92 (d, 1H); 7,18 (d, 1H)
146. 4-[1-(2-Pentil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]butan-2-ona 160
Se hacen reaccionar 1,7 g del compuesto 159 de manera análoga a como en 140., y se obtienen 1,51 g del compuesto del título 160 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,19 ppm (m, 2H); 0,61 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,32 (m, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,64 (m, 2H); 3,89 (m, 4H)
147. (E)-4-[1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]-3-buten-2-ona 161
Se hacen reaccionar 3,44 g del aldehído 47 de manera análoga a como en 139., y se obtienen 2,3 g del compuesto del título 161 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,72 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,08 (m, 2H); 1,29 (m, 8H); 1,77 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 3,96 (m, 4H); 5,92 (d, 1H); 7,18 (d, 1H)
148. 4-[1-(2-Hexil-1,3-dioxolan-2-il)ciclopropil]butan-2-ona 162
Se hacen reaccionar 800 mg del compuesto 161 de manera análoga a como en 140., y se obtienen 710 g del compuesto del título 162 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,18 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,29 (m,8H); 1,63 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 3,90 (m, 4H)
Ejemplo 25 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-Acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 168a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 168b
149. Se prepara una solución de 1 mmol de diisopropil-amiduro de litio en 5 ml de THF, se enfría a -78ºC y se añaden 202 mg de la cetona 154 en 1 ml de THF. Se agitadurante 30 min a -78ºC y a continuación se añaden gota a gota 229 mg del aldehído 2 en 1 ml de THF. Se sigue agitando durante otros 30 min a esta temperatura, luego se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. La cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano proporciona 189 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-22-hidroxi-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-24-ona 163 en forma de una espuma incolora que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
150. Una solución de 60 mg del compuesto 163, 0,2 ml de anhídrido de ácido acético, 0,11 ml de trietil-amina y una pizca de espátula de 4-dimetilamino-piridina (DMAP) se agita durante 2 h a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade luego una solución de hidrógeno carbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación, obteniéndose 172 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a, 24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 164 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
151. Se disuelven 172 mg del compuesto 164 en 10 ml de tolueno, se añade bajo nitrógeno 1 ml de diaza-biciclo-undecano (DBU) y se calienta a 40ºC durante 30 min. A continuación, se concentra por evaporación y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 129 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 165 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,21 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,60 (m, 2H); 0,86 (s, 18H); 1,09 (d, 3H); 1,33 (s, 3H); 3,83 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s 1H); 5,94 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,63 (dd, 1H)
152. Se disuelven 130 mg del compuesto 165 en 1 ml de THF y a 0ºC se añaden bajo nitrógeno 5 ml de metanol, 75 mg de tricloruro de cerio (heptahidrato) y después de 10 min 8 mg de borohidruro de sodio. Se agita durante 30 min a 0ºC y a continuación se sofoca con una solución saturada de cloruro de amonio. Se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose consecutivamente 60 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis-[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 166a y 32 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 166b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 166a: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,22 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,86 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,83 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
166b: ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,22 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,86 (s, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,32 (s, 3H); 3,82 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,82 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
153. Se disponen previamente 300 mg de gel de sílice en 10 ml de diclorometano y bajo nitrógeno se añaden 0,3 ml de una solución acuosa de ácido oxálico (al 10%). Se agita durante 5 min a la temperatura ambiente y luego se añaden gota a gota 40 mg del compuesto 166a en 2 ml de diclorometano. Se agita durante una hora a la temperatura ambiente, se añade hidrógeno carbonato de sodio, se separa por filtración y se concentra por evaporación, resultando 39 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetil-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5, 7,10(19),22-tetraen-24-ol 167a en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
154. Se disuelven 38 mg del compuesto 167a en 5 ml de THF, se añaden a ello 150 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio (hidrato) y se sigue agitando a la temperatura ambiente durante 12 h bajo nitrógeno. A continuación se añade una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 9 mg del compuesto del título 168a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,78 (m, 2H); 1,02 (d, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,58 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,31 (d, 1H)
155. Se hacen reaccionar 32 mg del compuesto 166b de manera análoga a como en 153., obteniéndose 24 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 167b en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
156. Se hacen reaccionar 24 mg del compuesto 167b de manera análoga a como en 154., resultando 6 mg del compuesto del título 168b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,77 (m, 2H); 1,03 (d, 3H); 1,20 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,31 (d, 1H)
Ejemplo 26 157. (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-Acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 169a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 169b
Se disuelven 58 mg del compuesto 166a en 5 ml de una mezcla de diclorometano y metanol (1:1), se añaden a ello 380 mg de un intercambiador de iones Dowex y se agita durante 12h bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. A continuación se separa por filtración, el material filtrado se lava con una solución de hidrógeno carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultando 32 mg de una mezcla de diastereoisómeros. Mediante separación por HPLC se obtienen entonces consecutivamente 11 mg del compuesto del título 169b y 13 mg del compuesto del título 169a en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 169a: \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 1,07 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 1,97 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,12 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
169b: \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 1,07 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,13 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,55 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 27 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-Oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 175a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 175b
158. Se hacen reaccionar 700 mg de la cetona 156 con 350 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 490 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-22-hidroxi-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26, 27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 170 en forma de una espuma incolora que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
159. Una solución de 490 mg del compuesto 170 se hace reaccionar de manera análoga a como en 150., obteniéndose 505 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 171 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
160. Se hacen reaccionar 505 mg del compuesto 171 de manera análoga a como en 151., obteniéndose 290 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 172 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,06 ppm (s, 12H); 0,19 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,86 (s, 18H); 0,92 (t, 3H); 1,08 (d, 3H); 3,84 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H)
161. Se hacen reaccionar 350 mg del compuesto 172 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 160 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 173a y 109 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 173b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 173a: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,87 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,83 (m, 4H); 3,90 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,43 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
173b: ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,17 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,87 (51 15H); 0,90 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,84 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (Sl 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,41 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
162. Se hacen reaccionar 85 mg del compuesto 173a de manera análoga a como en 153., resultando 59 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5, 7,10(19),22-tetraen-24-ol 174a en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
163. Se hacen reaccionar 59 mg del compuesto 174a de manera análoga a como en 154., resultando 19 mg del compuesto del título 175a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,16 (m, 2H); 2,18 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H);4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
164. Se hacen reaccionar 61 mg del compuesto 173b de manera análoga a 153., obteniéndose 45 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-oxo-butil)-26, 27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 174b en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
165. Se hacen reaccionar 45 mg del compuesto 174b de manera análoga a como en 154., resultando 21 mg del compuesto del título 175b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,20 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H);4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
Ejemplo 28 166. (5Z,7E,22E@)-(1S,3R,24R)-24-Metoxi-25-(1-oxo-butil)-6,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 176a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol 176b
Se hacen reaccionar 71 mg del compuesto 173a de manera análoga a como en 157., y se obtienen 21 mg del compuesto del título 176b y 18 mg del compuesto del título 176a en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 173a: \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,13 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,14 (dd, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,53 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
173b: \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,70 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,06 (d, 3H); 1,14 (m, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,39 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,14 (dd, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,52 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
\newpage
Ejemplo 29 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-Oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 182a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 182b
167. Se hacen reaccionar 100 mg de la cetona 158 con 200 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 120 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-22-hidroxi-26, 27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 177 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
168. Una solución de 120 mg del compuesto 177 se hace reaccionar de manera análoga a como en 150., obteniéndose 134 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 178 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
169. Se hacen reaccionar 134 mg del compuesto 178 demanera análoga a como en 151., resultando 72 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 179 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, 2H); 0,56 (S, 3H); 0,57 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,09 (d, H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s,IH); 5,16 (S, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,98 (d,1H); 6,24 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H)
170. Se hacen reaccionar 70 mg del compuesto 179 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 28 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 180a y 29 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-butil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 180b, en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 180a: \delta= 0,05 ppm (51 12H); 0,17 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 3,92 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); }4,84 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
180b: ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,18 (m, H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,84 (m, 4H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4137 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
171. Se hacen reaccionar 25 mg del compuesto 180a de manera análoga a como en 153., resultando 19 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1, 3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a, 24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 181a en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
172. Se hacen reaccionar 19 mg del compuesto 181a de manera análoga a como en 154., resultando 5 mg del compuesto del título 182a en forma de espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,73 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,14 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,00 (d,1H); 6,34 (d, 1H)
173. Se hacen reaccionar 23 mg del compuesto 180b de manera análoga a como en 1534., obteniéndose 20 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil]oxi]-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 181b en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
174. Se hacen reaccionar 20 mg del compuesto 181b de manera análoga a como en 1545., resultando 4,5 mg del compuesto del título 182b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,13 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 3,90 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
Ejemplo 30 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-Oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 188a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 188b
175. Se hacen reaccionar 180 mg de la cetona 160 con 406 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 195 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-22-hidroxi-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a, 24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 183 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
176. Una solución de 195 mg del compuesto 183 se hace reaccionar de manera análoga a como en 150., obteniéndose 210 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 184 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
177. Se hacen reaccionar 210 mg del compuesto 184 de manera análoga a como en 151., resultando 165 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 185 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,17 (m, 2H); 0,56 (s, 3H); 0,57 (m, 2H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,08 (d, H); 3,83 (m, 4H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,94 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H)
178. Se hacen reaccionar 165 mg del compuesto 185 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 46 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 186a y 35 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-pentil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 186b, en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 186a: \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,17 (m, H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,88 (s, 18H);0,89 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,47 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
186b: ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,17 (m, H); 0,54 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 3,88 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (dd, 1H); 5,42 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
179. Se hacen reaccionar 46 mg del compuesto 186a de manera análoga a como en 153., resultando 39 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil]oxi]-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 187a en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
180. Se hacen reaccionar 39 mg del compuesto 187a de manera análoga a como en 154., resultando 11 mg del compuesto del título 188a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,54 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,86 (t, 3H); 1,00 (d, 3H); 1,12 (m, 2H); 2,18 (t, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,94 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,33 (d, 1H)
181. Se hacen reaccionar 35 mg del compuesto 186b de manera análoga a como en 153., resultando 27 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil]oxi]-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 187b en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
182. Se hacen reaccionar 27 mg del compuesto 187b de manera análoga a como en 154., resultando 8,5 mg del compuesto del título 188b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,55 ppm (s, 3H); 0,72 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
Ejemplo 31 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-Oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 194a y (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 194b
183. Se hacen reaccionar 710 mg de la cetona 162 con 573 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 580 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-22-hidroxi-26,27-ciclo-24a, 24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 189 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
184. Una solución de 580 mg del compuesto 189 se hace reaccionar de manera análoga a como en 150., obteniéndose 603 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 190 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
185. Se hacen reaccionar 603 mg del compuesto 190 de manera análoga a como en 151., resultando 304 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil] oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 191 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,19 (m, 2H); 0,57 (s, 3H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (t_{1}3H); 1,09 (d, 3H); 3,85 (m, 4H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,66 (dd, 1H)
186. Se hacen reaccionar 295 mg del compuesto 191 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 130 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 192a y 80 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(2-hexil-1,3-dioxolan-2-il)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 192b, en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 192a: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, H); 0,56 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,90 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,86 (m, 4H); 3,93 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,19 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,26 (d, 1H)
192b: ^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,18 (m, H); 0,55 (s, 3H); 0,55 (m, 2H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,84 (m, 4H); 3,89 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,31 (dd, 1H); 5,43 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
187. Se hacen reaccionar 80 mg del compuesto 192a de manera análoga a como en 153., resultando 64 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil] oxi]-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 193a en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
188. Se hacen reaccionar 64 mg del compuesto 193a de manera análoga a como en 154., resultando 21 mg del compuesto del título 194a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,71 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,14 (m, 2H); 2,20 (t, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,27 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 5,99 (d, 1H); 6,34 (d, 1H)
189. Se hacen reaccionar 76 mg del compuesto 192b de manera análoga a como en 153., obteniéndose 57 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1, 3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a, 24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 193b en forma de una espuma incolora, que se hacen reaccionar ulteriormente de manera directa.
190. Se hacen reaccionar 57 mg del compuesto 193b de manera análoga a como en 154., resultando 17 mg del compuesto del título 194b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,56 ppm (s, 3H); 0,73 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,15 (m, 2H); 2,19 (t, 2H); 3,91 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,32 (dd, 1H); 5,47 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
\newpage
Síntesis de los materiales de partida en la serie de 25-alquilo 191. 2-(1-Etil-ciclopropil)-2-metil-1,3-dioxolano 195
Se disuelven 500 mg de la olefina 8 en 15 ml de acetato de etilo, se añaden a ello 150 mg de óxido de platino(IV) y se hidrogena en un equipo de hidrogenación hasta que ya no se recoge nada de hidrógeno. Después de una filtración, se concentra por evaporación, obteniéndose 398 mg del compuesto del título 195 en forma de un aceite incoloro, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
192. 1-(1-Etil-ciclopropil)-1-etanona 196
Se disuelven 370 mg del compuesto 195 en 15 ml de acetona y se añade a ello a la temperatura ambiente bajo nitrógeno 1 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico. Se agita durante 1 h y a continuación se diluye con una solución de hidrógeno carbonato de sodio. Después de extracción con un éter, de desecación sobre sulfato de sodio, de eliminación del disolvente y de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, resultan 178 mg del compuesto del título 196 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,77 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,64 (q, 2H); 2,03 (s, 3H)
193. 2-[1-(1-Butenil)ciclopropil]-2-metil-1,3-dioxolano 197
Se disuelven 7,2 g de bromuro de propil-trifenil-fosfonio en 100 ml de dietil-éter y se añaden gota a gota bajo nitrógeno a la temperatura ambiente 7,5 ml de una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano). Se agita durante 1 h y luego se añaden 2,34 g del aldehído 7 en 10 ml de dietil-éter. Se sigue agitando durante 1 h, se sofoca con una solución de cloruro de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano, obteniéndose 1,8 g de la sustancia del título 197 en forma de un aceite incoloro (mezcla de E,Z 1:3 no separable).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): Isómero E: \delta= 0,50 ppm (m, 2H); 0,78 (m, 2H); 0,97 (t, 3H); 1,38 (s, 3H); 2,02 (q, 2H); 3,89 (m, 4H); 5,48 (dt, 1H); 5,80 (d, 1H)
Isómero Z: \delta= 0,47 ppm (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 0,97 (t, 3H); 1,38 (s, 3H); 2,22 (q, 2H); 3,90 (m, 4H); 5,46 (dt, 1H); 5,60 (d, 1H)
194. 1-[1-(1-Butenil)ciclopropil]-1-etanona 198
Se hacen reaccionar 1,1 g del compuesto 197 de manera análoga a como en 192., y se obtienen 740 mg del compuesto del título 198 en forma de un aceite incoloro (mezcla de E,Z 1:3 no separable).
^{1}H-NMR (300 MHz_{1}CDCl_{3}): Isómero E: \delta= 0,98 ppm (t, 3H); 1,01 (m, 2H); 1,33 (m, 2H); 2,11 (q, 2H); 2,20 (s, 3H); 5,54 (dt, 1H); 6,01 (d, 1H)
Isómero Z: \delta= 0,88 ppm (m, 2H); 0,99 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 2,15 (q, 2H); 2,21 (s, 3H); 5,62 (dt, 1H); 5,7, (d, 1H)
195. 1-(1-Butil-ciclopropil)-1-etanona 199
Se hacen reaccionar 250 mg del compuesto 198 de manera análoga a como en 191., y se obtienen 195 mg del compuesto del título 199 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,75 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,32 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2,02 (s, 3H)
196. 2-[1-(1-Hexenil)ciclopropil]-2-metil-1,3-dioxolano 200
Se hacen reaccionar 2,07 g de bromuro de pentil-trifenil-fosfonio y 600 mg del aldehído 7 de manera análoga a como en 193., y se obtienen 567 mg de la sustancia del título 200 en forma de un aceite incoloro (mezcla de E,Z 8:1 no separable).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): Isómero E (diastereoisómero principal): \delta= 0,52 ppm (m, 2H); 0,78 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,40 (s, 3H); 2,00 (q, 2H); 3,90 (m, 4H); 5,42 (dt, 1H); 5,82 (d, 1H)
197. 1-(1-Hexil-ciclopropil)-2-metil-1,3-dioxolano 201
Se hacen reaccionar 250 mg del compuesto 200 de manera análoga a como en 191., y se obtienen 243 mg del compuesto del título 201 en forma de un aceite incoloro.
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta=0,25 ppm (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 0,87 (t, 3H); 1,28 (m, 8H); 1,39 (s, 3H); 1,48 (m, 2H); 3,88 (m, 4H)
198. 1-(1-Hexil-ciclopropil)-1-etanona 202
Se hacen reaccionar 330 mg del compuesto 201 de manera análoga a como en 192., y se obtienen 181 mg del compuesto del título 202 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,75 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,28 (m,8H); 1,58 (m, 2H); 2,02 (s, 3H)
199. 2-[1-(1-Heptenil)ciclopropil]-2-metil-1,3-dioxolano 203
Se hacen reaccionar 1,93 g de bromuro de hexil-trifenil-fosfonio y 900 mg del aldehído 7 de manera análoga a como en 193., y se obtienen 879 mg de la sustancia del título 203 en forma de un aceite incoloro (mezcla de E,Z 1:3 no separable).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): Isómero E: \delta= 0,52 ppm (m, 2H); 0,78 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,40 (6H); 1,41 (s, 3H); 2,02, (q, 2H); 3,90 (m, 4H); 5,43 (dt, 1H); 5,80 (d, 1H)
Isómero Z: \delta=0,47 ppm (m, 2H); 0,82 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,40 (m, 6H); 2,20 (q, 2H); 3,91 (m, 4H); 5,47 (dt, 1H); 5,61 (d, 1H)
200. 1-(1-Heptil-ciclopropil)-2-metil-1,3-dioxolano 204
Se hacen reaccionar 550 mg del compuesto 203 de manera análoga a como en 191., y se obtienen 450 mg del compuesto del título 204 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,28 (m, 10H); 1,40 (s, 3H); 1,48 (m, 2H); 3,90 (m, 4H)
201. 1-(1-Heptil-ciclopropil)-1-etanona 205
Se hacen reaccionar 445 mg del compuesto 204 de manera análoga a como en 192., y se obtienen 307 mg del compuesto del título 205 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,75 ppm (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,28 (m, 10H); 1,58 (m, 2H); 2,02 (s, 3H)
202. (Z)-2-Metil-2-[1-(1-octenil)ciclopropil]-1,3-dioxolano 206
Se hacen reaccionar 4,87 g de bromuro de heptil-trifenil-fosfonio y 1,25 g del aldehído 7 de manera análoga a como en 193., y se obtienen 978 mg de la sustancia del título 206 en forma de un aceite incoloro (solamente el isómero Z).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,48 ppm (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 0,89 (t, 3H); 1,29 (8H); 1,40 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,92 (m, 4H); 5,48 (dt, 1H); 5,62 (d, 1H)
203. 2-Metil-1-(1-Octil-ciclopropil)-1,3-dioxolano 207
Se hacen reaccionar 400 mg del compuesto 206 de manera análoga a como en 191., y se obtienen 390 mg del compuesto del título 207 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,59 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,28 (m, 12H); 1,39 (s, 3H); 1,48 (m, 2H); 3,90 (m, 4H)
204. 1-(1-Octil-ciclopropil)-1-etanona 208
Se hacen reaccionar 390 mg del compuesto 207 de manera análoga a como en 192., y se obtienen 250 mg del compuesto del título 208 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,77 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,28 (m, 12H); 1,58 (m, 2H); 2,02 (s, 3H)
205. 1-[1-(1-Octenil)ciclopropil]-1-etanona 209
Se hacen reaccionar 330 mg del compuesto 206 de manera análoga a como en 192., y se obtienen 270 mg del compuesto del título 209 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta= 0,90 ppm (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,30 (m,8H); 1,44 (m, 2H); 2,10 (q, 2H); 2,22 (s, 3H); 5,64 (dt, 1H); 5,74 (d, 1H)
Ejemplo 32 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-Etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 214a y (5Z,7E, 22E)-(1S,3R,24R)-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 214b
206. Se hacen reaccionar 129 mg del compuesto 196 con 286 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 187 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil] oxi]-25-etil-22-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 210 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
207. Se hacen reaccionar 170 mg del compuesto 210 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 151 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 211 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
208. Se hacen reaccionar 151 mg del compuesto 211 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 110 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-etil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 212 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,73 (m, 2H); 0,87 (s, 18H); 0,92 (m, 2H); 0,93 (t, 3H); 1,05 (d, H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83(s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d,1H); 6,11 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,70 (dd, 1H)
209. Se hacen reaccionar 110 mg del compuesto 212 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 42 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-etil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 213a y 25 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil]oxi]-25-etil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 213b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 213a: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,25 (m, H); 0,42 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,85 (t, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 3,80 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
213b: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,25 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,53 (S, 3H); 0,85 (t, 3H); 0,85 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,78 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
210. Se hacen reaccionar 42 mg del compuesto 213a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 18 mg del compuesto del título 214a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,29 ppm (m, 2H); 0,42 (m, 2H); 0,57 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,81 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
211. Se hacen reaccionar 25 mg del compuesto 213b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 9,5 mg del compuesto del título 214b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}C1_{2}) \delta= 0,27 ppm (m, 2H); 0,44 (m, 2H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 33 [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-Butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 220b, [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 221a y [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 221b
212. Se hacen reaccionar 460 mg del compuesto 198 con 573 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 546 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-butenil)-22-hidroxi-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 215 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
213. Se hacen reaccionar 275 mg del compuesto 215 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 265 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-ilil]oxi]-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 216 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
214. Se hacen reaccionar 265 mg del compuesto 216 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 214 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 217 en forma de una espuma incolora (mezcla de E,Z 1:3).
215. Se hacen reaccionar 214 mg del compuesto 217 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 31 mg de [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 218b, 27 mg de [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 219a y 22 mg de [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-butenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 219b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 218b: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (5, 18H); 0,93 (t, 3H); 1,01 (d, 3H); 3,49 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,42 (m, 2H); 5,49 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
219a: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 0,94 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,60 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,40 (dt, 1H); 5,46 (m, 2H); 5,59 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
219b: \delta=0,04 ppm (53 12H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 0,95 (t, 3H); 1,01 (d,3H); 3,48 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,41 (m, 2H); 5,50 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
216. Se hacen reaccionar 17 mg del compuesto 218b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 7 mg del compuesto del título 220b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,42 ppm (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,56 (m, 2H); 0,94 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,49 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,93 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,41 (m, 2H); 5,45 (m, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,33 (d, 1H)
217. Se hacen reaccionar 27 mg del compuesto 219a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 11 mg del compuesto del título 221a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,44 ppm (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,57 (m, 2H); 0,97 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,59 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,45 (m, 3H); 5,58 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
218. Se hacen reaccionar 22 mg del compuesto 219b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 8 mg del compuesto del título 221b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,45 ppm (m, 2H); 0,55 (s, 3H); 0,58 (m, 2H); 0,97 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,49 (d, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,42 (m, 2H); 5,50 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 34 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-Butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 226a y (5Z,7E, 22E)-(1S,3R,24R)-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 226b
219. Se hacen reaccionar 195 mg del compuesto 199 con 400 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 275 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-butil-22-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-24-ona 222 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
220. Se hacen reaccionar 275 mg del compuesto 222 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 245 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 223 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
221. Se hacen reaccionar 245 mg del compuesto 223 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 214 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil-(1,1dimetil-etil)silil]oxi]-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 224 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,54 (s, 3H); 0,74 (m, 2H); 0,87 (s, 18H); 0,88 (t, 3H); 0,92 (m, 2H); 1,06 (d, H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,66 (dd, 1H)
222. Se hacen reaccionar 214 mg del compuesto 224 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 80 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5, 7,10(19),22-tetraen-24-ol 225a y 41 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-til)silil]oxi]-25-butil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 225b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 225a: \delta=0,03 ppm (s, 12H); 0,25 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (t, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,79 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
225b: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,77 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
223. Se hacen reaccionar 80 mg del compuesto 225a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 37 mg del compuesto del título 226a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,44 (m, 2H); 0,58 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,37 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
224. Se hacen reaccionar 41 mg del compuesto 225b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 17 mg del compuesto del título 226b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,26 ppm (m, 2H); 0,44 (m, 2H); 0,58 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (33 1H); 5,29 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
Ejemplo 35 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-Hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 231a y (5Z,7E, 22E)-(1S,3R,24R)-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 231b
225. Se hacen reaccionar 120 mg del compuesto 202 con 287 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 256 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-hexil-22-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-24-ona 227 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
226. Se hacen reaccionar 256 mg del compuesto 227 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 234 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-ilil] oxi]-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 228 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
227. Se hacen reaccionar 234 mg del compuesto 228 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 104 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 229 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,56 (s, 3H); 0,74 (m, 2H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 0,93 (m, 2H); 1,08 (d, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); }6,73 (dd, 1H)
228. Se hacen reaccionar 104 mg del compuesto 229 de manera análoga a como en 1523., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 37 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 230a y 35 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-hexil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 230b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 230a: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 3,77 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
230b: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,23 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,75 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,46 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
229. Se hacen reaccionar 37 mg del compuesto 230a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 17 mg del compuesto del título 231a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,58 (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,80 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
230. Se hacen reaccionar 31 mg del compuesto 230b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 10 mg del compuesto del título 231b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta=0,28 ppm (m, 2H); 0,46 (m, 2H); 0,59 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
Ejemplo 36 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-Heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 236a y (5Z,7E, 22E)-(1S,3R,24R)-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 236b
231. Se hacen reaccionar 300 mg del compuesto 205 con 573 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 556 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-heptil-22-hidroxi-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-24-ona 232 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
232. Se hacen reaccionar 305 mg del compuesto 232 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 278 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 233 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
233. Se hacen reaccionar 278 mg del compuesto 233 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 203 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil] oxi]-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 234 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,05 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,74 (m, 2H); 0,89 (s, 15H); 0,89 (t, 3H); 0,94 (m, 2H); 1,09 (d, H); 4,18 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H)
234. Se hacen reaccionar 200 mg del compuesto 234 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 80 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-25-heptil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 235a y 38 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1, 3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-heptil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 235b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 235a: \delta=0,04 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,86 (t, 3H); 0,86 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 3,75 (m, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
235b: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,53 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,76 (d, 1H); 4,17(m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,15 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
235. Se hacen reaccionar 75 mg del compuesto 235a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 51 mg del compuesto del título 236a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,26 ppm (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,50 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
236. Se hacen reaccionar 33 mg del compuesto 235b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 17 mg del compuesto del título 236b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,26 ppm (m, 2H); 0,44 (m, 2H); 0,56 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 3,76 (d, 1H); 4,16 (m, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,28 (s, 1H); 5,33 (dd, 1H); 5,45 (dd, 1H); 6,00 (d, 1H); 6,35 (d, 1H)
Ejemplo 37 (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-Octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 241a y (5Z,7E, 22E)-(1S,3R,24R)-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 241b
237. Se hacen reaccionar 250 mg del compuesto 208 con 500 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 432 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil) silil]oxi]-22-hidroxi-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7, 10(19)-trien-24-ona 237 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
238. Se hacen reaccionar 380 mg del compuesto 237 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 356 mg de (5Z,7E)-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 238 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
239. Se hacen reaccionar 356 mg del compuesto 238 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 310 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)-silil]oxi]-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ona 239 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,74 (m, 2H); 0,88 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 0,93 (m, 2H); 1,09 (d, H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,87 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,76 (dd, 1H)
240. Se hacen reaccionar 310 mg del compuesto 239 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 130 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-octil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ol 240a y 53 mg de (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-octil-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 240b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 240a: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,55 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,88(s, 18H); 1,04 (d, 3H); 3,79 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,86 (s, 1H); 5,18 (s 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
240b: \delta= 0,04 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,56 (s, 3H); 0,88 (t, 3H); 0,89 (s, 18H); 1,05 (d, 3H); 3,78 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,84 (s, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,25 (d, 1H)
241. Se hacen reaccionar 130 mg del compuesto 240a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 67 mg del compuesto del título 241a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,45 (m, 2H); 0,57 (5, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,36 (dd, 1H); 5,51 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,36 (d, 1H)
242. Se hacen reaccionar 53 mg del compuesto 240b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 16 mg del compuesto del título 241b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,28 ppm (m, 2H); 0,47 (m, 2H); 0,57 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,05 (d, 3H); 3,79 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,96 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,35 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
Ejemplo 38 [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24S)-25-(1-Octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 246a y [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R,24R)-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol 246b
243. Se hacen reaccionar 250 mg del compuesto 209 con 573 mg del aldehído 2 de manera análoga a como en 149., y se obtienen 550 mg de [5Z,7E,25(Z)]-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil-(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-22-hidroxi-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 242 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
244. Se hacen reaccionar 540 mg del compuesto 242 de manera análoga a como en 150., y se obtienen 476 mg de [5Z,7E,25(Z)]-(1S,3R)-22-acetoxi-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trien-24-ona 243 en forma de una espuma incolora, que se hace reaccionar ulteriormente de manera directa.
245. Se hacen reaccionar 476 mg del compuesto 243 de manera análoga a como en 151., y se obtienen 323 mg de [5Z,7E,22E,25(Z)]-(1S,3R)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19), 22-tetraen-24-ona 244 en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): \delta=0,06 ppm (s, 12H); 0,57 (s, 3H); 0,74 (m, 2H); 0,89 (s, 18H); 0,89 (t, 3H); 0,93 (m, 2H); 1,09 (d, H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,88 (s, 1H); 5,19(s, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,72 (dd, 1H)
246. Se hacen reaccionar 320 mg del compuesto 244 de manera análoga a como en 152., y después de cromatografía en presencia de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y hexano se obtienen consecutivamente 128 mg del compuesto 245a y 68 mg de [5Z,7E,22E,25(E)]-(1S,3R,24S)-1,3-bis[[dimetil(1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-25-(1-octenil)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraen-24-ol 245b en forma de espumas incoloras.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 245a: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,24 (m, H); 0,43 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,86 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,02 (d, 3H); 3,50 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,85 (s, 1H); 5,16 (s, 1H); 5,42 (m, 2H); 5,50 (m, 2H); 6,00 (d, 1H); 6,23 (d, 1H)
245b: \delta= 0,03 ppm (s, 12H); 0,24 (m, 2H); 0,43 (m, 2H); 0,54 (s, 3H); 0,87 (t, 3H); 0,87 (s, 18H); 1,03 (d, 3H); 3,48 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,83 (s, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,39 (m, 2H); 5,51 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,24 (d, 1H)
247. Se hacen reaccionar 48 mg del compuesto 245a de manera análoga a como en 154., y se obtienen 26 mg del compuesto del título 246a en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz_{1}CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,55 ppm (m, 2H); 0,58 (s, 3H); 0,69 (m, 2H); 0,90 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,53 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,47 (m, 2H); 5,52 (m, 2H); 6,01 (d, 1H); 6,37 (d, 1H)
248. Se hacen reaccionar 40 mg del compuesto 245b de manera análoga a como en 154., y se obtienen 16 mg del compuesto del título 246b en forma de una espuma incolora.
^{1}H-NMR (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}) \delta= 0,54 ppm (m, 2H); 0,59 (s 3H); 0,68 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,04 (d, 3H); 3,50 (d, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,97 (s, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40 (m, 2H); 5,51 (m, 2H); 6,01(d, 1H); 6,38 (d, 1H).

Claims (12)

1. Derivados de vitamina D de la fórmula general I,
41
en los que
Y_{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de flúor, cloro o bromo o un grupo -OCOR_{8}, en el que
R_{8} es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C,
Y_{2} significa un átomo de hidrógeno o un grupo -(CO)R_{9} en el que
R_{9} es un radical alifático o aromático con 1 a 12 átomos de C,
R_{1} y R_{2} significan en cada caso un átomo de hidrógeno, o en común un grupo metileno exocíclico,
R_{3} y R_{4} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o flúor, un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en común un grupo metileno o, en común con el átomo de carbono 20 cuaternario, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 3-7 miembros,
V y W significan en común un E-doble enlace o V significa un grupo hidroxilo y W significa un átomo de hidrógeno,
Q significa un grupo seleccionado entre -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{7}-, -CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH (OH)-,-CH_{2}-CH_{2}-CH(OH)-, -CH(OH)-CH_{2}-, -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OC_{2}H_{5})-, -CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-CH(OCOCH_{3})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(OCOC_{4}H_{9})-CH_{2}-, -CO-, -CO-CH_{2}, -CO-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}COCH_{2}-, -CH(Cl)-, -CH(Cl)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(Cl)-, -CH(NH_{2})-, -CH(NH_{2})CH_{2}-, -CH(N(CH_{3})_{2})-, -CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})-CH_{2}-CH(N(CH_{3})_{2})
-CH_{2}-, -CH(F)-, -CH(F)-CH_{2}-, -CH_{2}-CH(F)-CH_{2}, pudiendo los sustituyentes hidroxi estar situados en posición \alpha o en posición \beta,
Z significa un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, con hasta 12 átomos de carbono, que en posiciones arbitrarias puede tener grupos ceto, grupos \alpha- o \beta-hidroxilo, que a su vez pueden estar eterificados o esterificados, que puede tener grupos amino o átomos de flúor, cloro o bromo.
2. Derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Q significa una unidad de alquileno no ramificada y no sustituida con 1 ó 2 átomos de carbono y Z significa un radical 1-oxo-alquilo lineal.
3. Derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Q significa un radical -CH(OH)-CH_{2}-CH_{2}- y Z significa un radical 1-oxo-alquilo lineal.
4. Derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-acetil-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9, 10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E)-(1S,3R,22R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a-homo-9,10-secocolesta-5,7,10(19)-trieno-1,3,22-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-acetil-24-metoxi-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-propil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-butil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-pentil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-hexil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-heptil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-octil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-nonil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-24-metoxi-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol,
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-24-metoxi-25-(1-oxo-decil)-26,27-ciclo-24a,24b-dihomo-9,10-secocolesta-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3-diol.
5. Procedimiento para la preparación de los derivados de vitamina D de la fórmula general I, en el que un compuesto de la fórmula general II
42
en el que Y'_{1} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo protegido e Y'_{2} significa un grupo protector de hidroxi, se transforma por separación simultánea o sucesiva de los grupos protectores de hidroxi así como de ceto, y eventualmente por esterificación parcial o total de los grupos hidroxilo libres en el compuesto de la fórmula general I.
6. Utilización de los derivados de vitamina D de la fórmula general I para la preparación de medicamentos.
7. Utilización de los derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6 para la preparación de medicamentos destinados a la terapia de enfermedades cutáneas hiperproliferativas, prurito, enfermedades tumorales, precancerosas, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, asma, enfermedades autoinmunitarias, esclerosis múltiple, diabetes mellitus, SIDA, así como reacciones de rechazo en el caso de trasplantes autólogos, alógenos o xenógenos.
8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque los medicamentos se combinan además con otras sustancias activas como supresoras de inmunidad, tales como ciclosporina A, FK 506, rapamicina y anticuerpos Anti-CD 4.
9. Utilización de los derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6 para la preparación de medicamentos destinados a la terapia de la curación de una piel o herida atrófica, de la terapia del hiperparatiroidismo secundario, de la osteodistrofia renal así como de la osteoporosis senil o posterior a la menopausia, diabetes mellitus del tipo II y a la terapia de enfermedades degenerativas de los sistemas nerviosos periférico y central, así como también de la regulación del crecimiento de los cabellos.
10. Utilización de derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6, que antagonizan el efecto del calcitriol en células HL 60, para la terapia de hipercalcemias o enfermedades granulomatosas, de hipercalcemias paraneoplásicas, de hipercalcemia en el caso de hiperparatiroidismo, para el control de la fertilidad masculina y femenina, o como agentes estimulantes de inmunidad, así como en el caso del hirsutismo, para la terapia y la profilaxis de la arterioesclerosis y para la terapia de enfermedades inflamatorias.
11. Productos intermedios de la fórmula general XII dentro de la preparación de los derivados de vitamina D de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1:
43
en los que
R_{6} significa un grupo alquilo lineal o ramificado con hasta 11 átomos de carbono y K significa un grupo protector de ceto.
12. Producto intermedio de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque K representa 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 5,5-dimetil-1,3-dioxano o un dialcoxi-cetal.
ES98954292T 1997-10-01 1998-09-29 Nuevos derivados de vitamina d con anillos de ciclopropilo en las cadenas laterales, procedimientos y productos intermedios para su preparacion, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos. Expired - Lifetime ES2199472T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19744127 1997-10-01
DE19744127A DE19744127B4 (de) 1997-10-01 1997-10-01 Neue Vitamin D-Derivate mit Cyclopropylringen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199472T3 true ES2199472T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=7844754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98954292T Expired - Lifetime ES2199472T3 (es) 1997-10-01 1998-09-29 Nuevos derivados de vitamina d con anillos de ciclopropilo en las cadenas laterales, procedimientos y productos intermedios para su preparacion, asi como su utilizacion para la preparacion de medicamentos.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7071344B1 (es)
EP (1) EP1025082B1 (es)
JP (1) JP2001518462A (es)
CN (1) CN1214006C (es)
AT (1) ATE238987T1 (es)
AU (1) AU750011B2 (es)
CA (1) CA2305140A1 (es)
DE (2) DE19744127B4 (es)
DK (1) DK1025082T3 (es)
ES (1) ES2199472T3 (es)
HU (1) HUP0002479A3 (es)
IL (1) IL135364A (es)
PT (1) PT1025082E (es)
WO (1) WO1999016745A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
JP2002069003A (ja) * 2000-08-23 2002-03-08 Teijin Ltd ビタミンｄ誘導体を含有する骨吸収抑制剤
EP1342796A3 (en) * 2002-02-22 2004-01-02 Teijin Limited Compound for the treatment of paget's disease of bone
GB0307865D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
DE10317922B4 (de) * 2003-04-17 2009-11-26 Presearch Gmbh Verwendung eines Kombinationspräparates aus oralem Kontrazeptivum und Calcium/Vitamin D
CN1948283B (zh) * 2005-10-14 2010-12-29 台耀化学股份有限公司 维生素d衍生物的制备方法
JP6059716B2 (ja) 2011-06-03 2017-01-11 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション （２２Ｅ）−２−メチレン−２６，２７−シクロ−２２−デヒドロ−１α−ヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３誘導体
GB202016614D0 (en) 2020-10-20 2020-12-02 King S College London Compounds
CN116173217A (zh) * 2023-02-24 2023-05-30 浙江大学 维生素d受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3666587D1 (en) * 1985-08-02 1989-11-30 Leo Pharm Prod Ltd Novel vitamin d analogues
EP0412110B1 (en) 1988-04-21 1993-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4221961A1 (de) * 1992-06-30 1994-01-05 Schering Ag 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE4234382A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Schering Ag 25-Carbonsäure-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IL107185A (en) 1992-10-06 1998-02-22 Schering Ag Vitamin d, 25-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
DE4445045A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-13 Schering Ag 20-Fluor-substituierte Vitamin D-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Zwischenprodukte zur Darstellung der Verbindungen
IL118156A (en) * 1995-05-09 2001-08-26 Duphar Int Res Vitamin d compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU707942B2 (en) * 1995-06-14 1999-07-22 Schering Aktiengesellschaft New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
DE19619036A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-13 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
CN1214006C (zh) 2005-08-10
CA2305140A1 (en) 1999-04-08
JP2001518462A (ja) 2001-10-16
DE59808193D1 (de) 2003-06-05
EP1025082B1 (de) 2003-05-02
IL135364A (en) 2005-11-20
US7071344B1 (en) 2006-07-04
DE19744127A1 (de) 1999-04-15
HK1032389A1 (en) 2001-07-20
HUP0002479A2 (hu) 2000-12-28
ATE238987T1 (de) 2003-05-15
WO1999016745A1 (de) 1999-04-08
EP1025082A1 (de) 2000-08-09
CN1272840A (zh) 2000-11-08
DK1025082T3 (da) 2003-08-18
DE19744127B4 (de) 2006-10-05
US20050227951A1 (en) 2005-10-13
AU750011B2 (en) 2002-07-11
AU1147699A (en) 1999-04-23
HUP0002479A3 (en) 2001-07-30
PT1025082E (pt) 2003-09-30
IL135364A0 (en) 2001-05-20
US20030018194A1 (en) 2003-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2274116T3 (es) 1-alfa-hidroxi-2-metilenj-19-nor-pregnacalciferol y sus usos.
US6372731B1 (en) Vitamin D derivatives with C-25 substituents, process for their preparation, intermediate products and their use in preparing medicaments
RU2130926C1 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и профилактики
RO109939B1 (ro) Derivati ai vitaminei d, procedeu de preparare a acestora, compus intermediar si compozitie farmaceutica, pe baza de acesti derivati
ZA200201482B (en) New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments.
US5401732A (en) Vitamin D analogues
AU750011B2 (en) Novel vitamin D derivatives with cyclopropyl rings in the lateral chains, a method and intermediate products for the production thereof and the utilization thereof for producing medicaments
US6531459B1 (en) Vitamin D derivatives with phosphorus atoms in the side chains
ES2236830T3 (es) Derivados de la vitamina d3.
RU2253455C2 (ru) Применение производных витаминов d в лечении остеопороза и связанных заболеваний костей, а также новых производных витамина d3
JP2007532540A (ja) ２−アルキリデン１８，１９−ジノル−ビタミンｄ化合物
RU2223953C2 (ru) Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения
AU2002338672B2 (en) 3-desoxy-vitamin D3 analog esters
ES2358914T3 (es) 2-metileno-19,21-dinor-1alfa-hidroxi-bishomopregnacalciferol.
US9073885B2 (en) Vitamin D3 lactone derivatives
EP0927721A1 (de) Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19758119C1 (de) Neue Vitamin D-Derivate mit Phosphoratomen in den Seitenketten, Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20030130241A1 (en) Methods of treatment using 3-desoxy vitamin D3 analogs