ES2199802T3 - Utilizacion de un extracto de serenoa repens para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento del cancer de prostata. - Google Patents

Abstract

Utilización de un extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de forma simultánea, separada o extendida en el tiempo, con una prostatectomía, una radioterapia, y/o una hormonoterapia, con vistas a la prevención y/o al tratamiento del cáncer de próstata.

Description

Utilización de un extracto de Serenoa Repens para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de próstata.

La presente invención se refiere al campo del tratamiento del cáncer de próstata que, hasta el presente, descansa en varias vías terapéuticas dependientes del grado de evolución de la enfermedad. El tratamiento hormonal del cáncer metastático de próstata que ha franqueado la cápsula, se apoya desde ahora principalmente en varias categorías de medicamentos que actúan a niveles diferentes del eje hipotálamo-gonádico.

La eficacia y los límites de los tratamientos hormonales están actualmente más o menos definidos. Estos límites están fijados a la vez por los efectos secundarios, en particular vasculares para los estrógenos a grandes dosis y sexuales, gástricos y pulmonares para los antiandrógenos, y por la aparición de resistencias de entrada o secundarias.

La actitud actual parece enfocarse, por lo menos en la fase inicial del tratamiento, alrededor del bloqueo androgénico completo (inhibición de la secreción testicular de andrógenos e inhibición de la actividad de los andrógenos residuales sobre el órgano diana). En efecto, la ausencia de certidumbre absoluta sobre el interés de proseguir esta asociación a largo plazo hace a veces preferir un bloqueo androgénico completo en el momento de la puesta en marcha de un tratamiento por un agonista de la LHRH, a fin de prevenir las subidas iniciales con prosecución ulterior del agonista solo.

El pronóstico de los cánceres de próstata evolucionados y la androgenodependencia de una gran mayoría de ellos, incita a erradicar completamente lo máximo posible el ambiente androgénico, comprendido el suprarrenal. La superioridad de un tratamiento combinado a largo plazo (castración quirúrgica o agonista de la LHRH asociado a una terapéutica antiandrógeno) sobre la duración de vida está cada vez más confirmada.

Cualquiera que sea el tratamiento hormonal inicial aplicado, la respuesta sobrepasa raramente dos años hasta la instalación de la fase de hormonorresistencia. Ni el cambio de hormonoterapia, ni el recurso a la quimioterapia, han permitido hasta el presente prolongar de forma significativa la media de supervivencia que sigue siendo del orden de dieciocho meses.

La hormonoterapia, con el fin de suprimir las hormonas responsables del crecimiento tumoral, implica generalmente la administración de agonistas LHRH solos o asociados con unos agentes antiandrógenos (ver por ejemplo la patente FR 2 465 486).

Las células cancerosas de próstata pueden también ser parcialmente eliminadas por radioterapia y/o por intervenciones quirúrgicas.

Para tratar el cáncer de próstata, el práctico dispone por tanto hasta el presente de varios medios de intervención. Se mencionará en primer lugar la cirugía, después los análogos de la LHRH, y por último los antiandrógenos utilizados o bien en asociación con la castración médica o quirúrgica o bien en monoterapia, y finalmente la radioterapia.

Sin embargo ninguno de estos medios se considera perfectamente satisfactorio actualmente. Si se sabe que la hormonosensibilidad justifica el uso de la hormonoterapia, los estudios realizados hasta el presente no permiten definir de forma precisa las modalidades óptimas de la relación beneficio/riesgo.

En efecto, la castración química provoca la impotencia y el descenso de la líbido, pudiendo este efecto ser reversible al final del tratamiento pero con riesgo de recidiva a más o menos largo plazo.

La presente invención constituye una mejora determinante en el tratamiento del cáncer de próstata. La misma prevé más particularmente la utilización de un extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de forma simultánea, separada o extendida en el tiempo, con una prostatectomía, una radioterapia, y/o una homonoterapia, con vistas al tratamiento o a la prevención del cáncer de próstata.

En el marco de la presente invención, se ha observado que el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens, desempeñaba la función de un inductor de apoptosis, que permite el tratamiento en primera intención antes de cirugía o radioterapia, a fin de evitar las diseminación del tumor por el exterior de la cápsula prostática.

Además, el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens asociado a un tratamiento hormonal, permite con el final del tratamiento hormonal controlar la progresión tumoral por la inducción de la muerte celular. Dicho tratamiento secuencial permite mejorar considerablemente la relación beneficio/riesgo.

Finalmente, después de la prostatectomía y/o después de la radioterapia, el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens retarda la progresión de las células cancerosas que hubieran escapado al tratamiento.

Para ilustrar el tratamiento hormonoterápico asociado a la administración del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens según la invención, se mencionarán en primer lugar los agonistas o antagonistas de la LHRH, en particular la triptorelina, la leuprorelina, la nafarelina, la goserelina, la buserelina, así como los agentes antiandrógenos no esteroides tales como la flutamida, la nilutamida o también la bicalutamida.

Según una variante ventajosa de la presente invención, dicho medicamento es administrado en asociación con un antiandrógeno asociado a un agonista o a un antagonista de LHRH.

El extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens, ha sido utilizado hasta el presente para tratar la hiperplasia benigna de la próstata. En el marco de la presente invención, se ha constatado de forma inesperada que el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens podía de hecho desempeñar la función de un inductor de apoptosis de las células estromales y epiteliales prostáticas.

A consecuencia de estas observaciones se han realizado varios ensayos clínicos, que han permitido situar el interés del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens en el arsenal terapéutico utilizado para el tratamiento del cáncer de próstata.

Conviene recordar que el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens es un extracto titulado obtenido a partir de Serenoa Repens (Sabal Serrulata, Saw
Palmeto).

Este extracto se obtiene más particularmente con la ayuda de solventes hidrófobos tales como CO_{2} supercrítico o de hexano. Dicho extracto no contiene fitoestrógenos, lo que le diferencia de las isoflavonas de soja o de cualquier otro fitoestrógeno como los descritos por ejemplo en New England J. of Medecine Vol 339 (12) p. 785-791.

Este extracto puede ser titulado en ácidos grasos libres (ácidos láurico+oléico=65%) y en alcoholes grasos trazadores de la parte insaponificable (0,2%). Para una descripción más completa del procedimiento de fabricación de dicho extracto, se podrá por ejemplo hacer referencia a la descripción de la patente FR 2 480 754.

A título de ejemplos no limitativos, la invención será ilustrada por los tres ensayos clínicos positivos cuyos protocolos son enunciados a continuación.

1^{er} estudio

El extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens ha sido utilizado a la dosis de 320 mg administrado tres veces por día.

Los pacientes son hombres de una edad de 50 a 75 años, con un cáncer de próstata localizado (estado T1C, T2A y T2B) detectado por biopsia positiva.

Este estudio ha mostrado en los grupos tratados por extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens un aumento significativo de la muerte celular
con respecto a un grupo no tratado (en espera de
cirugía).

Con respecto a los pacientes tratados por LHRH y antiandrógeno durante este mismo período de tres meses, el efecto sobre la apoptosis ha sido similar (aumento significativo del índice apoptótico), pero en los grupos tratados por extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens la calidad de vida ha sido mantenida más particularmente en lo que concierne a la sexualidad (evaluada por un cuestionario apropiado y
validado).

2º estudio

El extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens ha sido administrado a la dosis diaria de 960 mg durante seis meses a unos pacientes al final de un tratamiento hormonal de tres meses.

En un grupo testigo que no ha recibido tratamiento de sustitución, al cabo de seis meses, se obtiene una diferencia significativa sobre el porcentaje de escape biológico, lo que demuestra un interés del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens para un tratamiento secuencial.

Teniendo en cuenta estos resultados, se ha emprendido un estudio a largo plazo sobre cinco años, cuyo protocolo está indicado a continuación.

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3^{er} estudio

Después de radioterapia o prostatectomía radical, en algunos pacientes, debido a la dificultad de intervención quirúrgica ligada al acceso difícil, es necesario un tratamiento complementario para controlar la evolución de las células no eliminadas. En general, después de cirugía, se observa un período de espera sin tratamiento, durante el cual la inocuidad del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens ha sido aprovechado para ser administrado durante cinco años a la dosis de 640 mg/día.

Los resultados de este estudio son comparados en términos de beneficio (riesgo de escape y recidiva) con los pacientes que no han recibido ningún tratamiento.

Cada año se efectúa un control, en caso de necesidad se sustituye un tratamiento hormonal.

Estos estudios clínicos ilustran el posicionamiento terapéutico del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens como inductor de apoptosis en los tratamientos neoadyuvantes.

Se precisará finalmente que el extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens puede ser utilizado en el marco de la presente invención en diversas formas de preparaciones farmacéuticas. Puede tratarse en particular de píldoras o de cápsulas.

El extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens constituye por consiguiente un inductor de apoptosis utilizable o bien en primera intención para la prevención o para el tratamiento de un cáncer incipiente, o bien en tratamientos secuenciales de hormonoterapia.

La invención se extiende también a la utilización del extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado en el marco de un tratamiento asociado, en particular con la hormonoterapia. Los estudios clínicos han objetivado la buena tolerancia y la eficacia de este inductor utilizable solo, pero cuyos efectos complementarios a los tratamientos hormonales mejoran netamente la terapia.

El extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens constituye por tanto un neoadyuvante utilizable en el tratamiento del cáncer de próstata en todas las fases de desarrollo de la enfermedad, solo o asociado con otros tratamientos existentes y más particularmente con los tratamientos que implican unos agonistas o antagonistas de la LHRH.

Claims (4)

1. Utilización de un extracto lípido-esterólico de Serenoa Repens para la fabricación de un medicamento destinado a ser administrado aisladamente o en asociación, de forma simultánea, separada o extendida en el tiempo, con una prostatectomía, una radioterapia, y/o una hormonoterapia, con vistas a la prevención y/o al tratamiento del cáncer de próstata.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho medicamento está destinado a ser administrado en asociación con un agonista o antagonista de la LHRH, en particular la triptorelina, la leuprorelina, la nafarelina, la goserelina, y la buselerina.

3. Utilización según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el medicamento es administrado en asociación con un antiandrógeno no esteroideo, en particular, la flutamida, la nilutamida y/o la bicalutamida.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque dicho medicamento es administrado en asociación con un antiandrógeno asociado a un agonista o un antagonista de LHRH.