ES2199852T3 - Material de sellado para protesis vasculares. - Google Patents
Material de sellado para protesis vasculares.Info
- Publication number
- ES2199852T3 ES2199852T3 ES00956694T ES00956694T ES2199852T3 ES 2199852 T3 ES2199852 T3 ES 2199852T3 ES 00956694 T ES00956694 T ES 00956694T ES 00956694 T ES00956694 T ES 00956694T ES 2199852 T3 ES2199852 T3 ES 2199852T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dextran
- urea
- formaldehyde
- mixture
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003566 sealing material Substances 0.000 title claims description 22
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 85
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 5
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 40
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 241000192130 Leuconostoc mesenteroides Species 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012196 polytetrafluoroethylene based material Substances 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000565 sealant Substances 0.000 abstract 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 65
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 14
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 11
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SSBRSHIQIANGKS-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=O.OS(O)(=O)=O SSBRSHIQIANGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 4
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 229920001807 Urea-formaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=C MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- ODGAOXROABLFNM-UHFFFAOYSA-N polynoxylin Chemical compound O=C.NC(N)=O ODGAOXROABLFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 3
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 108010038082 heparin proteoglycan Proteins 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001627205 Leuconostoc sp. Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1r,3s,4r,5r,8s)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-4-[[(1r,3r,4r,5r,8s)-8-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-sulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-5-hydroxy-2-( Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]2OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H]4OC[C@H]3O[C@H](O)[C@@H]4O)[C@@H]1O)OS([O-])(=O)=O)[C@@H]2O ZNOZWUKQPJXOIG-XSBHQQIPSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- -1 dextran glycerin glycoside Chemical class 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Sealing Material Composition (AREA)
Abstract
Una composición de sellado biorreabsorbible para revestir un implante prostético, que comprende un polímero obtenible mediante el entrecruzamiento de moléculas de dextrano por condensación de formaldehído y urea.
Description
Material de sellado para prótesis vasculares.
La presente invención se refiere a un
revestimiento o material de sellado no gelatinoso para prótesis
vasculares porosas, y a un procedimiento para elaborar este
revestimiento o material de sellado.
Las prótesis vasculares porosas construidas a
partir de textiles (como el poliéster) normalmente son de tejido o
de punto, y en última instancia cuentan con tejidos huésped que
penetran en los espacios entre los hilos. Para funcionar a largo
plazo, la prótesis debe, por lo tanto, adquirir porosidad, mientras
que durante el implante, el sangrado a través de la pared de la
prótesis debe evitarse o al menos limitarse hasta un nivel
aceptable.
En el pasado, este dilema se resolvió empapando
una prótesis porosa textil en la sangre del paciente, que se
coagulaba para formar un sello. Este procedimiento de
pre-coagulación supone un consumo de tiempo, expone
a la prótesis a una contaminación potencial y puede resultar
inefectivo en pacientes con una capacidad de coagulación reducida
(tanto una coagulación sanguínea espontánea reducida como mediante
la administración de medicación anti-plaquetaria o
anti-trombótica).
Más recientemente, las prótesis vasculares se han
pre-sellado con una variedad de materiales
biorreabsorbibles. Los materiales de sellado probados hasta la
fecha tienden a basarse en proteínas, como el colágeno, la gelatina
o la albúmina. Los agentes de entrecruzamiento como el
glutaraldehído, formaldehído, carbodiamida o isocianatos se han
usado para volver insolubles a las proteínas, y puede mencionarse
la Patente Europea EP-B-0.183.365;
y las Patentes de Estados Unidos
US-A-4.747.848 y
US-A-4.902.290, en las que se
describe la preparación de materiales de sellado entrecruzados
basados en gelatina. La hidrólisis o ataque enzimático en el tejido
huésped ha degradado o eliminado gradualmente el material de
sellado del material textil para permitir el necesario crecimiento
interno del tejido.
Los materiales de sellado basados en proteínas de
la técnica anterior se derivan de fuentes animales o humanas, que
crean el potencial de transmisión de infecciones. Esto ha sido de
especial importancia en el seguimiento de la transmisión del BSF a
los humanos, lo que ha elevado enormemente la preocupación pública
acerca de la seguridad de los implantes derivados de animales.
Adicionalmente, aunque algunos materiales, como la gelatina, se
producen en cantidades comerciales grandes y se mezclan para dar
una alta consistencia entre lotes, la elaboración a partir de
materias primas naturales siempre posee un potencial de
variabilidad que crea incertidumbre en lo concerniente a la
actuación del injerto.
La Patente de Estados Unidos
US-B-1229 describe una composición
de un material de sellado biorreabsorbible no derivada de animales,
pero basada en dextrano entrecruzado. El dextrano se produce
mediante un procedimiento de fermentación que usa la bacteria
Leuconostoc mesenteroides, que crece en una fuente de
energía basada en azúcar, como la sacarosa. La hidrólisis parcial
del producto de fermentación da lugar a dextranos de un peso
molecular definido. Éstos se han usado ampliamente como sustitutos
de plasma, con un peso molecular típico de 40.000.
Los dextranos de este peso molecular son
libremente solubles en agua. Para formar un material de sellado
para implantes útil, los dextranos deben hacerse insolubles. No
obstante, los dextranos no se entrecruzan fácilmente, ya que poseen
sitios reactivos limitados para formar enlaces intermoleculares.
Los grupos disponibles con casi exclusivamente grupos hidroxilo
(OH).
La Patente Británica N° 854.715 describe la
formación de un polímero basado en dextrano mediante el uso de
epiclorhidrina. No obstante, el procedimiento basado en
epiclorhidrina forma uniones entrecruzadas muy estables, de modo
que el polímero resultante es resistente a los ataques tanto
enzimático como hidrolítico y no se biodegrada. El dextrano
entrecruzado de epiclorhidrina es, por lo tanto, inadecuado como
material de sellado para implantes vasculares, ya que no es
biorreabsorbible y no permitiría el crecimiento interno del tejido
en el periodo de tiempo requerido. La Patente Europea
EP-B-0.183.365 y la Patente de
Estados Unidos US-A-4.747.848
describen un material de sellado basado en gelatina, en el que el
tiempo de reabsorción es controlable.
Para superar este problema, se ha producido un
nuevo polímero basado en dextrano, que es biorreabsorbible por
hidrólisis en el periodo de tiempo de interés.
La presente invención proporciona una composición
de un material de sellado biorreabsorbible que comprende un
polímero formado por reacción entre dextrano, formaldehído y urea.
Mientras que el polímero de dextrano es insoluble el polímero se
forma con enlaces suficientemente lábiles como para permitir la
reabsorción a una velocidad apropiada para el crecimiento interno
del tejido. Además, cuando el polímero entrecruzado se descompone,
lo hace en productos sencillos, los cuales poseen un peso molecular
bajo, y el cuerpo puede asimilarlos fácilmente.
El término "dextrano", según la presente
invención, incluye al dextrano presente en la naturaleza
(especialmente el obtenido mediante fermentación de microorganismos
tales como Leuconostoc sp.), así como a los derivados de
dextrano que contienen grupos hidroxilo hidrófilos, por ejemplo el
dextrano parcialmente despolimerizado, el glicósido de glicerina de
dextrano o el hidrodextrano. También se incluyen las formas
modificadas de dextrano que contienen otros grupos reactivos, por
ejemplo, grupos carboxilo, sulfónico, sulfato, amino o amino
sustituidos. Puede mencionarse al carboximetildextrano y al sulfato
de dextrano como ejemplos de dextrano modificado. También pueden
usarse mezclas de diferentes dextranos (según se define en la
presente invención), por supuesto, cuando sea apropiado.
El polímero descrito en la presente invención se
forma en agua o en un disolvente acuoso. Por lo tanto, es esencial
que el dextrano elegido como reactivo inicial sea soluble en agua o
se encuentre en forma de partículas hinchadas.
Pueden usarse los dextranos que poseen un peso
molecular de entre 10.000 y 100.000, en concreto entre 20.000 y
80.000, especialmente entre 30.000 y 60.000. Preferiblemente, el
dextrano usado en la invención posee un peso molecular típico de
aproximadamente 40.000.
Desde un punto de vista, por lo tanto, la
presente invención proporciona un procedimiento de formación de
dextrano polimerizado para su uso como revestimiento biodegradable
para un implante prostético, procedimiento que comprende:
a) exposición de una disolución acuosa de
dextrano a entre 2 y 25 (% en peso) de urea, dejando que la urea
entre en la disolución para formar una mezcla;
b) exposición de la mezcla de la etapa a) al
formaldehído;
c) calentamiento de la mezcla de la etapa b) a
temperaturas entre 20 y 250°C durante un tiempo suficiente para
permitir que tenga lugar la polimerización.
El formaldehído se añade convenientemente en
forma de formalina (una disolución acuosa al 37% de hidrato de
formaldehído). Alternativamente, sería posible borbotear
formaldehído gas a través de la mezcla de la etapa (a) para lograr
la reacción requerida. La cantidad de formaldehído requerida puede
determinarse estequiométricamente en función de la cantidad de urea
añadida en la etapa (a). Se ha encontrado que la cantidad de
formaldehído equivalente a entre 50 y 100% (en peso) con respecto a
la cantidad de urea consigue el resultado requerido, prefiriéndose
entre 70 y 80% (en peso). Usualmente, un periodo de tiempo de
entre cinco y 60 minutos es suficiente para permitir que tenga
lugar la reacción de entrecruzamiento.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para producir un implante no poroso
mediante la impregnación o revestimiento de un material flexible
con una mezcla de dextrano, urea y formaldehído, y la incubación de
dicho material impregnado a temperaturas de entre 20°C y 250°C
durante un intervalo de tiempo suficiente para facilitar el
entrecruzamiento de dicho dextrano. El material flexible a
impregnar o revestir será usualmente una tela macroporosa (por
ejemplo un tejido de punto). No obstante, los materiales
no-porosos o microporosos pueden revestirse del
mismo modo, con el material de sellado que reduce la pérdida de
sangre después de la sutura.
Preferiblemente, la temperatura elegida oscila
entre 30°C y 200°C, por ejemplo entre 45°C y 160°C.
El material flexible poroso a tratar en la
presente invención puede ser de cualquier tipo o construcción
convencional. El tejido de punto de poliéster (por ejemplo,
DACRON®) o la tela merecen una mención especial, así como los
materiales basados en PTFE. Adicionalmente, el PTFE expandido puede
revestirse según se describe, ya que aunque el material en sí mismo
es no-poroso, el implante introducirá la porosidad
cuando el cirujano lo cosa en su sitio. El implante puede
simplemente sumergirse en la mezcla de reacción, o bien puede
mojarse selectivamente con ésta (por ejemplo, el implante puede
colocarse en una matriz y "rodar" sobre la superficie de la
mezcla de reacción para revestir únicamente la superficie externa).
Opcionalmente, puede usarse presión para asegurar la penetración
de la mezcla de reacción en los intersticios de un implante
poroso.
En un aspecto adicional, la invención también
proporciona un implante protético impregnado o revestido con el
material de sellado biorreabsorbible de la invención. El implante
puede ser, por ejemplo, un implante de poliéster de punto.
Para evitar que el material de sellado se seque
sobre el implante y se vuelva frágil en almacenamiento, resulta
ventajoso plastificar el implante tratado con un agente
biocompatible como el glicerol. Esto se logra preferiblemente
tratando los implantes sellados con glicerol después de entrecruzar
el dextrano. El exceso de glicerol puede eliminarse mediante
enjuague con alcohol. Entre los alcoholes adecuados se incluyen el
etanol, metanol y propano, pero también pueden usarse otros
alcoholes.
Tal y como se ha descrito anteriormente, el
implante tratado puede plastificarse. Alternativamente, o
adicionalmente, el implante puede someterse a una etapa de
esterilización separada, por ejemplo, mediante exposición a
irradiación \gamma. La esterilización puede no requerirse si el
implante y el revestimiento se han formado en condiciones
estériles.
El mecanismo principal de polimerización implica
una reacción de condensación de urea/formaldehído, en la que la
aplicación de altas temperaturas y agua favorece la polimerización
del reactivo de dextrano. Las reacciones de condensación
subsiguientes implican a los grupos hidroxilo primarios presentes
en la molécula de dextrano. Debido a los pequeños niveles de urea y
formaldehído requeridos para provocar las reacciones, se creía que
el procedimiento necesitaba únicamente de uniones de condensado
urea-formaldehído para dar lugar a unos buenos
parámetros de entrecruzamiento. Los enlaces formados
subsiguientemente se identificaron como enlaces éter reactivos, los
cuales se sometieron a una degradación hidrolítica. Diversas formas
de análisis, como RMN y FTIR (espectrofotometría de IR por la
transformada de Fourier) han confirmado que los productos de
degradación son de bajo peso molecular y probablemente comprenden
unidades azucaradas, urea, formaldehído y pequeños complejos de los
últimos componentes. Por supuesto, es posible modificar los grupos
hidroxilo disponibles en el dextrano para su reacción (véase por
ejemplo la Patente Europea
EP-B-0.183.365).
El uso de sulfato de dextrano resulta deseable,
ya que el polímero entrecruzado así producido contiene grupos
sulfato disponibles para unirse, por ejemplo, a los sitios de unión
de heparina del factor de crecimiento de los fibroblastos. Los
factores de crecimiento de los fibroblastos forman una gran familia
de proteínas multifuncionales relacionadas estructuralmente, que
regulan diversas respuestas biológicas y se han implicado en muchos
eventos de desarrollo y regenerativos, entre los que se incluyen
la organización axial, la organización mesodérmica, la organización
queratinocítica y el desarrollo cerebral. Estos compuestos ejercen
de mediadores de las funciones celulares, al unirse a los
receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos, que los
las tirosina quinasas de las proteínas. Los receptores del factor
de crecimiento de los fibroblastos se activan por oligomerización,
y tanto esta activación como las respuestas biológicas estimuladas
por el factor de crecimiento de los fibroblastos requieren la
presencia de moléculas "similares a la heparina" así como del
factor de crecimiento de los fibroblastos.
Las heparinas son cadenas de polisacáridos
lineales; típicamente, éstas se sulfatan heterogéneamente en los
azúcares L-idurónico y D-glicosamino
alternados. Recientemente, se ha emprendido una revisión de los
complejos moleculares del factor de crecimiento de los fibroblastos
asociados con azúcares similares a la heparina (DiGabriele y
colaboradores, 1998; ISSN 0028-0836). Los sulfatos
de heparina, los componentes polisacáridos
N-sulfatados de los proteoglicanos, son
constituyentes comunes de las superficies celulares y de la matriz
extracelular. La cadena polisacárida de sulfato de heparina posee
un diseño molecular único, en el que los clústeres de los restos de
azúcar N y O-sulfatado, separados por regiones de
baja sulfatación, determinan las propiedades de unión específicas
de las proteínas. Los datos de los que se dispone indican que las
secuencias de unión específicas del sulfato de heparina
relativamente largas pueden inducir aun cambio conformacional en el
factor de crecimiento básico de los fibroblastos, lo que expone un
sitio en la proteína que es reconocido por los receptores de
transducción de señal. También se ha sugerido que el núcleo
proteico de sulfato de heparina-proteoglicanos de
la membrana de plasma puede participar en el procedimiento de
señalización celular (Gallagher, 1994; ISSN
0939-4974).
Las cadenas de sulfato de heparina se fijan a
diversos núcleos proteicos, que determinan la posición del
proteoglicano en la membrana celular y la matriz extracelular. Las
diversas funciones del sulfato de heparina, que oscilan entre el
control de la coagulación sanguínea y la regulación del crecimiento
y adhesión celular, dependen de la capacidad de las cadenas para
activar los ligandos de proteínas, tales como antitrombina III y
los miembros de la familia del factor de crecimiento de los
fibroblastos. Estas propiedades se están explotando actualmente en
el desarrollo de sulfatos de heparina sintéticos como
anticoagulantes y promotores de la cicatrización de las heridas.
Los simulacros orgánicos inversos de los sacáridos activadores del
factor de crecimiento posiblemente podrían diseñarse para suprimir
el crecimiento tumoral y prevenir la reestenosis tras la
angioplastia de los vasos coronarios (Stringer y Gallagher, 1997;
ISSN 1357-2725). Investigadores anteriores también
han descrito la teoría de que los receptores del factor de
crecimiento de los fibroblastos podrían activarse directamente
mediante un espectro de ligandos mucho más amplio, incluyendo al
proteoglicano de sulfato de heparina y las moléculas de adhesión
celular, así como los compuestos sulfonados relacionados (Green y
colaboradores, 1996; ISSN 0265-9247). En 1994 ya
había grupos de investigación dedicados a investigar las áreas que
podrían ayudar al diseño de oligosacáridos sulfonados sintéticos
destinados a mejorar la biodisponibilidad del factor de crecimiento
de los fibroblastos cuando se administran in vivo como
agentes terapéuticos (Coltrini y colaboradores, 1994; ISSN
0264-6021). Así, Belford y colaboradores (1993), en
Journal of Cellular Physiology 157: 184-189
describe la capacidad de diversos polianiones derivados de
animales, plantas y bacterias, sí como polianiones sintéticos, para
competir con la heparina por la unión del factor de crecimiento de
los fibroblastos ácidos, y relaciona esto con su capacidad para
potenciar las acciones mitogénica y neurotrófica de este factor. Se
mostró que el sulfato de dextrano, el
kappa-carragenano, sulfato de pentosano, sulfonato
de polianetol, heparina y fucoidina competían por el sitio de
unión de la heparina en un factor de crecimiento de fibroblastos a
concentraciones relativamente bajas (<50 \mug/ml). Se
describen los efectos diferenciales de estos polianiones en la
potenciación de las actividades biológicas del factor de
crecimiento de los fibroblastos en relación con su capacidad para
competir por el sitio de unión de la heparina de un factor de
crecimiento de fibroblastos. De manera similar, Hoover y
colaboradores (1980) (en Circulation Research 47:
578-583) estudió los efectos in vitro de la
heparina sobre el crecimiento de las células del músculo liso
aórtico de las ratas. Los resultados mostraron que existía una
interacción altamente específica entre la molécula y el tipo de
célula, es decir, otros polianiones. Lo que se sugería era que la
heparina y el sulfato de dextrano relacionado podrían de alguna
manera unirse a determinados factores responsables del crecimiento
celular y la proliferación subsiguiente.
Se ha demostrado recientemente que la
glicosilación no-enzimática del factor de
crecimiento de los fibroblastos hace descender la actividad
mitogénica del factor de crecimiento básico de los fibroblastos. La
pérdida de esta bioactividad se ha implicado en la cicatrización de
las heridas deterioradas y en los fenómenos microangiopáticos de
la diabetes mellitus. Además de la localización intracelular, el
factor de crecimiento básico de los fibroblastos se distribuye
ampliamente en la matriz extracelular, unida principalmente a los
proteoglicanos de sulfato de heparina. Nissen y colaboradores
(1999) midieron el efecto de la glicosilación
no-enzimática sobre el factor de crecimiento básico
de los fibroblastos unido a la heparina, sulfato de heparina y
compuestos relacionados (véase Biochemical Journal 338:
637-642). Cuando se añadía heparina al factor de
crecimiento básico de los fibroblastos antes de la glicosilación
no-enzimática, la actividad mitogénica y la
afinidad de la heparina por el factor de crecimiento básico de los
fibroblastos se evitaban casi completamente. El sulfato de
heparina, la heparina de baja masa molecular y el polisacárido,
sulfato de dextrano, demostraron un efecto protector similar.
La invención se describe adicionalmente a
continuación mediante los siguientes ejemplos no limitantes (junto
con un ejemplo comparativo).
Se añadieron 90 ml de agua a 50 g de dextrano de
peso molecular 40.000 y se mezclaron manualmente para ayudar al
dextrano a entrar en la disolución. A continuación, la mezcla se
colocó en un agitador magnético y se dejó agitar continuadamente
durante 15 minutos, o hasta que la disolución se mostrase
transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 5 g de urea al dextrano
solubilizado y la mezcla se colocó de nuevo en el agitador
magnético durante otros 15 minutos, para asegurar que la urea
entrase en disolución con el dextrano. Finalmente, se añadieron 10
ml de formalina (una disolución acuosa al 38% (p/v) de hidrato de
formaldehído) que daban lugar a 3,8 g de formaldehído, para
completar la mezcla, que se dejó agitar nuevamente durante 15
minutos. Esta mezcla se impregnó en implantes de poliéster de punto
mediante procedimientos de vacío.
Se formaron geles colocando los implantes
impregnados de dextrano en un horno a 150°C durante 12 horas.
Durante este tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento.
Los implantes se lavaron durante un mínimo de cuatro horas, para
asegurar la eliminación de cualquier residuo de formaldehído. Los
implantes acabados se suavizaron mediante la exposición a 100% de
glicerol durante 10 minutos, seguida de un lavado con alcohol para
eliminar cualquier exceso de glicerol. A continuación, los
implantes de dejaron secar al aire.
Se añadieron 92 ml de agua a 40 g de dextrano de
peso molecular 40.000 y se mezclaron manualmente para ayudar al
dextrano a entrar en la disolución. A continuación, la mezcla se
colocó en un agitador magnético y se dejó agitar continuadamente
durante 15 minutos, o hasta que la disolución se mostrase
transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 4 g de urea al dextrano
solubilizado y la mezcla se colocó de nuevo en el agitador
magnético durante otros 15 minutos, para asegurar que la urea
entrase en disolución con el dextrano. Finalmente, se añadieron 8
ml de formalina (una disolución acuosa al 38% (p/v) de hidrato de
formaldehído) que daban lugar a 3,04 g de formaldehído, para
completar la mezcla, que se dejó agitar nuevamente durante 15
minutos. Los implantes de poliéster de punto se impregnaron a vacío
con esta mezcla.
Se formaron geles colocando los implantes
impregnados de dextrano en un horno a 50°C durante 12 horas.
Durante este tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento.
Los implantes se lavaron durante un mínimo de cuatro horas, para
asegurar la eliminación de cualquier residuo de formaldehído. Los
implantes acabados se suavizaron mediante la exposición a 80% de
glicerol (v/v, en agua) durante 10 minutos, seguida de un lavado
con alcohol para eliminar cualquier exceso de glicerol. A
continuación, los implantes de dejaron secar al aire.
| Dextrano (g) | Sulfato de | Urea (g) | Formaldehído (ml) | Agua (ml) |
| Dextrano (g) | ||||
| 10 | 0 | 1 | 2 | 18 |
| 9 | 1 | 1 | 2 | 18 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 18 |
| 7 | 3 | 1 | 2 | 18 |
| 6 | 4 | 1 | 2 | 18 |
| 5 | 5 | 1 | 2 | 18 |
\newpage
Se pesó dextrano de peso molecular 40.000 y se
añadió el peso correspondiente de sulfato de dextrano de peso
molecular similar. Se añadió el nivel correcto de agua y se
mezclaron las sustancias profusamente hasta que resultaron
transparentes. Se mezcló nuevamente la urea antes de la adición
final de formaldehído. La preparación completa se mezcló
adicionalmente para asegurar una solubilización completa. Los geles
se formaron cuando la mezcla completa se colocó en un horno durante
un periodo de tiempo especificado. A continuación, las mezclas se
lavaron durante 3 horas en un corriente continua de agua.
El análisis correspondiente (cromatografía fónica
Dionex) para investigar la presencia de grupos sulfato en cada una
de las muestras mostró una detección significativa de sulfatación,
con los menores niveles presentes en la muestra 1 (1 g de sulfato
de dextrano) y los mayores en la muestra 5 (5 g de sulfato de
dextrano). Se propuso que el sulfato de dextrano había quedado
atrapado en la red de cadenas de dextrano entrecruzadas, para
formar una red interpenetrante con potencial para ofrecer la
sulfatación correspondiente a los geles, para su subsiguiente
fijación a los factores de crecimiento. A partir de los resultados,
podrían prepararse diversos geles sulfatados; véanse los Ejemplos
4 a 7.
Se añadieron 90 ml de agua a una mezcla de 30 g
de dextrano de peso molecular 40.000 y 20 g de sulfato de dextrano
de peso molecular 40.000, y se mezclaron manualmente para ayudar a
las dos formas de dextrano a entrar en disolución entre sí. A
continuación, la mezcla se colocó en un agitador magnético y se
dejó agitar continuadamente durante 15 minutos, o hasta que la
disolución se mostrase transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 5 g de urea y la mezcla se
colocó de nuevo en el agitador magnético durante otros 15 minutos,
para asegurar que la urea entrase en disolución con las dos
especies de dextrano. Finalmente, se añadieron 10 ml de
formaldehído para completar la mezcla, que se dejó agitar
nuevamente durante 15 minutos.
Se formaron geles colocando la mezcla de dextrano
en un horno a 50°C durante un mínimo de 12 horas. Durante este
tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento. Las
subsiguientes mezclas de dextrano se lavaron durante un mínimo de 3
horas en una corriente continua de agua.
Se añadieron 90 ml de agua a una mezcla de 25 g
de dextrano de peso molecular 40.000 y 25 g de sulfato de dextrano
de peso molecular 40.000, y se mezclaron manualmente para ayudar a
las dos formas de dextrano a entrar en disolución entre sí. A
continuación, la mezcla se colocó en un agitador magnético y se
dejó agitar continuadamente durante 15 minutos, o hasta que la
disolución se mostrase transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 5 g de urea y la mezcla se
colocó de nuevo en el agitador magnético durante otros 15 minutos,
para asegurar que la urea entrase en disolución con las dos
especies de dextrano. Finalmente, se añadieron 10 ml de
formaldehído para completar la mezcla, que se dejó agitar
nuevamente durante 15 minutos.
Se formaron geles colocando la mezcla de dextrano
en un horno a 50°C durante un mínimo de 12 horas. Durante este
tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento. Las
subsiguientes mezclas de dextrano se lavaron durante un mínimo de 3
horas en una corriente continua de agua.
Se añadieron 90 ml de agua a una mezcla de 30 g
de dextrano de peso molecular 40.000 y 20 g de sulfato de dextrano
de peso molecular 40.000, y se mezclaron manualmente para ayudar a
las dos formas de dextrano a entrar en disolución entre sí. A
continuación, la mezcla se colocó en un agitador magnético y se
dejó agitar continuadamente durante 15 minutos, o hasta que la
disolución se mostrase transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 5 g de urea y la mezcla se
colocó de nuevo en el agitador magnético durante otros 15 minutos,
para asegurar que la urea entrase en disolución con las dos
especies de dextrano. Finalmente, se añadieron 10 ml de
formaldehído para completar la mezcla, que se dejó agitar
nuevamente durante 15 minutos.
Se formaron geles colocando la mezcla de dextrano
en un horno a 100°C durante un mínimo de 2 horas. Durante este
tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento. Las
subsiguientes mezclas de dextrano se lavaron durante un mínimo de 3
horas en una corriente continua de agua.
Se añadieron 90 ml de agua a una mezcla de 25 g
de dextrano de peso molecular 40.000 y 25 g de sulfato de dextrano
de peso molecular 40.000, y se mezclaron manualmente para ayudar a
las dos formas de dextrano a entrar en disolución entre sí. A
continuación, la mezcla se colocó en un agitador magnético y se
dejó agitar continuadamente durante 15 minutos, o hasta que la
disolución se mostrase transparente y libre de partículas.
Entonces, se añadieron 5 g de urea y la mezcla se
colocó de nuevo en el agitador magnético durante otros 15 minutos,
para asegurar que la urea entrase en disolución con las dos
especies de dextrano. Finalmente, se añadieron 10 ml de
formaldehído para completar la mezcla, que se dejó agitar
nuevamente durante 15 minutos.
Se formaron geles colocando la mezcla de dextrano
en un horno a 100°C durante un mínimo de 2 horas. Durante este
tiempo, tenía lugar una reacción de entrecruzamiento. Las
subsiguientes mezclas de dextrano se lavaron durante un mínimo de 3
horas en una corriente continua de agua.
La velocidad de reabsorción del material de
sellado de los implantes sellados con dextrano elaborados según los
Ejemplos 1 y 2 se determinó in vitro incubando muestras de
implantes de peso conocido en tampón, y pesando los implantes
nuevamente tras el secado, para medir la cantidad de material de
sellado remanente. Se encontró que el dextrano entrecruzado con
formaldehído de urea se hidrolizaba a una velocidad comparable a la
del material de sellado de gelatina de la Patente Europea
EP-B-0.183.365.
Los perfiles de hidrólisis de los implantes de
dextrano entrecruzado de urea-formaldehído y de
gelatina entrecruzada con formaldehído se detallan en la Tabla 2.
La hidrólisis se llevó a cabo a 37°C, durante un periodo de hasta
4 semanas a 125 rpm.
| % de gel degradado | ||
| Día | Dextrano | Gelatina* |
| 0 | 0 | 0 |
| 3 | 5 | 30 |
| 6 | 15 | 70 |
| 12 | 25 | 95 |
| 28 | 95 | 100 |
| * Ejemplo comparativo |
Los implantes preparados de acuerdo con el
Ejemplo 1 se implantaron en la aorta abdominal de perros durante 2
semanas y 4 semanas respectivamente. El examen histológico de los
dispositivos explantados mostró que el material de sellado se
resorbía según lo esperado, en un mes, y que el procedimiento de
cicatrización normal no se veía afectado adversamente.
Claims (15)
1. Una composición de sellado biorreabsorbible
para revestir un implante prostético, que comprende un polímero
obtenible mediante el entrecruzamiento de moléculas de dextrano por
condensación de formaldehído y urea.
2. El material de sellado según la Reivindicación
1, en el que dichas moléculas de dextrano incluyen dextrano
presente en la naturaleza, derivados de dextrano que contienen
grupos hidroxilo hidrófilos o formas modificadas de dextrano que
contienen otros grupos reactivos, por ejemplo sulfato de
dextrano.
3. El material de sellado según la Reivindicación
1, en el que dicho dextrano presente en la naturaleza se consigue
mediante fermentación, usando la bacteria Leuconostoc
mesenteroides.
4. El material de sellado según una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 3, en el que las moléculas de dextrano
poseen un peso molecular de entre 30.000 y 60.000.
5. Un procedimiento para producir un implante
sustancialmente no-poroso, mediante la exposición de
al menos una superficie de un material flexible a una mezcla de
dextrano, urea y formaldehído, e incubando a temperaturas de entre
20°C y 250°C durante un periodo de tiempo suficiente para que tenga
lugar el entrecruzamiento de dicho dextrano sobre dicha
superficie.
6. El procedimiento según la Reivindicación 5, en
el que la temperatura oscila entre 30°C y 200°C.
7. El procedimiento según una cualquiera de las
Reivindicaciones 5 y 6, en el que dicho material flexible es un
poliéster de punto o un tejido, o un material basado en PTFE.
8. El procedimiento según la Reivindicación 7, en
el que dicho material de tela es PTFE expandido.
9. El procedimiento según una cualquiera de las
Reivindicaciones 5 a 8, que además incluye la etapa de elaborar
dicho dextrano entrecruzado por exposición de dicha superficie
revestida a glicerol, y opcionalmente, eliminar a continuación el
exceso de glicerol mediante enjuague con alcohol.
10. Un implante prostético impregnado o revestido
con el material de sellado biorreabsorbible según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 4.
11. Un procedimiento de formación de dextrano
polimerizado para su uso como revestimiento biodegradable para un
implante prostético, que comprende:
a) exposición de una disolución acuosa de
dextrano a entre 2 y 25 (% en peso) de urea, dejando que la urea
entre en la disolución para formar una mezcla;
b) exposición de la mezcla de la etapa a) al
formaldehído;
c) calentamiento de la mezcla de la etapa b) a
temperaturas entre 20 y 250°C durante un tiempo suficiente para
permitir que tenga lugar la polimerización.
12. El procedimiento según la Reivindicación 11,
en el que se añade entre 50 y 100% (en peso) de formaldehído, en
función del peso de urea.
13. El procedimiento según la Reivindicación 12,
en el que se añade entre 70 y 80% (en peso) de formaldehído, en
función del peso de urea.
14. El procedimiento según una cualquiera de las
Reivindicaciones 11 a 13, en el que la temperatura se encuentra
entre 30°C y 200°C.
15. El procedimiento según una cualquiera de las
Reivindicaciones 11 a 14, en el que dicho dextrano posee un peso
molecular de entre 30.000 y 60.000.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920732.6A GB9920732D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-09-03 | Sealant |
| GB9920732 | 1999-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199852T3 true ES2199852T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=10860209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00956694T Expired - Lifetime ES2199852T3 (es) | 1999-09-03 | 2000-09-01 | Material de sellado para protesis vasculares. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1207917B1 (es) |
| JP (1) | JP2003508158A (es) |
| AT (1) | ATE241398T1 (es) |
| AU (1) | AU6856100A (es) |
| CA (1) | CA2381313A1 (es) |
| DE (1) | DE60003046T2 (es) |
| DK (1) | DK1207917T3 (es) |
| ES (1) | ES2199852T3 (es) |
| GB (1) | GB9920732D0 (es) |
| PT (1) | PT1207917E (es) |
| WO (1) | WO2001017571A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7329531B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-02-12 | Scimed Life Systems, Inc. | Blood-tight implantable textile material and method of making |
| DE102012008656A1 (de) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Nonwotecc Medical Gmbh | Struktur mit stellenweise miteinander verklebten Fasern |
| US11027046B2 (en) | 2017-10-31 | 2021-06-08 | Hothouse Medical Limited | Textile products having selectively applied sealant or coating and method of manufacture |
| GB201717885D0 (en) | 2017-10-31 | 2017-12-13 | Hothouse Medical Ltd | Prothesis and method of manufacture |
| US11845248B2 (en) | 2020-02-14 | 2023-12-19 | Donaldson Company, Inc. | Expanded polytetrafluoroethylene composite |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE169293C1 (es) * | 1958-03-13 | 1959-11-10 | ||
| GB8430265D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Vascutek Ltd | Vascular graft |
| DE3608158A1 (de) * | 1986-03-12 | 1987-09-17 | Braun Melsungen Ag | Mit vernetzter gelatine impraegnierte gefaessprothese und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5292362A (en) * | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| JPH0767895A (ja) * | 1993-06-25 | 1995-03-14 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 抗菌性人工血管及び抗菌性手術用縫合糸 |
| JP3799626B2 (ja) * | 1995-04-25 | 2006-07-19 | 有限会社ナイセム | 心臓血管修復材及びその製造方法 |
| US5851229A (en) * | 1996-09-13 | 1998-12-22 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable sealants for porous vascular grafts |
-
1999
- 1999-09-03 GB GBGB9920732.6A patent/GB9920732D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-01 AU AU68561/00A patent/AU6856100A/en not_active Abandoned
- 2000-09-01 CA CA002381313A patent/CA2381313A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-01 DK DK00956694T patent/DK1207917T3/da active
- 2000-09-01 WO PCT/GB2000/003343 patent/WO2001017571A1/en not_active Ceased
- 2000-09-01 DE DE60003046T patent/DE60003046T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 PT PT00956694T patent/PT1207917E/pt unknown
- 2000-09-01 EP EP00956694A patent/EP1207917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 AT AT00956694T patent/ATE241398T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 ES ES00956694T patent/ES2199852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 JP JP2001521359A patent/JP2003508158A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60003046D1 (de) | 2003-07-03 |
| DE60003046T2 (de) | 2004-04-01 |
| CA2381313A1 (en) | 2001-03-15 |
| AU6856100A (en) | 2001-04-10 |
| ATE241398T1 (de) | 2003-06-15 |
| EP1207917A1 (en) | 2002-05-29 |
| JP2003508158A (ja) | 2003-03-04 |
| PT1207917E (pt) | 2003-10-31 |
| WO2001017571A1 (en) | 2001-03-15 |
| GB9920732D0 (en) | 1999-11-03 |
| DK1207917T3 (da) | 2003-09-29 |
| EP1207917B1 (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5350583A (en) | Cell-penetrable medical material and artificial skin | |
| EP0200574B1 (en) | A biomaterial comprising a composite material of chitosan derivative and collagen and a process for the production of the same | |
| EP0941131B1 (en) | Improved bioresorbable sealants for porous vascular grafts | |
| ES2405774T3 (es) | Métodos para preparar andamio poroso para la ingeniería de tejidos | |
| KR100721752B1 (ko) | 수팽윤성 고분자 겔 및 그 제조법 | |
| ES2287406T3 (es) | Materiales de vendaje para heridas que comprenden colageno y celulosa oxidada. | |
| ES2257482T3 (es) | Elemento de estructura variable para dispositivos de implante, dispositivo de implante correspondiente y procedimiento de fabricacion. | |
| ES2358197T3 (es) | Utilización de prótesis tridimensionales que contienen derivados del ácido hialurónico. | |
| WO1989008465A1 (fr) | Substance medicale dans laquelle les cellules peuvent penetrer et peau artificielle | |
| JP2011500118A (ja) | 組織工学、細胞培養、および細胞送達用の多孔質足場の調製方法 | |
| US20030100739A1 (en) | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites | |
| CN105148330B (zh) | 一种可显影吸收的管腔支架及其制备方法和应用 | |
| HUT77606A (hu) | Kóros összenövést gátló szer | |
| WO2002011782A1 (es) | Metodo de produccion de filmes a base de quitosan con capacidad de adherencia celular aumentada, producto obtenido y aplicaciones | |
| CN105148332B (zh) | 一种可降解血管支架及其制备方法和应用 | |
| Rosales-Cortes et al. | Immunological study of a chitosan prosthesis in the sciatic nerve regeneration of the axotomized dog | |
| ES2199852T3 (es) | Material de sellado para protesis vasculares. | |
| WO2002030480A1 (de) | Biokompatibles verbundmaterial für medizinische anwendungen | |
| EP0411124B1 (en) | Medical material permitting cells to enter thereinto and artificial skin | |
| PT98637B (pt) | Processo para a promocao do crescimento de tecido utilizando perolas de dextrano | |
| CN110279892A (zh) | 一种骨修复材料及其制备方法和应用 | |
| CN108853581A (zh) | 一种高分子聚合物水凝胶复合Medpor义眼座及其制备方法 | |
| AU2001248434B2 (en) | Vascular prosthesis impregnated with crosslinked dextran | |
| RU2740132C9 (ru) | Способ нанесения коллагеностимулирующего покрытия на эндопротез | |
| ES2343606T3 (es) | Matriz de sustancias activas en forma de un vellon poroso bioreabsorbible elaborado de fibrillas de colageno, procedimiento para su fabricacion y su uso. |