ES2199856T3 - Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas. - Google Patents

Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.

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ES2199856T3 ES00959506T ES00959506T ES2199856T3 ES 2199856 T3 ES2199856 T3 ES 2199856T3 ES 00959506 T ES00959506 T ES 00959506T ES 00959506 T ES00959506 T ES 00959506T ES 2199856 T3 ES2199856 T3 ES 2199856T3
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Leah L. Frye
Eugene R. Hickey
Weimin Liu
Tina M. Morwick
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Sanxing Sun
David S. Thomson
Yancey D. Ward
Erick R. R. Young
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Abstract

Es objeto de esta invención proporcionar nuevos compuestos de fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib), tal como se describen en la presente memoria, que inhiban de manera reversible las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por estas cisteína-proteasas, tales como, pero sin limitarse a los mismos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma y osteoporosis. Es un objeto adicional de la invención proporcionar nuevos procedimientos para preparar los nuevos compuestos antes mencionados.

Description

Nuevos compuestos heterocíclicos, útiles como inhibidores reversibles de cisteína proteasas.
Datos de la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica los beneficios de las solicitudes provisionales de EE.UU.de números de serie 60/153,738, presentada el 13 de septiembre de 1999, y 60/222,900, presentada el 3 de agosto de 2000.
Campo técnico de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de peptidilo espiroheterocíclicos, de amidino y de guanidino. Los compuestos son inhibidores reversibles de las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B, y son útiles por tanto en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades relacionadas. La invención se refiere también a procedimientos para preparar estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la invención
La catepsina S y la catepsina K son miembros de la familia de la papaína, dentro de la superfamilia papaína de las cisteína-proteasas. La familia de la papaína es el grupo más numeroso de cisteína-proteasas, e incluye proteasas tales como las catepsinas B, H, K, L, O y S (A.J. Barrett y otros, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Las cisteína-proteasas desempeñan importantes funciones en la biología humana y en enfermedades que incluyen la aterosclerosis, enfisema, osteoporosis, inflamación crónica y trastornos inmunitarios (H.A. Chapman y otros, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). La catepsina S desempeña un papel clave en la regulación de la presentación de antígenos y en la inmunidad (H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Riese y otros, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese y otros, 1996, Immunity, 4, 357). Ratones deficientes en catepsina S presentan una degradación de cadena invariante alterada que da como resultado una presentación de antígeno y una formación de centros germinales disminuidas, y una susceptibilidad reducida frente a la artritis inducida por colágeno, lo que indica el potencial terapéutico de un inhibidor de catepsina S (G. Shi y otros, 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawa y otros, 1999, Immunity, 10, 207.
La especificidad de la respuesta inmunitaria se basa en la elaboración de la proteína extraña y la presentación del péptido antigénico en la superficie celular. El péptido antigénico es presentado fijado a MHC Clase II, una glicoproteína heterodímera expresada en ciertas células presentadoras de antígenos de estirpe hematopoyética, tales como las células B, los macrófagos y las células dendríticas. La presentación de antígeno a las células efectoras, tales como las células T, es un paso fundamental en el reconocimiento de lo que no es propio, y por tanto en el inicio de la respuesta inmunitaria.
Se ha demostrado recientemente que los heterodímeros de MHC Clase II se asocian intracelularmente con una tercera molécula denominada cadena invariante. La cadena invariante facilita el transporte de la Clase II hasta el compartimiento endosómico y estabiliza la proteína Clase II antes de su carga con antígeno. La cadena invariante interacciona directamente con dímeros de Clase II en el surco de fijación de antígeno, y por tanto debe ser proteolizada y eliminada, pues de no ser así el antígeno no podría ser cargado o presentado. Las investigaciones actuales sugieren que la cadena invariante es proteolizada selectivamente por la catepsina S, que está compartimentalizada con complejos de MHC Clase II dentro de la célula. La catepsina S degrada la cadena invariante a un pequeño péptido, denominado CLIP, que ocupa el surco de fijación de antígeno. El CLIP es liberado del MHC Clase II mediante la interacción del MHC Clase II con HLA-DM, una molécula similar a MHC, con lo cual el MHC Clase II queda libre para asociarse con péptidos antigénicos. Los complejos de MHC Clase II y antígeno son transportados después a la superficie celular para ser presentados a las células T, e iniciar la respuesta inmunitaria.
La catepsina S, a través de la degradación proteolítica de la cadena invariante, para proporcionar CLIP, procura un paso fundamental en la generación de la respuesta inmunitaria. De aquí se deduce que la inhibición de la presentación de antígeno a través de la prevención de la degradación de la cadena invariante por acción de la catepsina S podría proporcionar un mecanismo para la inmuno-regulación. Durante mucho tiempo se ha deseado controlar las respuestas inmunitarias específicas para el antígeno como una terapia útil y segura para enfermedades autoinmunitarias. Estas enfermedades incluyen la enfermedad de Crohn y la artritis, así como otras respuestas inmunitarias en las cuales intervienen las células T (C. Janeway y P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, capítulo 12). Además, se ha implicado a la catepsina S, que presenta un amplia especificidad de pH, en otras múltiples enfermedades que implican proteólisis extracelular, tales como la enfermedad de Alzheimer (U. Muller-Ladner y otros, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87) y aterosclerosis (G.K. Sukhova y otros, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576).
Se ha hallado que un inhibidor de catepsina S bloquea el aumento de título de IgE y de infiltración de eosinófilos en el pulmón, en un modelo murino de hipersensibilidad pulmonar, lo cual sugiere que la catepsina S puede estar implicada en el asma (R.J. Riese y otros., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351).
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Se ha encontrado en macrófagos otra cisteína-proteasa, la catepsina F, que también está implicada en la elaboración de antígenos. Se ha propuesto que la catepsina F presente en macrófagos pulmonares estimulados y posiblemente en otras células presentadoras de antígeno, puede intervenir en la inflamación de las vías respiratorias (G.-P. Shi y otros, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
Se ha encontrado que la catepsina K, otra cisteína-proteasa, está muy expresada en osteoclastos, y degrada colágeno óseo y otra proteínas de la matriz ósea. Se ha demostrado que inhibidores de catepsina K inhiben la resorción ósea en ratones. Por tanto, la catepsina K puede desempeñar un papel en la resorción ósea osteoclástica, y los inhibidores de catepsina K pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades que impliquen resorción ósea tales como la osteoporosis (F. Lazner y otros, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839).
Las cisteína-proteasas están caracterizadas por poseer un resto de cisteína en el sitio activo, que actúa como nucleófilo. El sitio activo contiene también un resto de histidina. El anillo de imidazol de la histidina funciona como una base para generar un anión tiolato en la cisteína del sitio activo, incrementando su nucleofilia. Cuando la proteasa reconoce un sustrato, el enlace amida que ha de ser escindido es dirigido hacia el sitio activo, donde el tiolato ataca el carbono del carbonilo formando un intermedio acil-enzima y escindiendo el enlace amida, con lo cual se libera la amina. Posteriormente, el agua escinde la especie acil-enzima, regenera la enzima y libera el otro producto de la escisión del sustrato, un ácido carboxílico.
Los inhibidores de cisteína-proteasas contienen una funcionalidad que puede reaccionar de manera reversible o irreversible con la cisteína del sitio activo. Los ejemplos de funcionalidades reactivas que han sido descritas (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) en inhibidores de cisteína-proteasas incluyen peptidil-diazometanos, epóxidos, monofluoroalcanos y aciloximetanos, que alquilan irreversiblemente el tiol de la cisteína. Otros inhibidores irreversibles incluyen aceptores de Michael tales como peptidil-ésteres vinílicos y otros derivados de ácido carboxílico (S. Liu y otros, J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) y vinil-sulfonas (J. T. Palmer y otros, 1995, J. Med. Chem., 38, 3193).
Las funcionalidades reactivas que forman complejos reversibles con la cisteína del sitio activo incluyen peptidil-aldehídos (R.P. Hanzlik y otros, 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33), que son no selectivos, e inhiben tanto cisteína-proteasas como serina-proteasas y otros nucleófilos. Los peptidil-nitrilos (R.P. Hanzlik y otros, 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62), son menos reactivos que los aldehídos, y son por tanto más selectivos hacia las cisteína-proteasas más nucleófilas. También se han descrito diversas cetonas reactivas como inhibidores reversibles de cisteína-proteasas (D. Rasnick, 1966, ibídem). Además de reaccionar con la cisteína nucleófila del sitio reactivo, las cetonas reactivas pueden reaccionar con agua, formando un hemicetal que puede actuar como un inhibidor del estado de transición.
Se han descrito ejemplos de inhibidores de catepsina S. J.L. Klaus y otros (documento WO 9640737) han descrito inhibidores reversibles de cisteína-proteasas, inclusive catepsina S, que contienen una etilendiamina. En la patente de EE.UU. número 5,776,718, concedida a Palmer y otros, se describe en su aspecto genérico más amplio un inhibidor de proteasa que comprende un grupo orientado al objetivo, unido a través de una cadena de dos átomos de carbono a un grupo atractor de electrones. Los compuestos de la presente solicitud son estructuralmente distintos, y por tanto están excluidos de la patente 5,776,718. Realizaciones particulares de la presente solicitud poseen actividad inesperadamente superior a la de los compuestos más parecidos de la técnica anterior. E.T. Altmann y otros (documento WO 9924460, 1999) han informado de otros ejemplos de inhibidores de catepsina S, describiendo dipéptido-nitrilos de los que se afirma poseen actividad como inhibidores de las catepsinas B, K, L y S. Dicha publicación WO no describe ningún compuesto que posea un resto imino ni guanidino, y no proporciona ninguna descripción, método ni ejemplos de restos espiroheterocíclicos particulares en la posición P2.
También se han descrito como inhibidores de proteasa otros peptidilo-nitrilos. Por ejemplo, B.A. Rowe y otros (documento US 5,714,471) han descrito nitrilos y cetoheterociclos como inhibidores de proteasa útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. B. Malcolm y otros (documento WO 9222570) han descrito peptidil-nitrilos como inhibidores de proteasa de picornavirus. B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) y T.C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626) han descrito peptidil-nitrilos como inhibidores de papaína.
Un inhibidor reversible presenta una terapia más atractiva que un inhibidor irreversible. Incluso compuestos con elevada especificidad para una proteasa particular pueden fijar enzimas distintas del objetivo. Por tanto, un compuesto irreversible podría inactivar permanentemente una enzima distinta del objetivo, aumentando la probabilidad de toxicidad. Además, cualesquiera efectos tóxicos que fueran originados por la inactivación de la enzima objetivo serían mitigados por inhibidores reversibles, y podrían ser remediados fácilmente mediante una dosificación modificada o inferior. Por último, la modificación covalente de una enzima por un inhibidor reversible podría generar potencialmente una respuesta de anticuerpo al actuar como un hapteno.
En vista de lo anterior, existe una clara necesidad de compuestos que inhiban de manera reversible y selectiva las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B, para indicaciones en las cuales estas proteasas exacerban la enfermedad.
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Breve descripción de la invención
Por tanto, es un objeto de esta invención proporcionar nuevos compuestos de fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib), tal como se describen en la presente memoria, que inhiban de manera reversible las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por estas cisteína-proteasas, tales como, pero sin limitarse a los mismos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma y osteoporosis. Es un objeto adicional de la invención proporcionar nuevos procedimientos para preparar los nuevos compuestos antes mencionados.
Descripción detallada de la invención
Un mecanismo de acción propuesto para los inhibidores de cisteína-proteasas de esta invención consiste en que los inhibidores contienen una funcionalidad que puede reaccionar (de manera reversible o irreversible) con la cisteína del sitio activo. Esta funcionalidad reactiva está unida a un péptido o mímico de péptido que puede ser reconocido y acomodado por la región de la proteasa que rodea el sitio activo. Tanto la naturaleza de la funcionalidad reactiva como la de la porción restante del inhibidor determinan el grado de selectividad y potencia hacia una proteasa particular.
Dada la similitud de los sitios activos dentro de las cisteína-proteasas, puede anticiparse que una clase determinada de inhibidores puede presentar actividad frente a más de una cisteína-proteasa. También puede esperarse que, debido a diferencias estructurales entre las cisteína-proteasas individuales, diferentes compuestos de la invención puedan tener diferentes potencias inhibidoras frente a diferentes cisteína-proteasas. Así, se puede esperar también que algunos de los compuestos de la invención sean más eficaces en el tratamiento de enfermedades en las cuales intervengan cisteína-proteasas que son inhibidas en mayor grado por dichos compuestos. Se puede determinar la actividad de compuestos particulares descritos en la presente memoria frente a las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B, mediante los ensayos discriminantes descritos en la sección titulada "Evaluación de las Propiedades Biológicas".
En un aspecto genérico amplio, la invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
1
en la cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido o imidazolidinil-2,4-diona, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O o S;
R_{1} es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-5)
-sulfonil(alquilo C1-5), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil-(alquilo C1-5), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-8, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido de manera independiente con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, alcoxi(C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
(alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo, alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{5} es una cadena de alquilo C1-5 opcionalmente interrumpida con uno o dos O o S, fenilo, naftilo, aril(alquilo C1-3), furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, bencimidazolilo o quinolinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridincarbonilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o arilsulfonilo, o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, aroílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, benciloxi, arilalcoxi(C1-3)-carbonilo, amidino o guanidino;
X es O o S, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O;
R_{1} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, isoxazolilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piperidinilo, indolinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-5)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)sulfonilo, fenilsulfonilo, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alcoxi C1-3)-carbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es halógeno, hidroxi, benciloxi, oxo o ciano;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es alquilo C1-5 o alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, alcoxi C1-4, fenoxi, benzoílo, benciloxi, indolinilo, imidazolilo, (alquil C1-3)-tio, (alquil C1-3)-sulfonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, fenilo, bencilo, benciloxi, alcoxi C1-3, halógeno, hidroxi, nitro o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es una cadena de alquilo C1-4 opcionalmente interrumpida con un átomo de O o S, fenilo, fenil(alquilo C1-2), furanilo, pirimidinilo, tienilo, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alquil C1-3)-tio, feniltio, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, (alquil C1-5)-amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con naftilsulfonilo o piridinilcarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo o ciano, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, alcoxi C1-4, benzoílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano; y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metilo, etilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, bencilo, benzofuranilo, ciclohexilo, quinolinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo, piperidinilo, tienilo, alcoxi C1-3, fenoxi, alcanoílo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxi, (alcanoíl C1-3)-amino, tiofenilo, bencimidazolilo, (alquil C1-3)-tio o cloro, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo o ciano;
R_{3} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, propeno, buteno, isobuteno, cicloalquilo C3-7 o bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, ciclohexilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, indolinilo, ciclohexilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, nitro, benzoílo, benciloxi, N-bencimidazolilo o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, nitro o hidroxi;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, fenilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y pirimidinilo, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxicarbonilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo o ciano.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo o pirrolidinilo;
R_{1} es N-acetilaminofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, m-fenoxifenilo, morfolinilo, pirazinilo, piridinilo, furanilo, clorotienilo, tienilo o tienilmetilo;
R_{3} es n-butilo, isobutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo, p-metoxibencilo o 2-naftilmetilo; y
en donde la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo, N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
R_{1} es morfolinilo o N-acetilaminofenilo;
R_{3} es 2,2-dimetilpropilo o ciclohexilmetilo; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo, N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
En un segundo aspecto genérico amplio de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II):
2
en los cuales:
Het es azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo, 1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido, 1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinil-2,4-diona, imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, indolinilo, octahidro-quinolizinilo, dihidro-indolizinilo, octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo, decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-10 en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O), C(S) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (alquil C1-10)-sulfonil(alquilo C1-10), (cicloalquil C3-8)-sulfonil (alquilo C1-10), arilsulfonil(alquilo C1-10), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo}
;
o bien R_{b} es cicloalquilo C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil C1-5)-amino, di(alquil C1-5)-amino, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
\newpage
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo C3-8, aril(alquilo C1-5) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
R_{4} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil(alquilo C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)
-carbonilo, aril(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
X es O o S; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo, decahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, dihidrooxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado de aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-iciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo-[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y 2-oxa o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-7)-sulfonil(alquilo C1-7), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-7), arilsulfonil(alquilo C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)
-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo}
,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-amino(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-tio(alquilo C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8, ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi C1-7, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-amino(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-tio(alquilo C1-7)
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo C3-7,
arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
\newpage
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo o aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil C1-3)-sulfonil(alquilo C1-3), (cicloalquil C3-6)-sulfonil(alquilo C1-3), arilsulfonil(alquilo C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o aril(alquilo C1-2), estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6), (alquil C1-6)-amino(alquilo 
\hbox{C1-6)}
, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-4)-amino, aroilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-4)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
\newpage
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi C1-2, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O);
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
\newpage
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquil C1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo 
\hbox{C1-2),}
(alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
\newpage
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metanosulfonil-amino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o azetidin-3-ilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metanosulfonilamino)-fenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, tienilmetilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo o pirazinilo;
R_{3} es n-butilo, i-butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo, propenilo, i-butenilo, 4-metoxibencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilbencilo, 3-metilbencilo o naft-2-ilmetilo; en donde la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L;
y
R_{5} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, metilciclohexilo, metilbencilo, metoxibencilo, fenoxibencilo, benciloxibencilo, N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, N,N-dimetilamino-acetilo, trifluorometilbencilo, fluoro, oxo o carboxi.
Otra realización de la invención proporciona los siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (II) anteriores, que han demostrado potente inhibición de catepsina S en un ensayo basado en células, a concentraciones 15 \muM o inferiores.
[1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-(4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-tetrahidro-tiopiran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencilíco de ácido 4-ciano-4-{4,4-dimetill-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencilíco de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
p-Toluensulfonato de [1-(1-carbamimidoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Benzoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Benzoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-cloro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-fenilcarbamoil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencilcarbamoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metanosulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-cloro-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(2-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2,6-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-fluoro-benzamida;
N-[1-(1-4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metanosulfonil-amino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-1-oxi-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido 1H-imidazol-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5,5-dimetil-3-oxo-ciclohex-1-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
(1-{3-Ciano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-yodo-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-p-tolil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil-metil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(indan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester metílico de ácido 1-bencil-3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-2-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isobutiramida;
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido ciclohexancarboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbotioíl)-amino]-propionamida;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido naftalen-2-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los siguientes son compuestos preferidos de las fórmulas (I) y (II) de la invención:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un especialista ordinario en la técnica puede determinar la actividad frente a catepsina K de compuestos particulares descritos en la presente memoria, sin excesiva experimentación, basándose en la técnica, en la guía proporcionada a lo largo de esta memoria descriptiva, y mediante los ensayos discriminantes descritos en la sección titulada "Evaluación de las Propiedades Biológicas".
El siguiente aspecto subgenérico de los compuestos de fórmula (II) poseen actividad frente a catepsina K:
El compuesto de acuerdo con la tercera realización anterior de la fórmula (II), en el cual
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo, carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5),}
(alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi, etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Otra realización de los compuestos de fórmula (II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-bencil-oxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
Aún otra realización de los compuestos de fórmula (II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo o bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo, fenpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenil-sulfonilamino o fluoro.
Aún otra realización de los compuestos de fórmula (II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o fenilamino;
R_{3} es n-propilo, i-butilo, propenilo, i-butenilo o 2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, fenetilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
Son compuestos que poseen actividad frente a CAT K, representativos, los siguientes:
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester t-butílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido naftalen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido naftalen-2-carboxílico
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido [1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)]-3-metil-butil-carbámico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico.
En un tercer aspecto genérico amplio de la invención se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib):
3
en los cuales:
Het es
azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo, 1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido, 1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, dihidro-oxazolilo, dihidrotia-zolilo, dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinil-2,4-diona, imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, indolinilo, octahidro-quinolizinilo, dihidro-indolizinilo, octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo, decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-C10 en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (alquil C1-10)-sulfonil(alquilo C1-10), (cicloalquil C3-8)-sulfonil (alquilo C1-10), arilsulfonil(alquilo C1-10), heterociclilo seleccionado de azepanilo, azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O), 
\hbox{S(O) _{2} }
o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo;}
o bien R_{b} es cicloalquilo C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil C1-5)-amino, di(alquil C1-5)-amino, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo C3-8, aril(alquilo C1-5) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
cada R_{4} es, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil(alquilo C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, aril-oxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
formando R_{1} y R_{6} en las fórmulas (Ia) o (Ib), de manera opcional, un sistema heteroanular monocíclico de 4 a 8 miembros o policíclico de 7-12 miembros, siendo cada uno aromático o no aromático, y estando sustituido cada anillo heterocíclico, de manera opcional, con uno o más R_{7};
cada R_{7} y R_{8} son, independientemente:
cadena alquílica C1-5 interrumpida de manera opcional por uno o dos N, O o S(O)_{m} y sustituida opcionalmente con 1-2 oxo, amino, hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo,
arilo, ariloxi, aroílo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio, ariltio, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, cicloalquilo C3-6 y benciloxi,
estando cada uno de los arriba mencionados opcionalmente halogenado,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2;
X es =O, =S o =N-R_{6}, en donde R_{6}, es tal como ha sido definido antes, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) y fórmula (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo, decahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado de aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo-[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y 2-oxa o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-7)-sulfonil(alquilo C1-7), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-7), arilsulfonil(alquilo C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo,}
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-amino(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-tio(alquilo C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8, ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi C1-7, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-amino(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-tio(alquilo 
\hbox{C1-7)}
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo 
\hbox{C3-7}
, arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, y estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib), forman un anillo heterocíclico monocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático, heterocíclico o carbocíclico, de 5-7 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o más R_{7};
\newpage
R_{7} y R_{8} son, independientemente, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, estando cada uno de los antes mencionados opcionalmente halogenado, o bien R_{x} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2, y
X es O o S.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo o aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil C1-3)-sulfonil(alquilo C1-3), (cicloalquil C3-6)-sulfonil(alquilo C1-3), arilsulfonil(alquilo C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o aril(alquilo C1-2), estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
\newpage
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6), (alquil C1-6)-amino(alquilo 
\hbox{C1-6),}
(alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-4)-amino, aroilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-4)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib), de manera opcional, forman un anillo heterocíclico monocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático, heterocíclico o carbocíclico, de 5-6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente, alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, aril-oxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógenopuede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-2,}
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquilC1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5),}
(alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, fusionado a un segundo anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclo o fenilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquilC1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, y
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, fusionado a un anillo de fenilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo 
\hbox{C1-2)}
, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufrepuede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman el anillo bicíclico
4; en el cual W es -S(O)_{n}-, -O-C(O)- o -N-C(O)-, n vale 0, 1 ó 2, y en el cual cada anillo está opcionalmente sustituido, de manera independientemente, con uno o dos R_{7}.
En una realización adicional de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metano-sulfonilamino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
n vale 2.
En otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas para el aspecto genérico más amplio anterior, en los cuales:
R_{1} y R_{6} siguen siendo acíclicos,
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, aril-oxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-2}
, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquilC1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{6} es
hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
y
X es =O.
En otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
\newpage
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquil C1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida y
R_{6} es
nitrilo o
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con oxo, -NH_{2}, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
y
en los cuales la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo 
\hbox{C1-2)}
, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo, 
\newpage
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{6} es
nitrilo o bien
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con oxo, -NH_{2}, morfolinilo o piperazinilo.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metan-sulfonilamino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
R_{6} es acetilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo o (alcoxi C1-3)-carbonilo.
Aún en otra realización de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo;
R_{1} es morfolin-4-ilo, p-fluorofenilo o p-metoxifenilo,
R_{5} es metilo, propilo, n-pentilo o ciclohexilo
y
R_{6} es acetilo, etilaminocarbonilo o etoxicarbonilo.
Un especialista ordinario en la técnica puede determinar la actividad frente a catepsina K de compuestos particulares descritos en la presente memoria, sin excesiva experimentación, basándose en la técnica, en la guía proporcionada a lo largo de esta memoria descriptiva, y mediante los ensayos discriminantes descritos en la sección titulada "Evaluación de las Propiedades Biológicas".
Se postula que el siguiente aspecto subgenérico de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) posee actividad frente a catepsina K:
La más amplia realización de las fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han sido descritas antes, en la cual
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
\newpage
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo, carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo, o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi, etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Son inhibidores de catepsina K preferidos los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxi-bencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluoro-bencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluoroben-cilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
Son inhibidores de catepsina K muy preferidos los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo o bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo, fenpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenilsulfonilamino o fluoro.
Son inhibidores de catepsina K muy preferidos los descritos inmediatamente antes, en los cuales:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o fenilamino;
R_{3} es n-propilo, i-butilo, propenilo, i-butenilo o 2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, fenetilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
Se indican a continuación compuestos representativos de la invención que poseen deseable actividad de inhibición frente a catepsina S en un ensayo basado en células, tal como se describe en el artículo de R.J. Riese y otros, Immunity, 1996, 4, 357-366, incorporado en la presente por referencia.
2-[(Acetilimino-fenil-metil)]-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico;
2-(N-Ciano-bencimidoíl-amino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda_{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización de la invención proporciona los siguientes compuestos que han demostrado potente inhibición de catepsina S en un ensayo basado en células, a concentraciones 50 nM o inferiores.
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico;
N-(4-Ciano-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-ilamino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
Cualesquiera compuestos de esta invención que contengan uno o más átomos asimétricos pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede encontrarse en la configuración R o en la configuración S, salvo que se especifique otra cosa, o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib) pueden existir en más de una forma tautómera. La invención incluye todos estos tautómeros.
Un especialista con pericia ordinaria en la técnica comprenderá que todos los compuestos de la invención son los que poseen estabilidad química.
La invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I), (II), (Ia) y (Ib). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" hace referencia a cualquier ácido, sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o a cualquier otro compuesto que, tras ser administrado a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo del mismo, o un resto farmacológicamente activo del mismo.
Además, los compuestos de la invención incluyen profármacos de compuestos de las fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib). Los profármacos incluyen los compuestos que, tras una transformación simple, quedan modificados para producir los compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples incluyen hidrólisis, oxidación y reducción, que se producen enzimáticamente, metabólicamente, o de otra manera. Específicamente, cuando se administra a un paciente un profármaco de esta invención, el profármaco puede ser transformado en un compuesto de fórmula (I), (II), (Ia) y (Ib), proporcionando así el efecto farmacológico deseado.
Para que se entienda con mayor profundidad la invención aquí descrita, se expone la siguiente descripción detallada. En la presente memoria se utilizan las siguientes abreviaturas:
BOC o t-BOC es t-butoxicarbonilo;
t-Bu es t-butilo;
DMF es dimetilformamida;
EtOAc es acetato de etilo;
THF es tetrahidrofurano;
Ar es argón;
EDC es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y
HOBT es 1-hidroxibenzotriazol.
Así mismo, cada uno de los términos siguientes, usados solos o en combinación con otros términos, están definidos de la manera siguiente (salvo cuando se indique lo contrario):
El término "alquilo" se refiere a un radical alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado alifático mono o poliinsaturado que contiene de dos a doce átomos de carbono. El radical hidrocarbonado alifático mono o poliinsaturado contiene al menos un enlace doble o un enlace triple, respectivamente. "Alquilo" hace referencia a grupos alquilo tanto ramificados como no ramificados. Los ejemplos de "alquilo" incluyen grupos alquilo que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a ocho átomos de carbono. Otros ejemplos incluyen grupos alquilo inferiores que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que cualquier término de combinación que utilice un prefijo "alc" o "alquil" hace referencia a análogos de acuerdo con la anterior definición de alquilo. Por ejemplo, términos tales como "alcoxi" o "alquiltio" hacen referencia a grupos alquilo unidos a un segundo grupo a través de un átomo de oxígeno o de azufre. "Alcanoílo" hace referencia a un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=O). Debe entenderse que cada alquilo o análogo de alquilo descrito en la presente está, de manera opcional, parcial o totalmente halogenado.
El término "cicloalquilo" hace referencia al análogo cíclico de un grupo alquilo, tal como se ha definido antes, Son ejemplos de grupos cicloalquilo: grupos cicloalquilo no aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de tres a ocho átomos de carbono, y otros ejemplos incluyen grupos cicloalquilo que tienen de tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que cada cicloalquilo descrito en la presente está, de manera opcional, parcial o totalmente halogenado.
El término "arilo" hace referencia a fenilo y naftilo.
El término "halo" hace referencia a un radical halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo o yodo. Son grupos halo representativos de la invención fluoro, cloro y bromo.
El término "heteroarilo" hace referencia a un radical heterocíclico aromático, estable, monocíclico de 5-8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros), o bien policíclico, preferentemente bicíclico, de 7-12 miembros. Cada heterociclo está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado a través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen radicales tales como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
El término "heterociclo" hace referencia a un radical heterocíclico estable, monocíclico de 4-8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros), o bien policíclico, preferentemente bicíclico, de 7-12 miembros, que puede estar saturado o bien insaturado, y que no es aromático. Cada heterociclo está constituido por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado a través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de "heterociclo" incluyen radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido e imidazolidinilo-2,4-diona.
Cuando están asociados con otro resto, y a menos que se indique específicamente otra cosa, los términos "heterociclo", "heteroarilo" o "arilo" tendrán el mismo significado que se ha indicado antes. Por ejemplo, "aroílo" hace referencia a fenilo o naftilo unidos a un grupo carbonilo (C=O).
A menos que se indique específicamente otra cosa, cada arilo o heteroarilo incluye su derivado parcial o totalmente hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados tales como tetrahidronaftilo. Para un especialista con pericia ordinaria en la técnica serán evidentes otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos de arilo y heteroarilo descritos en la presente memoria.
Cuando el término heterociclo se refiere a "Het", debe ser entendido con el significado de radical heterocíclico estable, no aromático, espiroheterocíclico, monocíclico de 4-8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros), o policíclico de 7-12 miembros, preferentemente bicíclico, que puede ser saturado o estar insaturado, o bien un biciclo puenteado C6-C10 en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados de manera opcional por un heteroátomo. Cada heterociclo está constituido por átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado a través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de "Het" incluyen los siguientes heterociclos: azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo, 1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido, 1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinil-2,4-diona, imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidro-piranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, indolinilo, octahidro-quinolizinilo, dihidro-indolizinilo, octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo, decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y 2-oxa o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano; estando cada anillo hetero-cíclico sustituido con uno o más R_{5}. El sustituyente R_{5} ha sido definido antes.
Tal como se han utilizado antes y a lo largo de toda esta solicitud, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
Se exponen los siguientes ejemplos para una más completa comprensión de esta invención. Estos ejemplos están destinados a ilustrar realizaciones preferidas de esta invención, y no se deben tomar como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Los ejemplos que figuran a continuación son ilustrativos y, como reconocerá un especialista en la técnica, podrían modificarse reactivos o condiciones particulares según se precise para compuestos individuales. Los materiales de partida utilizados en el esquema que sigue, o bien están comercialmente disponibles, o bien son preparados con facilidad a partir de materiales comercialmente disponibles por especialistas en la técnica.
Métodos sintéticos generales
La invención proporciona también procedimientos para preparar los presentes nuevos compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser preparados mediante los métodos que se describen más adelante. En estas síntesis se emplean reacciones corrientes de copulación peptídica, protección y desprotección (véase por ejemplo M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag), y son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia.
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Compuestos de fórmulas (I) y (II)
Los compuestos de la invención que tienen fórmulas (I) y (II) pueden ser preparados mediante el Método A tal como se ilustra en el Esquema I.
Esquema I (Método A)
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De acuerdo con el Método A, se hace reaccionar con amoníaco, en condiciones de copulación corrientes, un aminoácido adecuadamente protegido, portador de "Het". El grupo t-butoxicarbonilo (BOC) constituye un ejemplo de grupo protector adecuado. Un ejemplo de condiciones de copulación corrientes consistiría en combinar los materiales de partida en presencia de un reactivo copulante tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), en un disolvente adecuado tal como DMF o cloruro de metileno. Se puede añadir una base tal como N-metilmorfolina. A continuación viene la desprotección para proporcionar la amida de aminoácido III. Después se hace reaccionar un éster de aminoácido (IV) portador de R_{2}, R_{3}, y opcionalmente R_{4} distinto de H, con un ácido activado [R_{1}C(O)L] tal como el cloruro de ácido (L = Cl) en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina, para proporcionar V. De manera alternativa, se puede utilizar el ácido carboxílico [R_{1}C(O)L, L = OH], y activarlo empleando condiciones corrientes de copulación de péptidos, por ejemplo EDC y HOBT tal como se ha descrito antes. Si R_{4} es H en V, se puede hacer reaccionar opcionalmente V con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, para proporcionar V en el cual R_{4} es alquilo. La conversión al ácido carboxílico proporciona VI. La copulación peptídica corriente de III y VI, seguida por la deshidratación de la amida, proporciona el nitrilo deseado I o II. Un ejemplo de condiciones de deshidratación adecuadas es el cloruro cianúrico en DMF.
En una variación (Método B) ilustrado en el esquema II, se copula una amida de aminoácido portadora de "Het" con un aminoácido protegido en el grupo amino, portador de R_{2} y R_{3}. Un grupo protector adecuado y condiciones de copulación adecuadas serían las descritas antes. La desprotección es seguida después por la reacción con R_{1}C(O)L (tal como ha sido descrito en el Método A). La conversión de la amida al nitrilo, al igual que en el método anterior, proporciona I o II.
Esquema II (Método B)
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preparados también por el Método C, tal como se ilustra en el esquema III.
Esquema III (Método C)
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En esta variación (Método C) se copula un aminonitrilo portador de "Het" con un aminoácido protegido en el grupo amino, portador de R_{2} y R_{3}. Antes se han descrito un grupo protector adecuado y condiciones de copulación adecuadas. La desprotección es seguida después por la reacción con R_{1}C(O)L tal como se descrito antes, para proporcionar el nitrilo (I/II).
Los compuestos de la invención que tienen las fórmulas (I) y (II) pueden ser preparados también de la manera que se bosqueja a continuación en el Esquema IV (Método D).
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Esquema IV (Método D)
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En otra variación (Método D) ilustrada en el Esquema IV, se hace reaccionar con R_{1}C(O)L, tal como se descrito en el Método A, un éster de aminoácido (IV) portador de R_{2}, R_{3} y opcionalmente R_{4} distintos de H. La conversión al ácido carboxílico proporciona VI. La copulación peptídica habitual de un aminonitrilo portador de "Het" con VI proporciona el nitrilo deseado (I/II).
El aminonitrilo intermedio utilizado en los Métodos C y D anteriores puede ser preparado de la manera que se bosqueja en el Esquema V.
Esquema V
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En este método se hace reaccionar una cetona portadora de "Het" con una amina primaria o con una sal de amonio, tal como cloruro amónico, y una sal de cianuro, por ejemplo cianuro potásico o cianuro sódico, en un disolvente adecuado tal como agua o una solución de amoníaco en metanol, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
En cada uno de los métodos antes descritos, o bien están comercialmente disponibles los materiales de partida, o bien se preparan con facilidad a partir de materiales comercialmente disponibles por especialistas en la técnica. Véase, por ejemplo:
Leung, M.-k., Lai, J.-L., Lau, K.-H.; Yu, H.-h.; Hsiao, J.-J., J. Org. Chem. 1996, 61, 4175-7149.
Mee, J.D., J. Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136.
Micovic, I.V.; Roglic, G.M.; Ivanovic, M.D.; Dosen-Micovic, L.; Kiricojevic, V.D.; Popovic, J.B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996, 2041-2050.
Tornus, I.; Schaumann, E., Tetrahedron 1996, 52, 725-732.
Jadhav, P.K.; Woerner, F.J., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6383-6386.
Kochhar, K.S.; y otros, Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871-1874.
Fordon, K.J.; Crane, C.G.; Burrows, C.J., Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216.
Estos artículos quedan incorporados en su totalidad en la presente memoria, por referencia.
Compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib)
La invención proporciona también procedimientos para preparar los presentes compuestos nuevos de fórmulas (Ia) y (Ib). Se pueden preparar compuestos de la invención mediante los métodos que se describen más adelante.
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Un intermedio clave en la preparación de compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) es el intermedio dipéptido-nitrilo (VII).
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En la solicitud provisional de patente de EE.UU. número 60/153,738 se describe la síntesis de intermedios de fórmula (VII), que se esboza a continuación en los Esquemas VI y VII.
Esquema VI
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Tal como se ilustra en el Esquema VI, se hace reaccionar con un amino-nitrilo (IX), en condiciones de copulación adecuadas, un aminoácido (VIII) portador de un grupo protector R' adecuado. El grupo t-butoxicarbonilo (BOC) constituye un ejemplo de grupo protector adecuado. Un ejemplo de condiciones de copulación corrientes consistiría en combinar los materiales de partida en presencia de un reactivo copulante tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), en un disolvente adecuado tal como DMF o cloruro de metileno. Se puede añadir una base tal como N-metilmorfolina. A continuación viene la desprotección para proporcionar el aminoácido-nitrilo VII.
El aminonitrilo intermedio (IX) utilizado en el Esquema VI anterior puede ser preparado de la manera que se bosqueja en el Esquema VII.
Esquema VII
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En este método se hace reaccionar una cetona (XI) portadora de "Het" con una amina primaria o con una sal de amonio, tal como cloruro amónico, y una sal de cianuro, por ejemplo cianuro potásico o cianuro sódico, en un disolvente adecuado tal como agua o una solución de amoníaco en metanol, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
Los compuestos que tienen la fórmula (Ia/Ib) pueden ser preparados mediante los Métodos E-H, tal como se ilustra en los Esquemas VIII-IX.
Esquema VII (Método E)
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De acuerdo con el Método E, se hace reaccionar un dipéptido-nitrilo intermedio (VII), o una sal básica del mismo, con (XII) en presencia de un agente copulante adecuado, para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los especialistas en la técnica conocen condiciones de reacción adecuadas, y algunos ejemplos de agentes copulantes adecuados incluyen yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (Yong, Y.F. y otros, J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fosgeno o trifosgeno (Barton, D.H. y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085), haluros de alquilo (Brand, E. y Brand, F.C., Org. Synth, 1955, 3, 440), carbodiimidas (Poss, M.A. y otros, Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) y sales de mercurio (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 y Wiggall, K.J. y Richardson, S.K., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867).
Los compuestos que tienen las fórmulas (Ia) y (Ib) pueden ser preparados también mediante el Método B tal como se ilustra en el Esquema IV, en donde R es un grupo alquilo o arilo.
Esquema VIII (Método F)
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De acuerdo con el Método F, se hace reaccionar un dipéptido-nitrilo intermedio (VII), o una sal básica del mismo, con (XII), con o sin una base añadida tal como trietilamina, para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los especialistas en la técnica conocen condiciones de reacción adecuadas, y se pueden encontrar ejemplos de estas adiciones de amina en la bibliografía química, por ejemplo en Haake, M. y Schummfelder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. y Buddrus, J., Synthesis 1995, 2,171; Ried, W. y Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 y Dean, W.D. y Papadopoulos, E.P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117).
El intermedio XII, o bien está comercialmente disponible, o bien puede ser sintetizado por métodos conocidos para los especialistas en la técnica, y descritos en la bibliografía, por ejemplo en Francesconi, I., y otros, J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, y Gutman, A.D. US 3984410, 1976.
En una reacción similar, en lugar de intermedio XIII se puede utilizar intermedio XIV que tenga un halógeno u otro grupo lábil adecuado (X), tal como se ilustra en el Método G, Esquema IX:
Esquema IX (Método G)
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De acuerdo con el método G, se hace reaccionar un dipéptido-nitrilo intermedio, o una sal básica del mismo, con el intermedio XIV, con o sin una base añadida tal como trietilamina, para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los especialistas en la técnica conocen procedimientos para llevar a cabo esta reacción, que están descritos en la bibliografía química (por ejemplo en Dunn, A.D., Org. Prep. Proced. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. y otros, Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A.R. y Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A.C. y Wagner, E.C., Org. Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. y Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490).
Los compuestos que tienen la fórmula (Ia/Ib) en la cual R_{1} es una amina pueden ser preparados también mediante el Método H tal como se ilustra en el Esquema X.
Esquema X (Método H)
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De acuerdo con el método H, se hace reaccionar un derivado de carbodiimida (XV) de (VII), con una amina (R_{1}), para proporcionar el producto de guanidina deseado (Ia/Ib). La conversión de aminas a carbodiimidas es conocida para los especialistas en la técnica, y está descrita en la bibliografía (por ejemplo Pri-bar, I. y Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. y Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298). También está descrita en la bibliografía la reacción de carbodiimidas con nucleófilos de amina (por ejemplo Yoshiizumi, K. y otros, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E.W. y otros, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. y Tinkler, R.B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429.
En una modificación del método H, se puede partir de la tiourea XVI (formada por reacción de la amina correspondiente con un isotiocianato R_{6}N=C=S) y formar después in situ la carbodiimida (XV) correspondiente con un agente desulfurante adecuado, tal como HgCl_{2}, en un disolvente adecuado tal como DMF o acetonitrilo.
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Los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R_{1} es una amina pueden ser preparados empleando un procedimiento general descrito por M. Haake y B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753). De acuerdo con este procedimiento (Método I, Esquema XI), se hace reaccionar el intermedio XVII portador de dos grupos lábiles Z adecuados, tales como grupos fenoxi, secuencialmente con aminas R_{1} y R_{6}R_{8}NH en un disolvente adecuado tal como metanol o isopropanol, para proporcionar el producto deseado. La reacción con la primera amina puede ser llevada a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente, y la reacción con la segunda amina se lleva a cabo preferentemente calentando a la temperatura de reflujo del disolvente. Si se permite que XIII reaccione con un intermedio nucleófilo bifuncional XVIII, en donde Y es un heteroátomo nucleófilo tal como N, O o S, se puede obtener el producto de fórmula (Ib) en el cual R_{1} y R_{6} forman un anillo heterocíclico. El intermedio XVII puede ser preparado por reacción de VII (R_{4} = H) con diclorodifenoximetano, el cual a su vez puede ser preparado calentando carbonato de difenilo con PCl_{5} (R.L. Webb y C.S. Labow., J. Het. Chem., 1982, 1205).
Esquema XI (Método I)
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Se exponen los siguientes ejemplos para que se comprenda con mayor profundidad la invención. Estos ejemplos tienen la finalidad de ilustrar realizaciones de esta invención, y no deben ser tomados como limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Los ejemplos que vienen a continuación son ilustrativos y, tal como reconocerá un especialista en la técnica, se podrán modificar reactivos o condiciones particulares, según se precise para compuestos individuales. Los materiales de partida empleados en el esquema que sigue, o bien están comercialmente disponibles, o bien son preparados con facilidad a partir de materiales comercialmente disponibles por especialistas en la técnica.
Ejemplos sintéticos
Ejemplo 1 [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 4-Amino-4-ciano-1-metilpiperidina
Se preparó una solución de cloruro amónico (1,89 g, 35,37 mmol) y cianuro potásico (2,30 g, 35,37 mmol) en 50 ml de agua. Se añadió a la solución 1-metil-4-piperidona (1,0 g, 8,84 mmol), y se agitó durante 2 días. Se llevó la solución a pH 11 con carbonato sódico sólido, y se extrajo la solución de reacción con 3 x 100 ml de EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un aceite anaranjado (857 mg). El análisis por ^{1}H NMR indicó que el aceite era una mezcla 2:1:1 del aminonitrilo deseado, la cianohidrina y la cetona de partida. Se usó la mezcla cruda en el paso siguiente, sin purificación adicional.
(b) Ester metílico de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina
Se disolvió hidrocloruro de éster metílico de L-\beta-ciclohexilalanina (1,45 g, 6,54 mmol) en 20 ml de DMF, y se añadieron 10 ml de base de Hunig para proporcionar una solución incolora transparente. Se añadió cloruro de 4-morfolincarbonilo (1,17 g, 7,85 mmol), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se tomó el residuo en 200 ml de CH_{2}CL_{2}, y se lavó con 1 x 100 ml de EtOAc y 2 x 100 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un semisólido (1,86 g) que fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
(c) N-(4-Morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina
Se disolvió éster metílico de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina (1,86 g, 6,23 mmol) en 50 ml de MeOH al cual se habían añadido 50 ml de THF y 50 ml de agua. Se añadió a la solución de reacción LiOH monohidrato (2,61 g, 62,3 mmol), y se controló la reacción a los 5 minutos y después cada 20 minutos, empleando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}. El material de partida se había consumido a las 2 horas, y se lavó la reacción con 150 ml de dietiléter, desechando la capa orgánica. Con HCl concentrado se llevó la capa acuosa a pH 1, y se extrajo el producto con 2 x 100 ml de EtOAc. Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las capas orgánicas combinadas, se decantó y se concentró hasta una espuma sólida blanca (1,63 g): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,90-7,90 (ancho, 1H), 5,05-4,99 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,50-3,36 (m, 4H), 1,90-0,83 (m, 13H).
(d) [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina (350 mg, 1,23 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (235 mg, 1,23 mmol) y HOBT (166 mg, 1,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los sólidos se disolvieron. Se disolvió 4-amino-4-ciano-1-metilpiperidina (310 mg de la mezcla 2:1:1 de aminonitrilo:cianohidrina:cetona, 1,1 mmol de aminonitrilo) en 5 ml de DMF, se añadió a esta solución N-metilmorfolina (497 mg, 4,92 mmol), y se añadió la solución resultante a la solución del éster activado. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 16 horas. Se eliminaron en vacío los volátiles, se disolvió el residuo resultante en 200 ml de EtOAc, y se lavó secuencialmente con 2 x 200 ml de bicarbonato sódico saturado y 1 x 100 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un aceite espeso. Se purificó el aceite mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 12% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco (225 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 4H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10-0,83 (m, 17H).
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los compuestos siguientes:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[2-(3-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-pentil]-amida de ácido morfolin-4-carbo-xílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenil-2,6-dioxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenil-2,6-dioxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,6]tiadiazinan-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2,6-dimetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,6]tiadiazinan-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ejemplo 2 [1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 4-Amino-4-ciano-tetrahidropirano
Se preparó una solución de cloruro amónico (2,12 g, 39,57 mmol) y cianuro potásico (2,58 g, 39,57 mmol) en 50 ml de agua. Se añadió a la solución tetrahidropiran-4-ona (1,0 g, 9,89 mmol), y se continuó la agitación durante 2 días. Se llevó a pH 11 la solución con carbonato sódico sólido, y se extrajo la solución de reacción con 3 x 100 ml de EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un aceite transparente (1,02 g). El análisis por ^{1}H NMR indicó que el aceite era una mezcla 7:1 del aminonitrilo deseado y la cianohidrina. Se usó la mezcla cruda en el paso siguiente, sin purificación adicional.
(b) [1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina (350 mg, 1,23 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (235 mg, 1,23 mmol) y HOBT (166 mg, 1,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los sólidos se disolvieron. Se disolvió 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano (161 mg de la mezcla 7:1 de aminonitrilo 1,1 mmol de aminonitrilo) en 5 ml de DMF, se añadió a esta solución N-metilmorfolina (497 mg, 4,92 mmol), y se añadió la solución resultante a la solución del éster activo. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 16 horas. Se eliminaron en vacío los volátiles, y se agitó vigorosamente el residuo resultante, durante 30 minutos, con 100 ml de una mezcla 1:1 de agua y bicarbonato sódico saturado, para proporcionar un sólido blanco esponjoso, que fue recogido mediante filtración. Se lavó este sólido con 3 x 50 ml de agua, y se secó para proporcionar el producto deseado (210 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,80 (s, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,41-4,20 (m, 1H), 3,97-3,62 (m, 8H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,79-0,75 (m, 13H).
Ejemplo 3 Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico (a) Ester etílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
Se preparó una solución de cloruro amónico (31 g, 584 mmol) y cianuro potásico (7,61 g, 116,8 mmol) en 250 ml de agua. Se añadió a la solución 1-(etoxicarbonil)-4-piperidona (10 g, 58,4 mmol), seguida de 50 ml de MeOH, y se continuó agitando durante 3 días. Se llevó la solución a pH 11 con carbonato sódico sólido (20 g), y se extrajo la solución de reacción con 3 x 250 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantaron, y se concentraron hasta un aceite espeso. Se trituró el aceite con 500 ml de hexano, y se recogió por filtración el sólido resultante (8,3 g). El análisis por ^{1}H NMR indicó que el producto tenía una pureza superior a 95%.
(b) Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
Se disolvió N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina (555 mg, 1,95 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (373 mg, 1,95 mmol) y HOBT (264 mg, 1,95 mmol), y se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los sólidos se disolvieron. Se disolvió éster etílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico (350 mg, 1,77 mmol) en 5 ml de DMF, y se añadió a la solución del éster activo, seguido de la adición de 2 ml de N-metilmorfolina. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla resultante durante 16 horas. Se eliminaron en vacío los volátiles, se disolvió el residuo resultante en 200 ml de EtOAc, y se lavó secuencialmente con 2 x 200 ml de bicarbonato sódico saturado y 1 x 100 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró hasta obtener un sólido blanco. Se purificó este sólido mediante cromatografía en columna sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco (511 mg): p.f. (punto de fusión) 140-143ºC.
Ejemplo 4 [1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de 1-feniletil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 496 = M+1.
Ejemplo 5 [1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de 1-bencil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 482 = M+1.
Ejemplo 6 [1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-propilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de 1-propil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-1-propilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 434 = M+1.
Ejemplo 7 Ester bencílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
(a) Se preparó una solución de cianuro sódico (1052 mg, 21,5 mmol), cloruro amónico (1265 mg, 23,65 mmol), y 4-oxo-1-piperidin-carboxilato de bencilo (5,0 g, 21,5 mmol) en amoníaco 5 M en metanol (8,6 ml, 43 mmol). Se llevó la solución a reflujo durante 4 horas, y después se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. Después se filtró la solución, y se lavó con metanol (100 ml), y se concentró en vacío el filtrado. Se tomó en MTBE (250 ml) el aceite resultante, y se filtró de nuevo. Se lavó con MTBE (100 ml) la torta del filtro, y se concentró en vacío para proporcionar éster bencílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico como un aceite transparente (3,5 g), que se utilizó sin purificación adicional.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y éster bencílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 526 = M+1.
Ejemplo 8 [1-(4-Ciano-tetrahidro-tiopiran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-tetrahidro-tiopiran-4-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, paso a, partiendo de tetrahidrotiopiran-4-ona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-tetrahidrotiopirano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC en fase invertida empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 409 = = M+1.
Ejemplo 9 [1-(4-Ciano-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-pirimidin-2-il-piperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, paso a, partiendo de 1-(pirimidin-2-il)-4-piperidona, pero reemplazando las solución 5 M de amoníaco en metanol por una solución 2 M de amoníaco en metanol.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-1-pirimidin-2-il-piperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 469 = M+1.
Ejemplo 10 [1-(4-Ciano-2,6-difenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de 2,6-difenil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 544 = M+1.
Ejemplo 11 [1-(4-Ciano-2,6-difenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) Ester metílico de ácido 2-amino-4,4-dimetilpentanoico
Se suspendió ácido 2-amino-4,4-dimetilpentanoico (1,00 g, 6,84 mmol) en 50 ml de metanol, y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,82 g, 15,0 mmol), con lo que se disolvió todo el ácido. Después se retiró la reacción del baño de hielo, y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se utilizó el sólido resultante (1,10 g) en el paso siguiente, sin purificación adicional. MS, m/z 159,9 = M+1.
(b) Ester metílico de ácido 4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoico
Se disolvió éster metílico de ácido 2-amino-4,4-dimetilpentanoico (5,35 g, 27,4 mmol) en 100 ml de diclorometano. Se añadieron base de Hunig (7,07 g, 54,7 mmol) y cloruro de 4-morfolincarbonilo (4,08 g, 27,4 mmol), y se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se recogió en 150 ml de EtOAc. Se formó un precipitado blanco, que se filtró y se lavó con EtOAc. Se combinaron las soluciones en EtOAc, y se lavaron con 3 x 50 ml de HCl (aq) 1 N, 3 x 50 ml de NaHCO_{3} (aq), y 1 x 50 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró hasta proporcionar un sólido blanco (6,33 g). MS, m/z 273 = M+1.
(c) N-(4-Morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
Se disolvió éster metílico de ácido 4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoico (6,33 g, 23,2 mmol) en 100 ml de THF y 50 ml de metanol. Se enfrió la solución en un baño de hielo, y se añadió hidróxido de litio monohidrato (5,80 g, 116 mmol) en forma de una suspensión en 50 ml de agua. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua adicional (25 ml) a la reacción, y se extrajo la mezcla con 2 x 75 ml de dietiléter. Se desechó la capa orgánica. Con HCl (aq) al 20% se acidificó la capa acuosa hasta pH 2, y se extrajo el producto con 3 x 75 ml de EtOAc. Se lavó la capa de EtOAc con 1 x 50 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró en vacío para proporcionar un sólido blanco (5,85 g). MS, m/z 259 = M+1.
(d) [1-(4-Ciano-2,6-difenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina (214 mg, 0,83 mmol) en 25 ml de diclorometano. Se añadieron a la solución EDC (175 mg, 0,91 mmol), HOBT (123 mg, 0,91 mmol), 4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina (Ejemplo 10) (278 mg, 0,91 mmol) y N-metilmorfolina (420 mg, 4,2 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró en vacío la reacción, y se disolvió en 150 ml de EtOAc el residuo resultante. Se lavó la capa de EtOAc con 2 x 50 ml de NaHCO_{3} saturado y 1 x 50 ml de salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró hasta proporcionar un aceite. Se recristalizó en EtOAc/hexanos el producto para proporcionar un sólido blanco (42 mg). MS, m/z 518 = M+1.
Ejemplo 12 [1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-acetilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de 1-acetil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-1-acetilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 433 = M+1.
Ejemplo 13 [1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de tetrahidropiran-4-ona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 367 = M+1.
Ejemplo 14 [1-(4-Ciano-tetrahidro-tiopiran-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-tetrahidrotiopirano (Ejemplo 8) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 383 = M+1.
Ejemplo 15 [1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina (Ejemplo 5, paso a) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 456 = M+1.
Ejemplo 16 [1-(1-Isopropil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-4-ciano-1-isopropilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de 1-i-propil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-1-isopropilpiperidina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 456 = M+1.
Ejemplo 17 [1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina (Ejemplo 4) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 470 = M+1.
Ejemplo 18 [1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y 4-amino-4-ciano-1-n-propilpiperidina (Ejemplo 6) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 408 = M+1.
Ejemplo 19 Ester bencílico de ácido 4-ciano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) y éster bencílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico (Ejemplo 7, paso a) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 500 = M+1.
Ejemplo 20 [1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 1-Acetil-4-amino-piperidin-4-carbonitrilo
Se preparó 1-acetil-4-amino-piperidin-4-carbonitrilo a partir de N-acetil-4-piperidona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de 1-acetil-4-amino-piperidin-4-carbonitrilo y N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11, paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (43 mg). MS, m/z 408 = M+1.
Ejemplo 21 [1-(1-Benzoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
(a) Se preparó 4-amino-1-benzoíl-piperidin-4-carbonitrilo a partir de N-benzoíl-4-piperidona, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a. MS, m/z 168 = M+1.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-amino-1-benzoíl-piperidin-4-carbonitrilo y N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11, paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (66 mg). MS, m/z 470 = M+1.
Ejemplo 22 Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico
(a) Se preparó éster etílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, a partir de éster etílico de ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de éster etílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico y N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina (Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11, paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (67 mg). MS, m/z 438 = M+1.
Ejemplo 23 {1-[4-Ciano-1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título partiendo de N,N-dimetilaminoglicina e hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico, empleando el método de copulación descrito en el Ejemplo 1, parte (d). El producto fue purificado mediante HPLC preparativa en fase invertida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color casi blanco; MS, m/z 477 = M+1.
Ejemplo 24 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida (a) [1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido t-butoxicarboxílico
Se preparó [1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido t-butoxicarboxílico a partir de N-Boc-L-ciclohexilalanina y 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano mediante el método del Ejemplo 2, parte (B). El producto fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
(b) Hidrocloruro de [1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amina
Se disolvió [1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido t-butoxicarboxílico (1000 mg, 2,62 mmol) en 15 ml de HCl 4 M en dioxano. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles en vacío, y se trituró la pasta resultante con 25 ml de dietiléter, para proporcionar un fino sólido blanco, que fue recogido por filtración y secado a vacío. El producto fue utilizado sin purificación adicional.
(c) 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida
Se combinaron ácido 4-acetamidobenzoico (353 mg, 1,98 mmol), EDC (378 mg, 1,98 mmol), y HOBT (268 mg, 1,98 mmol) en 15 ml de DMF, y se agitaron durante 20 minutos. Se añadió hidrocloruro de [1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amina sólido (625 mg, 1,98 mmol). Se agitó la reacción durante 16 horas. Se eliminaron los volátiles con una bomba, y se trituró el residuo, agitando rápidamente, con 250 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se recogió mediante filtración el sólido resultante, y se lavó con 250 ml de agua. Se secó en vacío el sólido, para proporcionar el compuesto del título (250 mg); MS, m/z 441 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido furan-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido tiofen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamida;
Ejemplo 25 [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido t-butoxicarboxílico
Se preparó [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido t-butoxicarboxílico a partir de N-Boc-L-neopentilglicina y 4-amino-4-ciano-1-metil-piperidina mediante un método análogo al del Ejemplo 2, parte (b). El producto fue utilizado sin purificación adicional.
(b) Dihidrocloruro de [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amina
Se preparó dihidrocloruro de [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amina por un método análogo al del Ejemplo 24, parte (b). El producto fue utilizado sin purificación adicional.
(c) [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se mezcló dihidrocloruro de [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amina (350 mg, 1,03 mmol) con 10 ml de DMF a los cuales se había añadido 1 ml de N-metilmorfolina, y después se añadió cloruro de 4-morfolincarbonilo (180 mg, 1,20 mmol) como una solución en 5 ml de DMF. Se agitó la reacción durante 16 horas, y se eliminaron en vacío los volátiles. Se redisolvió el residuo en 150 ml de EtOAc, y se lavó secuencialmente con 50 ml de bicarbonato acuoso saturado y 50 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se decantó y se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice utilizando como eluyente desde 100% de cloruro de metileno hasta 12% de metanol en cloruro de metileno, para proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso (85 mg); MS, m/z 380 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido furan-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido tiofen-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-3-fenoxibenzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
Ejemplo 26 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida
Se preparó el compuesto del título por un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 454 = M+1.
Ejemplo 27 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida
Se preparó el compuesto del título por un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 428 = M+1.
Ejemplo 28 Ester t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico (a) Ester t-butílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
Se preparó éster t-butílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico por un método análogo al del Ejemplo 3, parte (a). El producto fue utilizado sin purificación adicional.
(b) Ester t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
Se preparó éster t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico por un método análogo al del Ejemplo 3, parte (b); MS, m/z 391, M-t-butoxicarbonilo.
Ejemplo 29 Hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió éster t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico (1000 mg, 2,03 mmol) en 20 ml de HCl 4 M en dioxano, y se agitó durante 1 hora, tras de lo cual se eliminaron los volátiles en vacío. Se trituró con 100 ml de dietiléter el residuo resultante, se recogió el sólido resultante mediante filtración bajo atmósfera inerte (el sólido es muy higroscópico), se lavó con 2 x 50 ml de dietiléter y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco brillante (802 mg); MS, m/z 392, M-35.
Ejemplo 30 {1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 4-Amino-4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidina
Se preparó 4-amino-4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidina por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (a). El producto fue utilizado sin purificación adicional.
(b) {1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se preparó {1-[4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 434 = M+1.
Ejemplo 31 {1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 3-Amino-3-ciano-1-bencilpirrolidina
Se preparó 3-amino-3-ciano-1-bencilpirrolidina por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (a), pero con la diferencia de que no se añadió carbonato sódico a la mezcla de reacción. El producto fue extraído de la reacción bruta con 3 x 100 ml de EtOAc, y fue utilizado sin purificación.
(b) {1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico. Diasterómeros separados.
Se preparó {1-[3-ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico diastereómera por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d). La purificación se realizó mediante HPLC preparativa en fase invertida (columna Hypersil HyPURITY(tm), C_{18}, 250 x 21,2 5\mu) para separar los dos diastereómeros; MS, m/z 468 = M+1.
Ejemplo 32 [1-(4-Ciano-2,6-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) Cis-2,6-dimetil-4-piperidona
Se hizo burbujear amoníaco en una mezcla de acetondicarboxilato de dimetilo (10 g, 57,4 mmol) y acetaldehído (4,4 g, 100 mmol), mantenida a -25ºC, hasta que se hubo saturado la solución (se requirió un borboteo cuidadoso a causa de la disolución exotérmica de NH_{3}). Se guardó la solución resultante a 0ºC durante 20 horas, tras de las cuales se había transformado en una suspensión blanca. Se añadieron a la misma 25 ml de ácido clorhídrico 3 N, y se calentó la solución en un baño de vapor. Pronto comenzó a desprenderse dióxido de carbono, e incluso al cabo de 24 horas todavía estaba desprendiéndose muy lentamente. Se evaporó hasta casi sequedad la solución. Al precipitado pesado, de color bronce, se añadieron 25 ml de agua, y se evaporó de nuevo la solución. Se añadió al residuo una solución de 10 g de carbonato de sodio en 45 ml de agua y 20 ml de cloroformo. Se agitó y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa por seis veces con porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato magnésico, y se concentraron, para proporcionar el producto bruto deseado, que fue utilizado sin purificación adicional.
(b) 4-Amino-4-ciano-2,6-dimetil-piperidina
A una mezcla de cloruro amónico (0,58 g, 9,98 mmol), cianuro sódico (0,50 g, 11,0 mmol) e hidróxido amónico 82 ml) se añadió una solución de cis-2, 6-dimetilpiperidona (1,27 g, 9,98 mmol) en 5 ml de metanol. Se hizo refluir durante 4 horas la mezcla resultante. Se evaporó a sequedad la mezcla de reacción, se tomó el residuo en 50 ml de EtOAc, y se lavó con bicarbonato sódico saturado 3 x 50 ml. Se evaporó a sequedad la capa orgánica, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno y metanol 90 a 9 para proporcionar el producto deseado.
(c) [1-(4-Ciano-2,6-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante el método general del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 420 = M+1.
Ejemplo 33 [1-(4-Ciano-1,3-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) Hidrocloruro de 1,3-dimetil-4-piperidona
A una solución de metilamina (100 ml de solución 2,0 M en metanol) se añadió, en el transcurso de 1 hora a 0ºC, una solución de metacrilato de metilo (30,2 g, 300 mmol) en 20 ml de metanol. Se dejó reposar la solución resultante durante tres días, tras de los cuales se evaporaron los volátiles en un evaporador rotatorio, y se destiló en vacío el residuo, para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente, p. eb. (punto de ebullición): 48-49ºC a 8,5 mm. Se disolvió el aceite en 100 ml de metanol, se añadió acrilato de metilo (14,8 g, 200 mmol), y se dejó reposar la reacción durante 3 días. Se eliminaron los volátiles.
Se prepararon sobre sodio (2,42 g) 30 ml de xileno, se hicieron refluir durante 2 horas, y se enfriaron hasta 60ºC. Se añadió el diéster a esta mezcla, y se hizo refluir la reacción hasta que hubieron desaparecido las partículas de sodio. Se enfrió el líquido de color rojo oscuro resultante, y se vertió en 150 ml de agua de hielo. Se separaron las fases, y se extrajo el xileno con 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Tras lavar con 50 ml de isopropiléter, se enfrió la capa acuosa, se basificó con carbonato potásico, y se extrajo ocho veces con porciones de 75 ml de dietiléter. Se secaron sobre carbonato potásico los extractos etéreos combinados, y se trataron con cloruro de hidrógeno etéreo en exceso. Se filtró la sal resultante, y se secó.
Se tomó la sal en 60 ml de ácido clorhídrico 6 N, y se calentó en un baño de agua durante tres horas, al cabo de las cuales el desprendimiento de dióxido de carbono, inicialmente vigoroso, se había hecho inapreciable. Se evaporó hasta sequedad la solución resultante, y se secó en vacío, para proporcionar hidrocloruro de 1,3-dimetil-4-piperidona (5 g), que fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
(b) 4-Amino-4-ciano-1,3-dimetil-piperidina
Se preparó el compuesto del título de la manera descrita en el ejemplo precedente para 4-amino-4-ciano-2,6-dimetilpiperidina. El producto bruto fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
(c) [1-(4-Ciano-1,3-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
El compuesto del título fue preparado como en el Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 420 = M+1.
Ejemplo 34 Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 512 = M+1.
Ejemplo 35 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-bencil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 530 = M+1.
Ejemplo 36 4-Acetilamino-N-{1-[4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-benzamida
El compuesto del título fue preparado mediante el método del Ejemplo 24; MS, m/z 482 = M+1.
Ejemplo 37 {1-[3-Ciano-1-bencil-piperidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
El compuesto del título, separado en dos diastereómeros, fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 31; MS, m/z 482 = M+1.
Ejemplo 38 Ester bencílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico.
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 574 = M+1.
Ejemplo 39 N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 397 = M+1.
Ejemplo 40 4-Acetilamino-N-{1-[4-ciano-1-(2-fenil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-benzamida
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 544 = M+1.
Ejemplo 41 4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida (a) Acido 4-(acetilamino-metil)-benzoico
Se preparó 4-(acetilamino-metil)-benzoato de metilo a partir de ácido acético y 4-(aminometil)benzoato de metilo, utilizando un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d). El éster N-acilado bruto fue saponificado empleando un método análogo al del Ejemplo 1, parte (c). El producto bruto fue utilizado sin purificación adicional.
(b) 4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 24, parte (c); MS, m/z 468 = M+1.
Ejemplo 42 [1-(3-Ciano-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 3-Amino-3-ciano-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano
El aminonitrilo fue preparado a partir de tropinona empleando un método análogo al del Ejemplo 1, parte (a).
(b)[1-(3-Ciano-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 432 = M+1.
Ejemplo 43 p-Toluensulfonato de [1-(1-carbamimidoíl-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a)p-Toluensulfonato de 1-carbamimidoíl-1,2,3-benzotriazol
Se hizo refluir durante 24 horas una mezcla de benzotriazol (11,9 g, 100 mmol), cianamida (4,2 g, 100 mmol) y ácido p-toluensulfónico hidrato (19,2 g, 100 mmol) en dioxano. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter, se agitó vigorosamente, y después se filtró. Se lavó con éter la torta del filtro, y se recristalizó en etanol para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
(b)p-Toluensulfonato de [1-(1-carbamimidoíl-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (0,2 g, 0,47 mmol) en 3 ml de DMF, y se añadieron 2 equivalentes de base de Hunig, seguidos por p-toluensulfonato de 1-carbamimidoí-1,2,3-benzotriazol (0,16 g, 0,47 mmol). Se agitó la reacción durante 24 horas, tras de las cuales se eliminó en vacío el disolvente. La pasta resultante fue purificada mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título; MS, m/z 434 = M+1-p-toluensulfonato.
Ejemplo 44 4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida
Se preparó 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de tetrahidropiran-4-ona.
Se preparó el compuesto del título partiendo de 4-amino-4-ciano-tetrahidropirano, L-neopentil-glicina y ácido 4-acetilaminobenzoico, de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
Ejemplo 45 [1-(4-Ciano-1-metansulfonil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título por tratamiento de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico, con cloruro de metanosulfonilo y una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 46 [1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 4-acetilamino-piperidin-1-carboxílico
Se prepara el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 24.
Ejemplo 47 {1-[1-(2-Cloro-bencil)-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 31.
Ejemplo 48 [1-(1-Bencilcarbamoíl-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico e isocianato de bencilo en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 49 [1-(1-Fenilcarbamoíl-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico e isocianato de fenilo en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 50 {1-[4-Ciano-1-(morfolin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico y cloruro de 4-morfolincarbonilo en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 51 (1-{4-Ciano-1-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoíl]-piperidin-4-ilcarbamoíl}-3,3-dimetil-butil)-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico e isocianato de 3-piridil-metilo en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 52 {1-[4-Ciano-1-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico y cloruro de 4-metil-piperazincarbonilo en presencia de una base de amina terciaria tal como N-metilmorfolina, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 53 Acido 4-(4-Ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-il)-butírico
Se prepara el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico y ácido 4-bromo-butírico en presencia de una base de amina terciaria impedida tal como la base de Hunig, en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Ejemplo 54 [1-(4-Ciano-1-ciclopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se puede preparar el compuesto del título a partir de hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico y 1-etoxi-1-trimetilsililoxi-ciclopropano, empleando un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico en un sistema de disolventes tal como ácido acético en metanol.
Ejemplo 55 {1-[4-Ciano-1-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título por el método del Ejemplo 33.
Ejemplo 56 [1-(4-Ciano-1-fenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se prepara el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 58.
Ejemplo 57 {1-[4-Ciano-1-(1,1-dimetilamino-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Se puede preparar el compuesto del título mediante un método análogo al método del Ejemplo 59.
Ejemplo 58 [1-(4-Ciano-1-fenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a)N-Fenil-4-piperidona
26
Se combinaron 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,0 g, 14,0 mmol, 1,0 equiv.), Pd_{2}(DBA)_{3} (0,31 g, 0,34 mmol, 0,024 equiv.), BINAP (0,64 g. 1,0 mmol, 0,073 equiv.), NaO-t-Bu (3,9 g, 41 mmol, 3,0 equiv.) y bromobenceno (2,6 g, 17,7 mmol, 1,3 equiv.), bajo argón, en 50 ml de tolueno seco. Se hizo refluir la mezcla resultante, bajo argón, durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, y se vertió en 250 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo el producto con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron. El producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2}, empleando 50% de hexanos en CH_{2}Cl_{2} hasta CH_{2}Cl_{2} puro, para proporcionar el N-fenilcetal (2,9 g). Se disolvió el cetal purificado en una mezcla de 50 ml de 1,4-dioxano, 50 ml de agua, y 20 ml de HCl concentrado. Se hizo refluir la mezcla durante 3 horas, tras de las cuales la espectrometría de masas mostró la desaparición del cetal de partida. Se vertió cuidadosamente la mezcla enfriada sobre 600 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 3 x 200 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos combinados, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron, y se concentraron para proporcionar un aceite de color rojo (2,3 g), que fue empleado sin purificación adicional; MS, m/z 176 = M+1.
(b) 4-Amino-4-ciano-1-fenil-piperidina
27
Se disolvió N-fenil-4-piperidona (2,3 g, 13 mmol, 1,0 equiv.) en 26 ml de NH_{3} 2 M en MeOH, se añadieron NaCN (0,76 g, 15 mmol, 1,2 equiv.) y NH_{4}Cl (0,80 g, 15 mmol, 1,2 equiv.), y se hizo refluir la mezcla durante 2 horas, tras de la cuales se añadieron 26 ml adicionales de NH_{3}/MeOH 2 M, seguidos de otras 2 horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción y se filtró. Se concentró el filtrado. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2}, eluyendo con 100% de CH_{2}Cl_{2} y 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto puro (1,92 g) como un aceite espeso de color amarillo que solidificó al reposar; MS, m/z 202 = M+1.
(c) [1-(4-Ciano-1-fenil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
28
Se combinaron N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina (0,2 g, 0,97 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,19 g, 0,97 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron una solución de 4-amino-4-ciano-1-fenil-piperidina (0,20 g. 0,97 mmol, 1,0 equiv.) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, y N-metilmorfolina (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se concentró en vacío la reacción, y se trituró el residuo con 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, con agitación rápida, durante 2 horas. Se recogió mediante filtración el sólido resultante, y se recristalizó en CH_{3}CN y agua (2 a 1), para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color casi blanco (165 mg, 39%); MS, m/z 443 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
{1-[4-Ciano-1-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Ejemplo 59 [1-(1-t-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a)N-Metoxi-N-metil-acrilamida
29
Se disolvió cloruro de acriloílo (20 g, 221 mmol, 1,0 equiv.) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió, de una vez, hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina sólido (21,5 g, 221 mmol, 1,0 equiv.). Se añadió gota a gota Et_{3}N a lo largo de un período de 2 horas, para proporcionar una mezcla espesa, de color amarillo. Se agitó la reacción durante una hora adicional, durante la cual se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre 1 litro de agua. Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con 1 x 500 ml de agua y con 1 x 500 ml de salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se decantó la solución, y se concentró en vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo (23 g, 90%), que fue utilizado sin purificación adicional.
(b) 3-(t-Butil-amino)-N-metoxi-N-metil-propanamida
30
Se disolvió N-metoxi-N-metil-acrilamida (5 g, 43,4 mmol, 1,0 equiv.) en t-butil-amina (3,36 g, 46 mmol, 1,06 equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminó en vacío la amina primaria en exceso, y el producto bruto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice, empleando desde 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo claro (5,7 g, 70%); MS, m/z 189 = M+1.
(c) 1-t-Butil-4-piperidona
31
Se disolvió 3-(t-butil-amino)-N-metoxi-N-metil-propanamida (5 g, 26,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (50 ml), bajo argón. Se enfrió la solución hasta - 78ºC, y se añadió gota a gota, a lo largo de un período de 20 minutos, una solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio (66,5 ml, 66,5 mmol, 2,5 equiv.). Después se agitó la reacción a -78ºC durante 30 minutos, y a 0ºC durante 30 minutos, tras de los cuales se transfirió la solución de reacción, por medio de una cánula con dos extremos, a una solución saturada de bicarbonato sódico, enfriada con hielo, y bajo argón. Se agitó la mezcla durante 10 minutos, y se extrajo el producto bruto con 2 x 150 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron en vacío para proporcionar un aceite de color rojo. La purificación se realizó mediante cromatografía relámpago sobre sílice, empleando desde 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 4, 8 y 16% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}. El producto fue aislado como un aceite de color anaranjado (1,3 g, 32%); MS, m/z 156 = M+1.
(d) 4-Amino-1-t-butil-4-ciano-piperidina
32
Se combinaron 1-t-butil-4-piperidona (1,3 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv.), NaCN (0,61 g, 12,6 mmol, 1,5 equiv.), y NH_{4}Cl (0,67 g, 12,6 mmol, 1,5 equiv.), en 34 ml de NH_{3} 2 M en MeOH. Se hizo refluir la mezcla durante 2 horas, tras de la cuáles se añadieron 34 ml adicionales de NH_{3} 2 M en MeOH, seguidos de otras 2 horas a reflujo. Se enfrió la mezcla y se filtró. Se concentró en vacío el filtrado, se trituró con CH_{2}Cl_{2} el residuo, y se filtró de nuevo. Se concentró la solución para proporcionar un aceite espeso de color rojo, que fue utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 182 = M+1.
(e) [1-(1-t-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
33
Se combinaron N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina (0,070 g, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,1 equiv.) en 10 ml de DMF, y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron una solución de 4-amino-1-t-butil-4-ciano-piperidina (0,054 g, 0,30 mmol, 1,1 equiv.) en 5 ml de DMF, y N-metil-morfolina (0,11 g, 1,1 mmol, 4,0 equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 3 x 50 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron en vacío. El producto fue purificado mediante HPLC en fase invertida semi-preparativa, empleando de 20% a 60% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un gradiente de 25 minutos, para proporcionar, después de concentrar, el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg, 22%); MS, m/z 422 = M+1.
Ejemplo 60 [1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) Ester metílico de ácido 3-(bencil-metil-amino)-butírico
34
Se añadió bencil-metil-amina (20 g, 165 mmol, 1,0 equiv.), tal cual, a crotonato de metilo (19,8 g, 198 mmol, 1,2 equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 72 horas. Se eliminó en vacío el exceso de éster crotónico, para proporcionar el producto deseado (40,3 g, \sim100%), que fue utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 222 = M+1.
(b) Ester metílico de ácido 3-metil-amino-butírico
35
Se dispuso en un frasco de hidrogenación Parr éster metílico de ácido 3-(bencil-metil-amino)-butírico (15 g, 67,8 mmol, 1,0 equiv.), y se disolvió en 50 ml de MeOH. Se añadió hidróxido de paladio al 20% en carbono (0,5 g, 0,94 mmol, 0,014 equiv.), y se agitó la mezcla a 3,6 bar de H_{2} durante 16 horas. Se juzgó que se había completado la reacción cuando se detuvo la absorción de H_{2}. Se abrió la botella y se añadieron 10 g de tierra de diatomeas en 100 ml de MeOH. Se filtró la mezcla sobre una capa de tierra de diatomeas, y se lavó después esta capa con 2 x 100 ml de MeOH. Se combinaron los filtrados, y se concentraron en vacío para proporcionar el producto deseado (7,6 g, 85%), como un aceite que es algo volátil. Este producto bruto fue utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 132 = M+1.
(c) Ester metílico de ácido 3-[(2-metoxicarbonil-etil)-metil-amino]-butírico
36
Se añadió éster metílico de ácido 3-metil-amino-butírico (7,6 g, 58 mmol, 1,0 equiv.), tal cual, a acrilato de metilo (7,5 g, 87 mmol, 1,5 equiv.). Se hizo refluir durante 16 horas la solución resultante. Se enfrió la reacción, y se diluyó con hexanos (200 ml), con lo que se separó un polímero insoluble. Se decantó la solución en hexano, y se lavó el polímero con 2 x 100 ml de hexanos, con agitación vigorosa. Después se concentraron en vacío las soluciones en hexano combinadas. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2} puro. Se aisló el producto puro como un aceite incoloro transparente (7,3 g, 58%); MS, m/z 218 = M+1.
(d) 1,2-Dimetil-4-piperidona
37
Se añadió a un matraz, bajo argón, una solución 1 M de TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (23 ml, 23 mmol, 1,0 equiv.), y se enfrió a -15ºC con un baño de MeOH/hielo/agua. Se añadió gota a gota, en el transcurso de 25 minutos, éster metílico de ácido 3-[(2-metoxicarbonil-etil)-metil-amino]-butírico (5 g, 23 mmol, 1,0 equiv.), como una solución en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, para proporcionar una mezcla de color rojo oscuro, que era difícil de agitar con una barra agitadora magnética. Se continuó agitando durante 1 hora adicional, después se añadió gota a gota Et_{3}N (5,1 g, 50,6 mmol, 2,2 equiv.) en un período de unos 30 minutos, y después se agitó la reacción durante 1,5 horas adicionales a -15ºC. Se vertió la mezcla de reacción sobre 150 ml de salmuera, y se añadieron 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de mezclar concienzudamente, se llevó el pH del agua a 8-9 con Et_{3}N. Se filtró la mezcla, y se lavó el sólido similar a un gel, con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas de filtrado, y se lavó la capa acuosa con 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todas las capas orgánicas, y se concentraron hasta un aceite espeso de color rojo. Se tomó el residuo en 150 ml de HCl concentrado, y se hizo refluir la solución durante 4 horas. Se evaporó a sequedad la mezcla de reacción enfriada, y se disolvió el residuo en 200 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. La cetona producto se extrajo con 2 x 100 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente desde CH_{2}Cl_{2} puro hasta 4% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}. Se aisló el producto (1,23 g, 42%) en forma de un aceite anaranjado; MS, m/z 128 = M+1.
(e) 4-Amino-4-ciano-1,2-dimetil-piperidina
38
Se disolvió 1,2-dimetil-4-piperidona (1,23 g, 9,67 mmol, 1,0 equiv.) en 39 ml de NH_{3} 2 M en MeOH (8 equivs. de NH_{3}). A esta solución se añadieron NaCN (0,52 g, 10,6 mmol, 1,1 equiv.) y NH_{4}Cl (0,57 g, 10,6 mmol, 1,1 equiv.). Se hizo refluir la mezcla resultante durante un período de 2 horas, tras de las cuales se añadieron 39 ml adicionales de NH_{3} 2 M en MeOH, seguidos de 2 horas de reflujo adicionales. Se enfrió la reacción y se filtró. Se concentró el filtrado, y se recogió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, proporcionando más precipitado de sal, que fue eliminado mediante una segunda filtración. Después se concentró el filtrado hasta un aceite anaranjado espeso (1,32 g, 89%). El análisis mediante ^{1}H NMR indicó una mezcla 3 a 1 de diastereómeros de configuración desconocida. El producto bruto fue utilizado sin más purificación; MS, m/z 154 = M+1.
(f) [1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
39
Se combinaron N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina (0,20 g, 0,77 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,15 g, 0,77 mmol, 1,0 equiv.) en 10 ml de DMF, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron una solución de 4-amino-4-ciano-1,2-dimetil-piperidina (0,11 g, 0,74 mmol, 0,95 equiv.) en 5 ml de DMF, y N-metilmorfolina (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 3 x 50 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se concentraron. El producto bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 20% de CH_{3}CN en agua hasta 60% en peso de CH_{3}CN, a lo largo de un gradiente de 16 minutos, para proporcionar dos picos (diastereómeros) que eluían a 13,1 y 14,0 minutos (49 mg y 20 mg, respectivamente); MS, m/z 394 = M+1 para cada pico.
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
[1-(4-Ciano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1,2-dipropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Butil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Bencil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexilmetil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1,2-dipropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Butil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Bencil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexilmetil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
Ejemplo 61 [1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) Ester t-butílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
40
Se disolvió 4-oxo-1-piperidin-carboxilato de t-butilo (10 g, 50 mmol, 1,0 equiv.) en 100 ml de NH_{3} 2 M en MeOH. Se añadieron NaCN (2,7 g, 55 mmol, 1,1 equiv.) y NH_{4}Cl (3 g, 55 mmol, 1,1 equiv.), y se refluyó la mezcla resultante durante 2 horas, tras de las cuales se añadieron 100 ml adicionales de NH_{3} 2 M en MeOH, seguidos por otras 2 horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción, y se filtró. Se eliminó en vacío el MeOH, se trituró con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} el residuo, y se filtró de nuevo. Se concentró en aproximadamente 75% el filtrado, y se añadieron 200 ml de hexanos para proporcionar un precipitado de color bronce que fue recogido mediante filtración para proporcionar, después de secar bajo vacío, el producto deseado como un sólido de color crema (10,1 g), que fue utilizado sin purificación adicional.
(b) Ester t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico
41
Se mezclaron N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina (1,00 g, 3,87 mmol, 1,00 equiv.) y EDC (0,739 g, 3,87 mmol, 1,00 equiv.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó durante 15 minutos. Se añadió una solución de éster t-butílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico (0,872 g, 3,87 mmol, 1,00 equiv.) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y N-metil-morfolina (1,56 g, 15,5 mmol, 4,0 equiv.), y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se separaron las capas, y se lavó la acuosa con 2 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se decantó la solución, y se concentró para proporcionar un sólido blanco. Se disolvió el sólido en 20 ml de CH_{3}CN, y se añadió agua (100 ml) para precipitar el producto. Se recogió mediante filtración el sólido esponjoso blanco, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (1,51 g).
(c) Hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
42
Se disolvió éster t-butílico de ácido 4-ciano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico (1,51 g, 3,24 mmol, 1,0 equiv.) en 50 ml de Et_{2}O seco, bajo argón. Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (16 ml, 20 equiv.), y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Casi inmediatamente después de haber añadido el ácido precipitó un sólido blanco. Se filtró la mezcla bajo argón, y se lavó el sólido con 2 x 25 ml de Et_{2}O seco. Se secó el sólido bajo alto vacío, para proporcionar un polvo blanco brillante (1,25 g, 96%), que fue utilizado sin purificación adicional.
(d) [1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
43
Se mezclaron hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (0,050 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.), ciclohexanona (0,015 g, 0,15 mmol, 1,2 equiv.), y Na(OAc)_{3}BH (0,046 g, 0,22 mmol, 1,75 equiv.) en 15 ml de AcOH al 1% en THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 25 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 4 x 25 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron. El producto bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 20% hasta 80% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un gradiente de 25 minutos, para proporcionar el producto deseado, puro, como un sólido blanco (0,012 g, 21%); MS, m/z 448 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se sintetizó el siguiente compuesto:
{1-[4-Ciano-1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Siguiendo los procedimientos precedentes se pueden sintetizar los siguientes compuestos:
[1-(1-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-pentil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-hexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclopropil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-pentil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-hexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
\newpage
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclopropil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ejemplo 62 [1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 1-Ciclopropilmetil-3-hidroxi-pirrolidina
44
Se disolvió 3-hidroxipirrolidina (5,65 g, 65 mmol, 1,0 equiv.) en 100 ml de AcOH al 1% en THF, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron Na(OAc)_{3}BH (24 g, 114 mmol, 1,75 equiv.) y ciclopropilcarboxaldehído (5,0 g, 71 mmol, 1,1 equiv.), y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante una noche (16 horas). Se diluyó la reacción con 200 ml de NaOH 2 N, y se extrajo el producto con 3 x 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un aceite que fluía sin dificultad (7,26 g, 79%), y que fue utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 142 = M+1.
(b) 1-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ona
45
Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (13,1 g, 103 mmol, 2,0 equiv.) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y se enfrió bajo argón hasta -78ºC. Se añadió gota a gota DMSO (16,1 g, 206 mmol, 4,0 equiv.) como una solución en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, dando lugar a un vigoroso desprendimiento de gas. Terminada la adición, se agitó la mezcla durante 15 minutos más, y después se añadió gota a gota, durante un período de 30 minutos, una solución de 1-ciclopropilmetil-3-hidroxi-pirrolidina (7,26 g, 52 mmol, 1,0 equiv.) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Cuando se hubo completado la adición, se agitó la reacción durante una hora más a -78ºC. Se añadió, a lo largo de un período de 10 minutos, Et_{3}N (31 g, 309 mmol, 6,0 equiv.). Se retiró el baño frío, y se agitó la mezcla mientras se calentaba durante 1 hora. Se diluyó la mezcla con 500 ml de agua y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. tras mezclar eficazmente, se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con 200 ml de agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo (6,1 g, 85%), que fue utilizado sin purificación adicional.
(c) 3-Amino-3-ciano-1-ciclopropil-pirrolidina
46
Se mezclaron 1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ona (6,1 g, 44 mmol, 1,0 equiv.), NaCN (2,4 g, 48 mmol, 1,1 equiv) y NH_{4}Cl ((2,6 g, 48 mmol, 1,1 equiv.) en 88 ml de NH_{3} 2 M en MeOH, y se hizo refluir la mezcla resultante durante 2 horas, tras de las cuales se añadieron otros 88 ml de NH_{3} 2 M en MeOH, seguidos de otras 2 horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró, se concentró, y se recogió en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se filtró la mezcla por segunda vez, y se concentró para proporcionar un aceite de color rojo (5,9 g), que fue utilizado sin purificación adicional.
(d) [1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
47
Se mezclaron durante 15 minutos N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina (1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv.), EDC (1,01 g, 4,58 mmol, 1,30 equiv.), y HOBt (0,72 g, 4,58 mmol, 1,30 equiv.) en 20 ml de DMF, y se añadieron después 3-amino-3-ciano-1-ciclopropil-pirrolidina (0,86 g, 5,28 mmol, 1,5 equiv.) y N-metilmorfolina (1,42 g, 14,1 mmol, 4,0 equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la solución de reacción con 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 2 x 100 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron. El producto bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 40% hasta 90% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un tiempo de gradiente de 30 minutos, para proporcionar el producto deseado en dos picos (diastereómeros) que eluían respectivamente a 9,5 y 10,3 minutos (128 mg y 98 mg, rendimiento total purificado 15%); MS, m/z 432 = M+1 para cada pico.
Siguiendo los procedimientos precedentes se prepararon también los siguientes compuestos:
{1-[3-Ciano-1-(2-cloro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 502 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 474 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 420 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 574 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 574 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 504 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2,6-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 504 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 536 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 560 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 460 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 475 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 482 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 560 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 486 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 510 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 507 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 418 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 469 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 448 = M+1
[1-(1-Bencil-3-ciano-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 472 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 434 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 394 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 408 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 448 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 422 = M+1
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 482 = M+1
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 406 = M+1
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 394 = M+1
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 420 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 474 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 474 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 420 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 448 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 446 = M+1
Ester metílico de ácido 1-bencil-3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-2-carboxílico; MS, m/z 526 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 448 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 448 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-yodo-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 580 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 498 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 518 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 460 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 434 = M+1
Ester bencílico de ácido [1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico; MS, m/z 455 = M+1
Ejemplo 63 (1-{3-Ciano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-2-ciclohexil-etil)-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 1-[1-(Toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-3-hidroxi-pirrolidina
48
Se hizo reaccionar 1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-carboxaldehído (preparado tal como se describe en Chatterjee, R.K.; Indian J. Chem. Sect. B 1994, 33(1), 32-37) con 3-hidroxipirrolidina, tal como se ha descrito para el ciclopropilcarboxaldehído en el Ejemplo 60, parte (a), para proporcionar el producto deseado.
(b) (1-{3-Ciano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ilcarba-moíl}-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
49
Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la parte (a) y N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 60; MS, m/z 661 = M+1.
Ejemplo 64 {1-[4-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
50
Se preparó una solución de ácido 1-metil-piperidin-4-ilcarboxílico (0,050 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en 15 ml de DMF. Al cabo de 15 minutos se añadió hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (0,128 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.), seguido por N-metilmorfolina (0,12 g, 1,2 mmol, 4,0 equiv.), y se agitó durante una noche (16 horas). Se diluyó la mezcla de reacción con 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 2 x 50 ml de EtOAc. Se concentraron los extractos orgánicos combinados. El producto bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 20% hasta 80% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un gradiente de 25 minutos, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (39 mg); MS, m/z 517 = M+1.
\newpage
Siguiendo el procedimiento precedente se sintetizó también el siguiente compuesto:
{1-[4-Ciano-1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 497 = M+1
Ejemplo 65 N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonil-amino-benzamida (a) Acido 4-metansulfonilaminobenzoico
51
Se mezcló 4-aminobenzoato de etilo (5 g, 30 mmol, 1,0 equiv.), en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, con Et_{3}N (6,1 g, 60 mmol, 2,0 equiv). Se enfrió la solución hasta 0ºC, y se añadió gota a gota, en un período de 15 minutos, cloruro de metansulfonilo (3,8 g, 33 mmol, 1,1 equiv.) como una solución en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la reacción durante 4 horas, tras de las cuales se diluyó con 50 ml de agua. Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se concentró. Se disolvió el éster resultante en 50 ml de MeOH, y se trató con 50 ml de NaOH 5 N durante 4 horas. Se extrajo con Et_{2}O la solución de reacción, y se acidificó la capa acuosa para proporcionar un precipitado blanco, que fue recogido por filtración. Se secó el sólido y se utilizó sin purificación adicional.
(b)N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metan-sulfonilamino-benzamida
52
Se preparó este compuesto a partir del producto de la parte (a) empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco, MS, m/z 490 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se prepararon también los siguientes compuestos:
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida; MS, m/z 526 = M+1.
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida; MS, m/z 552 = M+1.
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida; MS, m/z 464 = M+1.
Ejemplo 66 [1-(1-Bencil-3-ciano-1-oxi-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) [1-(1-Bencil-3-ciano-1-oxi-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
53
Se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 equiv.), y se enfrió hasta -78ºC bajo argón. Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (0,22 g, 1,7 mmol, 1,5 equiv.), seguido de la adición de m-CPBA sólido (0,24 g, 1,1 mmol, 1,0 equiv.). Se agitó a-78ºC durante 2 horas la mezcla resultante, y después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se eliminó en vacío el disolvente. El residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice, utilizando como eluyente un gradiente de 10% a 75% de MeOH en EtOAc, para proporcionar el producto deseado (0,32 g, 62%) como un sólido blanco; MS, m/z 484 = M+1.
Ejemplo 67 Ester bencílico de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico (a) Ester bencílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
54
Se disolvió 3-hidroxi-pirrolidina (10 g, 115 mmol, 1,0 equiv.) en NaOH 2 N (100 ml), y se enfrió la mezcla hasta 0ºC. Se añadió gota a gota, durante un período de 45 minutos, cloroformiato de bencilo (21 g, 126 mmol, 1,1 equiv.). Terminada la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, tras de las cuales se ajustó el pH a 7-8 por medio de HCl concentrado. Se extrajo el producto con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo claro (24,1 g, 95%), que fue utilizado sin purificación adicional.
(b) Ester bencílico de ácido 3-oxo-pirrolidin-1-carboxílico
55 
\newpage
Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (12,6 g, 99 mmol, 2,0 equiv.) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y se enfrió bajo Ar hasta -78ºC. Se añadió gota a gota, durante un período de 15 minutos, DMSO (15,5 g, 199 mmol, 4,0 equiv.), dando lugar a un vigoroso desprendimiento de gas. Terminada la adición, se agitó la mezcla durante 25 minutos adicionales, y después se añadió gota a gota, en un período de 10 minutos, una solución de éster bencílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (11 g, 50 mmol, 1,0 equiv.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Cuando se hubo completado la adición se agitó la reacción durante una hora más a -78ºC. Se añadió, en un período de 10 minutos, Et_{3}N (55 ml, 398 mmol, 8,0 equiv.). Se retiró el baño frío, y se agitó la mezcla mientras se dejaba que se calentase durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con 500 ml de agua. Después de mezclar bien, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con 2 x 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 200 ml de solución de bicarbonato sódico y con 200 ml de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y se concentraron en vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Este producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel de sílice, empleando como eluyente CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (8,5 g).
(c) Ester bencílico de ácido 3-amino-3-ciano-pirrolidin-1-carboxílico
56
Se preparó éster bencílico de ácido 3-amino-3-ciano-pirrolidin-1-carboxílico a partir de la cetona de la parte (b), empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte (a), para proporcionar el producto deseado, como una mezcla 2 a 1 a 1 de amino-nitrilo, cianohidrina y cetona de partida, que fue utilizada sin purificación adicional.
(d) Ester bencílico de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
57
Se preparó éster bencílico de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico a partir de la amina de la parte (c), empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, parte (a), para proporcionar, tras purificación sobre sílice, el producto deseado, como una espuma dura de color casi blanco; MS, m/z 512 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se sintetizó también el siguiente compuesto:
Ester (2-propen-1-ílico) de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
Ejemplo 68 {1-[3-Ciano-1-(5,5-dimetil-3-oxo-ciclohex-1-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
58
Se disolvió éster (2-propen-1-ílico) de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2- [(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico (1,35 g, 2,93 mmol, 1,00 equiv.) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}, junto con dimedona (3,30 g, 23,5 mmol, 8,03 equiv.). Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,25 g, 0,22 mmol, 0,07 equiv.), y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se recogió en EtOAc (100 ml), y se extrajo con HCl 1 N (2 x 50 ml). La concentración de la fase orgánica y la purificación de la mezcla bruta mediante HPLC en fase invertida proporcionaron el producto como dos diastereómeros separados; MS, m/z 500 = M+1.
Ejemplo 69 Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(piperidin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico (a) Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
59
Se preparó este intermedio a partir de ácido 1-t-butoxicarbonil-piperidin-carboxílico e hidrocloruro de éster etílico de ácido 4-ciano-4-{[3-ciclohexil-2-amino]-propionilamino}-piperidin-carboxílico, empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 24.
(b) Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(piperidin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
60
Se disolvió el éster de (a) en 10 ml de HCl 4 N en 1,4-dioxano a 0ºC durante 1 hora. Se concentró en vacío la solución, se neutralizó la sal con solución de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Tras concentrar el extracto orgánico, se purificó mediante HPLC en fase invertida el producto bruto, para proporcionar el producto deseado; MS, m/z 462 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se sintetizaron también los siguientes compuestos:
Ester etílico de ácido 4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico; MS, m/z 477 = M+1.
[1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico; MS, m/z 406 = M+1
Ejemplo 70 [1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico (a) 3-Amino-1-bencil-3-ciano-azetidina
61
Se disolvió en MeOH seco 1-bencil-3-oxo-azetidina (1,6 g, 10 mmol, 1,0 equiv.), preparada de la manera que se describe en la bibliografía (Katritzky, A.R.; Cundy, D.J.; J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 271-275), y se enfrió la solución hasta -78ºC. Se hizo borbotear amoníaco gaseoso a través de la solución durante 30 minutos, tras de los cuales se añadieron tamices moleculares de 3 Angstrom, y se transfirió la mezcla a un tubo de presión. Se calentó la solución a 60ºC durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta -78ºC, se abrió el tubo, se añadieron KCN (0,65 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) y NH_{4}Cl (0,27 g, 5 mmol, 0,5 equiv.), se volvió a cerrar herméticamente el tubo, y se calentó a 60ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el filtrado. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía relámpago, empleando 2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto deseado (0,11 g, 6%) como un aceite de color pardo; MS, m/z 188 = M+1.
(b) [1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
62
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-amino-1-bencil-3-ciano-zetidina y N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina, empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso (d), para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco; MS, m/z 454 = M+1.
Ejemplo 71 [1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
63
Se disolvió éster bencílico de ácido 3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico (0,1 g, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en 15 ml de EtOH absoluto. Se añadió Pd al 10% sobre carbono (20 mg), y se agitó la mezcla bajo 1 atm. de H_{2} hasta que hubo desaparecido el material de partida según el análisis por TLC (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}). Se filtró la mezcla bruta sobre tierra de diatomeas, y se concentró el filtrado. El material bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida, para proporcionar dos diastereómeros; MS, m/z 378 = M+1.
Ejemplo 72 {1-[3-Ciano-1-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
64 
\newpage
La aminación reductora de [1-(3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico con 2,2-dimetil-2-fenil-acetaldehído y Na(OAc)_{3}BH en AcOH al 1% en THF proporcionó el producto deseado; MS, m/z 510 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se sintetizaron también los compuestos siguientes:
{1-[3-Ciano-1-(indan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 508 = M+1.
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico; MS, m/z 488 = M+1.
Ejemplo 72
65
2-{[Acetilimino-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (Método E) (a) N-(4-Metoxi-tiobenzoíl)acetamida
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de acetilo (4,69 g, 59,8 mmol) en acetona (20 ml), sobre una solución de 4-metoxitiobenzamida (5,00 g, 29,9 mmol) y piridina (4,76 g, 60,1 mmol) en acetona (30 ml). Se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos, y después se vertió sobre agua de hielo. Se aisló por filtración el precipitado resultante, y se secó bajo vacío durante una noche para proporcionar un sólido de color amarillo/anaranjado claro (4,52 g, 72%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H).
(b) 2-{[Acetilimino-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
Se añadió yoduro de 2-cloro-N-metilpiridinio (660 mg, 2,58 mmol) a una solución de N-(4-metoxi-tiobenzoíl)acetamida (420 mg, 2,01 mmol), sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (730 mg, 2,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6,02 mmol) en diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con diclorometano (100 ml), y se lavó con 2 x 150 ml de bicarbonato sódico saturado. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica, y se concentró. El residuo resultante fue cromatografiado sobre 100 g de sílice para cromatografía relámpago, empleando en primer lugar EtOAc como eluyente y después diclorometano/metanol 9:1, para proporcionar el producto deseado como un sólido de color casi blanco (377 mg, 40%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85-2,20 (m, 6H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 2H) 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, 8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M+1.
Ejemplo 73
66 
\newpage
2-{[Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(a) Se preparó tiobenzoíl-acetamida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (a), partiendo de tiobenzamida.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de tiobenzoíl-acetamida y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b). MS, m/z 438 = M+1.
Ejemplo 74
67
2-{[Acetilimino-(4-fluoro-fenil)-metil]-amino}-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(a) Se preparó N-(4-fluoro-tiobenzoíl)-acetamida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (a), partiendo de 4-fluorotiobenzamida.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo de N-(4-fluoro-tiobenzoíl)-acetamida y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b). MS, m/z 456 = M+1.
Ejemplo 75
68
2-[(Acetilimino-fenil-metil)]-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etilpropil)-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
(a) Se preparó el compuesto del título partiendo de tiobenzoíl-acetamida y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b), salvo porquese purificó el compuesto mediante HPLC empleando una columna C_{18} de fase invertida de 20 x 250 mm, siendo el método 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 480 = M+1.
Ejemplo 76
69
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico (Método E) (a) Ester etílico de ácido (morfolin-4-carbotioíl)-carbámico
Se añadió gota a gota morfolina (7,5 ml, 86,0 mmol) a una solución de isotiocianatoformiato de etilo (10,0 ml, 84,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y después se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (16,5 g, 89%). Este material fue utilizado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61-3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (s ancho, 1H).
(b) Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil-amino]-morfolin-4-il-metilen}carbámico
Se añadió yoduro de 2-cloro-N-metilpiridinio (680 mg, 2,66 mmol) a una solución de éster etílico de ácido (morfolin-4-carbotioíl)-carbámico (450 mg, 2,06 mmol), sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (745 mg, 2,04 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,10 ml, 6,3 mmol) en diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y después se recogió en solución de ácido cítrico al 10%, y se lavó con EtOAc. Luego se basificó la fase acuosa con carbonato sódico saturado, y se extrajo con EtOAc. Se secó (MgSO_{4}) el extracto orgánico, y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (250 mg, 26%). Se purificó adicionalmente este material mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 477 = M+1.
Ejemplo 77
70
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico
Se preparó el compuesto del título partiendo de éster etílico de ácido (morfolin-4-carbotioíl)-carbámico y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76, paso (b), con la excepción de que primeramente se purificó el compuesto mediante cromatografía sobre gel de sílice empleando cloruro de metileno : metanol 9:1 como eluyente, antes de la purificación mediante HPLC en fase invertida. MS, m/z 505 = M+1.
Ejemplo 78
71
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico
Se preparó el compuesto del título partiendo de éster etílico de ácido (morfolin-4-carbotioíl)-carbámico y sal de bis hidrocloruro de (4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-amino-4,4-dimetil-pentanoico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. MS, m/z 460 = M+1.
Ejemplo 79
72
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Se preparó el compuesto del título partiendo de éster etílico de ácido (morfolin-4-carbotioíl)-carbámico y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76, parte (b). MS, m/z 519 = M+1.
Ejemplo 80
73
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida (a) Ester metílico de ácido bencimídico
Se distribuyó hidrocloruro de éster metílico de ácido bencimídico (5 g, 29,1 mmol) entre solución saturada de carbonato sódico (200 ml) y dietiléter (100 ml). Se secó (MgSO_{4}) la capa orgánica, y se concentró para proporcionar el producto deseado como un líquido incoloro (3,20 g, 81%). Este material fue utilizado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta3,93 (s, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
(b) 1-Etil-3-(metoxi-fenil-metilen)-urea
Se agitó a 50ºC durante 24 horas una mezcla sin disolvente de éster metílico de ácido bencimídico (750 mg, 5,56 mmol) e isocianato de etilo (808 mg, 11,3 mmol). Se eliminó en vacío el isocianato en exceso, para proporcionar el producto deseado como un aceite viscoso incoloro (1,09 g, 95%). Este material fue utilizado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (s ancho, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M+1.
(c) N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas una solución de 1-etil-3-(metoxi-fenil-metilen)-urea (350 mg, 1,70 mmol), sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (512 mg, 1,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (352 mg, 2,73 mmol) en metanol seco (5,0 ml). Se concentró la mezcla de reacción, y se cromatografió el residuo resultante sobre 50 g de sílice para cromatografía relámpago, empleando como eluyente desde diclorometano hasta 5% de metanol en diclorometano. Esto proporcionó el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (280 mg, 43%), que fue purificado adicionalmente mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 467 = M+1.
Ejemplo 81
74
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H- 1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazolil-3-ilamino)-propionamida (Método G)
(a) Se preparó una suspensión de 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido (300 mg, 1,49 mmol) y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexilpropionamida (500 mg, 1,37 mmol) en 5,5 ml de acetonitrilo. Se añadió trietilamina (575 \mul, 4,10 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 día. Se filtró la suspensión para eliminar hidrocloruro de trietilamina, y se concentró el filtrado. Se cromatografió el residuo resultante sobre 50 g de sílice para cromatografía relámpago, empleando diclorometano / metanol 9:1 como eluyente, para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (310 mg, 49%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta0,25-0,45 (m, 1H), 0,65-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 7H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (s ancho, 1H), 8,91 (s ancho, 1H). MS, m/z 458 = M+1.
Ejemplo 82
75
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H- 1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazolil-3-ilamino)-propionamida
Se preparó el compuesto del título partiendo de 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1, 1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 486 = M+1.
Ejemplo 83
76
(4-Ciano-1-propilpiperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H- 1\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
Se preparó el compuesto del título partiendo de 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1, 1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de (4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-amino-4,4-dimetil-pentanoico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 460 = M+1.
Ejemplo 84
77
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-propionamida
Se preparó el compuesto del título partiendo de 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1, 1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 40% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 500 = M+1.
Ejemplo 85
78
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H- 1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-propionamida
Se preparó el compuesto del título partiendo de 3-cloro-benzo[d]isotiazol-1, 1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 40% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 512 = M+1.
Ejemplo 86 N-(4-Ciano-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida
Se preparó el compuesto del título partiendo de 3-imino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se empleó como disolvente THF a reflujo. El compuesto fue purificado adicionalmente mediante HPLC, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 422,5 = M+1.
Ejemplo 87
79
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(3-oxo-3H- isoindol-1-ilamino)-pentanoico
Se preparó el compuesto del título a partir de 3-imino-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona y sal de bis hidrocloruro de (4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-amino-4,4-dimetil-pentanoico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86. MS, m/z 424,5 = M+1.
Ejemplo 88
80
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-difluoro-3-oxo-3H- isoindol-1-ilamino)-propionamida (a) Ester metílico de ácido 2-cloro-4,5-difluorobenzoico
Se disolvió ácido 2-cloro-4,5-difluorobenzoico (1,93 g, 10 mmol) en 20 ml de acetona. Se añadió carbonato de cesio (5,29 g, 15 mmol), seguido por yodometano (1,0 ml, 15 mmol). Se calentó a reflujo esta mezcla de reacción durante 1 hora, y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se diluyó esta suspensión con 40 ml de etiléter. Se separó por filtración el sólido, y se lavó con etiléter. Se evaporó en vacío el filtrado, para proporcionar el compuesto del título, con rendimiento cuantitativo, como un aceite transparente.
(b) Ester metílico de ácido 2-ciano-4,5-difluorobenzoico
Se disolvió el aceite anterior (2.06 g, 10 mmol) en 10 ml de N-metilpirrolidinona. Se añadió cianuro de cobre(I) (1,79 g, 20 mmol). Se calentó a 195ºC la mezcla, bajo nitrógeno, durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la solución con 100 ml de agua. Se recogió mediante filtración el sólido resultante. Se suspendió durante 1 hora este sólido en una solución, agitada rápidamente, de cianuro potásico (0,5 g) en 30 ml de agua. Se añadió EtOAc (30 ml). Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas. Se separó la fase orgánica y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2) la fase acuosa. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, y se secaron sobre sulfato magnésico. Se eliminó en vacío el disolvente. Se cristalizó en etiléter y éter de petróleo el residuo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1,26 g, 64%).
(c) 5,6-Difluoro-2,3-dihidro-3-imino-1H-isoindol-1-ona
Se disolvió el sólido del paso anterior (0,493 g, 2,5 mmol) en 20 ml de MeOH. Se saturó esta solución con amoníaco a 0ºC, y después se agitó en un tubo de presión, a temperatura ambiente, durante 3 días. Se recogió el sólido mediante filtración, y se lavó con etiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,363 g, 80%).
Se preparó el compuesto del título a partir de 5,6-difluoro-2, 3-dihidro-3-imino-1H-isoindol-1-ona y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86. MS, m/z 458,3 = M+1.
Ejemplo 89
81
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e] [1,3]oxazin-4-ilamino)-propionamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-cloro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona (preparada a partir de benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona y PCl_{5} en tolueno a reflujo) y sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propion-amida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81. MS, m/z 438 = M+1.
Ejemplo 90
82
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-2-(4-ciano-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclohexil-propionamida (Método G)
Se disolvieron 2-cloro-4-pirimidincarbonitrilo (0,3 mmol, Daves, G.D. Jr., O'-Brien, D.E., Cheng, C.C. J. Het. Chem., 1964, 1, 130) y 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida (0,7 mmol) en acetonitrilo (10 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (0,6 mmol). Se calentó la solución a reflujo suave durante 17 horas. Se evaporaron los volátiles, y se sometió a cromatografía el residuo (gel de sílice, eluyente = EtOAc y después MeOH). Se concentró la fracción metanólica para proporcionar un sólido incoloro, que fue cromatografiado de nuevo (10% de MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (52%). Este material fue recristalizado en diclorometano/éter de petróleo.
Ejemplo 91
83
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-2-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclohexil-propionamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina y 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90. MS, m/z 439,5 = M+1.
Ejemplo 92
84
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[N-ciano-morfolin-4-carboximi-doíl)-amino]-propionamida (Método H) (a) 2-(N-Ciano-iminometilen-amino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-propionamida
Se agitó durante una noche, a temperatura ambiente, una solución de difenil-cianocarbonimidato (455 mg, 1,91 mmol), sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (680 mg, 1,86 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (482 mg, 3,73 mmol) en isopropanol (5,0 ml). Después se filtró la mezcla de reacción para proporcionar la carbodiimida deseada en forma de un polvo blanco (140 mg, 22%). Este material fue empleado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,80-1,00 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,20-1,40 (2H), 1,50-1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 8,77 (s ancho, 1H). MS, m/z 343 = M+1.
(b) N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[N-ciano-morfolin-4-carboximidoíl)-amino]-propionamida
Se trató con morfolina (4 ml, 45,9 mmol) una suspensión de 2-(N-ciano-imino-metilen-amino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (120 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 días, y después se concentró hasta sequedad. El residuo fue purificado mediante HPLC, empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 430 = M+1.
Ejemplo 93
85
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[(dietil-carbamoilimino)-morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamida (Método H) (a) Tiocianato de N,N-dietilcarbamoílo
Se trató una suspensión de tiocianato sódico (3,30 g, 40,7 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml), a 80ºC y gota a gota, con una solución de cloruro de N,N-dietilcarbamoílo (5,0 g, 36,9 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 50 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se filtró a través de una frita fina de vidrio. El filtrado resultante fue utilizado como una solución 0,9 M de tiocianato de N,N-dietilcarbamoílo en acetonitrilo.
(b) N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-dietilamino-carbonil-tioureido)-propionamida
Se trató una solución de sal de bis hidrocloruro de 2-amino-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida (560 mg, 1,53 mmol) y trietilamina (500 \mul, 3,59 mmol) en acetonitrilo (4 ml), con una solución de tiocianato de N,N-dietil-carbamoílo en acetonitrilo (3,0 ml, 2,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, y se concentró en un evaporador rotatorio. Se cromatografió el residuo resultante (acetato de etilo:hexanos 1:1, después acetato de etilo, y finalmente metanol:cloruro de metileno 1:9 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (340 mg, 49%). MS, m/z 451,3 = M+1.
Se preparó el compuesto del título tratando una solución de la tiourea resultante (340 mg, 0,75 mmol) y trietilamina (230 \mul, 1,65 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml), con cloruro de mercurio(II) (225 mg, 0,83 mmol) y morfolina (200 \mul, 2,23 mmol). Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 4 horas, y después se filtró a través de un disco filtrante de 0,45 \mum. Se filtró el filtrado resultante a través de una columna de sílice (5% de metanol en cloruro de metileno como eluyente), y el producto bruto resultante fue purificado adicionalmente mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 504,6 = M+1.
Mediante el Método H se prepararon los siguientes ejemplos, de una manera semejante:
Ejemplo 94 Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-pirrolidin-1-il-metil}-carbámico. MS, m/z 461 = M+1. Ejemplo 95 Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-carbámico. MS, m/z 477 = M+1. Ejemplo 96 Ester etílico de ácido {azepan-1-il-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-metilen}-carbámico. MS, m/z 490 = M+1. Ejemplo 97 Ester etílico de ácido {azocan-1-il-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-metilen}-carbámico. MS, m/z 504 = M+1. Ejemplo 98 Ester etílico de ácido 1-{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-etoxicarbonilimino-metil}-piperidin-4-carboxílico. MS, m/z 548 = M+1. Ejemplo 99 Ester etílico de ácido 1-{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-etoxicarbonilimino-metil}-piperidin-3-carboxílico. MS, m/z 548 = M+1. Ejemplo 100 Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metilen]-carbámico. MS, m/z 545 = M+1. Ejemplo 101 Ester etílico de ácido {[1,4'-bipiperidinil-1'-il-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-metilen}-carbámico. MS, m/z 559 = M+1. Ejemplo 102 Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-carbámico. MS, m/z 553 = M+1. Ejemplo 103 Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metilen]-carbámico. MS, m/z 505 = M+1. Ejemplo 104 Ester etílico de ácido {(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-metilen}-carbámico. MS, m/z 519 = M+1. Ejemplo 105 Ester etílico de ácido 4-{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-etoxicarbonilimino-metil}-piperazin-1-carboxílico. MS, m/z 549 = M+1. Ejemplo 106 Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metilen]-carbámico. MS, m/z 544 = M+1. 
\newpage
Mediante los métodos antes descritos se pueden preparar también los siguientes ejemplos:
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
\newpage
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-3-ciclohexil-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
\newpage
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2- [(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-carbámico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(metansulfonilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-piperazin-1-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(etilcarbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2- [(metansulfonilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(carbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-piridin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(etilcarbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2- [(metansulfonilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino]-pirazin-2-il-metilen}-carbámico
Ester bencílico de ácido {[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-carbamoilimino-metil}-carbámico
Ester bencílico de ácido {[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-etilcarbamoilimino-metil}-carbámico
Ester bencílico de ácido {[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-metansulfonilimino-metil}-carbámico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-metil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4-metil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(isoquinolin-1-ilamino)-propionamida
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(isoquinolin-1-ilamino)-4,4--dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-propionamida
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 4-metil-2-(8-oxo-8,9--dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 4,4-dimetil-2- (8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanoico
Amida de ácido 2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetilbutil-amino}-pirimidin-4-carboxílico
Amida de ácido 2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metilbutil-amino}-pirimidin-4-carboxílico
Amida de ácido 2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-pirimidin-4-carboxílico
(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 4-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-propionamida
(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-metil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-ilamino)-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-[4-Ciano-1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-2-(1H-indazol-3-il-amino)-propionamida
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-metil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-pentanoico
N-[4-Ciano-1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(6-hidroxi-1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamida de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-{[morfolin-4-il- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoilimino)-metil]-amino}-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(5-metil-oxazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-metoximetil-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(4-metoxi-fenil)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
4-({N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-benzamida
Amida de ácido 2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido 2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-oxazol-4-carboxílico
Amida de ácido 5-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-piridin-2-carboxílico
Amida de ácido 2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-3H-imidazol-4-carboxílico
2-[(N-Benzoxazol-2-il-morfolin-4-carboximidoíl)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(N-tiazol-2-il-morfolin-4-carboximidoíl)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(5-fenil-tiazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
2-{[N-(5-Carbamoílmetil-oxazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(2-metil-oxazol-5-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]-oxazin-3-ilamino)-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]oxazin-3-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido [[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-metilcarbamoíl-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-[3-(1-metilcarbamoíl-2-fenil-etilcarbamoíl)-morfolin-4-il]-metilen}-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1H-indol-2-il-amino)-propionamida
Ester etílico de ácido ([1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido ([1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(6-dimetilamino-metil-naftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
2-(Benzoxazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(benzoxazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(Benzotiazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(benzotiazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(1H-Bencimidazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(Benzo[d]isoxazol-3-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(benzo[d]isoxazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-hexanoico
2-(Benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(7-metansulfonilamino-imidazo[1,5-d]-piridin-3-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(7-metansulfonilamino-imidazo-[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-[1-(2-carbamoíl-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-propion-amida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-pentanoico
2-[1-(Carbamoíl-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pentanoico
Ester etílico de ácido {[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-metil-carbámico
Ester bencílico de ácido {[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester ciclopentílico de ácido {[1-(4-ciano-1-etil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester 2-metoxi-etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-carbámico
Métodos de uso terapéutico
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la actividad de catepsinas S, K, F, L y B. Así, estos compuestos son útiles para bloquear procesos morbosos mediados por estas cistein-proteasas.
Los compuestos de esta invención bloquean eficazmente la degradación de la cadena invariante a CLIP por acción de la catepsina S, inhibiendo así la presentación de antígeno y las respuestas inmunitarias específicas para el antígeno. El control de las respuestas inmunitarias específicas para el antígeno es un medio atractivo para tratar las enfermedades autoinmunitarias y otras respuestas inmunitarias indeseadas, participadas por células T. Por tanto, se proporcionan métodos de tratamiento que utilizan los compuestos de esta invención para estos estados. Dichos estados comprenden enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades que implican respuestas inmunitarias específicas para el antígeno, inadecuadas, que incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad de Grave, miastenia grave, esclerodermia, glomerulonefritis, dermatitis atópica, diabetes mellitus dependiente de insulina, y asma. También se pueden utilizar los compuestos de la invención para tratar otros trastornos relacionados con la proteólisis extracelular tales como la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis. También se pueden utilizar los compuestos de la invención para tratar otros trastornos asociados con respuestas autoinmunitarias inadecuadas, respuestas inmunitarias participadas por células T, o proteólisis extracelular participada por catepsina S, que no estén relacionadas con las arriba enumeradas, o con las que se han discutido en el capítulo "Antecedentes de la Invención". Por tanto, la invención proporciona también métodos para modular una enfermedad autoinmunitaria que comprenden administrar a un paciente que necesite un tratamiento semejante, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la invención inhiben también catepsina K. Así, pueden bloquear una degradación inadecuada de colágeno óseo y a otras proteasas de la matriz ósea. Por tanto, se proporciona un método para tratar enfermedades en las cuales estos procesos desempeñan un papel, tal como ocurre en la osteoporosis. También se encuentra dentro del alcance de la invención la inhibición de las catepsinas F, L, y B, debido a la similitud de los sitios activos de las cistein-proteasas, tal como se ha descrito más arriba.
Para el uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden ser administrados en cualquier forma de dosificación convencional, y de cualquier manera convencional. Las rutas de administración incluyen, pero sin estar limitadas a las mismas, la ruta intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, mediante infusión, sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos de administración preferidos son el oral y el intravenoso.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados solos o en combinación con coadyuvantes que intensifiquen la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionen una disolución o dispersión incrementadas, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una terapia paralela, y similares, inclusive otros ingredientes activos. Ventajosamente, estas terapias en combinación emplean dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos convencionales, evitando así una posible toxicidad y efectos secundarios en los que se incurre cuando se emplean estos agentes como monoterapias. Se pueden combinar físicamente compuestos de la invención con los agentes terapéuticos u otros coadyuvantes en una única composición farmacéutica. Ventajosamente, se pueden administrar luego los compuestos juntos en una forma de dosificación única. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden estas combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 15% (peso/peso), pero con preferencia al menos aproximadamente 20% (peso/peso), de un compuesto de la invención o de una combinación de los mismos. De manera alternativa se pueden administrar por separado los compuestos (bien sea en serie o en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Tal como se ha mencionado más arriba, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por los especialistas con pericia ordinaria en la técnica. Estos vehículos y coadyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, sustancias tamponadoras, agua, sales o electrólitos, y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas (también denominados "caplets"), líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios y parches transdérmicos. Los métodos para preparar estas formas de dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición, Lea and Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y los requisitos son bien conocidos en la técnica, y especialistas con pericia ordinaria en la técnica pueden seleccionarlos de entre los métodos y técnicas disponibles y adecuados para un paciente particular. En algunas realizaciones los niveles de dosificación abarcan de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg por dosis para un paciente de 70 kg. Aunque puede ser suficiente una dosis al día, se pueden administrar hasta cinco dosis al día. Para dosis orales, se pueden requerir hasta 2000 mg/día. Como apreciará el especialista en la técnica, dependiendo de factores particulares, pueden ser necesarias dosis menores o mayores. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y tratamiento particulares dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y el curso del trastorno del paciente o la disposición del mismo, y el juicio del médico a cargo del tratamiento.
Evaluación de las propiedades biológicas Expresión y purificación de catepsina S humana recombinante
Clonación de catepsina S humana:
Se sometió ARN U937 a reacción en cadena de transcriptasa inversa/polimerasa con el cebador A (5' cacaatgaaacggctggtttg 3') y el cebador B (5' ctagatttctgggtaagaggg 3') diseñados para multiplicar específicamente el cADN de catepsina S. Después se subclonó el fragmento de ADN de 900 pares de bases resultante en pGEM-T (Promega), y se determinó su secuencia para confirmar su identidad. Esta construcción fue utilizada para todas las manipulaciones subsiguientes. Este procedimiento es típico para la clonación de genes conocidos, y está acreditado en el sector.
Se separó Pre-Pro-CatS humana del vector pGem-T (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI 53711) mediante digestión con la enzima de restricción SacII, seguida de tratamiento con ADN-polimerasa de T4, para generar un extremo romo, y una segunda digestión con enzima de restricción SaII. Se subclonó en plásmido donante pFastBac 1 (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), que había sido escindida con enzima de restricción BamHI, se había formado el extremo romo, y después había sido escindida con enzima de restricción SalI. Se empleó la mezcla de ligación para transformar células DH5a competentes (GibcoBRL), y se extendió en placas sobre placas LB que contenían 100 \mug/ml de ampicilina. Se cultivaron colonias en cultivos de una noche en medios LB contenían 50 \mug/ml de ampicilina, ADN de plásmido aislado, y el inserto correcto, confirmado mediante digestión con enzimas de restricción. Se transformó plásmido donante pFastBac recombinante en células DH10Bac competentes (GibcoBRL). Se escogieron colonias blancas grandes de placas LB que contenían 50 \mug/ml de kanamicina, 7 \mug/ml de gentamicina, 10 \mug/ml de tetraciclina, 100 \mug/ml de Bluo-gal, y 40 \mug/ml de IPTG. Se aisló el ADN, que fue usado para transfectar células de insecto Sf9 utilizando el reactivo CellFECTIN (GibcoBRL). Se cosecharon las células y el sobrenadante al cabo de 72 horas. Se traspasó dos veces el sobrenadante vírico, y se confirmó la presencia de Cat S mediante una PCR del sobrenadante.
Se infectaron células SF9 con Baculovirus recombinante a una MOI de 5 durante 48-72 horas. Se lisó el pellet celular, y se incubó en tampón a pH 4,5 y 37ºC durante 2 horas para activar Cat S desde la pro-forma a la forma madura activa (Bromme, D. y McGrath, M., Protein Science, 1996, 5:789-791). Se confirmó la presencia de Cat S mediante SDS-PAGE y tinción tipo Western, utilizando pro-Cat S anti-humana, de conejo.
Inhibición de catepsina S
Se empleó catepsina S humana recombinante, expresada en Baculovirus, a una concentración final de 10 nM en tampón. El tampón es acetato sódico 50 mM, pH 6,5, EDTA 2,5 mM, TCEP 2,5 mM. Se incuba la enzima durante 10 minutos a 37ºC, o bien con compuesto, o bien con DMSO. Se diluye sustrato 7-amino-4-metilcumarina, CBZ-L-valil-L-valil-L-arginin-amida (síntesis por encargo en Molecular Probes) hasta una concentración 20 \muM (concentración final 5 \muM), se añade a la prueba, y se incuba durante 10 minutos adicionales a 37ºC. La actividad del compuesto se mide por la disminución de la fluorescencia en comparación con el testigo de DMSO, leído con excitación a 360 nm y emisión a 460 nm.
Se evaluaron los ejemplos arriba enumerados, en cuanto a inhibición de catepsina S, en el ensayo precedente. Todos presentaron valores de IC_{50} de 100 micromolar o inferiores.
Inhibición de catepsina K. F, L y B
Se puede determinar la inhibición de estas enzimas por compuestos particulares de la invención, sin excesiva experimentación, empleando métodos establecidos en la técnica tales como los que se proporcionan a continuación, cada uno de los cuales queda incorporado en la siguiente por referencia.
En la siguiente referencia se encontrarán ensayos con catepsinas B y L:
1. Methods in Enzymology, vol. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, compilador Alan J. Barrett.
Se encontrarán ensayos con catepsina K en la siguiente referencia:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang B.B., y Biroc, S. (1966) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Se encontrarán ensayos con catepsina F en las siguientes referencias:
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., y Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., y Lopez-Otin, C., (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
Los compuestos preferidos para ser evaluados en cuanto a inhibición de catepsina K, F, L y B en los ensayos precedentes, presentan deseablemente valores de IC_{50} de 100 micromolar o inferiores.

Claims (47)

1. Un compuesto de fórmula (I):
86
en la cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1, 1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido o imidazolidinil-2,4-diona, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O o S;
R_{1} es alquilo C1-5, alcoxi C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-5)-sulfonil(alquilo C1-5), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil-(alquilo C1-5), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-8, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido de manera independiente con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{3} es hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, alcoxi(C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
(alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo, alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{4} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{5} es una cadena de alquilo C1-5 opcionalmente interrumpida con uno o dos O o S, fenilo, naftilo, aril(alquilo C1-3), furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, bencimidazolilo o quinolinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridincarbonilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o arilsulfonilo, o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, aroílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, benciloxi, arilalcoxi(C1-3)-carbonilo, amidino o guanidino;
X es O o S, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O;
R_{1} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, isoxazolilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo, naftilo, piperidinilo, indolinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, bencimidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
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o bien R_{a} es (alcanoíl C1-5)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-sulfonilo, fenilsulfonilo, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alcoxi C1-3)-carbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es halógeno, hidroxi, benciloxi, oxo o ciano;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es alquilo C1-5 o alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, alcoxi C1-4, fenoxi, benzoílo, benciloxi, indolinilo, imidazolilo, (alquil C1-3)-tio, (alquil C1-3)-sulfonilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, fenilo, bencilo, benciloxi, alcoxi C1-3, halógeno, hidroxi, nitro o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es una cadena de alquilo C1-4 opcionalmente interrumpida con un átomo de O o S, fenilo, fenil(alquilo C1-2), furanilo, pirimidinilo, tienilo, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-4)-carbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alquil C1-3)-tio, feniltio, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, (alquil C1-5)-amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con naftilsulfonilo o piridinilcarbonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, oxo o ciano, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, alcoxi C1-4, benzoílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano; y
X es O.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el cual:
R_{1} es metilo, etilo, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, bencilo, benzofuranilo, ciclohexilo, quinolinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo, piperidinilo, tienilo, alcoxi C1-3, fenoxi, alcanoílo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxi, (alcanoíl C1-3)-amino, tiofenilo, bencimidazolilo, (alquil C1-3)-tio o cloro, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo o ciano;
R_{3} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, cicloalquilo C3-7 o bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, ciclohexilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, indolinilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, nitro, benzoílo, benciloxi, N-bencimidazolilo o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, nitro o hidroxi;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, fenilo, metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo y pirimidinilo, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxicarbonilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo o ciano.
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4. El compuesto según la reivindicación 3, en el cual:
Het es piperidinilo o pirrolidinilo;
R_{1} es N-acetilaminofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, m-fenoxifenilo, morfolinilo, pirazinilo, piridinilo, furanilo, clorotienilo, tienilo o tienilmetilo;
R_{3} es n-butilo, isobutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo, p-metoxibencilo o 2-naftilmetilo; y
en donde la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo, N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
R_{1} es morfolinilo o N-acetilaminofenilo;
R_{3} es 2,2-dimetilpropilo o ciclohexilmetilo; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo, N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
6. Un compuesto de fórmula (II):
87
en el cual:
Het es azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo, 1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido, 1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo, dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinil-2,4-diona, imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, indolinilo, octahidro-quinolizinilo, dihidro-indolizinilo, octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo, decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-10 en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O), C(S) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (alquil C1-10)-sulfonil(alquilo C1-10), (cicloalquil C3-8)-sulfonil (alquilo C1-10), arilsulfonil(alquilo C1-10), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo;}
o bien R_{b} es cicloalquilo C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil C1-5)-amino, di(alquil C1-5)-amino, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo C3-8, aril(alquilo C1-5) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
R_{4} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo 
\hbox{C1-10)}
, (alquil C1-10-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil(alquilo C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi 
\hbox{C1-3)}
-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
X es O o S; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo, decahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, dihidrooxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado de aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-iciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo-[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y 2-oxa o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano; estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-7)-sulfonil(alquilo C1-7), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-7), arilsulfonil(alquilo C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo}
,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-amino(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-tio(alquilo C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8, ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi C1-7, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-amino(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-tio(alquilo C1-7) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
y
X es O.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo o aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil C1-3)-sulfonil(alquilo C1-3), (cicloalquil C3-6)-sulfonil(alquilo C1-3), arilsulfonil(alquilo C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
\newpage
R_{b} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o aril(alquilo C1-2), estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6), (alquil C1-6)-amino(alquilo 
\hbox{C1-6)}
, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-4)-amino, aroilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-4)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-2}
, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O);
\newpage
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo deazufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo, o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquil C1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
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o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metanosulfonil-amino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo,furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o azetidin-3-ilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metanosulfonilamino)-fenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, tienilmetilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo o pirazinilo;
R_{3} es n-butilo, i-butilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo, propenilo, i-butenilo, 4-metoxibencilo, 4-clorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilbencilo, 3-metilbencilo o naft-2-ilmetilo; en donde la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L;
y
R_{5} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo,ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo,piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, metilciclohexilo, metilbencilo, metoxibencilo, fenoxibencilo, benciloxibencilo, N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, N,N-dimetilamino-acetilo, trifluorometilbencilo, fluoro, oxo o carboxi.
14. El compuesto según la reivindicación 8, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfo-nilo, fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo, carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi, etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 
\hbox{t-butilo}
, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetil-bencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetil-bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-bencil-oxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-trifluorometil-bencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
16. El compuesto según la reivindicación 15, en el cual:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo o bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo, fenpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenil-sulfonilamino o fluoro.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en el cual:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o fenilamino;
R_{3} es n-propilo, i-butilo, propenilo, i-butenilo o 2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, fenetilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 6, seleccionado del grupo compuesto por:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de [1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. El compuesto según la reivindicación 14, en donde el compuesto está seleccionado de:
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester t-butílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido [1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido naftalen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido naftalen-2-carboxílico
Ester bencílico de ácido [1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido [1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)]-3-metil-butil-carbámico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida de ácido morfolin-4-carboxílico
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
88
en el cual:
Het es
azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo, 1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido, 1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido, 1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido, tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, dihidro-oxazolilo, dihidrotia-zolilo, dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinil-2,4-diona, imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, indolinilo, octahidro-quinolizinilo, dihidro-indolizinilo, octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo, decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-C10 en el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (alquil C1-10)-sulfonil(alquilo C1-10), (cicloalquil C3-8)-sulfonil (alquilo C1-10), arilsulfonil(alquilo C1-10), heterociclilo seleccionado de azepanilo, azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo}
;
o bien R_{b} es cicloalquilo C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil C1-5)-amino, di(alquil C1-5)-amino, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo C3-8, aril(alquilo C1-5) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10, aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
cada R_{4} es, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil(alquilo C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-amino(alquilo C1-10), (alquil C1-10)-tio(alquilo C1-10) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi 
\hbox{C1-3)}
-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-10)-amino, aroilamino, (alquil C1-10)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-10)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-10)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-10)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-10)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi C1-5, arilo, aril-oxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
formando R_{1} y R_{6} en las fórmulas (Ia) o (Ib), de manera opcional, un sistema heteroanular monocíclico de 4 a 8 miembros o policíclico de 7-12 miembros, siendo cada uno aromático o no aromático, y estando sustituido cada anillo heterocíclico, de manera opcional, con uno o más R_{7};
cada R_{7} y R_{8} son, independientemente:
cadena alquílica C1-5 interrumpida de manera opcional por uno o dos N, O o S(O)m y sustituida opcionalmente con 1-2 oxo, amino, hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo,
arilo, ariloxi, aroílo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo C1-5, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio, ariltio, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, cicloalquilo C3-6 y benciloxi,
estando cada uno de los arriba mencionados opcionalmente halogenado,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2;
X es =O, =S o =N-R_{6}, en donde R_{6}, es tal como ha sido definido antes, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 
\hbox{octahidro}
-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo, decahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado de aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo-[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y 
\hbox{2-oxa}
o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil C1-7)-sulfonil(alquilo C1-7), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-7), arilsulfonil(alquilo C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7, alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o 
\hbox{quinoxalinilo}
,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C3-7, aril(alquilo C1-3) o arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-5}
, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi, aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-amino(alquilo C1-8), (alquil C1-8)-tio(alquilo C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8, ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi C1-7, benciloxi, (alcoxi C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-7)-amino, aroilamino, (alquil C1-7)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-7)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-7)-carbamoiloxi,arilcarbamoiloxi, (alquil C1-7)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-7)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- odisustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-amino(alquilo C1-7), (alquil C1-7)-tio(alquilo 
\hbox{C1-7)}
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo 
\hbox{C3-7}
, arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-5)-amino, aroilamino, (alquil C1-5)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-5)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-5)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-5)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-5)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, y estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman un anillo heterocíclico monocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático, heterocíclico o carbocíclico, de 5-7 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, estando cada uno de los antes mencionados opcionalmente halogenado, o bien R_{x} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2, y
X es O o S.
22. El compuesto según la reivindicación 21, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, octahidro-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo o aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil C1-3)-sulfonil(alquilo C1-3), (cicloalquil C3-6)-sulfonil(alquilo C1-3), arilsulfonil(alquilo C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o aril(alquilo C1-2), estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-3, benzoílo, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo C1-6), (alquil C1-6)-amino(alquilo 
\hbox{C1-6)}
, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-4)-amino, aroilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil C1-4)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-4)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-4)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-4)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-4)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo, t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib), de manera opcional, forman un anillo heterocíclico monocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático, heterocíclico o carbocíclico, de 5-6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente, alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6, alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
y
X es O.
23. El compuesto según la reivindicación 22, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-2}
, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estarmono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, fusionado a un segundo anillo de heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclo o fenilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
24. El compuesto según la reivindicación 23, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquil C1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
\newpage
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, y
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, fusionado a un anillo de fenilo, estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo 
\hbox{C1-2)}
, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la fórmula (Ib) forman el anillo bicíclico
89; en el cual W es -S(O)_{n}-, -O-C(O)- o -N-C(O)-, n vale 0, 1 ó 2, y en el cual cada anillo está opcionalmente sustituido, de manera independientemente, con uno o dos R_{7}.
26. El compuesto según la reivindicación 25, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metano-sulfonilamino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
n vale 2.
27. El compuesto según la reivindicación 20, en el cual:
R_{1} y R_{6} siguen siendo acíclicos,
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, ariloxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3, cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo, biciclo[2.2.1]hepta-nilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, alcanoiloxi 
\hbox{C1-2}
, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, arilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-3)-amino, aroilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3, aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil C1-3)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-3)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-3)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-3)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-3)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{6} es
hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, uno o más alquilo 
\hbox{C1-4}
, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
y
X es =O.
28. El compuesto según la reivindicación 27, en el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, cicloalquilo C5-6, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo C1-4), (alquil C1-4)-amino(alquilo 
\hbox{C1-4)}
, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2, aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil C1-2)-tio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi C1-2)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida y
R_{6} es
nitrilo o
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con oxo, -NH_{2}, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
29. El compuesto según la reivindicación 28, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u oxo;
y
en el cual la configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil C1-2)-amino(alquilo 
\hbox{C1-2)}
, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{6} es
nitrilo o bien
una cadena de carbono C1-5 ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con oxo, -NH_{2}, morfolinilo o piperazinilo.
30. El compuesto según la reivindicación 29, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi, ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo, 4-(metan-sulfonilamino)-fenilo, 4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo, piridin-4-ilo, pirazinilo, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo, propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo, 5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinilo, piridinilo, indolilo, 1-(tolil-sulfonil)-indolilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
R_{6} es acetilo, (alquil C1-3)-aminocarbonilo o (alcoxi C1-3)-carbonilo.
31. El compuesto según la reivindicación 30, en el cual:
Het es piperidin-4-ilo o pirrolidin-3-ilo;
R_{1} es morfolin-4-ilo, p-fluorofenilo o p-metoxifenilo,
R_{5} es metilo, propilo, n-pentilo o ciclohexilo
y
R_{6} es acetilo, etilaminocarbonilo o etoxicarbonilo.
32. El compuesto según la reivindicación 20, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil C1-2)-carbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil C1-2)-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil C1-2)-aminosulfo-nilo, fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, naftilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo, carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo, alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo C1-5), (alquil C1-5)-amino(alquilo 
\hbox{C1-5)}
, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi, etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino, metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
33. El compuesto según la reivindicación 32, en el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi, benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 
\hbox{t-butilo}
, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxi-bencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluoro-bencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluoroben-cilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
34. El compuesto según la reivindicación 33, en el cual:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, propenilo, i-butenilo o bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo, ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, fenetilo, fenpropilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo, fenil-sulfonilamino o fluoro.
35. El compuesto según la reivindicación 34, en el cual:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o fenilamino;
R_{3} es n-propilo, i-butilo, propenilo, i-butenilo o 2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo, n-propilo, fenetilo, t-butilo, i-propilo, i-butilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
\newpage
36. Un compuesto según la reivindicación 20, seleccionado de:
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico;
N-(4-Ciano-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4, 4-dimetil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3] oxazin-4-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido {[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido ({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-ilamino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1, 1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
37. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6, 14, 20 ó 32.
38. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20, para uso en un método para modular una enfermedad autoinmunitaria, comprendiendo dicho método administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
39. El compuesto según la reivindicación 38, en el cual la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad de Grave, miastenia grave, esclerodermia, glomerulonefritis, dermatitis atópica o diabetes mellitus dependiente de insulina.
40. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20, para uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
41. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20, para uso en un método para tratar la aterosclerosis, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
42. Un compuesto según las reivindicaciones 14 ó 32, para uso en un método para tratar la osteoporosis, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 14 ó 32.
\newpage
43. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20, para uso en un método para tratar el asma, que comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
44. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)
90
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación 1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho método:
a) hacer reaccionar un éster de aminoácido (IV), en el cual R' es un grupo protector, en condiciones de reacción adecuadas, con un R_{1}C(O)L, donde L es un grupo eliminable:
91
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto producido en el paso a), para producir el correspondiente ácido carboxílico;
c) hacer reaccionar el producto del paso b), en condiciones de copulación, con un aminonitrilo portador de "Het-R_{5}" que se muestra a continuación, para producir un compuesto de fórmula (I):
92
45. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)
93
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación 1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho método:
\newpage
a) hacer reaccionar, en condiciones copulantes, un aminoácido protegido mediante un grupo protector R', con un compuesto de nitrilo poseedor de "Het-R_{5}":
94
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto producido en el paso a);
c) hacer reaccionar el compuesto producido en el paso b) con un ácido activado R_{1}C(Y)L, donde L es un grupo eliminable, para producir un nitrilo de fórmula (I):
95
46. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)
96
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación 1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho método:
a) hacer reaccionar amoníaco con un aminoácido protegido portador de "Het-R_{5}" en donde R'' es un grupo protector, en condiciones de copulación adecuadas:
97
b) eliminar el grupo protector R'' del producto del paso a), para producir el compuesto III;
98
c) hacer reaccionar un aminoéster de fórmula (IV) con R_{1}C(O)L, donde L es un grupo eliminable, en presencia de una base adecuada, para producir el compuesto (V):
99
d) hidrolizar el producto del paso c) para producir el ácido carboxílico (VI);
100
e) hacer reaccionar, en condiciones de copulación adecuadas, el producto (III) del paso b) con el producto (VI) del paso d), seguido de deshidratación para producir el compuesto de nitrilo de fórmula (I).
47. Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)
101
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación 1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho método:
a) hacer reaccionar, en condiciones de copulación, un compuesto de amida de aminoácido portador de "Het-R_{5}" con un aminoácido protegido portador de grupos R_{2}, R_{3}:
102
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto producido en el paso a);
c) hacer reaccionar en condiciones adecuadas el producto del paso b) con un compuesto R_{1}C(O)L, donde L es un grupo eliminable, seguido de deshidratación para producir un compuesto de nitrilo de fórmula (I).
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