ES2199857T3 - Composiciones sedantes-hipnoticas de liberacion controlada y metodos relacionados con ellas. - Google Patents
Composiciones sedantes-hipnoticas de liberacion controlada y metodos relacionados con ellas.Info
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Abstract
Una formulación de liberación controlada, que comprende: (a) un compuesto sedante-hipnótico, o uno de sus precursores que se metaboliza para generar un compuesto sedante-hipnótico in vivo, en el que el compuesto tiene una semivida plasmática media que varía de 0, 1 a 2 horas; y (b) al menos un retardante de la liberación de tal modo que, después de la administración de la formulación a un paciente, el paciente tiene en el siguiente orden: (i) un tiempo hasta un primer máximo de la concentración plasmática (Tmaxz) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 0, 1 a 2 horas después de la administración; (ii) un tiempo hasta un mínimo de la concentración plasmática (Tmin) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 2 a 4 horas, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin es inferior al 80% de la concentración plasmática en Tmaxl; (iii) un tiempo hasta un segundo máximo de la concentración plasmática (Tmaxz) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 3 a 5 horas después de la administración, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en TTmax2 es del 80% al 150% de la concentración plasmática en Tmaxl; (iv) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 6 horas después de la administración, de al menos el 20% de la concentración plasmática en Tmaxz; y (v) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 8 horas después de la administración, de no más del 20%, y preferiblemente no más del 15%, de la concentración plasmática en Tmaxz.
Description
Composiciones sedantes-hipnóticas
de liberación controlada y métodos relacionados con ellas.
La presente invención se refiere de forma general
a composiciones y métodos para el tratamiento del insomnio y
enfermedades relacionadas. La invención se refiere más
particularmente a composiciones sedantes-hipnóticas
de liberación controlada con semividas particularmente cortas, y a
métodos para usar tales composiciones para inducir el inicio rápido
del sueño y el mantenimiento del sueño.
Muchas funciones fisiológicas se caracterizan por
ritmos diurnos, en los cuales los niveles de hormonas circulantes,
catecolaminas y otros compuestos fluctúan durante el día y/o
durante la noche. Ciertos trastornos médicos, tales como el
insomnio, están asociados con anormalidades en estos ritmos. El
tiempo, dentro de un periodo de 24 horas, de la administración de
los fármacos para la prevención y tratamiento de tales trastornos
puede ser un factor crítico para determinar la eficacia de la
terapia.
El término ``insomnio'' se refiere a la
percepción por el paciente de un sueño inadecuado o no reparador.
El insomnio es una queja frecuente, pronunciada por el 32% de la
población adulta encuestada en el área de Los Ángeles (Bixier et
al., Amer. Journal of Psychiatry 136: 1257-1262,
1979), y por el 13% de la población encuestada en San Marino,
Italia (Lugaresi et al., Psychiatric Annals 17:
446-453, 1987). Por lo menos el 45% de la población
adulta encuestada en Alachua County, Florida, informó de problemas
para conciliar el sueño o para permanecer dormido (Karacan et
al., Social Science and Medicine 10: 239-244,
1976). Se ha demostrado también que la prevalencia del insomnio
está relacionada con la edad y el sexo de los individuos, siendo más
alta en los individuos de mayor edad y en las mujeres.
Los primeros tratamientos del insomnio emplearon
comúnmente depresores del sistema nervioso central (CNS) tales como
los barbituratos. Estos compuestos son típicamente de acción
prolongada (del orden de 8-50 horas) debido a sus
largas semividas terminales, y tienen un espectro bien conocido de
efectos secundarios que incluye letargia, confusión, depresión y
resaca del día siguiente. Además, el uso crónico ha sido asociado
con un alto potencial de adicción que incluye tanto la dependencia
física como la psicológica.
Durante los años ochenta, el tratamiento
farmacéutico del insomnio, cambió desde los barbituratos y otros
depresores del CNS hacia la clase de las benzodiazepinas de los
agentes sedantes-hipnóticos. Esta clase de
compuestos produce un efecto calmante que da como resultado un
estado semejante al sueño en los humanos y en los animales, con un
margen de seguridad mayor que los hipnóticos anteriores. Se cree
que las acciones terapéuticas de las benzodiazepinas están mediadas
por la unión a un receptor específico sobre los complejos
benzodiazepina-GABA en el cerebro. Como resultado de
esta unión, la transmisión sináptica se altera en las neuronas que
contienen el complejo benzodiazepina-GABA. La
utilidad clínica de diferentes hipnóticos benzodiazepínicos está
relacionada en gran medida con sus diferencias farmacocinéticas con
respecto a esta unión y, en particular, con respecto a las
semividas del compuesto original y de sus metabolitos activos. Sin
embargo, muchas benzodiazepinas tienen efectos secundarios que
limitan su utilidad en ciertos grupos de pacientes. Estos problemas
incluyen la sinergia con otros depresores del CNS (especialmente
alcohol), el desarrollo de tolerancia tras dosis repetidas, el
insomnio de rebote tras la discontinuación del tratamiento, la
resaca del día siguiente y el deterioro de las funciones
psicomotoras y de la memoria. La somnolencia del día siguiente y el
deterioro de la memoria, que puede incluir amnesia para los sucesos
ocurridos antes y durante la administración del fármaco, es de
particular importancia en los ancianos cuyas funciones cognitivas
pueden estar ya deterioradas por el envejecimiento.
Tratamientos más recientes del insomnio han
utilizado compuestos no benzodiazepínicos, que presentan un mejor
perfil de efectos secundarios que la clase de las benzodiazepinas
dentro de los sedantes-hipnóticos. El primero de
estos agentes aprobado por la United States Food and Drug
Administration (FDA) para comercialización en los Estados Unidos
fue Amblen (zolpidem) que está basado en la estructura de la
imidazopiridina (véanse las patentes de Estados Unidos números
4.382.938 y 4.480.592). En adición a Amblen, recientemente ha sido
aprobado por la FDA, otro compuesto conocido como Sonata (zaleplón),
que es un compuesto basado en la pirazolopirimidina (véase la
patente de Estados Unidos Nº 4.626.538). Han sido descritos también
otros compuestos no benzodiazepínicos y/o métodos para preparar y
usar dichos compuestos (véanse, por ejemplo, las patentes
4.794.185, 4.808.594, 4.847.256, 5.714.607, 4.654.347; 5.538.977,
5.891.891). También se han descrito intentos para proporcionar
formas farmacéuticas de liberación controlada, particularmente en
relación con el zolpidem y sus sales (véanse los documentos WO
00/33835 y EP 1 005 863 A1).
Por consiguiente, existe la necesidad en la
técnica de composiciones sedantes-hipnóticas que
induzcan y mantengan el sueño como formulaciones nocturnas de una
sola dosis, pero sin los efectos secundarios asociados con los
hipnóticos de acción más prolongada. La presente invención satisface
esta necesidad y proporciona además otras ventajas
relacionadas.
Expuesto brevemente, la presente invención
proporciona composiciones y métodos para inducir el sueño. Dentro
de un aspecto, la presente invención proporciona una formulación de
liberación controlada, que comprende (a) un compuesto
sedante-hipnótico, o uno de sus precursores que se
metaboliza para generar un compuesto
sedante-hipnótico in vivo, y (b) al menos un
retardante de la liberación de tal modo que, tras la administración
de la formulación a un paciente, el paciente tiene un perfil
plasmático ``pulsado'' del compuesto
sedante-hipnótico. Como se usa aquí, un perfil
plasmático ``pulsado'' significa que, después de la administración
de la formulación sedante-hipnótica, el paciente
tiene en el siguiente orden:
- (i) un tiempo hasta un primer máximo de la concentración plasmática (Tmax_{1}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 0,1 a 2 horas después de la administración;
- (ii) un tiempo hasta un mínimo de la concentración plasmática (Tmin) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 2 a 4 horas, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin es inferior al 80% de la concentración plasmática en Tmax_{1}, con la condición de que, en una realización preferida, la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin no cae por debajo de una concentración eficaz mínima para mantener el sueño;
- (iii) un tiempo hasta un segundo máximo de la concentración plasmática (Tmax_{2}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 3 a 5 horas después de la administración, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmax_{2} es del 80% al 150% de la concentración plasmática en Tmax_{1};
- (iv) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 6 horas después de la administración, de al menos el 20% de la concentración plasmática en Tmax_{2}; y
- (v) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 8 horas después de la administración, de no más del 20%, y preferiblemente no más del 15%, de la concentración plasmática en Tmax_{2}.
Los compuestos
sedantes-hipnóticos de esta invención tienen
semividas plasmáticas particularmente cortas, esto es, de menos de
2 horas y, más preferiblemente, del orden de aproximadamente 1
hora. Un compuesto sedante-hipnótico
representativo es
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida
(denominada también aquí "NBI-34060"). Los
retardantes de la liberación representativos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa,
poli(etilacrilato, metilmetacrilato), copolímero del ácido
metacrílico (Tipo A, Tipo B, Tipo C), hidroxipropilcelulosa,
carbómero, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, gelatina,
almidón de maíz, alcohol estearílico, cera carnauba, cera blanca,
monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, goma guar,
goma xantano y chitosan.
Dentro de otros aspectos, la presente invención
proporciona métodos para inducir el sueño en un mamífero,
incluyendo el ser humano (denominado aquí colectivamente un
``paciente'') y particularmente en relación con el tratamiento del
insomnio crónico, que comprenden administrar a un paciente una
formulación de liberación controlada como se ha descrito antes.
Tales formulaciones se pueden administrar, por ejemplo, oralmente,
o por cualquier otra vía que proporcione un perfil plasmático como
se ha descrito aquí, y se ha encontrado que minimizan los efectos
residuales del día siguiente.
Estos y otros aspectos de la presente invención,
quedarán más claros en referencia a la siguiente descripción
detallada y a los dibujos adjuntos.
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el nivel
plasmático a lo largo del tiempo después de la administración de
una formulación de la presente invención que proporciona un perfil
plasmático ``pulsado'' según la invención.
Las figuras 2A y 3A ilustran las concentraciones
plasmáticas previstas con un compuesto
sedante-hipnótico que tiene una semivida de 1,3
horas (NBI-34060), mientras que las figuras 2B y 3B
ilustran las correspondientes curvas de disolución calculadas del
mismo.
Las figuras 4A y 5A ilustran las concentraciones
plasmáticas previstas alcanzadas con un compuesto
sedante-hipnótico fuera del alcance de esta
invención, que tiene una semivida de 2,3 horas, mientras que las
figuras 4B y 5B ilustran las correspondientes curvas de disolución
calculadas del mismo.
La Figura 6 detalla una síntesis representativa a
gran escala de NBI-34060.
Como se ha indicado antes, la presente invención
se dirige en general a una formulación
sedante-hipnótica de liberación controlada, que se
caracteriza por una liberación pulsada del compuesto o compuestos
activos a lo largo de un periodo de hasta ocho horas. Las
formulaciones que se proporcionan aquí son particularmente útiles
para administrar compuestos que se pretende que sean activos
durante el sueño. Como se discute con mayor detalle más adelante,
tales formulaciones son preferiblemente activas oralmente, pero se
pueden administrar por otras vías adecuadas.
Las formulaciones
sedantes-hipnóticas proporcionadas aquí,
generalmente comprenden al menos un compuesto
sedante-hipnótico que tiene una semivida plasmática
particularmente corta de menos de 2 horas, y al menos un retardante
de la liberación que controla la velocidad de liberación del
compuesto después de la administración a un paciente. Se ha
encontrado, dentro del contexto de la presente invención, que los
compuestos sedantes-hipnóticos de acción corta son
particularmente útiles para inducir un inicio rápido del sueño y/o
el mantenimiento del sueño mediante el uso de una formulación que
genera un perfil de liberación ``pulsado'' como se describe aquí.
Tales formulaciones, se pueden usar, por ejemplo, como
formulaciones nocturnas de una sola dosis, que pueden inducir el
sueño durante 7-8 horas, y que no producen efectos
residuales significativos al día siguiente (denominados también
aquí efecto ``resaca'').
Como se ha indicado antes, los compuestos
sedantes-hipnóticos de acción corta son
particularmente adecuados para uso dentro de las formulaciones de
liberación controlada descritas aquí. En general, un compuesto
sedante-hipnótico de acción corta es un compuesto
que tiene un efecto sedante detectable en cualquier ensayo
estándar, con una semivida plasmática media del compuesto de menos
de 2 horas, típicamente variando de 0,25 a 1,5 horas, y
preferiblemente, en una realización, del orden de aproximadamente
1,3 horas. Tales compuestos generalmente muestran una relación
entre el efecto hipnótico y los niveles plasmáticos. Hay que tener
en cuenta que una formulación puede comprender un compuesto
sedante-hipnótico activo o uno de sus precursores
que se metaboliza para generar un compuesto
sedante-hipnótico activo in vivo. Ambos tipos
de formulación se contemplan específicamente en la presente
invención.
La semivida plasmática media de un compuesto
sedante-hipnótico se puede determinar usando
técnicas bien conocidas. La semivida terminal se puede determinar
usando cálculos farmacocinéticos estándar, tales como los
presentados por Rolland and Tozer (Clinical Pharmacokinetics
Concepts and Applications, 3rd. Ed., Chep. 3, 1995). Además,
está comercialmente disponible el software que realiza este
cálculo, tal como el producto que se vende bajo el nombre comercial
``WinNinlin™'' (Prof. Ver. 1,5). Este software calcula la semivida
plasmática terminal (t1/2) a partir de la siguiente relación:
``t1/2 = ln(2)/\lambda'', en la que ''ln(2) es el
logaritmo natural de 2 y ``\lambda'' es la constante de
eliminación de primer orden asociada con la porción terminal
(log-lineal) del perfil de la concentración
plasmática del compuesto de ensayo: tiempo. Esta se estima por
análisis de regresión lineal del tiempo frente al log de la
concentración del compuesto de ensayo.
El efecto sedante-hipnótico de un
compuesto se puede establecer fácilmente usando por ejemplo,
ensayos estándar que monitorizan los efectos de un fármaco sobre la
actividad motora, la relajación muscular y la coordinación motora
(véase, por ejemplo, Beer et al., CNS Drug Reviews 3:
207-224, 1997; Sanger et al., Eur. J. Pharmacol.
313: 35-42, 1996, y las referencias citadas en
ellos). En general, un compuesto sedante-hipnótico
debe tener un efecto sedante estadísticamente significativo dentro
de al menos uno, y preferiblemente todos, los siguientes
ensayos:
- (a) ensayos para detectar una reducción de la actividad locomotora, como se describen en Sanger et al., European J. Pharmacol. 313: 35-42, 1996 y Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207-224, 1997;
- (b) ensayos para detectar un aumento del tiempo total de sueño, como se determina por medidas electroencefalográficas (EEG), que están descritos en Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207-224, 1997; y
- (c) ensayos para detectar una reducción en la coordinación motora, que se define por una reducción de la latencia para permanecer sobre una barra rodante y/o una reducción de la alerta o vigilancia, ambos ensayos como se describen en Sanger et al., European J. Pharmacol. 313: 35-42, 1996 y Beer et al., CNS Drug Reviews 3: 207-224, 1997.
Un compuesto sedante-hipnótico de
acción corta, preferido, de esta invención es
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida
(NBI-34060). La fórmula molecular de
NBI-34060 es C_{20}H_{16}N_{4}O_{2}S, y el
peso molecular es 376,44 dalton. El NBI-34060 tiene
una semivida de aproximadamente 1,3 horas. La fórmula estructural
se muestra a continuación:
El NBI-34060 se presenta como un
polvo de color blanco sucio a amarillo, que no es fluido y que
tiene poca carga estática. El compuesto es soluble en lípidos (log
D, coeficiente de reparto = 1,73) y es soluble en agua a
aproximadamente 20-30 \mug/ml con un pH
resultante de aproximadamente 8,0. Se puede preparar el
NBI-34060 usando métodos de síntesis química
conocidos por los expertos en este campo.
Por ejemplo, en general se puede preparar el
NBI-34060 por los procedimientos sintéticos
descritos en las patentes de Estados Unidos números 4.521.422 y
4.900.836. Estas patentes, particularmente la patente de Estados
Unidos Nº 4.521.422 describe una clase química que engloba ciertas
aril- y heteroaril-[7-(aril y
heteroaril)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]metanonas.
Tales compuestos generalmente se pueden clasificar como
``pirazolopirimidinas sustituidas'' que tienen la siguiente Fórmula
I:
Fórmula
I
En particular, la patente de Estados Unidos Nº
4.521.422 describe que los compuestos de la Fórmula I se pueden
preparar haciendo reaccionar un pirazol apropiadamente sustituido
(a) con una
3-dimetilamino-2-propen-1-ona
apropiadamente sustituida (b) como se representa por el siguiente
esquema de reacción:
La reacción anterior dará
NBI-34060 cuando R_{2}, R_{5} y R_{6} son
hidrógeno, R_{3} es tienilo y R_{7} es
2-(N(Me)COCH_{3})-fenilo. En el
Ejemplo 32 se indica una descripción adicional dirigida a la
síntesis de NBI-34060 por la técnica anterior.
Otro compuesto sedante-hipnótico
representativo de esta invención es zaleplón
(Wyeth-Ayerst), conocido también como ``Sonata'' que
es un compuesto sedante-hipnótico aprobado
recientemente por la FDA como sedante-hipnótico
(véase la patente de Estados Unidos 4.626.538). El compuesto Sonata
tiene una semivida de aproximadamente 1 hora cuando se administra
oralmente en forma de comprimidos. El compuesto Sonata tiene
aproximadamente 1/20 de la especificidad de unión del
NBI-34060 al complejo GABA.
Como se discute con más detalle más adelante, el
NBI-34060 es un potente agente sedante, ansiolítico
y anti-convulsivo, y tiene mejor perfil de efectos
secundarios, en comparación con los agentes benzodiazepínicos. El
NBI-34060 muestra una reducción de la tolerancia a
la sedación, un potencial más bajo para el abuso y una reducción de
la tendencia a potenciar los efectos perjudiciales del etanol.
Además, el NBI-34060 parece estar sustancialmente
libre de los efectos de resaca del día siguiente y parece tener un
potencial amnésico considerablemente reducido en comparación con
los agentes sedantes-hipnóticos actualmente
comercializados.
Con las formulaciones descritas aquí se puede
usar cualquiera de una variedad de retardantes de la liberación. La
característica crítica de un retardante de la liberación es la
capacidad de generar un perfil de liberación del compuesto
sedante-hipnótico que proporcione un nivel
plasmático ``pulsado'' del compuesto. Como se ha mencionado antes,
un perfil de liberación de este tipo proporciona, en orden
secuencial, las características indicadas a continuación después de
la administración a un paciente:
- (i) un tiempo hasta un primer máximo de la concentración plasmática (Tmax_{1}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 0,1 a 2 horas después de la administración;
- (ii) un tiempo hasta un mínimo de la concentración plasmática (Tmin) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 2 a 4 horas, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin es inferior al 80% de la concentración plasmática en Tmax_{1}, con la condición de que, en una realización preferida, la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin no cae por debajo de una concentración eficaz mínima para mantener el sueño;
- (iii) un tiempo hasta un segundo máximo de la concentración plasmática (Tmax_{2}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 3 a 5 horas después de la administración, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmax_{2} es del 80% al 150% de la concentración plasmática en Tmax_{1};
- (iv) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 6 horas después de la administración, de al menos el 20% de la concentración plasmática en Tmax_{2}; y
- (v) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 8 horas después de la administración, de no más del 20% de la concentración plasmática en Tmax_{2}.
Como se usa aquí, ``Tmax'' se refiere al ``tiempo
para alcanzar el máximo de la concentración plasmática'' y
representa el tiempo que transcurre entre la administración de la
formulación y una concentración plasmática máxima del compuesto
sedante-hipnótico (esto es, un pico en una gráfica
de la concentración plasmática frente al tiempo). Las formulaciones
de esta invención presentan dos valores de Tmax: ``Tmax_{1}'' es
el ``tiempo para alcanzar el primer máximo de la concentración
plasmática'' mientras que Tmax_{2}'' es el ``tiempo para alcanzar
el segundo máximo de la concentración plasmática''. Entre Tmax_{1}
y Tmax_{2}, la concentración plasmática cae o desciende hasta un
valor inferior al de Tmax_{1} descrito aquí como el ``tiempo para
alcanzar el mínimo de la concentración plasmática'' o ``Tmin''. De
Tmin a Tmax_{2}, la concentración plasmática aumenta desde la
concentración más baja hasta la de Tmax_{2}. Se cree que este
aumento en la concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico es particularmente beneficioso en
la pugna para tratar el insomnio.
El sueño se controla por dos procesos biológicos,
el homeostático y el circadiano. El impulso homeostático se
manifiesta por sí mismo como un aumento del impulso del sueño. Este
impulso del sueño se acumula a lo largo del periodo de vigilia
(típicamente durante el día) y se disipa a lo largo del periodo de
sueño. El ritmo circadiano de sueño-vigilia presenta
una curva bifásica teniendo lugar el mayor impulso del sueño entre
la media noche y las 5 AM por la mañana, y entre las 2 PM y las 4
PM por la tarde. Se cree que las mayores influencias circadianas
son un pulso de alerta por la noche y por la mañana. La interacción
de estos procesos es lo que da lugar al programa de sueño cada 24
horas. Para los individuos que tienen un periodo usual de sueño de
11 PM a 7 AM, el comienzo del sueño por la noche tiene lugar
principalmente como una función del impulso homeostático. Después
de aproximadamente cuatro horas de sueño (alrededor de las 3 AM),
el impulso homeostático se disipa significativamente y la vigilia
empieza a introducirse dentro del periodo de sueño. Esta propensión
al aumento de la vigilia crece además por el aumento del pulso de
alerta circadiano alrededor de las 5 AM.
En términos de la atención farmacológica del
insomnio, se han reconocido dos vulnerabilidades. La primera es la
dificultad de conciliar el sueño, siendo la segunda el despertarse
en medio de la noche. Las formulaciones de la presente invención se
ocupan de estos dos problemas mediante el uso de un compuesto
sedante-hipnótico de acción particularmente corta
que tiene un solo pulso al comienzo del sueño, y un segundo pulso
en el momento del declive de los procesos homeostáticos y aumento
del pulso circadiano. Se ha encontrado que el aumento de la
concentración plasmática desde el valor más bajo o Tmin hasta el
valor de Tmax_{2} es particularmente beneficioso para evitar el
subsiguiente despertar del paciente. De modo muy semejante al pulso
de la concentración plasmática inicial desde el tiempo de
administración hasta Tmax_{1}, que hace que el paciente concilie
el sueño, se ha encontrado que el pulso desde la concentración en
Tmin hasta Tmax_{2}, es particularmente beneficioso para mantener
el sueño. A este fin, se cree que este aumento de la concentración
plasmática tiene más beneficios que el de meramente mantener una
concentración plasmática constante del compuesto
sedante-hipnótico. Por ejemplo, al tener un mínimo
de la concentración plasmática entre Tmax_{1} y Tmax_{2}, el
paciente está expuesto a una dosis global más baja, con lo que se
reducen los efectos subsiguientes, tales como el efecto resaca no
deseado. Adicionalmente, una concentración plasmática más baja en
Tmin reduce los incidentes de caídas durante la noche y/o amnesia,
particularmente en los ancianos.
En la práctica de esta invención, la
concentración plasmática del sedante-hipnótico en
Tmax_{1}, es generalmente superior a 5 ng/ml, y normalmente está
en el intervalo de 5 ng/ml a 20 ng/ml, típicamente en el intervalo
de 7,5 ng/ml a 15 ng/ml, y preferiblemente en el intervalo de 10
ng/ml a 13 ng/ml. (Como se describen aquí, los valores de la
concentración expresados como "ng/ml" son para el compuesto
NBI-34060). A esta concentración plasmática se le
asigna arbitrariamente un valor de 100% en Tmax_{1} con fines de
comparación con las concentraciones plasmáticas en los tiempos
subsiguientes post-administración. Por ejemplo, si
la concentración plasmática en Tmax_{1} es 10 ng/ml, entonces un
80% de la concentración plasmática en Tmax_{1} significa una
concentración plasmática de 8 ng/ml, esto es, 10 ng/ml x 0,8 = 8
ng/ml. Tmax_{1} generalmente varía en un tiempo de 0,1 a 2 horas
después de la administración del compuesto
sedante-hipnótico, típicamente de 0,25 a 1 hora y
en una realización, es del orden de aproximadamente 30 minutos y en
otra realización, del orden de aproximadamente 1 hora. Generalmente
es deseable tener un tiempo hasta Tmax_{1} que sea tan corto como
práctico de tal modo que el paciente se duerma rápidamente después
de la administración del sedante-hipnótico.
En la práctica de esta invención, un descenso
máximo o "valle" en la concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico tiene lugar en Tmin, que aparece
después de Tmax_{1} y antes de Tmax_{2}. Este descenso da como
resultado una concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico que generalmente es inferior al
80%, preferiblemente inferior al 70%, y típicamente inferior al 60%
de la concentración plasmática en Tmax_{1}. En realizaciones
adicionales, la concentración en Tmin es inferior al 50%, o inferior
al 40%, de la concentración plasmática en Tmax_{1}. Una vez más,
asumiendo una concentración plasmática en Tmax_{1} de 10 ng/ml,
la frase "inferior al 80% de la concentración plasmática en
Tmax_{1}" significa que la concentración plasmática del
compuesto sedante-hipnótico es inferior a 8 ng/ml en
Tmin. Se pueden hacer cálculos similares para los otros valores
indicados antes. En una realización preferida, la concentración
plasmática en Tmin no da como resultado una concentración
plasmática del compuesto sedante-hipnótico inferior
a un nivel nominal necesario para mantener el sueño. Típicamente,
este nivel más bajo es superior a 3 ng/ml, típicamente superior a 4
ng/ml y preferiblemente superior a 5 ng/ml. Tmin generalmente varía
de 2 a 4 horas después de la administración del compuesto
sedante-hipnótico y típicamente de aproximadamente
2,5 horas a 3,5 horas, y en una realización, es del orden de
aproximadamente 3 horas.
Tmax_{2} aparece después de Tmin, y el aumento
de la concentración plasmática desde Tmin a Tmax_{2} representa
el aumento, como se ha discutido antes, del compuesto
sedante-hipnótico al que está expuesto el paciente.
La concentración plasmática en Tmax_{2} generalmente está en el
intervalo del 80% al 150% de la concentración plasmática en
Tmax_{1}, típicamente en el intervalo del 90% al 140%,
preferiblemente en el intervalo del 100% al 130%, y en una
realización, es aproximadamente 100% de la concentración plasmática
en Tmax_{1}. Una vez más, asumiendo una concentración plasmática
en Tmax_{1} de 10 ng/ml, entonces la frase "80% a 150% de la
concentración plasmática en Tmax_{1}" significa una
concentración plasmática que varía de 8 ng/ml a 15 ng/ml. Tmax_{2}
generalmente varía de 3 horas a 5 horas después de la
administración del compuesto sedante-hipnótico,
típicamente de 3,5 a 4,5, y en una realización, es del orden de
aproximadamente 4 horas.
A las 6 horas después de la administración del
compuesto sedante-hipnótico, la concentración
plasmática está en un nivel superior a la cantidad necesaria para
mantener el sueño. Como se ha indicado antes en relación con la
concentración plasmática en Tmin, tales niveles de concentración
son superiores a 3 ng/ml, típicamente superiores a 4 ng/ml, y
preferiblemente superiores a 5 ng/ml. Como una proporción de
Tmax_{2}, la concentración plasmática a las 6 horas es como
mínimo el 20% de la concentración en Tmax_{2}, típicamente como
mínimo el 30%, y en una realización, es del orden de
aproximadamente el 40%. El máximo de la concentración plasmática
que se puede alcanzar a las 6 horas después de la administración
depende, al menos en parte, de la concentración plasmática deseada
del compuesto sedante-hipnótico a las 8 horas (como
se discute más adelante).
A las 8 horas después de la administración, la
concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico está en un nivel que no es
suficiente para mantener el sueño, y generalmente en un nivel
inferior a 2 ng/ml. Como una función de Tmax_{2}, la
concentración plasmática a las 8 horas es inferior al 20% de la
concentración en Tmax_{2}, y preferiblemente inferior al 15%. Un
nivel tan bajo del compuesto sedante-hipnótico a
las 8 horas post-administración reduce el efecto de
la resaca. Se debe observar, sin embargo, que con el fin de alcanzar
tales niveles plasmáticos bajos a las 8 horas
post-administración, a la vez que se sigue
manteniendo el perfil plasmático pulsado descrito antes, el agente
sedante-hipnótico debe tener una semivida
particularmente corta como se ha discutido antes.
Los retardantes de la liberación adecuados
incluyen, pero sin limitarse a ellos, polímeros acrílicos u otros
polímeros, alquilcelulosas, shellac, zein, aceites vegetales
hidrogenados, aceite de ricino hidrogenado y mezclas de cualquiera
de los mencionados. Hay numerosos polímeros que retrasan la
liberación que están comercialmente disponibles. Por ejemplo, las
dispersiones acuosas de etilcelulosa, por ejemplo, Aquacoat™,
disponible de FMC Corp. (Philadelphia, PA) o Surelease™, disponible
de Colorcon Inc. (West Point, PA) y las resinas lacantes acrílicas
(por ejemplo, dispersiones de Eudragit™ (Rohm Pharma)) están
fácilmente disponibles. Se pueden usar también otros polímeros
biocompatibles, biodegradables, tales como vinilacetato de etileno,
polianhidridos, poli(ácido glicólico), poliortoésteres, poli(ácido
láctico) y otros conocidos por los expertos en la técnica. Los
retardantes de la liberación preferidos incluyen
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, poli(etilacrilato,
metilmetacrilato), copolímero del ácido metacrílico (Tipo A, Tipo
B, Tipo C), hidroxipropilcelulosa, carbómero, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, gelatina, almidón de maíz, alcohol
estearílico, cera carnauba, cera blanca, monoestearato de
glicerilo, diestearato de glicerilo, goma guar, goma xantano y
chitosan.
Con el compuesto hipnótico se pueden combinar uno
o más retardantes de la liberación, y/o el compuesto hipnótico (por
ejemplo en combinación con un aglutinante y peletizado) puede ser
recubierto con un material que comprende uno o más retardantes de
la liberación en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, metanol o etanol. Tal recubrimiento se puede conseguir
usando técnicas estándar, tales como pulverización usando cualquier
equipo de pulverización conocido en la técnica, seguido por curado.
Los métodos para usar los retardantes de la liberación para obtener
un perfil de liberación deseado son bien conocidos en la técnica y
están ampliamente descritos en las publicaciones científicas y de
patentes (véanse por ejemplo, las patentes de Estados Unidos
números 5.672.360, 5.638.220 y 5.788.987; y EP 908.177 A1). Debe
estar claro para las personas con experiencia normal en la técnica
que las propiedades físicas del recubrimiento se pueden mejorar
además por el uso de uno o más componentes distintos, tales como
plastificantes, diluyentes, lubrificantes, aglutinantes, ayudantes
de la granulación, aromatizantes, deslizantes y colorantes, que se
pueden seleccionar y usar de acuerdo con la práctica estándar
(véanse Handbook of Pharmaceutical Excipients (Eds, A. Wade and P.
J. Weiler, second edition, American Pharmaceutical Association, The
Pharmaceutical Press, London, 1994); Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, Lieberman, Lachman and Schwartz, ed., 2nd edition (Marcel
Dekker, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol,
ed., pages 1553-1593 (1980)).
Las formulaciones pueden tomar cualquier forma
adecuada, incluyendo soluciones, cápsulas, comprimidos, pelets,
parches, aerosoles y polvos. Tales formulaciones pueden ser
destinadas para la administración por cualquier medio conocido,
incluyendo la administración bucal, sublingual, trasmembranal,
mucosal, transdérmica, intranasal, por inhalación y rectal.
Preferiblemente, la formulación se adapta para la administración
oral. Debe quedar claro que pueden ser deseables otros componentes
de la formulación dependiendo del modo de administración. Las
formulaciones usadas para aplicación parenteral, intradérmica,
subcutánea o tópica pueden incluir, por ejemplo, un diluyente
estéril (tal como agua), solución salina, aceite fijo,
polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro disolvente
sintético; agentes antimicrobianos (tales como alcohol bencílico y
metilparabenos); antioxidantes (tales como ácido ascórbico y
bisulfito de sodio) y agentes quelantes (tales como ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA)); tampones (tales como acetatos,
citratos y fosfatos). Si se administra intravenosamente, los
vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución
salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen
agentes espesantes o solubilizantes, tales como glucosa,
polietilenglicol, polipropilenglicol y sus mezclas. Adicionalmente,
pueden estar presentes en la composición, aunque pueden no ser
necesarios, otros ingredientes farmacéuticamente activos y/o otros
excipientes adecuados tales como sales, tampones y estabilizantes.
Para preparar una formulación que tiene un perfil de liberación
como el dado aquí, se puede usar cualquier método que proporcione
una liberación controlada del componente activo con los parámetros
cinéticos deseados. Por ejemplo, una o más regiones ricas en fármaco
pueden ser depositadas dentro de una matriz polimérica para
proporcionar uno o más puntos de impulso de la liberación sedante.
Se puede incorporar más componente activo adicional a la matriz
para conseguir el mantenimiento de los niveles plasmáticos. Los
métodos para generar regiones ricas en fármaco y para incorporar un
fármaco a una matriz son bien conocidos, e incluyen métodos que
emplean la impresión tridimensional como se describe en el documento
WO 98/36739.
La liberación controlada se puede conseguir
también, por ejemplo, usando microesferas de cambio iónico. Tales
microesferas pueden estar sobrecargadas, dando como resultado un
pulso inicial del componente activo, seguido por la subsiguiente
liberación del componente activo unido al material de cambio
iónico. Hay que tener en cuenta que un componente activo para uso en
tales formulaciones debe estar en forma de sal, y que el material
de cambio iónico debe ser tal, que cuando se ioniza, contiene una
carga adecuada para interactuar con el componente activo (esto es,
una carga negativa para uso con un componente activo cargado
positivamente, y una carga positiva para uso con un componente
activo cargado negativamente). Las personas con experiencia normal
en la técnica podrán seleccionar fácilmente un material adecuado de
cambio iónico. Las microesferas de cambio iónico se pueden producir
usando procedimientos bien conocidos, tales como secado por
pulverización, coacervación y emulsificación. La preparación de
tales formulaciones está descrita por ejemplo, en Davis et
al., Microsphere and Drug Therapy (Elsevier, 1984); Kwon et
al., J. Colloid Interface Sol. 143: 501, 1991; Cremers et
al., J. Controlled Rel. 11: 167, 1990; Codde et al.,
Anti-cancer Res. 10: 1715-1718,
1990 y WO 94/27576.
Preferiblemente, una formulación que tiene un
perfil de liberación como el dado aquí, contiene múltiples unidades
diferentes en una única forma farmacéutica con múltiples unidades.
Cada unidad presenta típicamente un perfil de liberación diferente.
Por ejemplo, una formulación puede contener dos o tres unidades. La
primera unidad puede ser una unidad de liberación inmediata
("IR"), que libera el componente activo rápidamente después de
la administración con el fin de generar la concentración plasmática
en Tmax_{1}. Un componente opcional puede ser una unidad de
liberación sostenida que proporciona una liberación prolongada del
componente activo para asegurar que la concentración plasmática del
compuesto sedante-hipnótico no cae por debajo de la
concentración mínima eficaz para mantener el sueño en Tmin. La
segunda unidad puede ser una unidad de liberación aplazada en la
cual se libera el componente activo, al menos en parte, en un
impulso parecido a la primera unidad IR, pero en un periodo de
tiempo especificado después de la administración con el fin de
generar la concentración plasmática en Tmax_{2}. Se puede hacer
uso también de unidades adicionales de liberación
aplazada/controlada, siempre que resulte el perfil plasmático de
esta invención. Las unidades individuales pueden comprender
formulaciones en polvo, gránulos, y/o pelets, y preferiblemente son
formuladas como pelets. La forma farmacéutica con unidades
múltiples, puede ser por ejemplo, un comprimido o una cápsula de
gelatina dura.
Una primera unidad formulada para dosificación de
liberación inmediata puede comprender un agente tensioactivo tal
como laurilsulfato de sodio, monoglicerato de sodio, monooleato de
sorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano, monoestearato de
glicerilo, monooleato de glicerilo, monobutirato de glicerilo, uno
cualquiera de los polímeros tensioactivos de la línea Pluronic, o
cualquier otro material adecuado con propiedades tensioactivas o
cualquier combinación de los anteriores. Preferiblemente el agente
tensioactivo es laurilsulfato de sodio. La concentración del agente
tensioactivo en esta unidad puede variar desde aproximadamente 0,05
hasta aproximadamente 10,0% (peso/peso). Una primera unidad en
forma de pelet puede ser preparada por cualquier procedimiento
adecuado que genere una unidad razonablemente redondeada. Este
procedimiento puede ser, por ejemplo, granulación simple, seguida
por tamizado; extrusión y manumerización; rotogranulación; o
cualquier procedimiento de aglomeración que produzca un pelet de
tamaño y robustez razonables. Esta unidad de liberación inmediata
puede ser formulada alternativamente como gránulos o polvo, aunque
la forma preferida es un pelet debido a consideraciones de mezcla y
destrucción de la mezcla.
Los materiales a ser mezclados con el fármaco y
con el tensioactivo para un primer pelet deben tener propiedades de
aglutinación suficientes para permitir que tenga lugar la
aglomeración. Tales materiales pueden ser, pero sin limitarse a
ellos, celulosa microcristalina (tal como Avicel), almidón de maíz,
almidón pregelatinizado (tal como starch 1500 o National 1551),
almidón de patata, carboximetil-almidón sódico,
carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, así como
cualquier éter de celulosa. Adicionalmente, son útiles también,
cualquier material aglutinante tal como las gomas (por ejemplo, goma
guar), los aglutinantes naturales y derivados tales como alginatos,
chitosan, gelatina y derivados de gelatina. Para los fines de esta
invención también son útiles como aglutinantes y formadores de la
matriz, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona (PVP),
derivados del ácido acrílico (Eudragit, Carbopol, etc.) y
polietilenglicol (PEG). Puede ser útil que estos materiales estén
presentes en el intervalo desde aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 60,0% (p/p) en total o individualmente en
combinación uno con otro. Preferiblemente, tales materiales deben
estar presentes en el intervalo desde aproximadamente 30 hasta
aproximadamente 50% (p/p). También puede ser deseable incorporar un
desintegrante a estos pelets con el fin de facilitar la disolución
del ingrediente activo. Para este propósito, se puede utilizar aquí
cualquier desintegrante adecuado de comprimidos, tal como
carboximetilcelulosa sódica reticulada
(Ac-Di-Sol), carboximetilalmidón
sódico reticulado (Explotab, Primojel), PVP reticulada (Plasdone
XL) o cualquier otro material que tiene propiedades desintegrantes
de comprimidos.
La unidad opcional, cuando está presente,
generalmente tiene un perfil de liberación sostenida o prolongada.
Esta unidad debe tener todos los ingredientes que se han mencionado
antes, pero en diferentes proporciones, dependiendo del perfil de
liberación deseado. El procedimiento para fabricar tales unidades
puede ser como se ha descrito antes para el pelet de liberación
intermedia. Adicionalmente, esta unidad puede tener un
recubrimiento de control aplicado a la superficie del pelet de tal
manera que la liberación del fármaco desde el pelet pueda ser
además controlada y liberada a lo largo de un periodo de tiempo tal
que la concentración plasmática del fármaco no caiga por debajo de
la concentración mínima eficaz para mantener el sueño en Tmin. Los
materiales usados para este fin pueden ser, pero sin limitarse a
ellos, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa,
nitrocelulosa, carboximetilcelulosa y cualquier otro éter de
celulosa, y también se pueden usar copolímeros de ácido etacrílico y
de ácido metacrílico (Eudragit) o cualquier otro derivado de ácido
acrílico (Carbopol, etc.). Además se puede emplear también un
material de recubrimiento entérico, ya sea individualmente o en
combinación con uno o más de los recubrimientos anteriores no
sensibles al pH. Los materiales de recubrimiento entérico,
incluyen, pero sin limitarse a ellos, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, y los ésteres ftalato de todos los
éteres de celulosa, así como los ésteres ftalato de los derivados
de ácido acrílico (Eudragit) y el acetato de ftalato de celulosa.
Estos materiales de recubrimiento se pueden emplear para recubrir
las superficies en un intervalo de aproximadamente 1,0% (p/p) hasta
aproximadamente 25% (p/p). Preferiblemente, estos materiales de
recubrimiento deben estar en un intervalo desde aproximadamente 2,0
a aproximadamente 12,0% (p/p).
Una segunda unidad en la formulación de
liberación controlada puede ser cuantitativamente similar a la
primera unidad, y puede ser producida por un procedimiento de
fabricación como se ha descrito antes. Sin embargo, una unidad de
este tipo puede tener un componente interno (por ejemplo, un
material entérico o sensible al pH) que se rompe con el pH del
tracto gastrointestinal inferior. Este material puede comprender
una sustancia tal como acetato de ftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, cualquier ftalato de éteres adicionales
de celulosa, cualquiera de los ftalatos de derivados de ácido
acrílico (Eudragit), pero sin limitarse a ellas, así como cualquier
material de recubrimiento entérico, tal como shellac, zein u otros.
La concentración de tales materiales en la unidad debe ser de
aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 15,0% (p/p),
preferiblemente, la concentración de los materiales debe ser desde
aproximadamente 2,0 a aproximadamente 10,0% (p/p). Los materiales
adecuados de recubrimiento pueden ser similares al recubrimiento de
la unidad opcional, excepto que pueden tener una considerable
sensibilidad al pH asociada con ellos. Más específicamente es
deseable recubrir esta unidad con cualquiera de los materiales de
recubrimiento entérico o sensibles al pH listados anteriormente, ya
sea individualmente o en combinación con cualquier material de
recubrimiento mencionado antes. El nivel de recubrimiento de esta
unidad debe variar desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente
15,0% (p/p), y preferiblemente, la concentración de los materiales
debe ser desde aproximadamente 2,0 a aproximadamente 12,0%
(p/p).
Cada una de las unidades anteriores, todas las
cuales son preferiblemente pelets, debe tener su propio perfil de
disolución asociado con la formulación asignada a la misma.
Dependiendo de la formulación elegida en esta invención, puede ser
necesario ajustar las proporciones exactas de cada uno de los
pelets. En general la cantidad de la primera unidad de la
formulación varía desde aproximadamente 30% a aproximadamente 70%.
La cantidad de la unidad opcional en la forma farmacéutica
preferiblemente varía desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente
20%. La cantidad de la segunda unidad preferiblemente varía desde
aproximadamente 30% hasta aproximadamente 70%. El perfil de
liberación de las formulaciones puede ser ajustado, por ejemplo,
variando el espesor del recubrimiento, cambiando el particular
retardante de la liberación usado, alterando las cantidades
relativas de los componentes de recubrimiento, incluyendo
ingredientes adicionales o modificando el método de fabricación. La
variación de tales parámetros para ajustar el perfil de liberación
es bien conocida en la técnica.
Para evaluar los perfiles de concentración
plasmática con el tiempo, se puede determinar la concentración
plasmática, Tmax y Tmin, usando métodos bien conocidos. Brevemente,
se toman muestras de sangre de un paciente a lo largo del ciclo de
dosificación. Se analizan después las muestras para determinar el
nivel plasmático del compuesto hipnótico. Se puede usar cualquier
ensayo adecuado para determinar los niveles plasmáticos, tales como
ELISA, RIA, o cromatografía (por ejemplo, cromatografía
gas-líquido o cromatografía de líquidos de alta
presión) ligada con cualquier sistema de detección adecuado tal
como UV, fluorescencia, espectrometría de masas o un sistema
electroquímico.
Como se ha indicado antes, una formulación puede
comprender un compuesto activo sedante-hipnótico o
puede comprender uno de sus precursores. En cualquier caso, los
niveles plasmáticos evaluados son los del compuesto activo
sedante-hipnótico. Para las formulaciones que
comprenden un compuesto activo, se diseñan ensayos para detectar el
compuesto sedante-hipnótico contenido en la
formulación. Para las formulaciones que comprenden un precursor que
se metaboliza para generar el compuesto activo, se ensaya un
metabolito activo. Los metabolitos activos pueden ser identificados
usando métodos bien conocidos.
Para evaluar la actividad sedante, se pueden usar
cualquiera de una variedad de ensayos estándar. Por ejemplo, la
actividad sedante se puede evaluar usando ensayos tales como
medidas de EEG, informes subjetivos, escalas visuales analógicas,
frecuencia crítica del parpadeo, seguimiento de Salford, ensayos de
movimiento, eficiencia del sueño, hora de inicio del sueño, hora de
despertarse, número de despertares nocturnos, y/o arquitectura del
sueño.
Para el NBI-34060, un método
preferido para valorar los niveles plasmáticos es un procedimiento
de HPLC. Este método permite también la detección del metabolito
inactivo primario
N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida
y es suficientemente sensible para detectar
NBI-34060 en muestras obtenidas de pacientes
tratados con dosis bajas durante hasta 4-6
semividas. Brevemente, una muestra de plasma (por ejemplo, 100
\mul) se diluye (por ejemplo, 1:4) y se combina con un estándar
interno. La mezcla se agita en vórtice y se centrifuga para obtener
un sobrenadante límpido. Se evaporan entonces las muestras a
sequedad y se reconstituyen con un tampón adecuado para HPLC (por
ejemplo, tampón de fosfato pH 6,8). Las muestras (por ejemplo, 50
\mul) se pueden inyectar entonces en condiciones apropiadas. Por
ejemplo, usando una columna Hewlet Packard Zorbax, C8, 4,6 x 150
mm, se pueden usar las siguientes condiciones cromatográficas:
| Tipo de método | Isocrático |
| Fase móvil | ACN 40%; tampón fosfato 60% |
| Caudal de la fase móvil | 1,0 ml/min |
| Detección | Detección por fluorescencia |
| Longitud de onda de excitación | 345 nm |
| Longitud de onda de emisión | 460 nm |
En estas condiciones, los tiempos de retención
aproximados son 4,8 minutos para el metabolito y 5,8 minutos para
el NBI-34060.
La Figura 1 ilustra un perfil de liberación
representativo de las formulaciones descritas aquí. En relación con
la Figura 1, Tmax_{1} aparece aproximadamente 1 hora
post-administración, Tmin aparece aproximadamente 2
horas post-administración y Tmax_{2} aparece
aproximadamente 3 horas post-administración. Más
adelante en los ejemplos se indican perfiles representativos de
liberación adicionales.
Una formulación hipnótica generalmente se formula
y se administra para ejercer un efecto terapéuticamente útil a la
vez que se minimizan los efectos secundarios indeseables. El número
y grado de los efectos secundarios aceptables dependen de la
enfermedad para la que se administra la composición. La
concentración del componente activo en la composición dependerá de
sus tasas de absorción, inactivación y excreción, de la pauta de
dosificación y de la cantidad administrada, así como de otros
factores que pueden ser determinados fácilmente por los expertos en
la técnica.
Las formulaciones
sedantes-hipnóticas proporcionadas aquí se pueden
usar para terapia de enfermedades tales como insomnio, ansiedad y
convulsiones. Los pacientes afectados con tales enfermedades pueden
ser diagnosticados fácilmente usando criterios clínicos estándar.
Deberá ser claro para las personas con experiencia normal en la
técnica que se pueden usar además formulaciones que comprenden
otros componentes activos con similares perfiles de liberación, para
tratar cualquier enfermedad en la que es deseable un perfil de
liberación de este tipo. Típicamente, tales enfermedades son
aquellas en las que se desea la liberación nocturna sostenida de un
fármaco. Las formulaciones como se proporcionan aquí se pueden
administrar a un paciente, solas o en combinación con otras
terapias, para tratar o prevenir tales enfermedades.
La posología apropiada y la duración y frecuencia
adecuadas de la administración serán determinadas por factores
tales como la naturaleza del compuesto hipnótico usado, el tipo y
gravedad de la enfermedad del paciente y el método de
administración. En general, una posología y un régimen de
tratamiento adecuados proporcionan la formulación en una cantidad
suficiente para producir beneficios terapéuticos o profilácticos
(esto es, una cantidad que mejora los síntomas o trata, retrasa o
evita el progreso de la enfermedad). La posología y la duración del
tratamiento precisas se pueden determinar empíricamente usando
protocolos de ensayo conocidos o mediante la valoración de las
composiciones en sistemas de modelos conocidos en la técnica y
haciendo una extrapolación desde ellos. Los protocolos de ensayo
conocidos incluyen, pero sin limitarse a ellos, medidas de EEG,
informes subjetivos, escalas visuales analógicas, frecuencia crítica
del parpadeo, seguimiento de Salford, ensayos de movimiento,
eficiencia del sueño, hora de inicio del sueño, hora de
despertarse, número de despertares nocturnos y arquitectura del
sueño. La posología puede variar también con la gravedad de la
enfermedad a ser aliviada. En general, se prefiere el uso de la
dosis mínima que sea suficiente para proporcionar una terapia
efectiva. Los pacientes pueden ser monitorizados en general en
cuanto a la eficacia terapéutica usando ensayos (que pueden ser
analíticos o de comportamiento/psicométricos) que son adecuados
para la enfermedad a ser tratada o evitada. Tales ensayos serán
claros para las personas con experiencia normal en la técnica, y
para cualquier sujeto particular, los regímenes posológicos
específicos se pueden ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con
la necesidad individual. Para el compuesto
NBI-34060, una dosis clínica adecuada es
generalmente 1-100 mg, preferiblemente
5-60 mg y más preferiblemente 25-50
mg, dependiendo la dosis total de la formulación usada y del
resultado clínico a conseguir.
\newpage
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración y de ningún modo como una limitación.
Ejemplos
1-29
Este ejemplo ilustra la preparación de
formulaciones representativas de liberación controlada que
comprenden NBI-34060
A. Primera unidad (Pelet A: componente de
liberación
inmediata)
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 1 | Celulosa microcristalina, N.F. (MCC) | \hskip5pt 75,0 | 0,75 \hskip5pt |
| (Avicel PH-101/102, Emcocel, etc.) | |||
| Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| (Methocel E5/E50/K5/K50) | |||
| Crocarmelosa, Tipo A, N.F. (Ac-Di-Sol) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Laurilsulfato de sodio (SLS) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 10,0 | 0,1 \hskip10pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 2 | MCC | \hskip5pt 64,0 | 0,64 \hskip5pt |
| Polivinilpirrolidona (PVP, Plasdone) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Glicolato sódico de almidón, N.F. | \hskip10pt 8,0 | 0,08 \hskip5pt | |
| (Explotab, Primojel) | |||
| SLS | \hskip10pt 8,0 | 0,08 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 3 | MCC | \hskip5pt 20,0 | 0,2 \hskip10pt |
| Almidón pregelatinizado (STARCH 1500, | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| NATIONAL 1551) | |||
| Crocarmelosa | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Almidón de maíz, U.S.P. (como pasta) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Dioctilsulfosuccinato de sodio (DSS) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 50,0 | 0,50 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 4 | MCC | \hskip5pt 20,0 | 0,20 \hskip5pt |
| MCC/carboximetilcelulosa (CMC) | \hskip5pt 20,0 | 0,20 \hskip5pt | |
| (Avicel grado RC) | |||
| Crocarmelosa | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 50,0 | 0,50 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 5 | MCC/CMC | \hskip5pt 20,0 | 0,2 \hskip10pt |
| Crocarmelosa | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Glicolato sódico de almidón | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| HPMC | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| DDS | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 64,0 | 0,64 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 6 | MCC | \hskip5pt 35,0 | 0,35 \hskip5pt |
| MCC/CMC | \hskip5pt 25,0 | 0,25 \hskip5pt | |
| Crocarmelosa | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| DDS | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 29,0 | 0,29 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 7 | MCC/CMC | \hskip5pt 60,0 | 0,60 \hskip5pt |
| Ácido poliacrílico (Carbómero) | \hskip10pt 8,0 | 0,08 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Glicolato sódico de almidón | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 17,0 | 0,17 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 8 | MCC | \hskip5pt 60,0 | 0,60 \hskip5pt |
| HPMC | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| Crocarmelosa | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Bis-(2-etilhexil)sulfo-succinato de sodio | \hskip10pt 2,0 | 0,02 \hskip5pt | |
| (Aerosol OT) | |||
| NBI-34060 | \hskip5pt 28,0 | 0,28 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 9 | MCC | \hskip5pt 35,0 | 0,35 \hskip5pt |
| HPMC | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Mezcla de Mono/Di/Tri-glicéridos | \hskip5pt 20,0 | 0,2 \hskip10pt | |
| (Almul-845) | |||
| SLS | \hskip10pt 2,0 | 0,02 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 38,0 | 0,38 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 10 | MCC | \hskip5pt 25,0 | 0,25 \hskip5pt |
| Polivinilpirrolidona (PVP) (Plasdone) | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| Monoestearato de glicerilo (Myvaplex) | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 2,5 | 0,025 | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 52,5 | 0,525 | |
| Total | 100,0 | 1,000 |
B. Unidad opcional (Pelet B: componente de
liberación
sostenida)
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 11 | Núcleo: MCC | \hskip5pt 30,0 | 0,3 \hskip10pt |
| HPMC | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Monoestearato de glicerilo | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 1,5 | 0,015 | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 48,5 | 0,485 | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| Recubrimiento: Copolímero de ácido | \hskip5pt 45,0 | 0,45 \hskip5pt | |
| metacrílico (Eudragit RS) | |||
| Copolímero de ácido metacrílico | \hskip5pt 45,0 | 0,45 \hskip5pt | |
| (Eudragit RL) |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| Citrato de trietilo | \hskip10pt 9,0 | 0,09 \hskip5pt | |
| Sílice de pirólisis | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 12 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 11 | ||
| Recubrimiento: HPMC (Methocel E50) | \hskip5pt 45,0 | 0,45 \hskip5pt | |
| Etilcelulosa (Ethocel) | \hskip5pt 45,0 | 0,45 \hskip5pt | |
| Polietilenglicol 400 (PEG400) | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 13 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 11 | ||
| Recubrimiento: HPMC | \hskip5pt 20,0 | 0,20 \hskip5pt | |
| Etilcelulosa | \hskip5pt 70,0 | 0,70 \hskip5pt | |
| PEG400 | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 14 | Núcleo: MCC | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt |
| Mezcla MCC/CMC | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| HPMC | \hskip5pt 20,0 | 0,20 \hskip5pt | |
| DSS | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 49,0 | 0,49 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| Recubrimiento: HPMC (Methocel K5M) | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| HPMC (Methocel E50) | \hskip5pt 14,0 | 0,14 \hskip5pt | |
| Etilcelulosa | \hskip5pt 66,0 | 0,66 \hskip5pt | |
| PEG400 | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 15 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 14 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 11 |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 16 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 14 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 12 | |||
| 17 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 14 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 13 | |||
| 18 | Núcleo: MCC | \hskip5pt 30,0 | 0,3 \hskip10pt |
| PVP | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Mezcla de Mono/Di/Tri-glicéridos | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 45,0 | 0,45 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| Recubrimiento, como en Ejemplo 11 | |||
| 19 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 18 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 12 | |||
| 20 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 18 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 13 | |||
| 21 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 18 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 14 |
C. Segunda unidad (Pelet C: Componente IR de
liberación
aplazada)
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 22 | Núcleo: MCC | \hskip5pt 30,0 | 0,3 \hskip10pt |
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| (HPMC) | |||
| Monoestearato de glicerilo | \hskip10pt 7,5 | 0,075 | |
| SLS | \hskip10pt 5,0 | 0,05 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 47,5 | 0,475 | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| Recubrimiento: Acetato de ftalato de | \hskip5pt 60,0 | 0,60 \hskip5pt | |
| celulosa (CAP) |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| Etilcelulosa | \hskip5pt 25,0 | 0,25 \hskip5pt | |
| PEG400 | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 23 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 22 | ||
| Recubrimiento: Copolímero de ácido | \hskip5pt 85,0 | 0,85 \hskip5pt | |
| metacrílico (Eudragit L100-55) | |||
| Citrato de trietilo | \hskip5pt 14,0 | 0,14 \hskip5pt | |
| Talco | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 24 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 22 | ||
| Recubrimiento: CAP | \hskip5pt 65,0 | 0,65 \hskip5pt | |
| HPMC | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| PEG 400 | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| PEG 8000 | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 25 | Núcleo: MCC | \hskip5pt 35,0 | 0,35 \hskip5pt |
| Mezcla de Mono/Di/Tri-glicéridos | \hskip5pt 15,0 | 0,15 \hskip5pt | |
| CAP | \hskip5pt 10,0 | 0,10 \hskip5pt | |
| DSS | \hskip10pt 1,0 | 0,01 \hskip5pt | |
| NBI-34060 | \hskip5pt 39,0 | 0,39 \hskip5pt | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| Recubrimiento, como en Ejemplo 22 | |||
| 26 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 25 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 23 | |||
| 27 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 25 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 24 |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 28 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 25 | ||
| Recubrimiento: Shellac | \hskip5pt 85,0 | 0,85 \hskip5pt | |
| Aceite mineral | \hskip5pt 13,0 | 0,13 \hskip5pt | |
| SLS | \hskip10pt 0,5 | 0,005 | |
| Talco | \hskip10pt 1,5 | 0,015 | |
| Total | 100,0 | 1,000 | |
| 29 | Núcleo del pelet, como en Ejemplo 22 | ||
| Recubrimiento, como en Ejemplo 28 |
Cada unidad se puede formular como un pelet
combinando el fármaco y los otros excipientes que forman el pelet.
Todos los componentes se dispensan, se pesan, se tamizan y se
añaden a un mezclador de tamaño apropiado. Se mezclan los
ingredientes y se añaden agua u otros disolventes adecuados hasta
que se forma una masa húmeda uniforme. La masa húmeda se somete a
extrusión a través de un tamiz perforado usando un equipo de
extrusión apropiado. El material extruído se procesa además en un
esferonizador, que transforma el extruído en pelets esféricos
uniformes. Los pelets se secan en bandejas en una estufa adecuada o,
alternativamente, usando otro equipo adecuado de secado en lecho
fluido.
Para las unidades recubiertas, los excipientes de
recubrimiento se dispensan, se pesan, y se añaden a un recipiente
de tamaño apropiado. Se agita la mezcla hasta que se forma una
dispersión uniforme. Usando un equipo de recubrimiento de lecho
fluido adecuado, se ponen los pelets en el aparato de lecho fluido.
Los pelets se recubren con la suspensión de recubrimiento y
simultáneamente se secan.
Para ensamblar una forma farmacéutica final, las
diferentes unidades (uno o más pelets de los 1-3 de
las categorías anteriores) se llenan en las proporciones correctas
en cápsulas de gelatina dura usando un equipo apropiado de llenado
de cápsulas. En una forma farmacéutica de este tipo, el pelet del
Ejemplo 1 se combina con el pelet del Ejemplo 13 en una proporción
1:1. Los pelets de los ejemplos 1 y 13 se mezclan en un mezclador
apropiado en seco. Se añaden los ingredientes adicionales, tales
como MCC y estearato de magnesio, para facilitar la compresión y
lubrificación de los comprimidos. Se amasa la mezcla y se comprime
la mezcla en una máquina de comprimir adecuada.
Este ejemplo ilustra una formulación
sedante-hipnótica preferida de la presente
invención, en forma de comprimidos, utilizando una formulación IR
dual, esto es 20 mg IR y 20 mg IR con un retraso de 2 horas.
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| 30 | Núcleo del comprimido (IR aplazada) | ||
| NBI-34060 (micronizado) | \hskip5pt 20,0 \hskip5pt | \hskip10pt 8,0 | |
| Dióxido de silicio coloidal, USP | \hskip10pt 1,25 | \hskip10pt 0,5 | |
| (Cab-O-Sil M5-P) | |||
| Lactosa monohidratada, NF | 220,0 \hskip5pt | \hskip5pt 88,0 | |
| (Fast-Flo 316) | |||
| Croscarmelosa de sodio, NF | \hskip10pt 7,5 \hskip5pt | \hskip10pt 3,0 | |
| (Ac-Di-Sol) |
| Ejemplo | Componente | Porcentaje en peso | Kilogramos |
| Estearato de magnesio, NF | \hskip10pt 1,25 | \hskip10pt 0,5 | |
| Total (núcleo del comprimido) | 250,0 \hskip5pt | 100,0 | |
| Recubrimiento del comprimido (liberación | |||
| aplazada)** | |||
| Surelease (suspensión de sólidos | 15,0 | ||
| 24,5%) | |||
| Agua purificada, USP* | * | * | |
| Recubrimiento del comprimido (IR) | |||
| NBI-34060 (micronizado) | \hskip5pt 20,0 | \hskip5pt 42,1 | |
| Laurilsulfato de sodio, USP | \hskip10pt 5,0 | \hskip5pt 10,5 | |
| (Supralate C) | |||
| Manitol 60 | 22,5 | \hskip5pt 47,4 | |
| Agua purificada, USP* | * | * | |
| Total (recubrimiento activo del | 47,5 | 100,0 | |
| comprimido) | |||
| Recubrimiento del comprimido (mejora del | |||
| aspecto) | |||
| Opadry White | 8,9 | \hskip10pt 3,0 | |
| Agua purificada | * | * | |
| Total (recubrimiento del | 8,9 | 100,0 | |
| comprimido-mejora del aspecto) | |||
| * El agua purificada, USP se evapora durante el proceso de secado. | |||
| ** La solución de recubrimiento se prepara en exceso para tener en cuenta las pérdidas de fabricación. |
Este ejemplo ilustra los perfiles plasmáticos
simulados de un compuesto sedante-hipnótico de la
presente invención que tiene una semivida de 1,3 horas, en
comparación con un compuesto sedante-hipnótico que
tiene una semivida de 2,3 horas. En este experimento, se usó un
software para preparar perfiles plasmáticos comercialmente
disponible (GastroPlus™) (Simulations Plus Inc., CA) para simular
los efectos de la variación de los perfiles de liberación
controlada y de los parámetros farmacocinéticos basados en las
concentraciones plasmáticas in vivo de
NBI-34060 medidas en 12 sujetos humanos varones
sanos. El ajuste de la semivida de 1,3 a 2,3 horas se hizo cambiando
el aclaramiento (CL) en un modelo farmacocinético
monocompartamental, con un volumen de distribución (Vd) mantenido a
159,26 litros (o 2,275 l/kg, asumiendo un peso del sujeto de 70
kg). Esto asume que el fármaco con el CL más bajo se debe
distribuir en los mismos tejidos que el fármaco con el CL más alto,
de modo que todos los cambios en la semivida fueron debidos a las
diferencias en el metabolismo y/o aclaramiento renal más que a los
volúmenes. Se crearon dos archivos de concentración plasmática oral
frente al tiempo
(NBI-Objetivo-alto.opd y
NBI-Objetivo bajo.opd) con la concentración
plasmática frente a los puntos de tiempo, sirviendo como objetivos
(mostrados como cuadrados en las figuras 2, 3, 4 y 5). Los
requerimientos para Tmax_{2} para el objetivo alto se fijaron en
el 100% de Tmax_{1}.
- (A)
- para el archivo de NBI-Objetivo-alto.opd:
- (a)
- 13 ng/ml en Tmax_{1} = 0,5 horas
- (b)
- 8 ng/ml en los tiempos de 2 y 3 horas
- (c)
- 13 ng/ml en Tmax_{2} = 4,0 h
- (d)
- 5,2 ng/ml en 6 h
- (e)
- 3 ng/ml en 8 h
- (B)
- para el archivo de NBI-Objetivo-bajo.opd:
- (a)
- 12 ng/ml en Tmax_{1} = 1 horas
- (b)
- 6 ng/ml en los tiempos de 2 y 3 horas
- (c)
- 10,4 ng/ml en Tmax_{2} = 4 h
- (d)
- 5 ng/ml en 6 h
- (e)
- 2 ng/ml en 8 h
Las figuras 2A y 3A ilustran las concentraciones
plasmáticas alcanzadas con un compuesto
sedante-hipnótico de la presente invención que tiene
una semivida de 1,3 horas, representando la Figura 2A el perfil del
"objetivo alto" (dosis de 50 mg) y representando la Figura 3A
el perfil del objetivo bajo (dosis de 45 mg). Las figuras 2B y 3B
ilustran las correspondientes curvas de disolución calculadas para
las formulaciones de las figuras 2A y 3A respectivamente.
Similarmente las figuras 4A y 5A ilustran las concentraciones
plasmáticas alcanzadas con un compuesto
sedante-hipnótico fuera del alcance de esta
invención que tiene una semivida de 2,3 horas. La Figura 4A
representa el perfil del "objetivo alto" (dosis de 41 mg) y la
Figura 5A representa el perfil del objetivo bajo (dosis de 35 mg).
Las figuras 4B y 5B ilustran las correspondientes curvas de
disolución calculadas para las formulaciones de las figuras 4A y 5A
respectivamente. Con este fin, se debe observar que el perfil de
concentración plasmática pulsado de esta invención no se alcanza con
un compuesto sedante-hipnótico que tiene una
semivida de 2,3 horas. Lo más evidente, en las formulaciones en las
que T1/2 = 2,3 horas, las concentraciones plasmáticas, aunque
suficientemente altas a las 6 horas
post-administración, no caen hasta un nivel
suficientemente bajo a las 8 horas
post-administración, aun cuando se utilizó
considerablemente menos compuesto.
Como se ha indicado antes, se puede preparar
NBI-34060 según métodos conocidos, tales como los
descritos en la patente de Estados Unidos No. 4.521.422. En dicha
patente un pirazol apropiadamente sustituido (a) se hace reaccionar
con una
2-dimetilamino-2-propen-1-ona
apropiadamente sustituida (b) como se representa por el siguiente
esquema de reacción:
La fórmula I es como se ha descrito antes, y
corresponde a NBI-34060 cuando R_{2}, R_{5} y
R_{6} son hidrógeno, R_{3} es tienilo, y R_{2} es
2-(N(Me)COCH_{3})-fenilo.
Este ejemplo ilustra más específicamente la
síntesis a gran escala de NBI-34060 mediante la
síntesis convergente representada en la Figura 6 y que se resume a
continuación.
Se calienta a reflujo una mezcla de
2-acetiltiofeno (4,0 kg; Aldrich),
dimetilformamida-dimetilacetal (7,0 kg; Lancaster) y
tolueno (16 litros; Mallinckrodt). Según se va formando metanol se
separa por destilación. Después de calentar durante la noche, se
puede usar la cromatografía en capa fina para determinar si se ha
completado la reacción. Si no fuera así, se puede completar la
reacción por la adición de 1,5 kg adicionales de
dimetilformamida-dimetilacetal con destilación
continua de metanol. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se recoge el sólido por filtración. Se lava la torta del
filtro con hexano (6 litros) y se seca para obtener 5,171 kg de
producto (90% de rendimiento). El material es adecuado para la
siguiente reacción por análisis por cromatografía en capa fina
[Hex/EtOAc (1:1); R_{f} del material de partida = 0,65; R_{f}
del producto = 0,12].
Se carga un recipiente de 50 litros con
3-dimetilamino-1-(2-tienil)-2-propen-1-ona
(5,171 kg), hidrocloruro de hidroxilamina (2,0 kg; Aldrich) y
metanol (20 litros; Barton). Se calienta la mezcla a reflujo
durante 3 horas bajo nitrógeno, a cuyo tiempo se puede usar el
análisis por cromatografía en capa fina para determinar si se ha
completado la reacción. Se enfría la mezcla de reacción y se separa
el metanol en un evaporador rotatorio. El residuo se somete a
reparto entre agua (10 litros) y diclorometano (10 litros;
Spectrum). Se aísla la capa orgánica y se seca sobre sulfato de
sodio. Se separa el sulfato de sodio por filtración y se concentra
la solución a presión reducida para obtener el producto como un
aceite amarillo oscuro (4,313 kg, 98% de rendimiento). El material
aparece como una única mancha por TLC [hex/EtOAc (1:1); R_{f} del
material de partida = 0,12; R_{f} del producto = 0,63].
\newpage
Se calienta a reflujo una mezcla de
5-(2-tienil)isozazol (4,3 kg) y
dimetilformamida-dimetilacetal (6,1 kg; Lancaster)
en tolueno (12 litros; Mallinckrodt). Según se va formando metanol
se separa por destilación. Se forma un sólido en la mezcla de
reacción. Se enfría la mezcla de reacción y se diluye con
metil-1-butil-éter (8 litros; Van
Waters). Se recoge el precipitado por filtración y se lava con
metil-1-butil-éter (4 litros). Se
suspende el sólido en acetona (10 litros; Barton) y hexano (10
litros; Mallinckrodt), después se filtra y se lava con hexano (4
litros). Después de secar en vacío se obtienen 5,124 kg de
3-(dimetilamino)metilen]-1-oxo-2-tiofenpropanonitrilo
(87% de rendimiento).
A una mezcla de reacción de nitrato de
aminoguanidina (3,0 kg; Lancaster) y
3-(dimetilamino)metilen]-1-oxo-2-tiofenpropanonitrilo
(3618 g) en etanol (20 litros; Mallinckrodt) se añade una solución
acuosa de hidróxido de sodio 10 N (2367 ml; Van Waters). Se
calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas y después se separan
los disolventes en un evaporador rotatorio. Se añade agua (25
litros) al residuo y se forma un precipitado. Se recoge el material
por filtración y se seca para dar 1,324 kg del material deseado. El
pH de las aguas madres se ajusta a 7,6 con ácido clorhídrico
concentrado (Mallinckrodt). Precipita una segunda tanda de
material. Se ha visto que este material (2,155 kg) tiene una pureza
inferior a la de la primera tanda de producto. Se reúnen las dos
tandas de producto y se suspenden en 20 litros de acetato de
etilo/hexano (1:1). Se recoge el sólido y se lava con 4 litros de
hexano. Se suspende el material lavado con 15 litros de
diclorometano, se filtra, después se lava una segunda vez con 12
litros de diclorometano. Se filtra el material y se seca en vacío a
40ºC para dar 2,4 kg de
(3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona
(70% de rendimiento). Se encontró que el producto tenía más del 98%
(área) de pureza por HPLC.
Se calienta a reflujo una mezcla de
3-acetamidoacetofenona (3 kg; Lancaster),
dimetilformamida-dimetilacetal (7 litros; Lancaster)
y tolueno (12 litros; Mallinckrodt) y se recoge el metanol según se
va formando. Se calienta la mezcla durante la noche y se forma un
precipitado durante este tiempo. Se puede monitorizar la reacción
por análisis de TLC [EtOAc; R_{f} del material de partida = 0,46;
R_{f} del producto = 0,10] para asegurar que se va completando.
Se enfría la mezcla de reacción y se recoge el sólido por
filtración. Se lava la torta del filtro con hexano (4 litros),
después se seca para dar 3,77 kg (95% de rendimiento) de un polvo
amarillo claro.
Se suspende en dimetilformamida (20 litros; Van
Waters),
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]acetamida
(3,77 kg) y se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se añade a la
suspensión hidruro de sodio (808 g, dispersión al 60%; Aldrich) en
una atmósfera de nitrógeno. Se mantiene la temperatura de la mezcla
de reacción por debajo de 10ºC durante la adición del hidruro. Una
vez que se ha completado la adición, se agita la mezcla durante 1
hora, después se añade lentamente yoduro de metilo (2,46 kg)
mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC. Se
agita la mezcla de reacción durante la noche, y se deja que vuelva
a la temperatura ambiente. El análisis de la mezcla de reacción por
HPLC demuestra que hay 97,7% del producto y \sim 2,3% del
material de partida. La adición de yoduro de metilo (53 g; Aldrich)
y la agitación continuada (5 horas) no cambió esta proporción. Se
sofoca la mezcla de reacción por la adición de 1 litro de agua. Se
tritura la mezcla con hexano (2 x 4 litros) que se desprecia. Se
separa la mayor parte de la DMF a presión reducida. Se diluye el
residuo con agua (6 litros) y se extrae el producto con cloruro de
metileno (20 litros; Barton). Se seca la solución sobre sulfato de
sodio, se filtra y se evapora el disolvente para dar un sólido. Se
tritura el material con hexano (15 litros) y acetato de etilo (15
litros). Se enfría la suspensión a temperatura ambiente, se filtra
y se lava con hexano (0,5 litros). Se encontró que este material
tenía solamente \sim 91% del producto determinado por HPLC (% de
área). Se purifica el material por cromatografía en columna. Se
disuelve el material en cloruro de metileno y se pasa por un lecho
de sílice (\sim 18 kg). Se aumenta gradualmente la polaridad del
eluyente añadiendo acetato de etilo (Barton). Finalmente, se pasa
acetato de etilo por la columna. De esta manera se obtienen 2,4 kg
de
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metilacetamida
con una pureza del 98,05% por HPLC (% de área).
Se carga un recipiente de cincuenta litros con
1,936 kg de
(3-amino-1H-pirazol-4-il)-2-tienilmetanona,
2,450 kg de
N-[3-[3-(dimetilamino)-1-oxo-2-propenil]fenil]-N-metilacetamida
y 33,3 kg de ácido acético (Van Waters). Se calienta la mezcla de
reacción a reflujo durante 6 horas. Se evapora la mezcla de
reacción hasta un residuo a presión reducida mientras se mantiene
la temperatura a aproximadamente 45ºC. Se disuelve el residuo en
cloruro de metileno (8 litros; Spectrum) y después se precipita por
la adición de 32 litros de metil-t-butil-éter. Se aísla el
sólido por filtración y la torta del filtro se lava con una pequeña
porción (3,6 litros) de metil-t-butil-éter (Van Waters). Se
suspende el sólido en una mezcla de hexano (20 litros) y acetato de
etilo (20 litros) y se calienta a reflujo durante 5 minutos. Se
deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se aísla el sólido
por filtración. Se lava la torta del filtro con una pequeña porción
(6 litros) de hexano/acetato de etilo (1:1). Se disuelve el
material en cloruro de metileno caliente (17 litros), y después se
precipita el producto por la adición de hexano (17 litros). Se deja
enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se recoge el sólido por
filtración. Se puede purificar adicionalmente el sólido por
cristalización en uno cualquiera de una variedad de disolventes
conocidos y/o por técnicas de lavado.
Claims (34)
1. Una formulación de liberación controlada, que
comprende:
(a) un compuesto
sedante-hipnótico, o uno de sus precursores que se
metaboliza para generar un compuesto
sedante-hipnótico in vivo, en el que el
compuesto tiene una semivida plasmática media que varía de 0,1 a 2
\hbox{horas; y} (b) al menos un retardante de la liberación de
tal modo que, después de la administración de la formulación a un
paciente, el paciente tiene en el siguiente orden:
- (i) un tiempo hasta un primer máximo de la concentración plasmática (Tmax_{1}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 0,1 a 2 horas después de la administración;
- (ii) un tiempo hasta un mínimo de la concentración plasmática (Tmin) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 2 a 4 horas, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmin es inferior al 80% de la concentración plasmática en Tmax_{1};
- (iii) un tiempo hasta un segundo máximo de la concentración plasmática (Tmax_{2}) del compuesto sedante-hipnótico que varía de 3 a 5 horas después de la administración, en el que la concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico en Tmax_{2} es del 80% al 150% de la concentración plasmática en Tmax_{1};
- (iv) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 6 horas después de la administración, de al menos el 20% de la concentración plasmática en Tmax_{2}; y
- (v) una concentración plasmática del compuesto sedante-hipnótico a las 8 horas después de la administración, de no más del 20%, y preferiblemente no más del 15%, de la concentración plasmática en Tmax_{2}.
2. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmax_{1} varía de 0,25 a 1 horas.
3. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmax_{1} es aproximadamente 1
hora.
4. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en Tmin es
inferior al 70% de la concentración plasmática en Tmax_{1}.
5. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en Tmin es
inferior al 60% de la concentración plasmática en Tmax_{1}.
6. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en Tmin es
inferior al 50% de la concentración plasmática en Tmax_{1}.
7. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en Tmin es
inferior al 40% de la concentración plasmática en Tmax_{1}.
8. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmin es de 2,5 a 3,5 horas.
9. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmin es aproximadamente 3 horas.
10. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en
Tmax_{2} está en el intervalo del 90% al 140% de la concentración
plasmática en Tmax_{1}.
11. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática en
Tmax_{2} está en el intervalo del 100% al 130% de la
concentración plasmática en Tmax_{1}.
12. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmax_{2} varía de 4 a 5 horas.
13. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que Tmax_{2} es aproximadamente 4
horas.
14. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que a las 6 horas después de la
administración, la concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico es superior al 30% de la
concentración plasmática en Tmax_{2}.
15. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que a las 6 horas después de la
administración, la concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico es superior al 40% de la
concentración plasmática en Tmax_{2}.
\newpage
16. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que a las 8 horas después de la
administración, la concentración plasmática del compuesto
sedante-hipnótico es inferior al 15% de la
concentración plasmática en Tmax_{2}.
17. La formulación de liberación controlada según
la reivindicación 1, en la que el compuesto
sedante-hipnótico es
N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]pirazolo-[1,5-a]-pirimidin-7-l}fenil)acetamida
(NBI-34060).
18. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 17, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmax_{1} es superior a 5 ng/ml.
19. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 17, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmax_{1} está en el intervalo de 5
ng/ml a 20 ng/ml.
20. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 17, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmax_{1} está en el intervalo de 7,5
a 15 ng/ml.
21. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 17, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmax_{1} está en el intervalo de 10
a 13 ng/ml.
22. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmin es superior a 3 ng/ml.
23. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmin es superior a 4 ng/ml.
24. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la concentración plasmática de
NBI-34060 en Tmin es superior a 5 ng/ml.
25. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que el compuesto
sedante-hipnótico es zaleplón.
26. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que al menos un retardante de la liberación
se selecciona del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa,
etilcelulosa, poli(etilacrilato, metilmetacrilato),
copolímero del ácido metacrílico (Tipo A, Tipo B, Tipo C),
hidroxipropilcelulosa, carbómero, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, gelatina, almidón de maíz, alcohol
estearílico, cera carnauba, cera blanca, monoestearato de
glicerilo, diestearato de glicerilo, goma guar, goma xantano y
chitosan.
27. La formulación de liberación controlada de la
reivindicación 1, en la que la formulación comprende una primera
unidad de liberación inmediata (IR) que produce Tmax_{1} de 0,1 a
2 horas después de la administración; y una segunda unidad IR con
una liberación aplazada que produce Tmax_{2} de 3 a 5 horas
después de la administración.
28. La formulación de liberación controlada según
la reivindicación 27, en la forma de un pelet.
29. Una formulación de liberación controlada de
la reivindicación 1, para uso en un método para inducir el sueño en
un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad
eficaz de la formulación.
30. Una formulación de liberación controlada de
la reivindicación 1, para uso en un método para reducir la ansiedad
en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad
eficaz de la formulación.
31. Una formulación de liberación controlada de
la reivindicación 1, para uso en un método para inhibir las
convulsiones en un mamífero, que comprende administrar al mamífero
una cantidad eficaz de la formulación.
32. La formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 29, 30 ó 31, en la que el compuesto
sedante-hipnótico es NBI-34060.
33. La formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 29, 30 ó 31, en la que el compuesto
sedante-hipnótico es zaleplón.
34. La formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 29, 30 ó 31, en la que la formulación se
administra oralmente en forma de un comprimido.
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