ES2199957T3 - Utilizacion de 4-aminopiridina en el tratamiento del color y de la espasticidad resultante de una lesion de la medula espinal. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE EL USO DE 4-AMINOPIRIDINA PARA TRATAR UNA CONDICION NEUROLOGICA. EN PARTICULAR LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL USO DE 4-AMINOPIRIDINA PARA TRATAR INDIVIDUOS CON LESIONES DE LA MEDULA ESPINAL. SE HA DESCUBIERTO QUE 4-MINOPIRIDINA PUEDE REDUCIR EL DOLOR Y LA ESPASTICIDAD EN UN INDIVIDUO CON LESION DE LA MEDULA ESPINAL CUANDO SE DA EN DOSIS DE APROXIMADAMENTE 10 A 30 MILIGRAMOS DE MODO INTRAVENOSO. LOS RESULTADOS SON MUY SIGNIFICANTES DEBIDO A LA ALTA INCIDENCIA D ESTOS PROBLEMAS Y LA NATURALEZA INTRATABLE DE DOLOR CENTRAL EN LOS INDIVIDUOS CON LESIONES DE MEDULA ESPILA., MINOPIRIDINA ES TAMBIEN UTIL EN AUMENTAR LA CAPACIDAD SENSORIAL Y EL CONTROL MOTOR.

Description

Utilización de 4-aminopiridina en el tratamiento del dolor y de la espasticidad resultante de una lesión de la médula espinal.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de 4-aminopiridina (4-AP) en el tratamiento de enfermedades neurológicas. En particular, la presente invención se refiere al uso de 4-aminopiridina en sujetos con lesión de la médula espinal, para aumentar el control motor y la capacidad sensorial y reducir el dolor crónico y la espasticidad.

Antecedentes de la invención

El déficit neurológico que es consecuencia de la lesión traumática de la médula espinal se adscribe tradicionalmente a la transección de los axones en las vías de sustancia blanca que normalmente median la interacción entre las regiones del eje neuronal por encima y por debajo de la localización del daño directo. Los estudios clínicos de anatomía patológica de lesiones de la médula espinal confirman que hay una extensa pérdida de sustancia blanca, aunque los daños más graves se producen dentro de la sustancia gris (Kakulas y Bedbrook, 1969; Jellinger, 1976; Kakulas, 1984). La transección completa de la médula espinal es relativamente rara, pero el alcance de la supervivencia axonal no se suele determinar, incluso en la pequeña minoría de casos en los que se realiza un estudio postmortem. No obstante, es importante determinar si la lesión ha sido completa, ya que el fracaso de conducción de cualquier vía superviviente puede contribuir a las pérdidas de la función sensorial y motora. Los estudios experimentales realizados en animales (como, por ejemplo, Eidelberg y cols., 1977; Eidelberg y cols., 1981a; Eidelberg y cols., 1981b; Blight, 1983a; Blight y DeCrescito, 1986; Bresnahan y cols., 1987; Noble y Wrathall, 1989; Blight, 1991), y algunas escasas observaciones clínicas (Noordenbos y Wall, 1976) han demostrado que las funciones neurológicas complejas pueden estar mediadas por una pequeña proporción de vías axonales supervivientes.

Los registros electrofisiológicos obtenidos con médula espinal aislada han demostrado una insuficiencia crónica de la conducción del potencial de acción en los axones mielinizados supervivientes después de una lesión por contusión roma (Blight, 1983b). Parte de este bloqueo de la conducción se puede superar a nivel de las fibras nerviosas aisladas, usando el fármaco 4-aminopiridina (4-AP) (Blight, 1989). La inyección intravenosa de este compuesto en animales con lesiones espinales producidas con medios experimentales o naturales produce una mejoría significativa de la función electrofisiológica (Blight y Gruner, 1987) y del comportamiento (Blight y cols., 1991). El Dr. Keith Hayes organizó un estudio inicial desarrollado en pacientes con lesión de la médula espinal, en el que se indicó la posibilidad de un beneficio terapéutico modesto, principalmente a nivel electrofisiológico, combinado con la ausencia de efectos secundarios graves (Hayes y cols., 1991 y enviado para publicación).

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, se diseñó un ensayo clínico para examinar los posibles beneficios funcionales de 4-AP en pacientes con lesión crónica de la médula espinal: se usó un diseño cruzado, doble ciego y controlado con placebo para tener en cuenta los posibles efectos de la expectativa del paciente y minimizar el sesgo observacional. Se examinaron una amplia gama de lesiones, badado en la esperanza de que la eficacia de este planteamiento al tratar el fracaso de la conducción pudiera variar según las diferencias en la gravedad y la distribución del daño en la médula espinal.

Los resultados del estudio demostraron que 4-aminopiridina es útil para aumentar el control motor y la capacidad sensorial de los sujetos que tienen una lesión en la médula espinal. Sorprendentemente, se demostró también que
4-aminopiridina reducía el dolor crónico y la espasticidad en algunos sujetos. Este último efecto era inesperado según las propiedades conocidas de 4-aminopiridina.

En consecuencia, la presente invención preveé el uso de 4-aminopiridina para la fabricación de un preparado para el tratamiento del dolor y la espasticidad que se producen como consecuencia de una lesión de la médula espinal.

Descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra los gráficos que ilustran la evolución en el tiempo de los cambios en las concentraciones plasmáticas de 4-AP en todos los sujetos, en orden ascendente de la dosis total. La mayoría de los sujetos demostraron cierto grado de oscilación de las concentraciones medidas del fármaco, indicando, quizás, una recirculación enterosistémica. El periodo de infusión de 4-AP está indicado por las barras sólidas.

La Figura 2 es un gráfico de dispersión que muestra la correlación entre la dosis total administrada de 4-aminopiridina (en mg/kg) y las concentraciones plasmáticas máximas medidas. La relación observada (regresión por mínimos cuadrados) es tal que por cada mg/kg prefundido durante aproximadamente 2 horas, se alcanzó una concentración plasmática máxima aproximada de 0,27 mg/l.

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La Figura 3 muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas de 4-AP registradas en dos sujetos (EB, GCh) después de la segunda administración en abierto de 4-AP. Las concentraciones plasmáticas se encontraban por debajo del límite de detección (aprox. 3 ng/ml) a las 48 horas en ambos pacientes.

La Figura 4 muestra los histogramas que ilustran la secuencia de cambios en la puntuación neurológica de la sensación de pinchazo con aguja en los dos sujetos (GCh y EB) que volvieron para un segundo estudio. Las puntuaciones medias de los lados derecho e izquierdo se muestran en los dermatomas estudiados entre C5 y S1. La mejoría máxima de la puntuación sensorial de ambos sujetos se obtuvo a las 24 horas después de la infusión del fármaco. El paciente examinado a las 72 horas (GCh) había vuelto completamente a la situación previa a la infusión.

La Figura 5 muestra los histogramas que ilustran la secuencia de los cambios de la puntuación motora en los músculos estudiados en ambos lados del cuerpo en uno de los sujetos (EB) que volvió para una segunda infusión de 4-AP. Como sucede en la exploración sensorial (Figura 4), el aumento de la puntuación se mantuvo a las 24 horas después de la infusión, aunque en este caso, pareció que la mejoría máxima ya estaba presente a las 2 horas.

Descripción detallada de una realización preferida Preparación de 4-aminopiridina (4-AP)

El fármaco se obtuvo en forma de polvo purificado procedente de Regis Chemical Company (Morton Grove, Illinois) y se preparó como solución inyectable usando como vehículo una solución salina al 0,9% (Uges y Huizinga, 1981) en la farmacia del hospital St. Joseph. La farmacia también fue responsable de estudiar la pirogenicidad, de distribuir aleatoriamente el orden en que se administraban el fármaco y el vehículo a los diferentes pacientes y de proporcionar una dosis creciente durante el estudio. La 4-AP de los dos primeros pacientes se preparó en una concentración de 3 mg/ml, y dicha concentración aumentó hasta 4 y 5 mg/ml en los sujetos sucesivos (véase la Tabla 1). El fármaco se diluyó de nuevo por un factor de 50 veces en solución salina glucosada antes de la administración y se administró en forma de infusión intravenosa continua a una velocidad de 150 ml/h controlada por una bomba de infusión peristáltica. Por lo tanto, la velocidad de administración del fármaco aumentó desde 9 mg/h en los dos primeros pacientes a 15 mg/h en los últimos cuatro. La posología total prevista osciló entre 18 y 30 mg. El control del excipiente fue indistinguible de la solución con el fármaco y se administró de forma idéntica.

Sujetos

Los ocho pacientes incluidos en el estudio se seleccionaron para disponer de una variedad de lesiones de médula espinal, incluyéndose casos de tetraplegia, tetraparesia, paraplejia y paraparesia. Los principales criterios de exclusión aplicados durante la selección de pacientes fueron: signos de incompetencia mental, enfermedad infecciosa, traumatismo craneal o lesión cerebral previos, antecedentes de convulsiones epilépticas o reducción del umbral de convulsiones, alteraciones cardiovasculares, metabólicas, renales o respiratorias, alergia conocida a compuestos que contienen piridina y embarazo. Se incluyeron cinco varones y tres mujeres, con edades que oscilaban entre 18 y 65 años de edad. Todos ellos eran casos crónicos, y habían transcurrido entre 1,5 y 10 años desde el momento de la lesión. Siete sufrían lesiones traumáticas y uno era un caso de mielitis transversa de origen desconocido. En la Tabla 1 se incluye una descripción más completa de los antecedentes de los pacientes y la posología de los fármacos asociados.

Todos los sujetos, menos dos (HT, GCh), estaban recibiendo medicación para el dolor o la espasticidad. Se requería que estos pacientes suspendiesen la administración de cualquier medicamento habitual mientras durase la administración y evaluación del tratamiento experimental, con un periodo de blanqueo adecuado antes de que se iniciara el estudio. El estudio fue aprobado por el Institutional Committee on the Use of Human Subjects and the Health Protection Board de Canadá. Se informó a todos los sujetos de los riesgos potenciales del estudio experimental y cada uno de ellos otorgó el consentimiento informado.

Protocolo

El diseño experimental fue el de un estudio cruzado, doble ciego y controlado con placebo en el que se administró a cada paciente el fármaco y un control del excipiente en diferentes ocasiones, separadas por dos semanas. El orden de administración fue aleatorio y el personal de farmacia mantuvo oculto el código de aleatorización y no lo reveló a los investigadores hasta después de la tabulación y análisis de los datos.

El calendario de cada ensayo fue el mismo. El paciente era ingresado en el hospital el día anterior y por la mañana se le realizaba una exploración neurológica y una evaluación electrodiagnóstico. A continuación, comenzó la administración del fármaco o del placebo a través de un catéter venoso permanente, y continuó durante aproximadamente 2 horas, dispuestas en series de 20 minutos con la administración de alícuotas de 1 ml de la solución de 4-AP. El paciente se monitorizó con un electroencefalograma a intervalos frecuentes durante el procedimiento. Se obtuvieron muestras de sangre y de orina de otro catéter intravenoso y de una sonda urinaria, respectivamente. La sangre se extrajo a intervalos de hasta 5 horas desde el comienzo de la administración del fármaco y la orina se obtuvo antes de la infusión y 1 y 2 horas después de comenzar la infusión. Los pacientes se volvieron a evaluar mediante una exploración neurológica completa realizada por el mismo profesional, al final del periodo de administración del fármaco. A continuación, se volvieron a repetir las pruebas electrodiagnósticos. En ocasiones, se realizó una exploración neurológica más limitada, durante la administración del fármaco, intentando identificar cualquier cambio precoz pero sin producir un cansancio significativo durante el estudio. Los estudios electrodiagnósticos se repitieron a las 2 horas tras interrumpir la administración del fármaco. Los pacientes que mostraron efectos evidentes del tratamiento se mantuvieron en el hospital toda la noche y se exploraron al día siguiente. El contacto posterior con los pacientes se realizó mediante una entrevista telefónica o como consecuencia de la correspondencia mantenida sobre los cambios a más largo plazo en relación con su tratamiento.

Dos de los pacientes que refirieron efectos más prolongados del fármaco volvieron al hospital después de 4 meses para proceder a un segundo ensayo en abierto que incluyó exploraciones neurológicas diarias durante 3-4días. También se obtuvieron muestras de plasma diariamente en estos casos para medir la 4-AP.

Estudio electrodiagnóstico

Inmediatamente antes y después de la infusión de 4-AP o de placebo, y aproximadamente 2 horas después de terminar la infusión se evaluó a los pacientes con un juego de pruebas electrodiagnósticos estándar: conducción en los nervios peroneal, tibial posterior y sural, electromiografía de los músculos tibial anterior y gastronemio en reposo y en contracción voluntaria máxima, y potenciales somatosensoriales evocados. También se monitorizó a los pacientes con electroencefalograma a intervalos durante la infusión para buscar signos de una posible actividad convulsiva.

Evaluación neurológica

Los pacientes fueron evaluados usando un formulario modificado de los Standards for Neurological Classification of Spinal Injury Patients de la American Spinal Injury Association (ASIA) (revisados en 1990). Las modificaciones se requirieron principalmente para simplificar la exploración, de forma que se pudiera realizar en los pacientes que se encontraban tumbados en la cama con catéteres intravenosos, electrodos y catéteres uretrales que limitan la amplitud de movimientos. Las exploraciones realizadas al día siguiente de la administración del fármaco se realizaron de forma ambulatoria con los pacientes desvestidos parcialmente y la evaluación de los dermatomas fue, en ocasiones, incompleta. Cada parte de la exploración se grabó en cinta para una revisión posterior y se repitió en los dos lados del cuerpo.

La graduación de las capacidades motoras se hizo según la escala ASIA de 0-5 puntos, siempre que fue posible:

0 - ausente (parálisis total)

1 - trazas (contracción palpable o visible que produce poco o ningún movimiento en torno a la articulación)

2 - mala (movimiento activo en mucho o en todo el arco normal de movimientos, al eliminarse la gravedad-cuando proceda)

3 - favorable (movimiento activo a través del arco completo de movimientos frente a la gravedad)

4 - bueno (movimiento activo frente a resistencia)

5 - normal.

Los músculos examinados fueron: deltoides, bíceps, tríceps, extensores de la muñeca, flexores de la muñeca, flexores y extensores de los dedos (combinados), flexores de la cadera (psoas iliaco), extensores de la cadera, cuadriceps, tendones de la pantorrilla, flexores dorsales del tobillo (tibial anterior) y flexores plantares (gastronemio, soleo), y extensores de los dedos del pie (extensor hallucis longus). La puntuación total posible para la exploración motora completa fue de 130.

Las capacidades sensoriales se graduaron según una escala análoga de 0-4 puntos:

0 - ausente (sin capacidad para detectar el estímulo)

1 - trazas (capacidad parcheada o variable para detectar los estímulos con poca o ninguna resolución de la calidad)

2 - ligera (capaz de detectar estímulos pero mucho más débil o de calidad alterada en relación con las zonas equivalentes no afectadas)

3 - moderada (capaz de detectar estímulos con una calidad prácticamente completa pero intensamente reducida)

4 - calidad e intensidad de la sensación normales.

Las modalidades sensoriales estudiadas fueron el tacto ligero, pinchazo con aguja, vibración, posición articular y temperatura. Los dermatomas estudiados en cuanto al tacto y el pinchazo con aguja fueron: C5, C6, C7, C8, T1, T7, T8, T9, L1, L2, L3, L4, L5, y S1, con una puntuación total posible de 96 para cada modalidad. Habitualmente, la sensación vibratoria se estudió bilateralmente en el hombro, el codo, la rodilla y el tobillo. La sensación de temperatura se estudió estando el sujeto con los ojos cerrados, soplando aire frío desde una distancia o respirando aire caliente desde la proximidad de la superficie dorsal de manos y pies. La sensación de posición articular se examinó con el sujeto con los ojos cerrados, mediante movimientos impuestos de flexión y extensión del pulgar de manos y pies. La puntuación total posible para toda la exploración sensorial fue de 256 puntos.

Los reflejos segmentarios (reflejos en bíceps, tríceps, rodilla y maleolo) se evaluaron de la forma convencional con un martillo de reflejos, y se puntuaron en una escala de 0-4 puntos:

0 - respuesta no detectable

1 - respuesta débil

2 - respuesta enérgica de una amplitud normal

3 - respuesta anormal de una gran amplitud

4 - respuesta de gran amplitud con algunos clonus.

La puntuación total posible de un paciente con hiperreflexia y clonus en todos los músculos estudiados era de 32.

Medición de 4-AP en plasma y orina

Las muestras de sangre se extrajeron a partir de un catéter venoso permanente implantado en el brazo opuesto a aquel en que se había administrado el fármaco. Se obtuvieron así diez u once muestras de este tipo a intervalos de hasta 5 horas después de comenzar la administración del fármaco (véase la Figura 1). Las muestras de orina se extrajeron de las bolsas del catéter de orina del paciente 1 y 2 horas después de comenzar la infusión del fármaco.

Las muestras de plasma y orina se almacenaron a -80ºC hasta que se analizaron las concentraciones de 4-AP mediante cromatografía líquida en columna de acuerdo con una técnica descrita con detalle en otra publicación (Kostka y cols, 1992). Brevemente, ambas muestras de plasma y orina se sometieron a benzoilación mediante la reacción de Schotten-Baumann para convertir la 4-AP a N-benzoil-4-AP (Bz4-AP) antes de una extracción líquido- líquido. Como patrón interno se eligió propionil procainamida (PPA). Estos extractos se sometieron a cromatografía en una columna Ultra-sphere Octyl de 15 cm x 4,6 mm usando una fase móvil que contenía acetonitrilo al 12% y 2 g/l de perclorato de tetrametilamonio ajustado a pH 3 con ácido perclórico. La recuperación de la extracción de Bz4-AP fue del 80-85%.

Resultados

El estudio se realizó de acuerdo al protocolo establecido, con algunas excepciones. Un paciente (AW) recibió sólo 25 mg de 4-AP y no la dosis total planeada de 30 mg. La infusión se suspendió en este caso por la combinación de molestias en el brazo en la zona de infusión y un grado significativo de agitación y ansiedad expresado por el paciente. No hubo más complicaciones en este caso y el paciente volvió a una situación más cómoda en menos de una hora después de suspender la infusión. Un paciente (LJ), que esperaba recibir 18 mg de 4-AP en 6 dosis de 3 mg, no estuvo disponible el primer día del ensayo y no se estudió hasta que se aumentó la dosis a 5 mg. Como la farmacia había preparado una cantidad menor del material para inyección, este sujeto sólo pudo recibir 5 dosis de 5 mg. Un paciente (RB) no pudo mantener la suspensión de su medicación habitual para el dolor (Percocet-oxicodona HCl, paracetamol) y se le autorizó a que la reiniciara en el día del estudio.

Tres pacientes recibieron placebo y cinco recibieron 4-AP en el primer ensayo (Tabla 1). La farmacia no desveló a los investigadores la información sobre la situación de fármaco o de placebo de las infusiones hasta que se hubieron evaluado todos los datos, incluido el análisis de las muestras de sangre y orina, que fue la última información disponible.

Concentraciones plasmáticas de 4-AP

La evolución en el tiempo de los cambios de las concentraciones plasmáticas de 4-AP en cada sujeto se muestra en la Figura 1. La mayoría de los sujetos mostraron una oscilación en las concentraciones medidas del fármaco. La concentración plasmática máxima registrada se correlacionó significativamente con la dosis administrada al paciente en mg/kg/h (Figura 2). Todos los sujetos mostraron una concentración plasmática significativa de 4-AP a las 2-3 horas después de terminar la infusión del fármaco, cuando se obtuvo la última muestra de sangre, y no fue posible extrapolar a partir de este dato la evolución en el tiempo más probable de la eliminación del fármaco. Las muestras de sangre se obtuvieron diariamente durante 3 días a partir de los dos sujetos que volvieron para una segunda administración en abierto de 4-AP. Las concentraciones plasmáticas registradas en el día de la infusión y en el día siguiente a la misma se muestran en la Figura 3. La concentración de 4-AP se encontró por debajo del nivel de detección (aprox.
3 ng/ml) en las muestras obtenidas 2 días después de la administración. La velocidad de descenso de la concentración del fármaco en plasma en estos dos pacientes indica que podría haber menos del 1% de las concentraciones máximas en la circulación a los 2 días de la infusión.

Efectos secundarios negativos

El efecto secundario detectado con mayor frecuencia fue la aparición de molestias en el brazo en el que se administró la infusión del fármaco. La intensidad de la molestia varió en cada paciente desde no mayor de la que se experimenta normalmente cuando se utiliza un catéter intravenoso (comparado con el catéter que se encuentra en el brazo contralateral para la toma de muestras de sangre) hasta una sensación de dolorimiento y dolor quemante, suficientemente importante como para requerir la suspensión de la administración del fármaco en un paciente. Tres de los sujetos (HT, GCu, GCh) no describieron una sensación no habitual en el brazo ni cualquier otro efecto secundario negativo. Dos de los pacientes (RB, AW) refirieron una sensación quemante y dolorimiento intensos en el brazo y ambos pacientes también experimentaron una ansiedad acentuada acompañados por episodios alternantes breves de sudoración y escalofríos cuando se llegaba al final del periodo de la infusión. Ambos pacientes se caracterizaban por tener una personalidad volátil y uno de ellos (RB) tenía un trastorno de ansiedad generalizada antes del ensayo. El otro sujeto (AW), el único que no pudo completar la fase de infusión del fármaco en estudio, también se mostró impaciente y rechazó completar la fase electrodiagnóstico del estudio del placebo. Dos sujetos (LJ, EB) refirieron una sensación de mareo hacia el final del periodo de infusión. Dos pacientes (AW, EB) refirieron un retraso de sensación quemante diferida en zonas de la piel que se encuentran por debajo del nivel de la lesión que duró entre 1-2 horas en la noche siguiente a la administración de la infusión. No se detectaron otros efectos secundarios evidentes del fármaco durante el estudio. Tampoco se detectaron indicaciones negativas sobre los registros electroencefalográficos ni en la monitorización habitual de las constantes vitales.

Efectos electrofisiológicos

Seis de los sujetos no mostraron potenciales somatosensoriales evocados detectables en respuesta a la estimulación del nervio tibial posterior tanto antes como después de la inyección del fármaco. Los dos sujetos restantes (AW, GCh) mostraron potenciales evocados de amplitud pequeña, pero repetible. La forma o amplitud de estos resultados no cambió significativamente después de la infusión de 4-AP o placebo. No se detectaron efectos coherentes sobre la conducción nerviosa periférica. Los datos electromiográficos fueron compatibles con los cambios observados en la fuerza de la contracción muscular, pero fueron demasiado limitados en cuanto al número de muestras obtenidas como para poder obtener una variabilidad fiable del registro subyacente.

Efectos neurológicos

Ningún sujeto refirió cambios favorables después de la inyección del excipiente de solución salina. Tres sujetos (RB, SC, HT) tampoco observaron una mejoría de su situación después de la infusión de 4-AP. Entre ellos se incluían tres de los pacientes que tenían una lesión más grave, así como dos sujetos diagnosticados como clase A de Frankel (sin función motora o función sensorial por debajo del nivel de la lesión) y uno de los dos pacientes estaba diagnosticado como clase B de Frankel. Los 5 sujetos restantes, que tenían toda una variedad de lesiones "incompletas" mostraron efectos motores y/o sensoriales, algunos de los cuales se detectaron en la exploración neurológica programada en el día de la infusión. Estos últimos efectos fueron referidos por los propios pacientes y fueron motivo de una exploración más detallada de su evolución en el tiempo.

Cambios de la exploración neurológica a las 2 horas

Se observaron algunos cambios de la puntuación neurológica en pacientes a las 2 horas después del inicio de la infusión del excipiente y del fármaco. El número de puntos total de diferencia en las exploraciones antes y después de la infusión se muestra en la tabla 2. Conviene indicar que los examinadores asignaron la puntuación de la mitad de puntos en aquellos casos en los que consideraron que los sujetos quedaban entre dos categorías de clasificación, y en este análisis se han ignorado las diferencias de medio punto entre las puntuaciones obtenidas antes y después de la infusión. También se han omitido de esta tabulación las puntuaciones de la sensación vibratoria, que se muestran por separado en la Tabla 3. Los cambios más llamativos de la puntuación fueron aquellos determinados claramente después de la administración de 4-AP, y algunos de estos cambios serán examinados individualmente más adelante. En casi todos los casos, las distintas categorías de evaluación mostraron puntuaciones similares o más altas después de la administración de 4-AP, mientras que las puntuaciones tendieron a mantenerse en el mismo nivel o a disminuir durante la administración de placebo (Tabla 2). La excepción a esta tendencia se encontró en la sensación vibratoria, en la cual las puntuaciones de tres sujetos disminuyeron sustancialmente después de la infusión de 4-AP (Tabla 3).

Los cambios globales de la puntuación motora y sensorial, derivados de la Tabla 2, se compararon entre la administración de placebo y de 4-AP usando la prueba de Wilcoxon para datos pareados. El cambio de la puntuación sensorial fue significativamente mayor después de la administración de 4-AP (p= 0,03), mientras que el cambio de la puntuación motora no lo fue (p= 0,08), dado este pequeño número de casos.

Hubo una importante tendencia al aumento de amplitud de los reflejos tendinosos profundos inmediatamente después de la infusión de 4-AP, comparado con una variación relativamente pequeña después de la administración de placebo (Tabla 4). El incremento de la puntuación de los reflejos se observó predominantemente en los brazos, probablemente porque las puntuaciones de las extremidades inferiores ya se encontraban en el valor máximo de 4 antes de la administración del fármaco. Los dos pacientes (EB, GCh) examinados durante unos intervalos más prolongados mostraron reducciones ligeras de las puntuaciones del reflejo tendinoso profundo a las 24 y 48 horas después de la infusión, lo que es compatible con la reducción de su espasticidad. Otros dos pacientes examinados 24 horas después de la administración del fármaco (AW, LJ) también demostraron respuestas reflejas reducidas en ese momento, a pesar de que se mantenían los efectos sobre la función motora y sensorial.

Cambios posteriores de la exploración neurológica

La exploración neurológica realizada 24 horas después de la administración del fármaco no fue un requisito en el protocolo original y cinco casos abandonaron el hospital en el mismo día de la administración. Tres sujetos que fueron examinados al día siguiente de recibir 4-AP (LJ, AW, GCh) mostraron una mejoría mantenida de la función neurológica, incluido uno (LJ) que mostró una mejoría llamativa en la prueba de sensación al pinchazo con aguja y de la sensación de la posición articular por debajo de la lesión que no se había visto a las 2 horas. Estos hallazgos, junto con los informes de otros pacientes de cambios mantenidos diferidos de la función, motivaron una segunda evaluación de los efectos de 4-AP en dos sujetos, repitiéndose la exploración diariamente hasta que los cambios neurológicos se hubieron extinguido sobradamente (véase más adelante).

Cambios diferidos comunicados por los sujetos

El estudio inicial se diseñó para explorar los efectos que se podrían haber revertido al día siguiente de la infusión del fármaco, según los datos farmacocinéticos publicados de 4-AP y las publicaciones de otra experiencia clínica con el fármaco. No obstante, los cinco pacientes que tenían lesiones menos completas refirieron algunos efectos diferidos o prolongados en los días siguientes a la administración de 4-AP. Estos informes fueron lo suficientemente complejos como para ser considerados individualmente:

Sujeto LJ

Este paciente comunicó un aumento de la sensación, dolor en el brazo izquierdo y náuseas o sensación de mareo durante e inmediatamente después de la infusión. Al día siguiente sintió que tenía una movilidad ligeramente mayor en un dedo pulgar e índice. También sintió que había una mayor sensación por debajo del nivel de la lesión, lo que se confirmó en la exploración neurológica. La sensación de quemazón habitual que experimentaba en las nalgas estaba ausente, aunque aún había una cierta sensación de quemazón en sus extremidades inferiores, que había aumentado comparada con el día anterior al estudio. Las observaciones médicas posteriores se complicaron por la aparición de una infección de vías urinarias.

Sujeto EB

La paciente no refirió efectos de la primera infusión (placebo). Después de la segunda infusión, decidió irse a casa inmediatamente después de completar el estudio. La paciente sintió que los espasmos musculares de la extremidad inferior eran tan intensos en el día del estudio que habría sido difícil evaluar su rendimiento motor. Al día siguiente de la administración del fármaco había una "vuelta importante de la sensación por debajo del nivel de la lesión hasta alcanzar una sensación prácticamente normal en ambos lados". También hubo una importante reducción de la espasticidad en los tres días siguientes a la infusión. La paciente sólo volvió a su necesidad habitual de Baclofen en el cuarto día. Esta reducción de la espasticidad se vió acompañada por un aumento de la potencia motora en el brazo y pierna izquierdos. Los dedos de la mano izquierda, normalmente capaces de hacer sólo algunos amagos de movimiento, pudieron moverse hacia atrás y hacia delante 20-30 veces, al contrario de la fatiga rápida habitual. En el movimiento del tobillo derecho se observó una mejoría similar. Los posibles efectos secundarios consistieron en "una sensación de calor bajo la piel desde el cuello hasta la espalda" durante dos días y un episodio de estreñimiento. Esta paciente volvió para una evaluación más detallada de los efectos a largo plazo en un segundo estudio en abierto.

Sujeto GCh

Este paciente mostró una importante mejoría de la sensación por debajo de la lesión durante la infusión de 4-AP. El paciente describió que no había sufrido efectos secundarios negativos y que sus piernas se sentían "más normales". Sus piernas habitualmente le parecían frías y había un dolor persistente en pies y piernas. El dolor estuvo ausente al menos durante 2 días después de la infusión del fármaco, aunque se mantuvo en cierto grado en los pies, y sintió las piernas calientes, tanto "internamente" como al tacto. A los 3 días de recibir la infusión había vuelto a su estado habitual. El aumento de la potencia motora de este paciente se expresaba por una mayor resistencia. Habitualmente, le resultaba difícil hacer movimientos repetitivos de los dedos de los pies, pero en el día de la infusión de 4-AP pudo moverlos hacia delante y hacia atrás muchas veces sin el cansancio habitual. Este aumento de la capacidad motora también se vió asociado con un descenso de la espasticidad.

El paciente volvió para un segundo estudio en abierto con 4-AP y experimentó esencialmente los mismos efectos, con un aumento de la sensación y resistencia motoras por debajo del nivel de la lesión, reducción del dolor crónico e importante reducción de la espasticidad. Los espasmos musculares de las piernas eran bastante importantes antes de la segunda infusión y después de la misma, y durante más de 24 horas después, la espasticidad se había reducido en una medida tan importante que el paciente encontró una dificultad inusual para cambiarse a la silla de ruedas porque sus piernas no podían soportarle en la forma habitual.

Sujeto AW

Este paciente mostró un aumento de la fuerza en las extremidades inferiores después de una infusión de tan solo 8 mg de 4-AP. También observó una importante mejoría de la respiración, siendo capaz de usar la expansión torácica y no la respiración diafragmática. Después de la infusión de 21 mg su brazo mostró un dolor importante y el paciente se mostró ansioso primero y después enfadado y comenzó a mostrar crisis alternantes de sudoración y escalofríos. Se suspendió la infusión del fármaco y el sujeto volvió a una situación más cómoda aproximadamente en 10 minutos. Percibió una mayor sensación y fuerza en sus piernas, aunque el efecto pareció ser menor que el encontrado en la primera parte de la infusión. A la mañana siguiente del tratamiento mostró una mejoría de la fuerza y sensación de sus piernas, pudo ponerse de pie más rápida y fácilmente desde la silla de ruedas y mostró una actitud muy positiva sobre los efectos globales del fármaco. Cuando volvió dos semanas más tarde para repetir el tratamiento, describió que los efectos motores y sensoriales, incluida la mejoría de la respiración, habían durado aproximadamente 2 días y que después disminuyeron gradualmente.

Sujeto GCu

Este sujeto era el que tenía una lesión menos importante. No observó cambios en su estado en el día de la infusión, pero después comunicó que al día siguiente de la infusión del fármaco su brazo y pierna derechos se habían mostrado más fuertes, "quizás hasta en un 25%" y que podía enfrentarse con mayor eficacia a su trabajo en la granja. También notó una reducción significativa de las parestesias y hormigueos habituales en sus manos.

Segunda administración en abierto

Los dos pacientes que volvieron después de 4 meses para una evaluación más prolongada (GCh, EB) mostraron efectos y efectos secundarios similares a los observados en la administración previa en ciego de 4-AP. En esta ocasión, se pudo examinar más detenidamente la reversión en el tiempo de los efectos. El cambio más llamativo y amplio de la situación neurológica de ambos pacientes fue la distribución de la sensación del pinchazo con aguja por debajo del nivel de la lesión. Un incremento notable de la respuesta a la estimulación por el pinchazo con aguja por debajo del nivel de la lesión se muestra gráficamente en la Figura 4. El máximo de la mejoría de la sensación apareció a las 24 horas y aún era detectable a las 48 horas después de la infusión en ambos casos. El efecto pareció revertirse totalmente a las 72 horas en uno de los sujetos, que fue examinado en ese momento. Hubo una cierta indicación de un retraso del inicio del efecto en dirección proximal-distal, incluido un descenso inicial de la respuesta de los dermatomas más distales cuando se examinaron 2 horas después de la infusión.

La exploración de las capacidades motoras se complicó con variaciones de la espasticidad producidas antes de la administración de 4-AP, así como los efectos, algunas veces contradictorios, del fármaco sobre el control motor y la potencia motora. La reducción de la espasticidad de los músculos de las piernas provocó en ocasiones una reducción de la potencia motora, en especial en los movimientos de la cadera y la rodilla, donde el paciente puede, a menudo, usar la rigidez de fondo del músculo para facilitar el movimiento. Los datos disponibles señalan hacia una evolución prolongada en el tiempo del efecto sobre los sistemas motores similar a la que se observa en la evaluación sensorial. No obstante, hay algunos signos de que el efecto máximo sobre la función motora se alcanzó en la primera exploración a las 2 horas (Figura 5).

Comentario

Este estudio ha demostrado que la administración de dosis moderadas de 4-AP a pacientes con lesión crónica de la médula espinal está asociada con una serie de efectos favorables en una proporción significativa (5 de 6) de los casos que tenían lesiones "incompletas". En este grupo de pacientes se observaron efectos neurológicos más pronunciados que en los estudios previos.

La objetividad de los efectos neurológicos se apoya en varios factores. En primer lugar, el estudio era doble ciego y, aunque algunos sujetos e investigadores pueden haber sido mantenidos en el ciego sobre el principio activo del ensayo por la presencia de efectos secundarios, no hubo una relación entre la aparición de los efectos secundarios y el beneficio aparente. Los efectos más amplios y potentes se obtuvieron en un paciente que no tuvo efectos secundarios y no se detectó ningún beneficio en dos sujetos que sí tuvieron efectos secundarios. Los efectos descritos por los pacientes no siempre fueron los que ellos habrían esperado como posibles. Algunos de los efectos también fueron sorprendentes para los investigadores, en particular la reducción del dolor y la espasticidad, efectos que fueron comunicados por los pacientes de forma independiente, sin estar comunicados entre sí.

La evaluación estadística de estos cambios es difícil por el pequeño número de casos, por su selección de una amplia variedad de intensidades de la lesión y por el uso de la puntuación habitual para el análisis neurológico. Estas limitaciones deberían ponderarse frente a la reversibilidad del efecto del fármaco, su repetibilidad en los dos pacientes examinados en una segunda ocasión y las propiedades de los efectos compartidos entre los sujetos. El beneficio derivado del fármaco pareció estar relacionado con la intensidad de la lesión, encontrándose los mayores efectos en dos casos de tetraplejia de una intensidad moderada (clase C de Frankel). Dos pacientes que tenían lesiones "completas" de la médula espinal no tuvieron efectos beneficiosos. Es probable que los pequeños cambios de la puntuación neurológica que siguieron a la administración del placebo en algunos sujetos (Tablas 2 y 3) sean el resultado de tres factores principales: 1) cansancio inducido por el estudio repetido y la inmovilidad prolongada que requería el propio estudio; 2) limitaciones de la repetibilidad de las asignaciones de la puntuación; 3) variaciones reales de la función neurológica en los sujetos, que incluía la existencia de campos receptivos "parcheados" en los dermatomas estudiados. Es probable que el primero de estos factores sea el más dominante, y probablemente explique la preponderancia de los cambios negativos encontrados después de la administración del placebo. Habría que tener en cuenta el número menor de cambios negativos observados después de la administración de 4-AP, además del número mayor de mejorías positivas de la puntuación.

La observación de que la administración de 4-AP puede tener algunos efectos negativos sobre la sensación vibratoria (Tabla 3) es intrigante. Aunque el tamaño de la muestra era pequeño, la posibilidad de que esta reducción de la sensación vibratoria fuese en realidad un efecto de 4-AP se apoyó en la observación de que dos de los sujetos (EB, GCh) también demostraron una cierta reducción de la puntuación vibratoria durante la inyección repetida en abierto del fármaco. También parece posible que el bloqueo de los canales de potasio pueda afectar selectivamente a la transmisión de las señales en relación con una estimulación de alta frecuencia y baja amplitud.

Efectos neurológicos de la lesión de la médula espinal

Aunque parte de los cambios neurológicos asociados con la administración de 4-AP en este grupo de pacientes con lesión de la médula espinal fueron similares a los observados previamente en pacientes con esclerosis múltiple (Stefoski y cols., 1987; Davis y cols., 1990; Stefoski y cols., 1991), incluido el aumento selectivo de la fuerza motora y la recuperación del déficit sensorial con un inicio relativamente rápido, la duración de los cambios fue sorprendentemente prolongada, incluidos algunos sujetos en los que la mejoría de la función se prolongó durante 48 horas. Tales cambios se produjeron en un grado variable en 5 de estos 6 casos de lesión incompleta de la médula espinal. El beneficio fue suficientemente evidente para los propios pacientes, de manera que cuatro de ellos expresaron un fuerte deseo de recibir el fármaco de forma habitual.

Algunos de estos efectos tan intrigantes, encontrados en los casos completos e incompletos, consisten en reducciones de larga duración de la espasticidad y del dolor crónico y disestesias en relación con la temperatura en las extremidades inferiores. Estos resultados se apoyan en varios factores: a) no se indujo en los sujetos la expectativa de tales efectos a largo plazo, sino que se les dijo específicamente que cualquier beneficio potencial duraría como mucho algunas horas; b) los pacientes describieron independientemente combinaciones similares de cambios que ni ellos ni los investigadores esperaban (y que, en realidad, iban en contra del efecto esperado de que 4-AP podría empeorar la espasticidad y las parestesias); c) estos cambios fueron descritos sólo después de la administración del fármaco y no después de la administración del placebo; d) tales cambios dieron lugar a una reducción importante del uso de analgésicos en un caso y de la medicación antiespástica en al menos dos casos; e) los efectos se reprodujeron en una segunda administración del fármaco que tuvo lugar 4 meses después en dos de los sujetos.

Pareció que había dos posibles explicaciones para la larga duración de los efectos: o bien la eliminación del fármaco se retrasó en estos sujetos con lesión espinal, más allá de la observada en voluntarios normales y en sujetos con esclerosis múltiple (Uges y cols., 1982; Evenhuis y cols., 1981; Stefoski y cols., 1991), o bien el fármaco provoca cambios secundarios en el sistema nervioso que conducen a una reducción prolongada de la espasticidad y a una sensación dolorosa anormal. La primera posibilidad se vio reforzada por las observaciones previas del descenso de la eliminación de los fármacos en los pacientes con lesión de la médula espinal (Segal y cols., 1991) y se estudió examinando la concentración plasmática de 4-AP a lo largo de 3-4 días desde el momento de la inyección en dos sujetos que mostraban unos efectos prologados del fármaco. Aunque había concentraciones detectables del fármaco en el plasma después de la infusión, la evolución en el tiempo de la eliminación claramente no se correlacionó con los efectos neurológicos prolongados que se encontraron durante la exploración y que refirieron los pacientes. Todo ello indica que, de hecho, 4-AP inicia cambios en el sistema nervioso que se mantienen por sí mismos durante un periodo de 1-2 días.

Dolor y espasticidad

El mecanismo del efecto del dolor crónico y la espasticidad es difícil de evaluar, aunque su importancia es crítica, dada la alta incidencia de estos problemas y por la naturaleza intratable del dolor central en el contexto de la lesión espinal (Beric y cols., 1988; Tasker, 1990). Los sustratos anatómicos y mecanismos fisiológicos del dolor crónico en la lesión de la médula espinal no se comprenden bien (Beric, 1990; Kakulas y cols., 1990; Xu y cols., 1992). Uno de los mecanismos celulares que contribuyen puede ser que las fibras nerviosas lesionadas y desmielinizadas tienden a ser espontáneamente activas (Ochoa, 1982; Smith y McDonald, 1982). El bloqueo de los canales de potasio inducido por 4-AP tiende a producir o potenciar esta actividad espontánea y a provocar respuestas en "ráfagas" (potenciales de acción múltiples) ante la estimulación eléctrica de las fibras nerviosas lesionadas (Waxman y cols., 1985; Targ y Kocsis, 1986; Kocsis y cols., 1986; Blight, 1989). Se esperaba, por tanto, que 4-AP podría aumentar la intensidad e incidencia del dolor crónico y las parestesias.

De igual modo, como se sabe que la administración de 4-AP en concentraciones relativamente altas potencia la transmisión sináptica de la médula espinal (Lemeignan, 1972; Jankowska y cols., 1977; Jankowska y cols., 1982), se esperó que la espasticidad pudiera aumentar junto con la excitabilidad global del sistema nervioso. De hecho, la aplicación del fármaco se asoció en algunos casos con el alivio del dolor crónico y la espasticidad, de forma que es posible que otros efectos más específicos del bloqueo del canal de potasio dominen sobre los incrementos generalizados de la excitabilidad. Además, pareció que el aumento generalizado de la transmisión sináptica como consecuencia de los cambios de amplitud de los reflejos tendinosos profundos fuese más prevalerte en el día de la administración del fármaco y que desapareció más rápidamente que los cambios específicos de la función sensorial y motora.

Tres sujetos que padecían disestesias crónicas dolorosas por debajo del nivel de la lesión (GCh, GCu, LJ) refirieron un alivio considerable después de la infusión de 4-AP, predominantemente en el extremo proximal de la extremidad. Un sujeto (EB) que experimentó la disestesia en forma de un picor persistente en un hombro, no describió cambios en su situación después de la administración del fármaco.

Resumen

Los resultados anteriores indican que 4-aminopiridina puede aumentar el control motor y la capacidad sensorial y reducir el dolor crónico y la espasticidad en sujetos con lesiones de la médula espinal. Los dos últimos efectos no han sido publicados con anterioridad.

Aunque en el presente estudio 4-aminopiridina se administró por vía intravenosa, se espera que la administración oral también podría ser útil y, por tanto, se podría eliminar el efecto secundario encontrado en el presente estudio, es decir, dolor en el brazo alrededor del lugar de infusión.

TABLA 1 Características de los sujetos y dosis de 4-aminopiridina administrada

Sujeto	Lesión	Dosis de 4-AP
Iniciales	Sexo	Edad	Nivel	Clase de	Años	Causa	mg en	Total (mg)	Total (mg/kg)
				Frankel			20 min.
RB	M	42	T7/8	A	6,5	Caída	4	24	0,36
SC	F	39	T7	A	10	Desconocida	5	30	0,63
HT*	F	29	C5	B	5,5	Inmersión	3	18	0,37
LJ	M	32	C5	B	8,5	Inmersión	5	25	0,34
EB*	F	18	C5	C	3,5	Inmersión	4	24	0,33
GCh*	M	44	C5	C	5	Construcción	5	33,5	0,53
AW	M	46	T6	D	1,5	Cirugía	5	25	0,26
GCu	M	65	C6	D	9,5	Deportes	3	18	0,22
* Recibieron placebo en el primer ensayo y 4-AP en el segundo
\dagger Mielitis transversa de origen desconocido

TABLA 2

Cambios en la puntuación neurológica a las 2 horas de la infusión del excipiente (placebo) o de 4-aminopiridina. Se muestra la suma total (en todas las pruebas) de los cambios negativos (-ve) y positivos (+ve) de la puntuación de cada paciente. Las puntuaciones totales posibles de cada paciente fueron 130 (motor) y 224 (sensorial).

Sujeto	Placebo	4-AP
	Cambio en la puntuación*	Cambio en la puntuación*
	Motora	Sensorial	Motora	Sensorial
	-ve	+ve	-ve	+ve	-ve	+ve	-ve	+ve
RB	0	0	0	0	0	0	0	0
SC	0	0	0	0	0	0	0	0

(continuación)

Sujeto	Placebo	4-AP
	Cambio en la puntuación*	Cambio en la puntuación*
	Motora	Sensorial	Motora	Sensorial
	-ve	+ve	-ve	+ve	-ve	+ve	-ve	+ve
HT	0	0	0	0	0	0	0	+3
LJ	0	+1	-9	+3	0	0	0	+2
EB	0	+1	0	0	0	+4	-5	+14
GCh	0	0	0	0	0	+16	0	+27
AW	-2	0	-7	+2	0	+4	0	+20
GCu	-4	+1	-11	+6	0	+2	-2	0
Total	-6	+3	-27	+11	0	+26	-7	+66
*Ignorando las asignaciones de medio punto y excepto la puntuación de la sensación vibratoria (Tabla 3).

TABLA 3

Cambios en la puntuación total de la sensación vibratoria a las 2 horas de la infusión del excipiente (placebo) o 4-aminopiridina. La puntuación total posible de cada sujeto fue de 32.

Sujeto	Placebo		4-AP
	-ve	+ve	-ve	+ve
RB	0	0	0	0
SC	0	0	0	0
HT	0	0	-7	+1
LJ	0	+2	0	0
EB	*	*	-4	0
GCh	0	0	-2	0
AW	-4	0	0	0
GCu	-1	+3	0	0
total	-5	+5	-12	+1
*Datos no registrados.

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TABLA 4

Cambios en la puntuación de los reflejos tendinosos profundos a las 2 horas de la infusión del excipiente (placebo) o de 4-aminopiridina. La puntuación total posible de cada paciente fue de 32.

Sujeto	Placebo	4-AP
	brazos	piernas	brazos	piernas
RB	0	+1	+4	+2
SC	0	0	+4	+1
HT	*	0	+1	-2
LJ	+2	0	*	*
EB	*	*	*	*
GCh	0	0	+4	0
AW	0	0	*	+3
GCu	0	-1	0	-2
TOTAL	+2	0	+13	+2
*Datos no registrados.

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Claims (5)

1. El uso de 4-aminopiridina en la fabricación de un preparado para el tratamiento del dolor y la espasticidad que se producen como consecuencia de una lesión de médula espinal.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual la 4-aminopiridina se administra a un paciente con lesión de la médula espinal para reducir el dolor.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual la 4-aminopiridina se administra para reducir la espasticidad de la lesión de la médula espinal.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicha 4-aminopiridina se administra en una dosis entre aproximadamente 15 y aproximadamente 30 mg.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual la 4-aminopiridina se administra por vía intravenosa o por vía oral.