ES2199991T3 - Procedimiento para la conversion de 2,4-dicloropiridinas en 2-ariloxi-4-cloropiridinas. - Google Patents
Procedimiento para la conversion de 2,4-dicloropiridinas en 2-ariloxi-4-cloropiridinas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA CONVERTIR 2,4 DICLOROPIRIDINAS EN 2 ENDE HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE FORMULA (I) EN EL QUE R SUP,1} ES ALQUILO C SUB,1} ILO; Y R SUP,3}, R SUP,4} Y R SUP,5} SE SELECCIONAN, INDEPENDIENTEMENTE, DE ALQUILO C SUB,1} C SUB,4}; O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS; QUE COMPRENDE HACER REACCIONAR UN COMPUESTO DE FORMULA (III) EN EL QUE R SUP,3}, R SUP,4} Y R SUP,5} SE DEFINEN COMO ANTERIORMENTE, EN PRESENCIA DE UNA BASE QUE ES CAPAZ DE DESPROTONAR EL COMPUESTO DE FORMULA (III), OPCIONALMENTE EN PRESENCIA DE UN HALURO U OXIDO ORGANOMETALICO EN UN SOLVENTE ADECUADO, Y SEGUIDAMENTE OPCIONALMENTE CONVERTIR EL COMPUESTO RESULTANTE DE FORMULA (I) EN UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE DICHO COMPUESTO.
Description
Procedimiento para la conversión de
2,4-dicloropiridinas en
2-ariloxi-4-cloropiridinas.
Se describe un procedimiento para la preparación
de 2-ariloxi-clorodipiridinas en
por ejemplo, el documento
EP-A-0315916, el documento
EP-A-0385720 y en el documento
WO-A-7900094.
Los compuestos aquí descritos están
caracterizados por una sustitución de cloro principalmente de la
posición 3 del anillo de piridina.
Un procedimiento para la preparación de
2-ariloxi-cloropiridinas se describe
en el documento US-A-3637720, que
sin embargo no muestra la selectividad deseada.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
convertir 2,4-dicloropiridinas en
2-ariloxi-4-cloropiridinas.
Este procedimiento puede ser usado para preparar
3,6-di-alquil
(C_{1}-C_{4})-4-cloro-2-(2,4,6-trisustituidofenoxi)-piridinas,
las cuales son intermedios de la síntesis de derivados de
2-fenoxipiridina farmacéuticamente activos que
presentan actividad como antagonistas del factor de liberación de
corticotropina (CRF) y son útiles en el tratamiento de varios
trastornos neurológicos. Tales compuestos farmacéuticamente activos,
sus procedimientos de preparación y los trastornos neurológicos en
los que son útiles para el tratamiento se describen en la solicitud
de patente estadounidense 08/255.514 en trámite junto con la
presente, que se presentó el 8 de junio de 1994. Esta solicitud de
patente se incorpora a la presente por referencia en su
totalidad.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
preparar un compuesto de fórmula
en la que R^{1} es un alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es metilo o etilo; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, de
forma independiente, de entre un alquilo
(C_{1}-C_{4}) y un alcoxilo
(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definió anteriormente, con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como
se definió anteriormente, en presencia de una base que es capaz de
desprotonar el compuesto de fórmula III, en presencia opcionalmente
de un óxido o haluro organometálico y un disolvente adecuado, y
convertir opcionalmente a continuación el compuesto resultante de
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto.
Entre las bases adecuadas para esta reacción se
incluyen el hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, hidróxido amónico,
n-butil-litio y un alcóxido
(C_{1}-C_{4}) de litio, sodio o potasio.
Ejemplos de óxidos y haluros organometálicos adecuados son el
bromuro, yoduro o cloruro de cobre (I), el óxido de cobre (II), el
óxido de cobre (I), el cobre metálico y el cloruro de
trialquilestaño. Ejemplos de disolventes adecuados son el
tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo,
cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}),
1-metil-2-pirrolidinona,
piridina, quinolina, N,N-dialquilacetamida,
2,4,6-trimetilpiridina,
N,N-dialquilacetamida,
N,N-dialquilformamida (p.e.
N,N-dimetilformamida), hexametil fosforamida y
tolueno. La temperatura de reacción podría oscilar entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 180ºC y está preferentemente
entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente
150ºC.
Una realización preferida de esta invención se
refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de fórmula
I que se forma es un compuesto en el que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son todos metilo, el disolvente es piridina, el
óxido o haluro organometálico es yoduro de cobre (I) y la base es
t-butóxido potásico.
Otra realización de esta invención se refiere a
la reacción descrita anteriormente de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III en la que el disolvente se
selecciona de entre dimetilsulfóxido (DMSO), piridina,
2,4,6-trimetilpiridina, quinolina y mezclas de los
disolventes precedentes, la base se selecciona de entre hidruro
potásico, hidruro sódico, metóxido sódico, t-butóxido
potásico y t-butóxido sódico, y el óxido o haluro
organometálico se selecciona de entre bromuro cuproso, cloruro
cuproso y yoduro cuproso.
Otras realizaciones de esta invención se refieren
a la reacción descrita anteriormente de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III en las que:
- (a)
- el disolvente es piridina, DMSO o una mezcla de piridina y DMSO, o
- (b)
- la base es hidruro sódico o t-butóxido potásico, o
- (c)
- el óxido o haluro organometálico es yoduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso;
- (d)
- el disolvente es piridina, R^{1} y R^{2} del compuesto de fórmula II son ambos metilo y R^{3}, R^{4} y R^{5} del compuesto de fórmula III son todos metilo;
- (e)
- el disolvente es piridina, de R^{1} a R^{5} de las fórmulas II y III son todos metilo y la base es t-butóxido potásico, o
- (f)
- el disolvente es piridina, de R^{1} a R^{5} de las fórmulas II y III son todos metilo y el óxido o haluro organometálico es yoduro cuproso, bromuro cuproso o cloruro cuproso.
Los compuestos de fórmula I son útiles como
intermedios de la síntesis de derivados de
2-fenoxipiridina que son antagonistas del factor de
liberación de corticotropina (CRF) y son útiles en el tratamiento
de trastornos para los cuales se puede realizar o facilitar el
tratamiento antagonizando el CRF. Ejemplos de tales trastornos son
aquellos seleccionados de entre trastornos inflamatorios tales como
artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y
alergias; trastornos de ansiedad generalizada; miedo; fobias;
trastornos obsesivo-compulsivos; trastornos de
estrés post-traumático; trastornos del sueño
inducidos por el estrés; sensación de dolor como la fibromialgia;
trastornos del ánimo como la depresión, incluyendo la depresión
profunda, episodios individuales de depresión, depresión recurrente,
depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto;
distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga;
dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; síndrome de colon
irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; infecciones por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson y la enfermedad de Huntington; enfermedades
gastrointestinales; trastornos del apetito como la anorexia y la
bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y
adicciones (p.e., dependencias del alcohol, cocaína, heroína,
benzodiazepinas u otros fármacos); síntomas del síndrome de
abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por
el estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona
antidiarréica (ADH) inapropiada; obesidad; infertilidad; traumas
encefálicos; traumas de la médula espinal; daño neuronal isquémico
(p.e., isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral);
daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; disfunciones
inmunes entre las que se incluyen disfunciones inmunes inducidas
por el estrés (p.e., síndrome de estrés porcino, fiebre del
transporte bovina, fibrilación paroxismal equina y disfunciones
inducidas por el confinamiento en pollos, estrés ante el vacío en
ovejas o estrés relacionado con la interacción
humano-animal en perros); espasmos musculares;
incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de Alzheimer;
demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica e
hipoglucemia en mamíferos, incluyendo humanos.
Los antagonistas de CRF farmacéuticamente activos
que se pueden preparar usando los intermedios de fórmula I que se
producen mediante los procedimientos de esta invención se
representan a continuación.
En estos compuestos, B es -NR^{6}R^{7},
-NHCHR^{6}R^{7}, -OCHR^{6}R^{7} o -SCHR^{6}R^{7};
de R^{1} a R^{5} son tal como se definió
anteriormente;
R^{6} es un alquilo
C_{1}-C_{6} que podría estar sustituido
opcionalmente con uno o dos sustituyentes R^{8} seleccionados de
entre el grupo formado por hidroxilo, fluoro, cloro, bromo, yodo,
CF_{3} y alcoxilos C_{1}-C_{4}, y en el que
dicho alquilo C_{1}-C_{6} y el resto alquilo
(C_{1}-C_{4}) de dicho alcoxilo
C_{1}-C_{4} podría contener opcionalmente un
enlace carbono-carbono doble o triple; y
R^{7} es un alquilo
C_{1}-C_{12}, un arilo o un -(alquilen
C_{1}-C_{4})arilo en el que dicho arilo
es fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo,
pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo,
benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoimidazolilo, indolilo o benzoxazolilo; un cicloalquilo de tres
a ocho miembros o un -(alquilen
C_{1}-C_{6})cicloalquilo, en el que uno
o dos de los carbonos del anillo de dicho cicloalquilo que tenga al
menos 4 miembros en el anillo y del resto cicloalquilo de dicho
-(alquilen C_{1}-C_{6})cicloalquilo que
tenga al menos 4 miembros en el anillo podrían estar reemplazados
opcionalmente por un átomo de oxígeno o azufre o por
N-R^{9} en el que R^{9} es hidrógeno o un
alquilo C_{1}-C_{4}; y en el que cada uno de
los grupos R^{7} precedentes podría estar sustituido
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma
independiente de entre cloro, fluoro y un alquilo
C_{1}-C_{4}, o con un sustituyente seleccionado
de entre bromo, yodo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
-O-CO-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O-CO-N(alquilo
C_{1}-C_{4})(alquilo
C_{1}-C_{2}), -S(alquilo
C_{1}-C_{6}), CN, NO_{2}, -SO(alquilo
C_{1}-C_{4}) y -SO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}), y en el que dicho alquilo
C_{1}-C_{12} y el resto alquileno
C_{1}-C_{4} del citado -(alquilen
C_{1}-C_{4})arilo podría contener
opcionalmente un doble o triple enlace
carbono-carbono;
o -NR^{6}R^{7} podría formar un anillo
carbocíclico saturado de 5 a 8 miembros que podría contener
opcionalmente uno o dos dobles enlaces
carbono-carbono y en la cual uno o dos de los
carbonos anulares podrían estar reemplazados opcionalmente por un
átomo de oxígeno o azufre.
Los compuestos farmacéuticamente activos
anteriormente representados se describen en la solicitud de patente
estadounidense 08/255.514 en trámite junto con la presente, que se
presentó el 8 de junio de 1994 y que se incorpora a la presente en
su totalidad por referencia en su totalidad. Los procedimientos de
preparación de tales compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables (denominadas en lo sucesivo en la presente de forma
colectiva como "los agentes activos") se describen también en
esa solicitud.
Los agentes activos se pueden administrar solos o
en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, ya sea
en dosis individuales o múltiples. Entre los vehículos
farmacéuticamente aceptables se incluyen diluyentes o cargas
sólidas inertes, disoluciones acuosas estériles y diversos
disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas
combinando compuestos de fórmula I y vehículos farmacéuticamente
aceptables se pueden administrar fácilmente en diversas formas de
dosificación como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes,
disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones
farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales
como aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así, a
efectos de la administración oral, se podrían emplear comprimidos
que contengan diversos excipientes como citrato sódico, carbonato
cálcico y fosfato cálcico junto con diversos desintegrantes como
almidón, metilcelulosa, ácido algínico y determinados silicatos
complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes
lubricantes como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco
son frecuentemente útiles en la compresión. También se podrían
emplear composiciones sólidas de un tipo similar como carga de
cápsulas de gelatina llenas duras y blandas. Entre los materiales
para ello se incluyen la lactosa o azúcar de leche y
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el
ingrediente activo esencial en ella se podría combinar con diversos
agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se
desea, agentes emulsionantes o suspensores, junto con diluyentes
como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los
mismos.
Para la administración parenteral, se podrían
emplear disoluciones que contienen un agente activo en aceite de
sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o una disolución
acuosa estéril. Tales disoluciones acuosas se podrían tamponar de
forma adecuada si fuese necesario y el diluyente líquido se haría
primeramente isotónico con glucosa o disolución salina suficiente.
Estas disoluciones acuosas concretas son especialmente adecuadas
para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. Todos los medios acuosos estériles empleados se
obtienen fácilmente mediante técnicas estándar conocidas por los
iniciados en la técnica.
Las dosificaciones eficaces de los agentes
activos dependerán de la vía de administración que se pretenda y de
factores como la edad, el peso y el estado del paciente, como es de
conocimiento general del médico. La dosificación también dependerá
de la enfermedad concreta a tratar. La dosificación diaria para
enfermedades inducidas por el estrés, los trastornos inflamatorios,
la enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales,
anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síntomas del síndrome de
abstinencia de drogas y alcohol oscilará por lo general entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del
paciente a tratar.
El siguiente ejemplo experimental ilustra el
nuevo procedimiento de esta invención aunque no limita su
alcance.
En un matraz de 2 litros equipado con un agitador
mecánico, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno se
cargan 250 ml de piridina. El matraz se enfrió en un baño de hielo
y se cargaron 42,5 g (0,312 mmoles) de
2,4,6-trimetilfenol y 35,1 g (0,313 moles) de
t-butóxido potásico. El matraz se calentó a temperatura
ambiente y se cargó con 50,0 g (0,284 moles) de
2,4-cloro-3,6-dimetil-piridina
y 13,5 g (0,071 moles) de yoduro de cobre (I). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante dos horas y a continuación se
enfrió a 0ºC. La reacción se diluyó con 500 ml de hexanos, a
continuación se mezcló con 1000 ml de cloruro amónico (NH_{4}Cl)
saturado. Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se
agitó durante toda la noche. Las capas se separaron y la capa
orgánica se lavó con 3 x 125 ml de hidróxido amónico (NH_{4}OH) 1
M, 2 x 250 ml de hidróxido sódico (NaOH) 3 M, 1 x 250 ml de ácido
clorhídrico (HCl) 1 N y 1 x 250 ml de agua. Después de secar sobre
sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}), se eliminaron los sólidos por
filtración y se lavaron con hexano. El filtrado se concentró a
vacío hasta un aceite pardo. El residuo se mezcló con 250 ml de
metanol y se agitó durante la noche. La suspensión resultante se
filtró a vacío. Los sólidos blanquecinos se lavaron con metanol y a
continuación se secó para obtener 31,6 g (40,4%) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,88 (s, 2H), 6,78 (s,
1H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 6H)
ppm.
El filtrado se concentró a vacío hasta un aceite
y el residuo se mezcló con 50 ml de metanol. Después de agitar
durante toda la noche, la suspensión resultante se enfrió a 0ºC y
se filtró a vacío. Los sólidos se lavaron con la menor cantidad
posible de metanol y se secaron para dar 16,1 g (20,5%) adicionales
de material.
Claims (5)
1. Un procedimiento de preparación de un
compuesto de fórmula
en la que R^{1} es un alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es metilo o etilo; y
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan, de
forma independiente, de entre un alquilo
(C_{1}-C_{4}) y un alcoxilo
(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definió anteriormente, con un compuesto de
fórmula
en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como
se definió anteriormente, en presencia de una base que es capaz de
desprotonar el compuesto de fórmula III, en presencia opcionalmente
de bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I) o yoduro de cobre (I)
y piridina y convertir opcionalmente a continuación el compuesto
resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable de
tal
compuesto.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que la base se selecciona de entre hidruro
sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, carbonato de cesio,
hidróxido amónico, un alcóxido (C_{1}-C_{4}) de
litio, un alcóxido (C_{1}-C_{4}) de sodio o
potasio y n-butil-litio.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 que produce un compuesto de
la fórmula I en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
son todos metilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-3 en el que la base es
t-butóxido potásico.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4 en el que la base es
t-butóxido potásico.
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