ES2200060T3 - Procedimiento para la sintesis de analogos de nucleosido. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis de analogos de nucleosido.

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ES2200060T3 ES96911954T ES96911954T ES2200060T3 ES 2200060 T3 ES2200060 T3 ES 2200060T3 ES 96911954 T ES96911954 T ES 96911954T ES 96911954 T ES96911954 T ES 96911954T ES 2200060 T3 ES2200060 T3 ES 2200060T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE NUCLEOSIDOS ANTIVIRICOS DE 1,3 MPRENDE UNA REACCION DE GLICOSILACION INTRAMOLECULAR PARA PRODUCIR EXCLUSIVAMENTE EL {BE} UTILES EN EL PROCESO.

Description

Procedimiento para la síntesis de análogos de nucleósido.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de nucleósidos de 1,3-oxatiolano antivirales, que emplea una glicosilación intramolecular para producir exclusivamente el \beta-diastereómero. La invención se refiere también a intermedios novedosos obtenidos por el procedimiento.
Los nucleósidos de 1,3-oxatiolano poseen dos centros quirales (en las posiciones C1'- y C4'- de acuerdo con el sistema de numeración de la furanosa) y existen típicamente como pares diastereoméricos de las formas \alpha- y \beta-, comprendiendo cada forma dos enantiómeros. Los diastereómeros \alpha- y \beta- tienden a tener diferentes actividades antivirales, siendo la forma \beta- típicamente más potente. De forma similar, los pares enantioméricos de cada diastereómero tienden a tener propiedades diferentes.
Los diastereómeros \beta- se han obtenido tradicionalmente mediante la preparación de la mezcla diastereomérica seguido de la separación laboriosa de la forma \beta- mediante medios físicos tales como solubilidad diferencial o cromatografía. Esto lleva a un rendimiento global del isómero \beta- típicamente menor de un 50%.
La solicitud de patente internacional nº WO 91/11186 describe un procedimiento por el que los nucleósidos de 1,3-oxatiolano pueden obtenerse con alta \beta-diastereoselectividad por condensación de un resto carbohidrato o similar al carbohidrato con una base heterocíclica en presencia de un ácido de Lewis específico, típicamente cloruro estánnico. El procedimiento se ejemplifica de forma adicional en la solicitud de patente internacional nº WO 92/14743.
En los documentos WO 92/20669 y WO 95/29174 se describen procedimientos diastereoselectivos adicionales para la preparación de análogos de nucleósidos que implican la condensación de un resto carbohidrato o similar con una base de purina o pirimidina.
Los inventores han desarrollado ahora un nuevo y eficaz procedimiento que proporciona exclusivamente el diastereómero \beta- de un nucleósido de 1,3-oxatiolano pirimidina sin contaminación del diastereómero \alpha-. Las etapas críticas implicadas en la síntesis son la ciclación de un acetaldehído heterocíclico apropiado con 1,4- ditiano-2,5-diol para dar un análogo de nucleósido 1,3-oxatiolano unido por la posición 5' que posteriormente sufre una glicosilación intramolecular por la misma cara del anillo de carbohidrato para dar exclusivamente el \beta-diastereómero unido por la posición 1'. La glicosilación intramolecular de los nucleósidos de furanosa unidos por la posición 5' es conocida por, entre otras, la patente japonesa nº 06263792-A, pero la técnica anterior no comprende ningún informe de la aplicación de dicha metodología para la preparación de nucleósidos de 1,3- oxatiolano antivirales. El \beta-diastereómero resultante puede hidrolizarse al correspondiente análogo de citidina o puede resolverse mediante cualquier técnica adecuada conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante esterificación seguida de hidrólisis enzimática selectiva, retirada del enantiómero no deseado e hidrólisis del éster de la configuración enantiomérica deseada. De forma alternativa, puede ser posible, por ejemplo, mediante el uso de un auxiliar quiral, obtener intermedios sustancialmente puros enantioméricamente los cuales pueden dar lugar al producto deseado enantioméricamente puro.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
1
en la que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o halógeno e Y es hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6} o OR^{1}, donde R^{1} es un auxiliar quiral, comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (II)
2
en la que R e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{2} representa hidrógeno, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halógeno con un ácido de Lewis o un reactivo adecuados aptos para convertir el grupo OR^{2} en un grupo saliente.
Entre los ácidos de Lewis adecuados se incluyen, por ejemplo, cloruro estánnico o triflato de trimetilsililo. La reacción con un ácido de Lewis se lleva cabo preferiblemente a temperatura reducida (por ejemplo, 0ºC a -20ºC) en un disolvente aprótico polar seguido por el tratamiento con una base.
Cuando R^{2} es H, el grupo OR^{2} puede convertirse convenientemente en un grupo saliente por reacción con un agente de halogenación tal como haluro de tionilo o un haluro de oxalilo, o un haluro de tosilo o mesilo. Otros procedimientos para convertir OR^{2} en un grupo saliente (es decir, un grupo que pueda ser desplazado fácilmente por el átomo de nitrógeno del anillo) serán evidentes para los expertos en la técnica.
Se debe entender que cuando la variable R aparece más de una vez en una fórmula general, puede representar el mismo grupo en cada posición, o grupos diferentes.
Como se usa en la presente memoria halógeno significa bromo, cloro, flúor o yodo, especialmente cloro o flúor, más especialmente flúor.
El término "auxiliar quiral" describe una molécula asimétrica que se usa para llevar a cabo la resolución química de una mezcla racémica. Dichos auxiliares quirales pueden poseer un centro quiral como \alpha-metilbencilamina o varios centros quirales como mentol. El propósito del auxiliar quiral, una vez unido al material de partida, es permitir la separación simple de la mezcla diastereomérica resultante. Véase, por ejemplo, J. Jacques y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions, págs. 251-369, John Wiley & Sons, Nueva York, (1981).
Cuando R^{1} representa un auxiliar quiral se seleccionará preferiblemente de entre (d)-mentilo, (l)-mentilo, (d)-8-fenilmentilo, (l)-8-fenilmentilo, (+)-norefedrina y (-)-norefedrina. Más preferiblemente R^{1} es (l)-mentilo, o (d)-mentilo, más preferiblemente (l)-mentilo.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)
3
en la que R e Y son como se han definido previamente, comprendiendo el procedimiento el tratamiento de un compuesto de fórmula (IIa)
4
en la que R, Y y R^{2} son como se han definido previamente con un ácido de Lewis o un reactivo adecuados aptos para convertir el grupo OR^{2} en un grupo saliente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (II) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (III)
5
en la que R e Y son como se han definido previamente en la presente memoria, con 1,4-ditiano-2,5- diol a temperatura elevada (por ejemplo 100ºC) en un disolvente aprótico no polar para dar un compuesto de fórmula (II) en la que R^{2} es H. Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{2} es distinto de H pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto hidroxi por derivatización usando cualquier procedimiento convencional, por ejemplo, tratamiento con haluro de alcanoílo/base o anhídrido carboxílico/base.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) con 1,4-ditiano-2,5-diol da como resultado una mezcla de isómeros de los compuestos de fórmula (II) en la que R^{2} es H. Cuando Y es OR^{1}, los compuestos de fórmula (IIa) pueden cristalizarse selectivamente a partir de la mezcla diastereomérica. En un aspecto adicional o alternativo, la presente invención proporciona de esta forma un procedimiento para obtener el compuesto de fórmula (IIa) en la que R es H e Y es OR^{1} a partir de una mezcla de isómeros mediante tratamiento de la mezcla de isómeros, por lo menos parcialmente en solución, con un agente capaz de llevar a cabo la interconversión de los isómeros sin la supresión completa de la cristalización del enantiómero individual deseado (IIa), siendo dicho agente un alcohol o una base orgánica. Otros compuestos de fórmula (IIa) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IIa) en la que R es H e Y es OR^{1} mediante procedimientos convencionales.
Los agentes capaces de llevar a cabo la interconversión de los isómeros sin la supresión completa de la cristalización de los isómeros trans son alcoholes, tales como, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol, y bases orgánicas, en particular aminas terciarias, por ejemplo, piridina y trietilamina y base de Hunig. Un agente preferido es trietilamina.
La interconversión de los isómeros puede llevarse a cabo en cualquier disolvente adecuado o mezcla de disolventes que no reaccione por lo demás con los alcoholes de la fórmula (II), en condiciones de concentración y temperatura que permitan la cristalización del isómero o isómeros deseados y que no causen degradación significativa del isómero o isómeros deseados. Los disolventes deseados pueden incluir por ejemplo, hidrocarburos alifáticos o aromáticos, éteres, ésteres e hidrocarburos clorados. La interconversión se llevará a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -20ºC a 120ºC, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -10ºC a 80ºC, tal como aproximadamente 0º a 50ºC.
Será evidente para los expertos en la técnica que la selección del disolvente, temperatura, agente de interconversión y, particularmente, la cantidad del agente de interconversión se realiza mejor como un ejercicio integrado dependiente de la naturaleza de los grupos R, R^{1} y R^{2} presentes en los isómeros. Sin embargo, cuando se usa como agente de interconversión una base orgánica, la cantidad preferida es generalmente menor de dos equivalentes-mol basándose en el total de todos los isómeros de (II) presentes.
La interconversión de los isómeros puede llevarse a cabo de forma separada a partir de la preparación de la mezcla isomérica; sin embargo, se lleva a cabo de forma conveniente concomitantemente con esa preparación.
El procedimiento de interconversión puede usarse también para aumentar la pureza isomérica del isómero aislado (IIa).
Por medio del procedimiento de interconversión, el rendimiento aislado del isómero deseado (IIa) puede potenciarse a más de un 50% del teórico (basado en la formación de todos los estereómeros), típicamente a entre aproximadamente un 60% y aproximadamente un 90% del teórico; pero no se descarta que puedan obtenerse rendimientos que se acerquen a un 100% del teórico.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV)
6
en la que R (que puede ser el mismo o diferente) e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con ácido trifluoroacético acuoso (90%) a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (V)
7
en la que R e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria y Z es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, con un compuesto de fórmula (VI)
8
en la que R (que puede ser el mismo o diferente) son como se han definido anteriormente en la presente memoria, a temperatura reducida en un disolvente aprótico polar en presencia de base.
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VII)
9
en la que R y Z (que pueden ser iguales o diferentes) son como se han definido anteriormente en la presente memoria, con un nucleófilo adecuado, por ejemplo, en el caso en que Y en el compuesto de fórmula (V) es etoxi, EtO^{-} (NaOEt/EtOH).
Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) puede obtenerse comercialmente o pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, en el caso en que R en el compuesto de fórmula (VII) es flúor y Z es cloro, por tratamiento de 5-fluorouracilo con oxicloruro de fósforo a temperaturas elevadas en presencia de base.
Como se indica, los compuestos de fórmula (I) en la que Y en la posición C4 es alcoxi C_{1-6} o OR^{1} pueden convertirse en un análogo de citidina (Y=NH_{2}) mediante calentamiento con metanol amoniacal o, cuando se presenten como un racémico, puede resolverse mediante cualquier técnica adecuada conocida por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante uno de los procedimientos enzimáticos descritos en la patente internacional nº WO 92/14743.
\newpage
De acuerdo con dicho procedimiento, el racémico del \beta-diastereómero (I) se esterifica en la posición C5' usando, por ejemplo, anhídrido butírico, y el éster racémico (VIII) se trata con una enzima adecuada, típicamente esterasa de hígado de cerdo, para hidrolizar de forma preferente el enantiómero no deseado y dar lugar otra vez al compuesto 5'-OH (IX) que es soluble en agua y puede separarse del enantiómero deseado (no hidrolizado) (X). Este último se convierte en el compuesto 4- NH_{2}-5'-OH de la configuración enantiomérica deseada por calentamiento con metanol amoniacal.
10
El procedimiento de la invención encuentra una aplicación particular en la preparación de (2R,5S)- 5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (2R,5S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (\pm)-cis-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina y (\pm)-cis-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (IV), (III), (II) y (I) (incluyendo el último el racemato, el (2S,5R)- enantiómero (IX), el racemato esterificado (VIII) y el (2R,5S)-enantiómero esterificado (X)). Los compuestos intermedios específicos que surgen de la preparación de (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (2R,5S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina, (\pm)-cis-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina y (\pm)-cis-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina incluyen:
2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina
2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxipirimidina
2-[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído
2-[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído
2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol
2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol
Acetato de 2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo
Acetato de 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo
(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2S,5R)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2S,5R)-4-etoxi-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona
(2R,5S)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
(2R,5S)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
Los siguientes ejemplos de los procedimientos de la invención son ilustrativos. En todos los casos, la espectroscopía de ^{1}H-RMN y el análisis elemental C,H,N fueron coherentes con la estructura propuesta.
Ejemplo 1 Preparación de (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina (a) 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina
A una suspensión de 5-fluorouracilo (Aldrich, 8,00 g, 61,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (25,0 ml, 41,12 g, 268 mmol) se le añadió N,N-dietilanilina (12,6 ml, 11,81 g, 80 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se vertió sobre H_{2}O/Et_{2}O frío (400 ml, 1:1). La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó (bomba de aspiración de agua, 35ºC) para dar el producto deseado (10,2 g, 99%) en forma de un sólido amarillento: p.f. 34-36ºC (bibliografía 35- 36ºC).
(b) 2-Cloro-4-etoxi-5-fluoropirimidina
A una solución del producto de la etapa (a) (10,0 g, 59,9 mmol) en EtOH absoluto (40 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaOEt/EtOH 1M (61 ml, 61 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó (bomba de aspiración de agua, 35ºC) para proporcionar el producto deseado (8,74 g, 83%) en forma de un sólido amarillento: p.f. 30-32ºC (bibliografía 31-32ºC); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,53 (cuartete, J = 7 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H); EM m/z 179 (M+3, 17%), 177 (M+1, 50%), 149 (100%). Anal. Calculado para C_{6}H_{6}ClFN_{2}O: C, 40,81; H, 3,42; N, 15,86. Encontrado: C, 40,90; H, 3,45; N, 15,81.
(c) 2-(2,2-Dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina
A una suspensión de NaH al 60%/aceite mineral (2,88 g, 72,2 mmol) en DMF anhidra (70 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente glicolaldehído dimetilacetal (Lancaster, 6,13 g, 57,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se transfirió a una solución del producto de la etapa (b) (8,5 g, 48,1 mmol) en DMF anhidro (70 ml) a -55ºC durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a -20ºC durante 2 horas y después se neutralizó con AcOH. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 1:5) para dar el producto deseado (9,75 g, 82%) en forma de un aceite: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,43 (s, 6H), 4,32 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,50 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H); EM m/z 215 (M-OCH_{3}, 100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{15}FN_{2}O_{4}: C, 48,78; H, 6,14; N, 11,38. Encontrado: C, 48,84; H, 6,06; N, 11,36.
(d) 2-[(4-Etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído
Una mezcla del producto de la etapa (c) (6,0 g, 24,4 mmol) y TFA al 90%/H_{2}O (50 ml) se calentó a 50ºC durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre CHCl_{3} y una disolución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el producto deseado (4,82 g, 99%) en forma de un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 1:2) dio el material analíticamente puro en forma de un aceite incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,40 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H); EM m/z 201 (M+1, 100%). Anal. Calculado para C_{8}H_{9}FN_{2}O_{3}. 0,25 H_{2}O: C, 46,95; H, 4,68; N, 13,69. Encontrado: C, 46,81; H, 4,61; N, 13,64.
(e) 2-{[(4-Etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol
Una mezcla del producto de la etapa (d) (4,6 g, 23,0 mmol) y 1,4-ditiano-2,5-diol (Aldrich, 1,92 g, 12,65 mmol) en tolueno anhidro (90 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se secó a vacío para dar el producto deseado (6,27 g, 99%) en forma de un sólido amarillo pálido céreo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (\sim1:1 relación diastereomérica mediante espectroscopía ^{1}H-RMN). La cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 1:2) proporcionó el material analíticamente puro en forma de un sólido blanco: p.f. 85-87ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,42 (s a, 1H), 3,10 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 4,43 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 4,77 (dd, J = 12,0, 7,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 7,0, 3,5 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H); un grupo similar de señales apareció para el otro diastereómero; EM m/z 201 (M-C_{2}H_{3}OS, 100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{13}FN_{2}O_{4}S: C, 43,47; H, 4,74; N, 10,14; S, 11,61. Encontrado: C, 43,56; H, 4,78; N, 10,04; S, 11,66.
(f) Acetato de 2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo
A una solución del producto de la etapa (e) (1,0 g, 3,62 mmol) y piridina (0,8 ml, 0,78 g, 9,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) a 0ºC se le añadió AcCl (0,35 ml, 0,37 g, 4,7 mmol). Después de una hora a temperatura ambiente, se le añadió una disolución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O y la fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y se secó a vacío para dar el producto deseado (1,13 g, 99%) en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional(\sim2:1 relación diastereomérica mediante espectroscopía ^{1}H-RMN). La cromatografía ultrarrápida (acetona/CH_{2}Cl_{2}, 1:24) proporcionó el material analíticamente puro en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 3,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,60 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 6,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H); un grupo similar de señales apareció para el diastereómero minoritario; EM m/z 259 (M-OAc, 9%), 159 (100%). Anal. Calculado para C_{12}H_{15}FN_{2}O_{5}S: C, 45,28; H, 4,75; N, 8,80; S, 10,07. Encontrado: C, 45,35; H, 4,76; N, 8,83; S, 10,11.
(g) (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
A una mezcla del producto de la etapa (f) (0,21 g, 0,66 mmol) y tamiz molecular de 4\ring{A} (0,3 g) en CH_{3}CN anhidro (20 ml) a-20ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente triflato de trimetilsililo (Aldrich, 0,14 ml, 0,16 g, 0,73 mmol). Después de agitar la mezcla durante 2 horas a-20ºC, se le añadió NaOH/H_{2}O 1M (2,0 ml, 2,0 mmol). Después de 2 horas a 0ºC, la mezcla se neutralizó con AcOH. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 9:1) para dar el producto deseado (0,11 g, 60%) en forma de un sólido blanco: p.f. 162-164ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,29 (dd, J = 12,0, 2,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12,0, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J = 12,5, 5,4, 3,5 Hz, 1H), 4,45 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,20 (m, 1H), 8,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H); EM m/z 277 (M+1, 4%), 159 (100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{13}FN_{2}O_{4}S: C, 43,47; H, 4,74; N, 10,14; S, 11,61. Encontrado: C, 43,54; H, 4,76; N, 10,18; S, 11,52.
(h) (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5- il]pirimidin-2-ona
A una solución del producto de la etapa (g) (90 mg) en piridina (0,2 ml) se le añadió anhídrido butírico (1,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua-hielo y la solución acuosa se ajustó a pH 2 con HCl/H_{2}O 1N y se extrajo con CHCl_{3} (3 veces). La fase orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El aceite resultante se secó a vacío a 50ºC durante 18 horas bajo una corriente de nitrógeno para obtener el producto deseado (100 mg) en forma de un sólido incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,99 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,70 (sextete, 2H), 2,42 (t, 2H), 3,23 (d, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,50 (cuartete, 2H), 4,65 (dd, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 8,15 (d, 1H); EM m/z 347 (M+1, 25%), 159 (100%).
(i) (2R,5S)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
A una solución del producto de la etapa (h) (10 mg) en CH_{3}CN al 20%/tampón (3,0 ml, 0,05 M, pH 8,0, fosfato) se le añadió PLE (esterasa de hígado de cerdo, 1,5 \mul, Sigma) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución acuosa se extrajo con hexano (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El análisis por HPLC (Chiral Pack AS; EtOH; 1,5 ml/min) de los extractos orgánicos indicó la presencia de un éster butirato enantiomérico individual (4 mg). El alcohol enantiomérico se detectó en la fase acuosa. Éster: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,67 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12,8, 5,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 12,6, 2,5 Hz, 1H), 4,52 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 12,6, 4,0 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 8,12 (d, J = 6 Hz, 1H).
(j) (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina
Una solución del éster de la etapa (i) (4 mg) en NH_{3}/MeOH (2 ml) se situó en una bomba de acero con revestimiento de Teflon™, se selló herméticamente y se calentó a 70ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado (2 mg) con propiedades de HPLC, ^{1}H-RMN y EM idénticas a las de una muestra auténtica.
Ejemplo 2 Preparación de (2R,5S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina (a) 2-Cloro-4-etoxipirimidina
A una suspensión de 2,4-dicloropirimidina (Aldrich, 10,00 g, 67,12 mmol) en EtOH absoluto (120 ml) a -3ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente (durante 2 horas) NaOEt/EtOH 1M (68 ml, 68 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó (bomba de aspiración de agua, 35ºC). El residuo resultante se filtró y se lavó con éter de petróleo para proporcionar el producto deseado (8,05 g, 75%) en forma de un sólido amarillento: p.f. 30-31ºC (bibliografía 35ºC); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,44 (cuartete, J = 7,2 Hz, 2H), 6,62(d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,7 Hz, 1H); EM m/z 161 (M+3, 34%), 159 (M+1, 100%). Anal. Calculado para C_{6}H_{7}ClN_{2}O: C, 45,44; H, 4,45; N, 17,66; Cl, 22,36. Encontrado: C, 45,32; H, 4,41; N, 17,60; Cl, 22,43.
(b) 2-(2,2-Dimetoxietoxi)-4-etoxipirimidina
A una suspensión de NaH al 60%/aceite mineral (2,55 g, 63,96 mmol) en DMF anhidra (70 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente glicolaldehído dimetilacetal (Aldrich, 5,65 g, 53,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y posteriormente se transfirió a una solución del producto de la etapa (a) (8,05 g, 50,76 mmol) en DMF anhidra (70 ml) a -55ºC durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a -20ºC durante 2 horas y después se neutralizó con AcOH. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 1:4) para dar el producto deseado (7,92 g, 69%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,44 (s, 6H), 4,36-4,43 (m, 4H), 4,78 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H); EM m/z 229 (M+1, 13%), 197 (100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{16}N_{2}O_{4}: C, 52,62; H, 7,07; N, 12,27. Encontrado: C, 52,45; H, 7,01; N, 12,26.
(c) 2-[(4-Etoxi-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído
Una mezcla del producto de la etapa (b) (6,0 g, 24,4 mmol) y TFA al 90%/H_{2}O (45 ml) se calentó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre CHCl_{3} y una solución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío para dar el producto deseado (4,48 g, 94%) en forma de un aceite incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,37 (cuartete, J = 7,0 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H); EM m/z 183 (M+1, 100%). Anal. Calculado para C_{8}H_{10}N_{2}O_{3}. 0,25 H_{2}O: C, 51,47; H, 5,67; N, 15,01. Encontrado: C, 51,38; H, 5,69; N, 14,76.
(d) 2-{[(4-Etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol
Una mezcla del producto de la etapa (c) (4,0 g, 22,0 mmol) y 1,4-ditiano-2,5-diol (Aldrich, 1,67 g, 11,0 mmol) en tolueno anhidro (80 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se secó a vacío para dar el producto deseado (6,27 g, 99%) en forma de un aceite amarillo pálido céreo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (\sim1:1 relación diastereomérica mediante espectroscopía ^{1}H-RMN). La cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 2:3) proporcionó el material analíticamente puro en forma de un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,26 (dm, J = 11,0 Hz, 1H), 4,38-4,58 (m, 3H), 4,85 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 6,0, 4,5 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H); un grupo similar de señales apareció para el otro diastereómero; EM m/z 197 (M-C_{2}H_{5}O, 41%), 133 (100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{2}O_{4}S: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. Encontrado: C, 46,40; H, 5,44; N, 10,79; S, 12,49.
(e) Acetato de 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo
Una mezcla del producto de la etapa (d) (1,0 g, 3,9 mmol), piridina (0,7 ml, 0,68 g, 8,65 mmol) y Ac_{2}O (2,0 ml, 2,26 g, 21,2 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua enfriada con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La mezcla se extrajo con AcOEt y los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O, se secó con Na_{2}SO_{4}, se evaporó y se secó a vacío para dar lugar al producto deseado (1,15 g, 99%) en forma de un aceite naranja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (\sim2:1 relación diastereomérica mediante espectroscopía ^{1}H-RMN). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,40 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 3,27 (dd, 1H), 4,40-4,70 (m, 4H), 5,79 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H); un grupo similar de señales apareció para el diastereómero minoritario; EM m/z 241 (M-OAc, 4%), 141 (100%). Anal. Calculado para C_{12}H_{16}N_{2}O_{5}S: C, 47,99; H, 5,37; N, 9,33; S, 10,68. Encontrado: C, 47,88; H, 5,43; N, 9,22; S, 10,60.
(f) (2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
A una solución del producto de la etapa (e) (0,20 g, 0,66 mmol)en CH_{3}CN anhidro (12 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente cloruro estánnico (Aldrich, 0,12 ml, 0,27 g, 1,05 mmol). Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, se le añadió NaOH/H_{2}O 1M (5,5 ml, 5,5 mmol). Después de 1 hora a 0ºC, la mezcla se neutralizó con AcOH. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre CHCl_{3} y agua. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 2:1, después AcOEt) para dar el producto deseado (0,10 g, 60%) en forma de un sólido blanco: p.f. 117-118ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,15 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,0, 5,5 Hz, 1H), 3,71- 3,84 (m, 2H), 4,26 (cuartete, J = 7,0, Hz, 2H), 5,22 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,40 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,0 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H); EM m/z 259 (M+1, 4%), 141 (100%). Anal. Calculado para C_{10}H_{14}N_{2}O_{4}S: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. Encontrado: C, 46,58; H, 5,49; N, 10,84; S, 12,34.
(g) (2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
A una solución del producto de la etapa (f) (0,30 g, 1,16 mmol) en piridina (0,19 ml, 0,18 g, 2,32 mmol) se le añadió anhídrido butírico (0,37 ml, 0,36 g, 2,32 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3}/H_{2}O y, después de una hora, la mezcla se extrajo con AcOEt (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexanos, 1:1) para dar el producto deseado (0,21 g, 55%) en forma de un sólido amarillento: p.f. 59-61ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 (sextete, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 (s a, 1H), 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,14 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 12,3, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (m, 3H), 4,59 (dd, J = 12,3, 5,2 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,2, 3,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H); EM m/z 329 (M+1, 11%), 141 (100%). Anal. Calcd. para C_{14}H_{20}N_{2}O_{5}S: C, 51,21; H, 6,14; N, 8,53; S, 9,76. Encontrado: C, 51,08; H, 6,15; N, 8,39; S, 9,69.
(h) (2R,5S)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] pirimidin-2-ona
A una solución del producto de la etapa (g) (10 mg) en CH_{3}CN al 20%/tampón (3,0 ml, 0,05 M, pH 8,0, fosfato) se le añadió PLE (esterasa de hígado de cerdo, 1,5 \mul, Sigma) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución acuosa se extrajo con hexano (2 veces) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. El análisis por HPLC de la fase orgánica indica la presencia de un enantiómero individual del éster butirato. El alcohol enantiomérico se detecta en la fase acuosa.
(i) (2R,5S)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina
Una solución del éster de la etapa (h) (4 mg) en NH_{3}/MeOH (2 ml) se situó en una bomba de acero con revestimiento de Teflon™, se selló herméticamente y se calentó a 70ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado con propiedades de HPLC, ^{1}H-RMN y EM idénticas a las de una muestra auténtica.
Ejemplo 3 (2S*,5R*)-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina
Una solución del producto de la etapa (g) (10 mg) en NH_{3}/MeOH (2 ml de MeOH saturado con NH_{3} gas a 0ºC durante 45 minutos) se situó en una bomba de acero con revestimiento de Teflon™, se selló herméticamente y se calentó a 70ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y se añadió acetona para proporcionar el producto deseado (8,8 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. P.f. 195-196ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,10 (dd, J = 12,0, 4,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 12,0, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 12,0, 5,5, 3,5 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,39 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H); EM m/z 248 (M+1, 34%), 130 (100%). Anal. Calcd. para C_{8}H_{10}FN_{3}O_{3}S: C, 38,86; H, 4,08; N, 17,00; S, 12,97. Encontrado: C, 38,97; H, 4,05; N, 16,96; S, 12,95.
Ejemplo 4 (2S*,5R*)-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina
Una solución de (2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona (0,21 g) en amoniaco/MeOH (8 ml de MeOH saturado con amoniaco gas a 0ºC durante 45 minutos) se situó en una bomba de acero con revestimiento de Teflon™, se selló herméticamente y se calentó a 70ºC durante 18 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (0,16 g, 89%) en forma de un sólido blanco. P.f. 184-185ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,00 (dd, J = 11,8, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 3,63-3,80 (m, 2H), 5,15 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,20 (d a, 2H, NH_{2}), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H); EM m/z 229,8 (M+1, 4%), 112 (100%). Anal. Calcd. para C_{8}H_{11}N_{3}O_{3}S: C, 41,91; H, 4,84; N, 18,33; S, 13,99. Encontrado: C, 41,97; H, 4,83; N, 18,24; S, 13,93.

Claims (16)

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
11
en la que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o halógeno e Y es hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6} o OR^{1}, en el que R^{1} es un auxiliar quiral; comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (II)
12
en la que R e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria y R^{2} representa hidrógeno, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o halógeno con un ácido de Lewis o un reactivo adecuado apto para convertir el grupo OR^{2} en un grupo saliente.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)
13
en la que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o halógeno e Y es hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6} o OR^{1}, en el que R^{1} es un auxiliar quiral, comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de fórmula (IIa)
14
en la que R, Y y R^{2} son como se han definido previamente con un ácido de Lewis o un reactivo adecuados aptos para convertir el grupo OR^{2} en un grupo saliente.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el ácido de Lewis es el cloruro estánnico o el triflato de trimetilsililo.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 en el que el ácido de Lewis es el cloruro estánnico y el tratamiento se lleva a cabo a temperatura reducida en un disolvente aprótico polar.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (III)
15
en la que R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o halógeno, e Y es hidroxi, amino, alcoxi C_{1-6}, o OR^{1} donde R^{1} es un auxiliar quiral, con 1,4-ditiano-2,5-diol a temperatura elevada en un disolvente aprótico no polar para dar un compuesto de fórmula (II) en la que R^{2} es H, seguido, si fuera necesario o se deseara, por derivatización para producir un compuesto de fórmula (II) en la que R^{2} es distinto de H.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la reacción con 1,4-ditiano-2,5-diol se lleva a cabo aproximadamente a 100ºC en tolueno anhidro.
7. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (IIa) en la que R es H e Y es OR^{1} a partir de una mezcla de isómeros mediante tratamiento de la mezcla de isómeros, por lo menos parcialmente en solución, con un agente capaz de llevar a cabo la interconversión de los isómeros sin la supresión completa de la cristalización del enantiómero individual deseado (IIa), siendo dicho agente un alcohol o una base orgánica.
8. Un compuesto seleccionado de 2-(2,2-dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-fluoropirimidina y 2-(2,2- dimetoxietoxi)-4-etoxi-5-pirimidina.
9. Un compuesto seleccionado de 2-[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído y 2-[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]acetaldehído.
10. Un compuesto seleccionado de 2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol y 2-{[(4-etoxi-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ol, acetato de 2-{[(4-etoxi-5-fluoro-2-pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo y acetato de 2-{[(4-etoxi-2- pirimidinil)oxi]metil}-1,3-oxatiolan-5-ilo.
11. Un compuesto de fórmula (IIa)
16
en la que R representa H, alquilo C_{1-6} o halógeno, R^{2} representa hidrógeno, acilo C_{1- 6}, alquilo C_{1-6} o halógeno e Y representa OR^{1} donde R^{1} representa (d)-mentilo, (l)-mentilo, (d)-8-fenilmentilo, (l)-8-fenilmentilo, (+)-norefedrina y (-)-norefedrina.
12. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 11 en el que R^{1} representa (l)-mentilo.
13. Un compuesto seleccionado de (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2- ona y (2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
14. Un compuesto seleccionado de (2S*,5R*)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimi-
din-2-ona y (2S*,5R*)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5- il]pirimidin-2-ona.
15. Un compuesto seleccionado de (2S,5R)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona y (2S,5R)-4-etoxi- 1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
16. Un compuesto seleccionado de (2R,5S)-4-etoxi-5-fluoro-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2- ona y (2R,5S)-4-etoxi-1-[2-(butanoiloximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]pirimidin-2-ona.
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