ES2200171T3 - Combinaciones de vasopresina y agentes adrenergeticos para el tratamiento del paro cardiaco. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE COMBINACIONES DE VASOPRESINA, AGENTES BRADICARDICOS Y AGENTES ADRENERGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PARADA CARDIACA. DICHAS COMBINACIONES SE ADMINISTRAN A UN PACIENTE SOMETIDO A REANIMACION CARDIOPULMONAR. TAMBIEN SE DESCRIBEN EQUIPOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PARADA CARDIACA QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE VASOPRESINA, AGENTES BRADICARDICOS Y AGENTES ADRENERGICOS.

Description

Combinaciones de vasopresina y agentes adrenergéticos para el tratamiento del paro cardiaco.

Antecedentes de la invención

En Estados Unidos, cada año, mueren más de 350,000 personas por paro cardiaco antes de llegar al hospital. Incluso cuando los pacientes son inicialmente reanimados, más de la mitad mueren en el hospital dentro de las primeras 24 horas. Eisenberg y col., NEJM, 306, 1340 (1982). A pesar de la práctica desde hace más de tres décadas de la compresión torácica externa manual o RCP estándar, junto con la administración de epinefrina, menos del 5% de los pacientes que sufren un paro cardiaco sobreviven. Niemman, NEJM, 327, 1075 (1992). Aunque el momento del inicio de la RCP estándar es un factor determinante para las consecuencias, las limitaciones inherentes a la compresión torácica externa manual son quizás una razón aún mayor para las pobres estadísticas de supervivencia. En vista de la enorme cantidad de tiempo, dinero y energía invertidos en la realización y la formación para la RCP básica, estas estadísticas se vuelven aún más descorazonadoras. Aunque el tratamiento farmacológico, concretamente la epinefrina intravenosa y los tratamientos antiarrítmicos, han servido para mejorar las consecuencias en algunos pacientes, el papel de los agentes vasopresores en la RCP sigue siendo controvertido. Stiell y col., NEJM, 327, 1045 (1992).

Durante los 35 últimos años, desde que se describió la compresión torácica manual externa, se han producido una serie de avances en los medios mecánicos a nuestro alcance para mejorar la eficacia global de la RCP. Suponiendo que aumentos de las presiones intratorácicas incrementarán el gasto cardiaco durante una fibrilación ventricular, se han desarrollado técnicas como el chaleco de RCP y la compresión - descompresión activa (ACD RCP). Lurie, Resuscitation, 28, 115 (1994). En un esfuerzo para aumentar el llenado de las arterias coronarias y aumentar el retorno venoso durante la fase diastólica o de descompresión de la RCP, se han utilizado técnicas tales como la RCP por contrapulsión abdominal interpuesta y el empleo de un balón de bombeo intraaórtico de inflado y desinflado rápidos, así como la ACD RCP. Sack y col., JAMA, 267, 379 (1992).

Además de la investigación llevada a cabo sobre medios mecánicos para mejorar la eficacia de la RCP, se ha mostrado de nuevo interés por el desarrollo de tratamientos farmacológicos para mejorar el flujo sanguíneo de los órganos vitales y la supervivencia global de los pacientes que han sufrido un paro cardiaco. Tales tratamientos incluyen típicamente la administración de epinefrina intravenosa durante la realización de la RCP. La epinefrina es un constrictor arterial, y su uso pretende aumentar la presión sanguínea del paciente durante el proceso de reanimación. Sin embargo, incluso con epinefrina, la supervivencia tras un paro cardiaco es baja. Además, estudios recientes han demostrado que dosis de epinefrina superiores a la tradicional no suponen un beneficio añadido. Stiell y col., citado supra. Estudios recientes muestran que dosis altas o bajas de epinefrina no aportan ningún beneficio comparado con un placebo. Woodhouse y col., Resuscitation, 30, 243 (1995).

ANN SUR, 191 (4), 1980, páginas 494 a 500, describe que la vasopresina deteriora la función cardiaca y que la adición de epinefrina a la vasopresina restaura la normalidad en el comportamiento mecánico del corazón.

El solicitante describió la administración concurrente de un venodilatador (nitroglicerina) y de un constrictor arterial (epinefrina) en la solicitud PCT publicada WO94/11045, la cual describe un procedimiento para reanimar a un paciente en paro cardiaco, que comprende la inducción activa del transporte de sangre venosa al corazón y del transporte de sangre arterial desde el corazón; la ventilación pulmonar del paciente; y la administración al paciente, de forma concurrente a dichas etapas de inducción y ventilación de un constrictor arterial suficiente para incrementar la presión sanguínea arterial del paciente; y la administración al paciente, de forma concurrente a dichas etapas de inducción y ventilación de una cantidad suficiente de un venodilatador para aumentar el flujo sanguíneo arterial al cerebro y al corazón del paciente.

Sin embargo, existe una continua necesidad de procedimientos mejorados y composiciones farmacológicas para su uso durante la RCP, que den como resultado una supervivencia a largo plazo aumentada al menos dentro de determinados grupos de pacientes con paro cardiaco. Tales procedimientos y composiciones aumentarían preferiblemente la circulación sanguínea y el reparto de la sangre oxigenada a los tejidos del paciente, concretamente al tejido cardiaco y/o cerebral, sin reducir significativamente la presión sanguínea del paciente.

Resumen de la invención

Sorprendentemente, se ha visto que el empleo de vasopresina cuando se combina con un agente adrenérgico como epinefrina o aminofilina, lleva a un aumento de la presión sanguínea en órganos vitales durante la RCP cuando se compara con el tratamiento convencional con epinefrina. Además, el Solicitante ha descubierto que el uso de vasopresina junto con un agente bradicardizante como la zatebradina, o más aún, que el uso de uno o más agentes bradicardizantes en combinación con uno o más agentes adrenérgicos, dan como resultado una eficacia sorprendentemente aumentada de la RCP. Así, la presente invención proporciona el uso de vasopresina junto con uno o más agentes adrenérgicos para la preparación de un medicamento para el tratamiento del paro cardiaco cuando se administra a un paciente sometido a RCP.

Los presentes agentes o medicamentos se presentan convenientemente en forma de kit, es decir, como una unidad empaquetada que comprende las combinaciones anteriormente mencionadas de agentes activos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona kits para el tratamiento del paro cardiaco, y, en concreto, para el tratamiento de la fibrilación ventricular, la asistolia, la disociación electromecánica (EMD), y similares. Concretamente, los kits comprenden un material de embalaje que contiene los agentes anteriormente mencionados empaquetados en forma de dosificación única, por separado o en combinación, e instrucciones de uso que indican que dichos agentes son para ser administrados a un paciente sometido a reanimación cardiopulmonar.

Preferiblemente, el agente bradicardizante es zatebradina, tedisamilo, falipamilo, mixidina alinidina o un bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos como propanolol, metoprolol o esmolol. Más preferiblemente, el agente bradicardizante es la zatebradina. Si se va a administrar zatebradina, o si se va a incluir en un kit, es preferible que se administre o presente en forma de una o más dosis únicas, comprendiendo aproximadamente cada una entre 10 y 120 mg de zatebradina.

Se prefiere además que el agente adrenérgico sea un agonista adrenérgico como epinefrina, dopamina, norepinefrina, isoproterenol, fenilefrina, dobutamina o metoxamina. Más preferiblemente, el agonista adrenérgico es la epinefrina. El agente adrenérgico también puede ser un agente simpaticomimético indirecto que previene la degradación de cAMP, es decir, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE). Un inhibidor representativo de la PDE es la aminofilina. La administración de más de un agente adrenérgico, por ejemplo epinefrina e isoproterenol, más vasopresina también aumentará el flujo sanguíneo a los órganos vitales durante la RCP. De esta forma, los agentes adrenérgicos con una selectividad relativamente alta para los receptores adrenérgicos \alpha y/o \beta se pueden combinar y emplear junto con el tratamiento con vasopresina.

La vasopresina, el agente bradicardizante y/o el agente adrenérgico se pueden administrar a un paciente que sufre un paro cardiaco y es sometido a una inducción activa del transporte sanguíneo venoso al corazón y del transporte de la sangre arterial a partir del corazón, en cantidades eficaces para incrementar la presión sanguínea arterial, para aumentar así el flujo sanguíneo arterial al cerebro y al corazón. Más preferiblemente, una forma de dosificación única de vasopresina comprenderá aproximadamente entre 10 y 120 unidades, una forma de dosificación única de epinefrina comprenderá aproximadamente entre 0,25 mg y 3,0 mg, una forma de dosificación única de zatebradina comprenderá aproximadamente entre 5 mg y 150 mg, una forma de dosificación única de propanolol comprenderá aproximadamente entre 0,25 mg y 3 mg y una forma de dosificación única de esmolol comprenderá aproximadamente entre 5 mg y
100 mg.

El Solicitante ha hecho el sorprendente descubrimiento de que la administración de un nitrato orgánico con propiedades vasodilatadoras, como la nitroglicerina, a un paciente en paro cardiaco de forma concurrente con vasopresina y/o un agente adrenérgico o un agente bradicardizante atenúa algunos de los efectos vasoconstrictores de estos últimos agentes sobre el lecho arterial coronario. La administración de un nitrato orgánico sirve para dilatar los vasos coronarios y disminuir la precarga sin un efecto significativo sobre la poscarga cuando se administra de forma concurrente con la composición farmacológica de la presente invención. Así, el uso puede realizarse opcionalmente junto con, y el kit puede comprender de forma opcional, una cantidad de un nitrato orgánico eficaz para incrementar el flujo sanguíneo miocárdico. Preferiblemente, el nitrato orgánico será nitroglicerina y se administrará (o presentará en forma de dosificación única en el kit) a una dosis aproximadamente entre 10 \mug y 300 \mug.

Además de la vasopresina y el agente adrenérgico, el uso se puede realizar junto con, y el kit puede incluir forma de dosificación única de otras sustancias activas con objeto de aumentar la eficacia terapéutica de los agentes activos. Por ejemplo, el uso se puede realizar junto con, y el kit también puede incluir, manitol en una cantidad eficaz para disminuir la hinchazón cerebral, cardiaca, y/o renal, debido a las propiedades osmóticas del manitol. Además, el manitol también puede aumentar la presión sanguínea del paciente. El manitol se puede administrar hasta una dosis total entre aproximadamente 1 g y 100 g, preferiblemente entre 5 g y 50 g.

Un bloqueante de los canales del calcio, como diltiazem, verapamilo, nifedipina, y similares, también puede administrarse opcionalmente junto con los otros agentes activos o ser incluidos en el kit de la presente invención en una cantidad eficaz para inhibir la sobrecarga de calcio. Típicamente, una forma de dosificación única de diltiazem comprendería aproximadamente entre 0,5 mg y 60 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y 20 mg. Una forma de dosificación única de verapamilo comprendería aproximadamente entre 0,5 mg y 60 mg, preferiblemente entre 0,5 mg y 5 mg. Una forma de dosificación única de nifedipina estaría presente en una dosis aproximadamente entre 0,2 mg y 10 mg, preferiblemente entre 0,5 mg y 5 mg.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1a es una representación gráfica de las presiones de perfusión coronaria (CPP) (presión aórtica diastólica menos presión arterial derecha) de cerdos (n=6 por grupo) reanimados a partir de una fibrilación ventricular con 40 \mug/kg de epinefrina sola (EPI), 40 unidades de vasopresina sola (VP), o una combinación de epinefrina y vasopresina (EPI + VP) que ilustra que la combinación de vasopresina + epinefrina lleva a presiones de perfusión coronaria más altas, más rápidamente, y más sostenidas (media \pm SEM) que cualquier agente por separado. Tras 14 minutos de RCP y 10 minutos tras la administración de fármacos, la presión media de perfusión coronaria fue un 50% mayor con vasopresina más epinefrina que con epinefrina sola. El beneficio del enfoque combinado se observa de forma similar tras 1 minuto donde la mayor presión de perfusión se observa con el régimen combinado frente a la vasopresina sola.

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La Figura 1b muestra la aparición más lenta de los efectos de la vasopresina comparada con la epinefrina sola o combinada con vasopresina.

La Figura 2 es una representación gráfica de los resultados de una serie de experimentos llevados a cabo con concentraciones mayores de vasopresina (0,4 unidades/kg) y epinefrina (0,2 mg/kg) en un modelo porcino de fibrilación ventricular empleando una RCP estándar que ilustra que las medianas (cajas = cuartiles superior e inferior, las barras son los valores máximo y mínimo) de los flujos sanguíneos miocárdico y cerebral se incrementaron cerca de un 40% con la combinación de estos agentes cuando se comparaban con cada fármaco por separado.

Descripción detallada de la invención

El paro cardiaco generalmente hace referencia al estado que resulta de la pérdida de una función cardiaca eficaz y de la pérdida de una circulación sanguínea eficaz. Estados específicos tratables con la presente invención incluyen la fibrilación ventricular, caracterizada por contracciones rápidas del músculo cardiaco; la asistolia, caracterizada por la ausencia sustancial de contracciones del corazón; y la disociación electromecánica (EMD), caracterizada por la persistencia de actividad eléctrica en el corazón sin contracciones mecánicas asociadas.

A. Procedimientos de reanimación cardiopulmonar

El kit de la presente invención proporciona un material que embalaje que comprende formas de dosificación única de vasopresina y uno o más agentes adrenérgicos; e instrucciones de uso que indican que dichos agentes son para ser administrados a un paciente sometido a reanimación cardiopulmonar. Los agentes anteriormente mencionados pueden ser empaquetados en forma de dosificación única, individualmente o en combinación. Los agentes activos, cuando se administran durante la inducción activa del transporte y la ventilación pulmonar, actúan para, en el caso de la vasopresina y los agentes adrenérgicos, incrementar la presión sanguínea arterial y aumentar la circulación sanguínea arterial, y en el caso de los agentes bradicardizantes, actúan para disminuir la frecuencia cardiaca y el metabolismo cardiaco. La inducción activa del transporte sanguíneo incluye tanto el transporte de sangre venosa de las extremidades y el abdomen, al tórax y al corazón, así como el transporte de sangre del corazón a los pulmones y al sistema arterial. Tanto la inducción del transporte de sangre como la ventilación pulmonar se consiguen preferiblemente mediante determinados procedimientos de RCP avanzada, como la ACD RCP, como describieron Cohen y col., JAMA, 267, 2916 (1992), y la compresión abdominal interpuesta (IAC), como describieron Neimen, N. Engl. J. Med., 327, 1075 (1992). La inducción del transporte de sangre y la ventilación pulmonar se pueden conseguir, aunque en menor medida, con el masaje cardiaco estándar y las técnicas de RCP. Opcionalmente, se tomarán medidas adicionales para proporcionar ventilación pulmonar, como el empleo de un tubo endotraqueal, la reanimación boca a boca, o similares.

B. Tratamiento farmacológico para pacientes en paro cardiaco

Mientras que el uso de la presente invención puede por sí mismo aumentar la eficacia de la RCP para mejorar de esta forma las posibilidades de supervivencia del paciente cuando se compara con la RCP convencional, la presente invención se basa en el descubrimiento de que el flujo sanguíneo a los órganos vitales (con RCP convencional y en concreto con las técnicas mejoradas de RCP descritas arriba) se puede mejorar más aún administrando la combinación de vasopresina, un agente bradicardizante y/o un agente adrenérgico. También se ha descubierto que la administración de nitratos orgánicos con propiedades vasodilatadoras, como la nitroglicerina, en combinación con las combinaciones de agentes activos de la presente invención, puede atenuar algunos de los intensos efectos vasoconstrictores de los vasopresores exógenos sobre el lecho arterial coronario y mejorar así el flujo sanguíneo miocárdico.

1. Vasopresina

Los fisiólogos y bioquímicos denominan normalmente a la vasopresina hormona antidiurética (ADH), porque disminuye el flujo de orina incrementando la reabsorción de agua en los túbulos contorneados distales y los conductos colectores del riñón. No sólo promueve la retención de agua, sino que en determinadas circunstancias, incrementa la excreción de sodio y cloro. El efecto es una disminución de la osmolaridad de los fluidos extracelulares. Además de sus efectos antidiuréticos, la vasopresina también estimula el músculo liso vascular.

Cuando se compara con la administración de dosis "óptimas" de epinefrina administradas durante la RCP, la administración de vasopresina da como resultado niveles mayores de perfusión miocárdica, mayor perfusión cerebral, y mayores posibilidades de reanimación. Lindner y col., Anesthesia & Analgesia, 72, 427 (1993). Además, cuanto mayor es el nivel de vasopresina en humanos en paro cardiaco, mayores son las posibilidades de supervivencia. Lindner y col., Br. Heart J., 75, 145 (1996). Por el contrario, cuanto mayores son los niveles de catecolaminas endógenas en pacientes en paro cardiaco, peores son las posibilidades de supervivencia. La vasopresina es eficaz como constrictor arterial en condiciones de acidosis severa y la duración de la acción de la vasopresina parece ser 3-4 veces mayor que la de dosis comparables de epinefrina. Lindner y col., Circulation, 91, 215 (1994). La vasopresina se encuentra comercialmente disponible en Park Davis, Morris Plains, New Jersey.

2. Agentes adrenérgicos. a. Agonistas adrenérgicos (simpaticomiméticos de acción directa)

Los agonistas adrenérgicos incrementan la frecuencia cardiaca, mejoran la conducción atrioventricular, e incrementan la fuerza de la contracción del corazón (acción inotrópica positiva). También inducen lipolisis, incrementando así la concentración de ácidos grasos libres en plasma. Estos efectos se consiguen, en parte, a través de la activación del sistema de la adenilciclasa y la mediación del 3', 5'-adenosin monofosfato cíclico (AMP cíclico). Los agonistas adrenérgicos adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, epinefrina, norepinefrina, dopamina, dobutamina, isoproterenol, fenilefrina, metoxamina, y similares. Preferiblemente, el agonista adrenérgico empleado es la epinefrina.

(i) Epinefrina

La epinefrina es el simpaticomimético predominante en la médula adrenal y estimula los receptores adrenérgicos tanto \alpha como \beta. Tanto la estimulación \beta_{1} como la \beta_{2} puede ser concretamente importante en el corazón especialmente inmediatamente después de una descarga de corriente continua. Se libera en estados de estrés y esfuerzo enérgico. En dosis bajas o bajos índices de infusión intravenosa, es posible estimular el corazón y relajar los bronquiolos y al mismo tiempo disminuir la presión sanguínea diastólica. Sin embargo, el efecto vasoconstrictor es mayor que el efecto vasodilatador, de forma que a dosis mayores existe un claro incremento de la resistencia vascular y se pueden dar crisis hipertensivas extremas en caso de sobredosis. La epinefrina es el fármaco de elección en el manejo de las urgencias alérgicas, como la anafilaxis, el edema, y similares. La epinefrina también se emplea para la reanimación de pacientes en paro cardiaco, sin embargo, se cree que la vasoconstricción concomitante crea una carga no deseada sobre el corazón comprometido. Varias empresas comercializan la epinefrina.

b. Agentes simpaticomiméticos indirectos (inhibidores de la fosfodiesterasa)

Los inhibidores de la fosfodiesterasa se han reconocido como potentes fármacos inotrópicos y vasodilatadores. En la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, incrementan el volumen minuto del corazón, disminuyen la presión capilar pulmonar izquierda en cuña, y reducen la resistencia periférica total mejorando el estado de carga del corazón insuficiente. Su potencia al revertir los síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva aguda es bastante similar, o incluso mejor, que el tratamiento con catecolaminas intravenosas y nitroprusiato de sodio. Un inhibidor de la PDE preferido para su uso en el presente procedimiento es la aminofilina. Véase Merck Index (11ª ed.) en la entrada 477. Otros inhibidores de la PDE adecuados los describieron T. A. Fisher y col., Drugs, 44, 928 (1992).

3. Agentes bradicardizantes

Los agentes bradicardizantes disminuyen la frecuencia cardiaca y ayudan en el proceso de reanimación. Concretamente, estos agentes ayudan a disminuir el consumo miocárdico de oxígeno (que se ve incrementado por los agentes adrenérgicos). Los antagonistas de los receptores \beta-adrenérgicos funcionan como agentes bradicardizantes bloqueando los efectos de los agonistas \beta-adrenérgicos en el corazón. Otros agentes bradicardizantes, como la zatebradina, funcionan en parte bloqueando los canales de potasio incluyendo la bomba de sodio / potasio marcapasos de corriente If. Durante un paro cardiaco, estos agentes son particularmente útiles inmediatamente tras el retorno de la circulación espontánea.

a. Zatebradina

La zatebradina en un agente bradicardizante que actúa como bloqueante de la bomba de sodio / potasio marcapasos de corriente If, e inhibe la función del nodo sinusal. Kobinger y col., Eur. J. Pharmacol., 104, 9 (1984). Aunque la zatebradina es un análogo estructural del verapamilo, este fármaco no posee la clásica actividad antagonista de los canales del calcio. Id. En preparaciones de tejido aislado, se ha mostrado que este compuesto produce una marcada acción cronotrópica negativa sin ningún efecto inotrópico negativo. Además, en perros conscientes, la administración de zatebradina da como resultado una disminución de la frecuencia cardiaca con pocos cambios en la presión sanguínea arterial. Id. Esta capacidad de la zatebradina de disminuir selectivamente la frecuencia cardiaca sin producir otras alteraciones hemodinámicas es la que la hace muy útil en el manejo perioperatorio. Riley y col., Anesthesiology, 67, 707 (1987).

4. Nitratos orgánicos

Los nitratos orgánicos actúan fisiológicamente vía el óxido nítrico. Son potentes vasodilatadores que actúan más sobre los lechos venosos o de capacitancia que sobre los lechos arteriales periféricos. Estos agentes también originan una marcada vasodilatación de las arterias y arteriolas coronarias, llevando a un incremento del flujo sanguíneo endocárdico. Los nitratos orgánicos son particularmente eficaces en condiciones de isquemia cardiaca e insuficiencia cardiaca.

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a. Nitroglicerina

La nitroglicerina es un dilatador coronario y un relajante general del músculo liso. Ejerce sus acciones directamente sobre el músculo liso. Dilata preferiblemente venas de capacitancia cuando se comparan con las arterias de resistencia sistémicas. En dosis empleadas para la profilaxis o el alivio de los ataques agudos de angina de pecho, dilata las venas de capacitancia, lo que disminuye el retorno venoso, y las arterias coronarias, los que disminuye la impedancia arterial.

C. Formas de administración

Los fármacos anteriormente mencionados (o “agentes activos”), es decir, vasopresina, agente(s) bradicardizante(s), agente(s) adrenérgico(s) y nitrato(s) orgánico(s), se administran preferiblemente al paciente de forma concurrente o bien tan pronto como sea posible tras el comienzo del procedimiento de RCP avanzada, siendo administrados preferiblemente dentro del intervalo de 0 a 60 minutos tras su comienzo, siendo administrados más preferiblemente de 0 a 10 minutos tras su comienzo. Tanto el comienzo de la RCP como la administración de la combinación de ingredientes activos debería iniciarse lo antes posible tras el paro cardiaco, comenzando la administración de los fármacos preferiblemente dentro de los 10 primero minutos de parada. La administración de la dosis combinada de fármacos se repetirá preferiblemente durante el procedimiento que dure más de 10 minutos, siendo normalmente repetida cada 3 a 10 minutos.

Los fármacos se pueden administrar por cualquier vía que asegure la rápida absorción y paso a la circulación del paciente, administrándose preferiblemente vía parenteral, es decir, por inyección o por infusión, como vía intravenosa, endotraqueal, sublingual, intracardiaca, o por otras vías parenterales. Las inyecciones intravenosas se realizarán normalmente de forma convencional a través de una vena periférica o central. También se puede llevar a cabo una administración endotraqueal y es particularmente adecuada si se ha introducido un tubo endotraqueal con objeto de aumentar la ventilación pulmonar y si el acceso intravenoso no se encuentra disponible de forma inmediata. Dispositivos y procedimientos adecuados para la administración endotraqueal de fármacos de acuerdo con la presente invención se describen en la Patente de Estado Unidos No. 4.693.243. En caso de administración endotraqueal, la dosis totales descritas arriba serán generalmente incrementadas con objeto de compensar las ineficiencias de tal vía de administración. Las dosis se incrementarán normalmente entre dos y tres veces.

Los fármacos se administrarán preferiblemente juntos en una dosis única o bolo, pero también se podrían administrar al paciente de forma independiente y/o de forma secuencial. Además, la dosis total deseada de cada uno de los fármacos se puede administrar en dos o más bolos separados.

1. Formas de dosificación

Los fármacos anteriormente mencionados se pueden formular para su administración a pacientes humanos en paro cardiaco en una o más formas de dosificación únicas comprendiendo una cantidad eficaz de vasopresina, agente bradicardizante, y/o agente adrenérgico, comprendiendo además, de forma opcional, un nitrato orgánico, manitol y/o un bloqueante de los canales del calcio, en combinación con un vehículo líquido farmacológicamente aceptable, como agua destilada, soluciones salinas fisiológicas como salino normal, tampones, y similares. Tales formas de dosificación incluirán típicamente un conservante farmacológicamente aceptable, y pueden incluir otros componentes empleados frecuentemente en soluciones adecuadas para su administración intravenosa y/o endotraqueal como agentes tensioactivos no tóxicos.

Se pueden formular formas de dosificación únicas que comprenden los agentes activos de forma que liberen una dosis única o múltiples dosis de fármacos vía parenteral, mediante inyección o infusión. Tales formas de dosificación incluyen botellas, ampollas, bolsas de plástico o jeringuillas precargadas. Los procedimientos para preparar tales composiciones farmacológicas y forma de dosificación únicas son bien conocidas en la profesión y están descritas con más detalle en varias fuentes incluyendo, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 15ª Edición, Mack Publishing, Easton, Pennsylvania (1980).

Entre las formas de dosificación única adecuadas para su inyección o infusión se pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas o acuoso-alcohólicas concentradas estériles adaptadas para la dilución improvisada para producir soluciones o dispersiones estériles inyectables o para infundir. En todos los casos, la forma de dosificación final ha de ser estéril, fluida y estable en las condiciones de elaboración y almacenamiento. El vehículo líquido puede ser un solvente o un medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, una proporción mayoritaria de agua en combinación con etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres del glicerol no tóxicos, lípidos (por ejemplo, dimiristoil fosfatidil colina) y mezclas adecuadas de los mismos. La correcta fluidez se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, manteniendo el tamaño requerido de la partícula en el caso de la dispersión o empleando agentes tensioactivos no tóxicos. El correcto pH se puede mantener con una variedad de distintos tampones, por ejemplo, citrato o acetato. Las soluciones inyectables o para infundir estériles se preparan incorporando la vasopresina, el agente bradicardizante, el nitrato orgánico y/o un agonista adrenérgico en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios de los otros agentes mencionados arriba, y tal como se requiere, seguido de esterilización por filtrado.

2. Dosis

La dosis de vasopresina, agente bradicardizante, agente adrenérgico y nitrato orgánico a ser utilizada para el uso o el kit de la presente invención se puede variar ampliamente, de acuerdo con el peso, la edad y el estado del paciente. Sin embargo, se prefiere que la vasopresina sea administrada en una dosis de entre aproximadamente 10 unidades y 120 unidades y que el agente adrenérgico si, por ejemplo, va a ser la epinefrina, sea administrado en una dosis de aproximadamente entre 0,25 mg y 2,0 mg (es decir, cantidad total dada al paciente en un momento puntual durante el procedimiento; la administración se puede repetir en momentos puntuales sucesivos como se describe más adelante).

Se prefiere además que el agente bradicardizante, si, por ejemplo, va a ser zatebradina, sea administrado en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y 150 mg. Si el agente bradicardizante que se va a administrar va a ser un bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos, por ejemplo, propanolol, se prefiere que sea administrado en una dosis de entre aproximadamente 0,25 mg y 3 mg, o si el bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos va a ser esmolol se administra preferiblemente en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y 100 mg. Si se va a administrar un nitrato orgánico, por ejemplo nitroglicerina, se prefiere que sea administrado en una dosis de entre aproximadamente 10 \mug y 300 \mug. Lo más preferible es que la vasopresina se administre en una dosis de entre aproximadamente 10 unidades y 50 unidades y que la epinefrina se administre en una dosis entre aproximadamente 0,75 mg y 1,25 mg. Los intervalos de dosis arriba mencionados son los preferidos para adultos y se reducirían algo para su administración en niños.

La invención se describirá más adelante utilizando como referencia los siguientes ejemplos detallados.

Ejemplo 1

Los Solicitantes creen que la administración concurrente de un agonista adrenérgico junto con vasopresina puede ayudar a restaurar la función del nodo sinusal y/o aumentar la contractilidad cardiaca tras la cardioversión. Además, puesto que la vasopresina es más eficaz en acidosis y su acción es más prolongada, los Solicitantes creen que puede ser mejor para ayudar a restaurar la perfusión miocárdica antes de la cardioversión. Esta hipótesis se ensayó comparando los efectos de la epinefrina (EPI) ( 40 \mug/kg) frente a la vasopresina (VP) (0,3 unidades/kg) sola o en combinación.

1. Materiales y procedimientos a. Preparación de los cerdos

Cerdos de granja domésticos hembra y sanos (28-33 kg) se mantuvieron en ayunas toda la noche y anestesiaron con pentobarbital (20 mg/kg en bolo IV seguido de la infusión IV de 2,5 mg/kg/h) vía una vena de la oreja. Una vez anestesiados, los cerdos se colocaron en decubito supino y se intubaron empleando la técnica estándar de intubación endotraqueal. Fueron ventilados durante la fase de preparación del experimento y tras el retorno de la circulación espontánea al final del experimento con un ventilador mecánico (modelo 607, Harvard Apparatus Co., Inc., Dover, MA). El volumen tidal se ajustó en 400 cc y se emitieron entre 11 y 15 respiraciones por minuto con un suplemento de oxígeno de 2 litros/minuto. Se administrará una solución salina normal vía intravenosa a lo largo del periodo de preparación y el de estudio empleando una bomba de infusión (Flo-Gard 6201, Baxter Healthcare, Deerfield, IL).

La fase de preparación, que incluye la canulación de las dos arterias femorales y la vena yugular derecha, así como la calibración de todos los instrumentos, lleva aproximadamente 2 horas. Una vez que se obtenido el acceso venoso, los animales recibieron una solución salina normal a aproximadamente 300-400 ml/hr para mantener la presiones diastólicas atriales derechas en 3-5 mm Hg. Los gases en sangre arterial se analizaron cada 30 minutos para asegurar un correcto equilibrio ácido-base y estado de oxigenación. Las presiones sanguíneas del ventrículo izquierdo y del arco aórtico ascendente se monitorizaron empleando un único catéter con un micromanómetro de alta fidelidad (Millar, Houston, TX). Este catéter aórtico-ventricular posee una luz para la inyección de microesferas radiomarcadas y se posicionó, bajo control fluoroscópico, 15 minutos antes de iniciar la VP. Las presiones atriales derechas se monitorizaron empleando un catéter con un micromanómetro (Millar) insertado dentro de una vaina en la vena yugular derecha. Los catéteres con micromanómetros se calibraron a presión atmosférica inmediatamente antes de insertarlos en los cerdos.

Un catéter bipolar 5 French (Daig, Inc., Minnetonka, Minnesota), empleado para inducir fibrilación ventricular (VF) con corriente alterna a 7 voltios y 60 Hz, se insertó a través de una segunda vaina en la vena yugular derecha y se posicionó bajo control fluoroscópico en el apex ventricular derecho. Para la extracción de muestras de sangre de referencia para medir el flujo de sangre a los órganos, se introdujo un catéter 7F por la arteria femoral hasta el arco aórtico. La temperatura corporal se monitorizó de forma continua a través de una sonda rectal (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, Ohio). La temperatura corporal central se mantuvo entre 36,5 y 38,5 ºC empleando una placa de calentamiento. Cinco minutos antes de la inducción de VF, se administraron 5000 U de heparina sódica intravenosa.

2. Experimento

Con 6 cerdos/grupo, empleando el protocolo descrito arriba, las presiones de perfusión coronaria (CPP) (presión aórtica diastólica menos presión arterial derecha) se pueden ver en la Figura 1. La combinación de vasopresina + epinefrina lleva a unas presiones de perfusión coronaria mayores y más rápidamente que cualquier agente por separado (Figura 1). En una serie independiente de experimentos con concentraciones mayores de vasopresina (0,4 unidades/kg) y epinefrina (0,2 mg/kg) en un modelo porcino de fibrilación ventricular empleando RCP estándar, los flujo sanguíneos miocárdico y cerebral se incrementaron en cerca de un 40% con la combinación de estos agentes cuando se comparaban con cada fármaco por separado (Figura 2).

Ejemplo 2 Tratamiento combinado con vasopresina/nitroglicerina

Los Solicitantes han estudiado los efectos de la combinación del tratamiento con vasopresina con el tratamiento con nitroglicerina en un modelo porcino de fibrilación ventricular empleando RCP estándar. En este protocolo, en el que los materiales y procedimientos fueron como se describieron en el Ejemplo 1, había 7 cerdos/grupo y se empleó un dispositivo automático para realizar la RCP estándar. Lindner y col., Circulation, 88, 1254 (1993). Las microesferas radiomarcadas se emplearon para medir el flujo sanguíneo miocárdico durante la fibrilación ventricular antes del tratamiento farmacológico y 90 segundos tras la administración de fármacos. Tras 3 minutos de fibrilación ventricular y 2 minutos de RCP estándar, el flujo sanguíneo miocárdico regional era 18,5 ml/min/100 g en el epicardio y 11 ml/min/100 g en el endocardio. Tras 10 minutos de fibrilación ventricular, y 7 minutos de RCP estándar se administró vasopresina (0,4 unidades/kg) \pm nitroglicerina (5 \mug/kg) y se midió de nuevo el flujo sanguíneo. Aunque no se observaron diferencias en el flujo sanguíneo miocárdico total, hubo un incremento significativo en el flujo sanguíneo endocárdico cuando se empleaba nitroglicerina. El flujo sanguíneo endocárdico es el que se encuentra más implicado en la RCP y que se beneficia de esta combinación de fármacos.

Ejemplo 3 Tratamiento combinado con epinefrina/zatebradina 1. Resumen

Este estudio se diseñó para valorar cómo una combinación de epinefrina con zatebradina, o bien esmolol o bien un placebo, administrada durante la RCP afecta a las variables hemodinámicas y la perfusión miocárdica durante el periodo postreanimación en cerdos. La administración de zatebradina dio como resultado una disminución significativa tanto de la frecuencia cardiaca como del número de contracciones ventriculares prematuras, y mejoró la contractilidad miocárdica. Por el contrario, el esmolol tuvo un efecto inotrópico negativo significativo incluso a una dosis que sólo llevó a una moderada disminución de la frecuencia cardiaca.

2. Materiales y procedimientos a. Preparación quirúrgica y determinaciones

Este estudio se llevó a cabo en veintiún cerdos domésticos macho de 12 a 14 semanas, con un peso entre 23 y 30 kg. Los animales se mantuvieron en ayunas toda la noche con libre acceso al agua. Tras una medicación previa con azaperona (4 mg/kg IM) y atropina (0,1 mg/kg IM) 30 minutos antes de la cirugía, se indujo la anestesia con pentobarbital sódico (15 mg/kg) inyectado en una vena de la oreja. Los cerdos se situaron entonces en decubito supino, y sus tráqueas fueron intubadas durante la respiración espontánea.

La ventilación con volumen controlado (Servo 900, Siemens, Erlangen, Germany) se realizó con un 65% de óxido nitroso en el oxígeno a 20 respiraciones/minuto, con un volumen tidal ajustado para mantener normocapnia. La analgesia se consiguió con una dosis en bolo de buprenorfina (0,015 mg/kg) y la anestesia se mantuvo con una infusión continua de pentobarbital (0,4 mg/kg/h). La relajación muscular se consiguió inyectando 10 mg de alcuronio tras la intubación y se administró, a continuación, en función de la necesidad. Se utilizó una señal de ECG estándar para registrar la frecuencia cardiaca y el número de contracciones ventriculares prematuras. Se emplearon múltiples catéteres para la monitorización hemodinámica.

El volumen minuto del corazón, el volumen diastólico final del ventrículo derecho, y la fracción de eyección del ventrículo derecho se determinaron por la técnica de la termodilución (5 ml de salino helado en el atrio derecho) antes de la parada y a los 5, 15, 30, 60 y 180 minutos tras ROSC. Se colocó un catéter con un micromanómetro (Micro-Tip Pc-350, Millar, Houston, TX) en el ventrículo izquierdo a través de la arteria carótida izquierda para la determinación de la presión intraventricular. La presión ventricular izquierda sistólica y diastólica final, el índice de desarrollo de la presión ventricular izquierda (dP/dt), y la deflexión negativa de esta curva como una medida de la relajación del ventrículo izquierdo (-dP/dt) se evaluaron antes de la parada y a los 5, 15, 30, 60 y 180 tras ROSC. Además, la relación entre (dP/dt) y la presión sistólica del ventrículo izquierdo ha mostrado ser independiente d la precarga y la poscarga, y por lo tanto sus valores también han sido calculados. Nejad y col., Cardiovasc. Res., 5, 15 (1971).

Todos los catéteres rellenos de salino se lavaron con salino normal que contenía 5 U de heparina/ml a un índice de 3 ml/h (Intraflo II. Abbott Laboratories. North Chicago. Il). Empleando microesferas radiomarcadas, se midió el flujo sanguíneo miocárdico antes de la parada y a los 5, 15, 30 y 180 minutos tras ROSC como describieron anteriormente Heyman y col., en Progr. Cardiovasc. Dis., 20, 55 (1977). Las microesferas (New England Nuclear, Dreieich, Germany, diámetro medio 15 \pm 1,5 \mum) se marcaron con ^{141}Cerio, ^{95}Niobio, ^{103}Rutenio, ^{45}Escandio, y ^{35}Estroncio. Cada vial de microesferas se colocó en un baño de agua y se sometió a una vibración ultrasónica durante 3 minutos antes de su inyección. Aproximadamente 5+105 microesferas diluidas en 10 ml de salino se inyectaron inmediatamente en el ventrículo izquierdo. Lidner y col., Am. J. Emeng. Med., 9, 27 (1991). Tras finalizar la cirugía y antes de inducir la parada, se administraron 5000 U de heparina intravenosa para prevenir la formación de coágulos intracardiacos.

3. Protocolo experimental

Quince minutos antes del paro cardiaco, se detuvo la infusión de pentobarbital, se incrementó la FiO_{2} en 1,0 y se administraron 0,3 mg de buprenorfina intravenosa. Antes de inducir la parada cardiocirculatoria, se midieron los parámetros hemodinámicos y la perfusión miocárdica. Se indujo la fibrilación ventricular con una corriente alternativa de 60 V a 50 Hz aplicada al tórax a través de dos electrodos de aguja subcutáneos. La ventilación se detuvo en este punto.

Tras 4 minutos de paro cardiaco no tratada, se realizó la RCP manual externa, y se retomó la ventilación mecánica con oxígeno al 100% empleando idénticos parámetros de ventilación que antes del paro cardiaco. El índice de compresiones cardiacas era de 80 por minuto. Tras 3 minutos de RCP, los animales se designaron aleatoriamente para recibir una combinación de 45 \mug/kg de epinefrina y o bien (a) 0,5 mg/kg de zatebradina (n=7), (b) 1 mg/kg de esmolol (n=7) o (c) un placebo (n=7). Cada fármaco se administró por separado a través del catéter de la vena central a lo largo de un periodo de 5 segundos, y todos los investigadores eran ciegos para los fármacos. La dosis de 0,5 mg/kg de zatebradina se eligió de acuerdo con protocolos de estudios de animales de experimentación. Véase, por ejemplo, Riely y col., Anesthesiology, 67, 707 (1987). La dosis de 1 mg/kg de esmolol se eligió de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento perioperatorio en pacientes. Opie y col., "Beta-blocking agents" en Drugs for the Heart, Opie LH(ed), Saunders, Philadelphia, PA, pp 1-30 (1995).

Tras cinco minutos de RCP (es decir, 2 minutos tras la administración de fármacos), se administraron inicialmente tres descargas ajustando la energía en 3, 4 y 6 J/kg, respectivamente para restaurar la circulación espontánea. Cuando la fibrilación ventricular persistía, se administraba epinefrina a la misma dosis a la que se administró inicialmente, y la RCP se retomó durante 90 segundos más. A continuación, se aplicaron 3 descargas ajustando la energía en 6 J/kg. ROSC se definió como actividad eléctrica coordinada con una presión arterial media > 50 mm Hg durante al menos 5 minutos. Se empleó el ANOVA de Kruskal-Wallis para determinar las diferencias entre los 3 grupos. Se consideró que la significación estadística estaría al nivel de P> 0,05.

4. Resultados

Las variables hemodinámicas previas a la parada no fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos. Durante la RCP, tras la administración de una combinación de epinefrina, y o bien zatebradina, esmolol o un placebo, la presión de perfusión coronaria fue de 29\pm4 mm Hg, 26\pm2, 24\pm4 mm Hg, respectivamente.

Tras la RCP, la desfibrilación dio lugar a ROSC en todos los animales. Ningún animal desarrolló asistolia o actividad eléctrica sin pulso. No hubo diferencias significativas en el número de descargas/animal hasta ROSC, y se observó el número total de descargas/animal entre los grupos. Durante los 5 primeros minutos de ROSC, el número total de contracciones ventriculares prematuras en el grupo de la zatebradina (66\pm30) fue significativamente menor en comparación con el grupo del esmolol (309\pm81) (P<0,05) y el grupo placebo (P<0,05) (251\pm61).

a. Variables hemodinámicas

Como se muestra en la Tabla 1, aquí abajo, la zatebradina causó una disminución significativa de la frecuencia cardiaca durante toda la fase postreanimación en comparación con el grupo del esmolol y el grupo placebo. A los 5 minutos tras ROSC, la administración de esmolol causó una reducción significativa del volumen minuto cardiaco en comparación con el grupo de la zatebradina (P<0,05), y el grupo placebo (P<0,01), y un incremento significativo de la presión atrial derecha en comparación con el grupo de la zatebradina (P<0,05), y el grupo placebo (P<0,05). A los 5 minutos tras ROSC, el índice máximo de desarrollo de la presión ventricular izquierda (dP/dt) y el índice de deflexión negativa de Dp/dt (-dP/dt) en el grupo de la zatebradina fueron significativamente mayores (P<0,05) en comparación con el grupo del esmolol y dP/dt fue significativamente menor en comparación con el grupo placebo. Además, a los 5 minutos tras ROSC, la relación entre dP/dt y la presión sistólica ventricular izquierda en el grupo placebo fue significativamente mayor en comparación con el grupo de la zatebradina (P<0,05), y el grupo del esmolol (P<0,01); y la relación entre dP/dt y la presión sistólica ventricular izquierda en el grupo de la zatebradina fue significativamente mayor (P<0,01) en comparación con el grupo del esmolol. Todas las demás variables hemodinámicas no fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos durante el periodo de observación (Tabla 1).

A los 5, 15 y 60 minutos tras ROSC en el grupo de la zatebradina, el volumen sistólico fue significativamente mayor en comparación con el grupo placebo (P<0,01 a los 5 y 60 minutos tras ROSC, P<0,001 a los 15 minutos tras ROSC). A los 5 y 15 minutos tras ROSC en el grupo de la zatebradina, el volumen sistólico fue significativamente mayor en comparación con el grupo de esmolol (P<0,001). A los 5, 15 y 30 minutos tras ROSC, el volumen diastólico final del ventrículo derecho en el grupo placebo fue significativamente mayor (P<0,05) en comparación con el grupo del esmolol y a los 5 minutos tras ROSC el volumen diastólico final del ventrículo derecho en el grupo placebo fue significativamente mayor (P<0,05) en comparación con el grupo de la zatebradina. A los 5 minutos tras ROSC, la fracción de eyección del ventrículo derecho en el grupo de la zatebradina fue significativamente mayor en comparación con el grupo del esmolol y el placebo (P<0,001); y a los 15, 30 y 60 minutos tras ROSC, la fracción de eyección del ventrículo derecho en el grupo de la zatebradina fue significativamente mayor en comparación con el grupo placebo (P<0,05 a los 15 y 30 minutos tras ROSC, P<0,01 a los 60 minutos tras ROSC). A los 30 y 60 minutos tras ROSC, la fracción de eyección del ventrículo derecho en el grupo del esmolol fue significativamente mayor en comparación con el grupo placebo (P<0,05 a los 30 minutos tras ROSC, P<0,01 a los 60 minutos tras ROSC) (Tabla 1).

TABLA 1 Variables hemodinámicas previas a la parada y durante la fase postreanimación

Parámetro	Grupo	Pre-parada	Fase Postreanimación
			5 min	15 min	30 min	60 min	180 min
HR (min^{-1})	Zatebradina	106\pm3	144\pm7^{+++}	106\pm9^{++}	83\pm5^{+++}	80\pm3^{+++}	80\pm3^{++}
	Esmolol	109\pm8	199\pm14**	177\pm10**	138\pm6***	138\pm9***	118\pm8**
	Placebo	108\pm4	223\pm8	161\pm15	134\pm11	139\pm11	11\pm8
MAP (mm Hg)	Zatebradina	117\pm3	107\pm3	72\pm2	74\pm4	82\pm4	91\pm4
	Esmolol	112\pm4	96\pm13	83\pm8	89\pm6	103\pm5*	107\pm4
	Placebo	105\pm4	102\pm4	64\pm6	78\pm7	94\pm5	98\pm6
MPAP (mm Hg)	Zatebradina	11\pm2	15\pm2	10\pm1	9\pm1	9\pm1	10\pm1
	Esmolol	9\pm1	17\pm3	10\pm1	10\pm1	9\pm1	9\pm1
	Placebo	13\pm1	22\pm2	11\pm1	11\pm1	12\pm1	11\pm1
CO (L/min)	Zatebradina	4,1\pm0,3	6,4\pm0,3	3,8\pm0,4	2,7\pm0,2	2,9\pm0,2	2,9\pm0,3
	Esmolol	3,9\pm0,3	4,9\pm0,7*	4,1\pm0,3	3,7\pm0,3	4,4\pm0,3*	3,6\pm0,3
	Placebo	3,8\pm0,3	7,4\pm0,4^{\alm{2}}	3,9\pm0,6	3,6\pm0,5	3,6\pm0,5	3,6\pm0,3
RAP (mm Hg)	Zatebradina	4\pm0	4\pm0	4\pm0	4\pm0	4\pm0	4\pm0
	Esmolol	5\pm0	7\pm1*	5\pm0	4\pm0	4\pm0	4\pm0
	Placebo	5\pm0	5\pm1^{\alm{1}}	5\pm1	5\pm1	5\pm0	5\pm0
LVEDP (mm Hg)	Zatebradina	5\pm1	6\pm1	4\pm0	4\pm1	3\pm1	3\pm1
	Esmolol	4\pm1	8\pm3	6\pm2	5\pm1	4\pm1	5\pm1
	Placebo	4\pm0	5\pm2	5\pm1	4\pm1	5\pm0	4\pm0
LVP (mm Hg)	Zatebradina	152\pm3	146\pm7	107\pm5	110\pm4	118\pm5	126\pm5
	Esmolol	148\pm3	131\pm13	114\pm10	120\pm7	134\pm6	141\pm4
	Placebo	144\pm5	156\pm4	101\pm8	114\pm8	130\pm5	135\pm5
DP/DT (mm Hgs^{-1})	Zatebradina	2124\pm107	7886\pm810^{+}	3579\pm609	2453\pm312	2391\pm213	2036\pm100
	Esmolol	1970\pm104	4874\pm762*	2337\pm332	2014\pm156	2213\pm206	2043\pm167
	Placebo	2170\pm133	10569\pm696^{\alm{3}}	2404\pm519	2029\pm315	2168\pm284	1976\pm131
-DP/DT (mm Hg^{-1})	Zatebradina	2931\pm115	4320\pm267	2416\pm178	2223\pm244	2466\pm240	2944\pm157
	Esmolol	2634\pm182	2874\pm544*	2486\pm293	2500\pm160	2975\pm105	3064\pm104
	Placebo	2553\pm277	4336\pm301^{\alm{1}}	2063\pm433	2269\pm330	2533\pm296	2440\pm224^{\alm{1}}
DP/PT/LVP (s^{-1})	Zatebradina	14\pm1	54\pm4^{+}	33\pm5^{+}	22\pm3	20\pm2	16\pm1
	Esmolol	13\pm1	36\pm4**	20\pm1*	17\pm1	16\pm1	14\pm1
	Placebo	15\pm1	67\pm4^{\alm{3}}	22\pm4	18\pm2	17\pm2	16\pm1
SV (mL)	Zatebradina	38\pm3	44\pm1^{++}	36\pm2^{+++}	32\pm3	36\pm2^{++}	36\pm3
	Esmolol	35\pm3	25\pm3***	23\pm2***	27\pm2	32\pm1	31\pm3
	Placebo	39\pm3	33\pm2^{\alm{2}}	23\pm2	26\pm2	26\pm2^{\alm{1}}	32\pm2

TABLA 1 (continuación)

Parámetro	Grupo	Pre-parada	Fase Postreanimación
			5 min	15 min	30 min	60 min	180 min
RVEDV (ml)	Zatebradina	91\pm8	94\pm8^{+}	93\pm7	91\pm6	94\pm7	99\pm9
	Esmolol	80\pm6	87\pm8	76\pm5	74\pm4	82\pm4	85\pm9
	Placebo	92\pm7	121\pm6^{\alm{1}}	97\pm6^{\alm{1}}	103\pm9^{\alm{1}}	100\pm9	110\pm9
RVEF (%)	Zatebradina	42\pm1	49\pm4^{+++}	39\pm3^{+}	36\pm3^{+}	39\pm3^{++}	38\pm4
	Esmolol	44\pm2	29\pm2***	31\pm3	37\pm4	39\pm3	37\pm4
	Placebo	41\pm3	29\pm2	25\pm3	25\pm3^{\alm{1}}	26\pm1^{\alm{2}}	31\pm4

Tabla 1 - Leyenda

Los datos son la media \pm SEM. HR = frecuencia cardiaca; MAP = presión arterial media; MPAP = presión arterial pulmonar media; CO = volumen minuto cardiaco; RAP = presión atrial derecha; LVEDP = presión diastólica final del ventrículo izquierdo; LVP = presión sistólica del ventrículo izquierdo; DP/DT = índice máximo de desarrollo de la presión en el ventrículo izquierdo; - DP/DT = deflexión negativa de DP/DT; DP/DT/LVP = relación entre el desarrollo de la presión del ventrículo izquierdo y la presión simultánea en el ventrículo izquierdo; SV = volumen sistólico; RVEDV = presión diastólica final del ventrículo derecho; RVEF = fracción de eyección del ventrículo derecho; *P<0,05 grupo del esmolol frente al de zatebradina; **P<0,01 grupo del esmolol frente al de zatebradina; ***P<0,001 grupo del esmolol frente al de zatebradina; +P<0,05 grupo de la zatebradina frente al del placebo; ++P<0,01 grupo de la zatebradina frente al del placebo; +++P<0,001 grupo de la zatebradina frente al del placebo; #P<0,05 grupo placebo frente al del esmolol;

\alm{2}

P<0,01 grupo placebo frente al del esmolol;

\alm{3}

P<0,001 grupo placebo frente al del esmolol en el mismo momento de la observación. b. Flujo sanguíneo miocárdico

Los valores basales del flujo sanguíneo miocárdico no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Durante la fase postreanimación, no hubo diferencias significativas en el flujo sanguíneo miocárdico del ventrículo izquierdo entre el grupo de la zatebradina y el del placebo. Por el contrario, el flujo sanguíneo miocárdico del ventrículo izquierdo, el flujo sanguíneo epicárdico, y el flujo sanguíneo endocárdico en el grupo del esmolol fueron significativamente menores (P<0,05) (5,6\pm0,8, 6,4\pm0,5, 4,9\pm0,8, respectivamente) en comparación con el grupo placebo (11,1\pm2,1, 12,5\pm2,3, 9,9\pm1,5, respectivamente) a los 5 minutos tras ROSC. En el mismo punto de observación, la relación perfusión endocárdica/epicárdica del grupo de la zatebradina (1,0\pm0,06) fue significativamente mayor en comparación con el grupo del esmolol (0,74\pm0,06) (P<0,05) y el placebo (0,83\pm0,05) (P<0,05). Además, a los 5 minutos después de ROSC, la relación flujo sanguíneo endocárdico/frecuencia cardiaca en el grupo de la zatebradina y el placebo fueron significativamente mayores que en el grupo del esmolol (P<0,01 zatebradina frente a esmolol; P<0,05 placebo frente a esmolol). A los 15 minutos tras ROSC, la relación flujo sanguíneo endocárdico/frecuencia cardiaca en el grupo de la zatebradina fue significativamente mayor (5,4\pm0,6ml/100g/min/latido) en comparación con el grupo del esmolol (2,3\pm0,4) (P<0,01) y el grupo placebo (4,3\pm0,6) (P<0,01).

Mientras que solamente se han descrito y mostrado a modo de ilustración ciertas formas de realización preferidas, aparecerán muchas modificaciones para los expertos en la materia y, por lo tanto, se desea que se entienda que éstas tienen por objeto cubrir todas aquellas modificaciones que se incluyen dentro del alcance de esta invención.

Claims (35)

1. El uso de vasopresina para fabricar un medicamento para el tratamiento del paro cardiaco junto con uno o más agentes adrenérgicos, cuando se administra a un paciente sometido a reanimación cardiopulmonar.

2. El uso de la reivindicación 1 en el que el agente adrenérgico es un agonista adrenérgico.

3. El uso de la reivindicación 2 en el que el agonista adrenérgico se selecciona dentro del grupo que consiste en epinefrina, dopamina, norepinefrina, isoproterenol, fenilefrina, dobutamina y metoxamina, o una combinación de los mismos.

4. El uso de la reivindicación 3 en el que el agonista adrenérgico es la epinefrina.

5. El uso de la reivindicación 1 en el que el agente adrenérgico es un inhibidor de la PDE.

6. El uso de la reivindicación 5 en el que el inhibidor de la PDE es la aminofilina.

7. El uso de la reivindicación 1, dicho uso combinado además con un agente bradicardizante.

8. El uso de la reivindicación 7 en la que el agente bradicardizante es zatebradina, tedisamil, falipamil, mixidina alinidina o un bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos.

9. El uso de la reivindicación 8 en el que el agente bradicardizante es la zatebradina.

10. El uso de la reivindicación 1 ó 7, dicho uso combinado además con un nitrato orgánico.

11. El uso de la reivindicación 10 en el que el nitrato orgánico es la nitroglicerina.

12. El uso de las reivindicaciones 1, 7 ó 10, dicho uso combinado además con manitol.

13. El uso de las reivindicaciones 1, 7, 10 ó 12, que comprende además un bloqueante de los canales del calcio presente en una cantidad eficaz para inhibir la sobrecarga de calcio.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el bloqueante de los canales del calcio es diltiazem, verapamilo o nifedipina.

15. Un kit para el tratamiento del paro cardiaco que comprende un material de embalaje que contiene una primera cantidad de vasopresina, y una segunda cantidad de uno o más agentes adrenérgicos, siendo cada una de estas cantidades eficaz para incrementar la presión sanguínea arterial de forma que aumente el flujo de sangre al cerebro y al corazón; e instrucciones de uso que indican que dicha vasopresina y dichos agentes adrenérgicos son para ser administrados a un paciente sometido a reanimación cardiopulmonar.

16. El kit de la reivindicación 15 en el que dichas primera y segunda cantidades son empaquetadas de forma combinada.

17. El kit de la reivindicación 15 en el que dichas primera y segunda cantidades son empaquetadas por separado.

18. El kit de la reivindicación 15 en el que dicha primera cantidad de vasopresina comprende una forma de dosificación única entre aproximadamente 10 unidades y 120 unidades de vasopresina.

19. El kit de la reivindicación 15 en el que el agente adrenérgico es un agonista adrenérgico.

20. El kit de la reivindicación 19 en el que el agonista adrenérgico se selecciona dentro del grupo que consiste en epinefrina, dopamina, norepinefrina, isoproterenol, fenilefrina, dobutamina y metoxamina, o una combinación de los mismos.

21. El kit de la reivindicación 20 en el que el agonista adrenérgico comprende una forma de dosificación única entre aproximadamente 0,25 mg y 3,0 mg de epinefrina.

22. El kit de la reivindicación 15 en el que el agente adrenérgico es un inhibidor de la PDE.

23. El kit de la reivindicación 22 en el que el inhibidor de la PDE es la aminofilina.

24. El kit de la reivindicación 15 que comprende además una tercera cantidad de un agente bradicardizante eficaz para disminuir la frecuencia cardiaca.

\newpage

25. El kit de la reivindicación 24 en el que dichas primera, segunda y tercera cantidades son empaquetadas de forma combinada.

26. El kit de la reivindicación 24 en el que dichas primera, segunda y tercera cantidades son empaquetadas por separado.

27. El kit de la reivindicación 24 en el que el agente bradicardizante es zatebradina, tedisamil, falipamil, mixidina alinidina o un bloqueante de los receptores \beta-adrenérgicos.

28. El kit de la reivindicación 27 en el que el agente bradicardizante es zatebradina y está presente en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y 150 mg.

29. El kit de las reivindicaciones 15 ó 24, que comprende además un nitrato orgánico con actividad vasodilatadora presente en una cantidad eficaz para incrementar el flujo sanguíneo miocárdico.

30. El kit de la reivindicación 29 en el que el vasodilatador es nitroglicerina.

31. El kit de la reivindicación 30, que comprende una forma de dosificación única de entre aproximadamente 10 \mug y 300 \mug de nitroglicerina.

32. El kit de las reivindicaciones 15, 24 ó 29, que comprende además manitol en una cantidad eficaz para inhibir el edema cuando se administra al paciente.

33. El kit de la reivindicación 32, comprendiendo una forma de dosificación unitaria de entre aproximadamente 5 g y 50 g de manitol.

34. El kit de las reivindicaciones 15, 24, 29 ó 32, que comprende además un bloqueante de los canales del calcio presente en una cantidad eficaz para inhibir la sobrecarga de calcio en dicho paciente.

35. El kit de la reivindicación 34, en el que el bloqueante de los canales del calcio es diltiazem, verapamilo o nifedipina.