ES2200218T3 - Nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticos que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticos que los contienen.

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ES2200218T3
ES2200218T3 ES97953948T ES97953948T ES2200218T3 ES 2200218 T3 ES2200218 T3 ES 2200218T3 ES 97953948 T ES97953948 T ES 97953948T ES 97953948 T ES97953948 T ES 97953948T ES 2200218 T3 ES2200218 T3 ES 2200218T3
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Marco Baroni
Rosanna Cardamone
Jacqueline Fournier
Umberto Guzzi
Alessandra Ielmini
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Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) PARA LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEURONALES Y CEREBRALES. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I''), SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Description

Nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención hace referencia a nuevos derivados de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropirinas, a un procedimiento para su preparación y a unas composiciones farmacéuticas que los contienen.
EP-0 458 696 describe la utilización de una 1-(2-naftiletil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos cerebrales y neuronales.
WO 91/08200 describe unos derivados de la tetrahidropiridina con actividad protectora frente a las perturbaciones originadas por los estados hipóxidos/isquémicos.
WO 93/11107 describe determinadas cetonas utilizadas como intermediarios para la preparación de los correspondientes alcoholes.
D.I. Schuster y otros, J. Med. Chem. 19.93, 36, 3923-3928 describen un estudio de receptología de una serie N-(1-arilpropionil)-4-aril-1,2,3,6-tetrahidropirinas frente a receptores \sigma, especialmente los receptores \sigma cerebrales así como su utilización potencial como antipsicóticos.
Se ha descubierto ahora que determinadas benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas ejercen una acción neurotrópica sobre el sistema nervioso parecida a la del factor de crecimiento nervioso (NGF del inglés Nerve Growth Factor) y pueden restablecer el funcionamiento de células dañadas o que presenten anomalías en sus funciones fisiológicas.
La presente invención se refiere, pues, de acuerdo con uno de sus aspectos, a la utilización de los compuestos de fórmula (I)
1
en la que:
R_{1},
representa un halógeno, un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcoxilo;
R_{2},
representa un (C_{1}-C_{6})alquilo, un (C_{1}-C_{6})alcoxilo, un halógeno, un grupo CF_{3}, un hidroxi o un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7}) cicloalquilo, unfenilo, fenoxi, fenilmetilo, feniletilo, pudiendo dicho grupo ser mono o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{3},
representa el hidrógeno, un (C_{1}-C_{6})alquilo, un (C_{1}-C_{6})alcoxilo, un halógeno, un grupo CF_{3}, un hidroxi.
así como de sus sales y solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, son compuestos nuevos y constituyen un aspecto ulterior de la presente invención. Las sales de amonio preferentes son las de fórmula (I')
2
donde X- a un anión farmacéuticamente aceptable, siendo Alk de preferencia metilo y siendo preferentemente X' Cl, Br, I, CH_{3}SO_{3}, C_{6}H_{5}SO_{3}.
Entre los compuestos de fórmula (I) unos compuestos particularmente interesantes son los siguientes:
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirina;
1-[2-(2'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-fluoro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3,4-dietilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-trifluorometilbifenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3'-trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-trifluorometilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), de sus sales o solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado porque
a)
se hace reaccionar una aril-1,2,3,6-tetrahidropirina de fórmula (II)
3
en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
4
en la que R_{2} y R_{3} son tal como se ha definido precedentemente y L representa un grupo inicial, tal como, por ejemplo, un átomo de cloro, de bromo, de yodo, el grupo metanosulfóniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, siendo preferente el bromo;
b)
se aisla el compuesto de fórmula (I) obtenido de esta manera y, eventualmente, se le transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario.
La reacción se conduce en un disolvente orgánido y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente que se haya utilizado.
Como disolvente orgánico preferente se utiliza un alcohol alifático con entre 1 y 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, pero también otros disolventes tales como hexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, sulfolano, acetonitrilo, piridina y similares pueden ser utilizados.
La reacción se conduce ventajosamente en presencia de un agente básico, tal como un hidróxido o carbonato alcalino o trietilamina, especialmente en el caso de que L sea un átomo de halógeno.
La temperatura de reacción puede variar entre la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y la temperatura de reflujo y los tiempos de reacción pueden variar en consecuencia. En general, después de entre 0,5 y 12 horas de calentamiento a reflujo, termina la reacción y el producto final obtenido de esta manera puede ser aislado siguiendo las técnicas convencionales en forma de base libre o de una de sus sales o solvatos y la base libre puede ser eventualmente transformada en una de sus sales por simple salificación en un disolvente orgánico tal como un alcohol, preferentemente etanol o isopropanol, un éter como 1,2-dimetoxietano, acetato de etilo, acetona o un hidrocarburo tal como el hexano.
El compuesto de fórmula (I) obtenido, aislado según las técnicas usuales, puede eventualmente transformarse en una de sus sales de amonio cuaternario por reacción con un halogenuro de alquilo de fórmula (IV)
Alk-Hal(IV)
donde Alk es un (C_{1}-C_{4})alquilo y Hal es cloro, bromo o yodo.
La sal de amonio cuaternario obtenida de esta forma, de fórmula (I''a)
5
puede transformarse en otra sal, por ejemplo, por una resina intercambiadora de aniones cargada (X'), donde X' es un anión farmacéuticamente aceptable diferente de Hal, preferentemente el anión CH_{3}SO_{3}-, C_{6}H_{5}SO_{3}- o p-CH_{3}-C_{6}H_{5}SO_{3}-(paratoluenosulfoniloxi).
Cuando las sales del compuesto de fórmula (I) se preparan para ser administradas como medicamento, resulta necesario que los ácidos empleados sean farmacéuticamente aceptables; se se preparan sales del compuesto de fórmula (I) con otra finalidad, por ejemplo, para purificar mejor el producto o para efectuar en mejores condiciones ensayos analíticos o para separar los enantiómeros en presencia de un átomo de carbono chiral, puede utilizarse en este caso cualquier ácido o base que resulten adecuados.
Las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, aquellas con ácidos minerales tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el borato, el fosfato, el sulfato, elhidrogenofosfato, el dihidrógenofosfato y aquellas con los ácidos orgánicos tales como el citrato, elbenzoato, el ascorbato, el metilsulfato, el naftaleno-2-sulfonato, el picrato, el fumarato, el maleato, la malonata, el oxalato, el succinato, el acetato, el tartrato, el mesilato, el tosilato, el isiotionato, \alpha-cetoglucarato, el \alpha-glicerofosfato, la glucosa-1-fosfato.
Las aminas de salida de fórmula (II) son compuestos conocidos o bien pueden ser preparadas según unos procedimientos análogos a los utilizados para la preparación de compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por reacción del benceno apropiado de fórmula (V)
6
en la que R_{2}, y R_{3}, son tal como se ha definido precedentemente, con un halogenuro de fórmula L-CH_{2}-CO-Hal en presencia de un ácido de Lewis según la reacción bien conocida de Friedel-Crafts.
Alternativamente, los productos de salida (III) donde R_{3} es un grupo fenilo, eventualmente sustituido, pueden igualmente prepararse efectuando la reacción de Suzuki operando en medio acuoso, a saber por condensación entre unos fenil derivados sustituidos por un grupo inicial y ácidos bencenoborónicos, en presencia de un catalizador de bases fuertes y de un agente de transfer de fase según las condiciones descritas por D. Badone y otros, 212th, ACS National Meeting, American Chemical Society Orlando FL. August 25-29 1996, Abstract 351.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) sobre el sistema nervioso ha sido demostrada en los estudios "in vitro" e "in vivo" según los métodos descritos en EP-0 458 696 y, para la evalucación de la supervivencia neuronal, con ayuda de una prueba de supervivencia "in vitro" realizada utilizando neuronas aisladas a partir de disecciones de la región septal de embriones de ratas.
Más en particular, se ha extraído de la región septal de embriones de ratas de una edad de entre 17 y 18 días bajo microscopio de disección en condiciones estériles, y después se le ha disociado en un medio trypisine-EDTA.
Se ha situado la suspensión de células en un frasco de cultivo en un medio DME/Ham's F-12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham's F12-R.G. Ham. Proc. Nat. Sci. 1965, 53: 288) conteniendo serum de ternera al 5% y serum de caballo al 5% y mantenido a 37ºC durante 90 minutos. Este tratamiento permite la eliminación de las células no-neuronales.
Las neutoblastas son seguidamente inseminadas en los pozos de una placa de filtración a razón de 17x10^{4} células/ cm^{2}, en un medio de cultivo no sérico, constituido por DME/Ham's F12 conteniendo selenio (30 nM) y transferrina (1,25 \muM). Cada pozo ha sido previamente tratado con poli-L-lisina. Las placas inseminadas son situadas en un incubador con estufa (37ºC, 5% CO_{2}).
Los compuestos sometidos a prueba son disueltos en DMSO y diluidos tal como exija el medio de cultivo.
Los neuroblastomas se mantienen en placas conteniendo el compuesto sometido a prueba o el disolvente correspondiente durante 4 días sin cambiar el medio.
Después de 4 días se reemplaza el medio por una sal de tetrazolium disuelto en el medio de cultivo (0,15 mg/ml).
Seguidamente, se sitúan las células en la estufa a 37ºC durante 4 horas. Las succinodehidrogenasas metocondriales de las cálulas vivas reducen la sal de tetrazolio en azul formazán, del cual, después de su disolución en DMSO, se mide la densidad óptica a 540 nm, densidad que es linealmente correlacionada con el número de células vivas (Manthorpe y otros, Dev. Brain Res., 1988, 25: 191-198).
La diferencia entre los grupos que contienen los compuestos sometidos a prueba y los testigos ha sido evaluada por análisis estadístico utilizando el test t bilateral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test").
En esta última prueba los compuestos de fórmula (I) se han mostrado tan activos o más activos que los compuestos descritos en EP-0 458 696, siendo doble la eficacia de determinados compuestos de fórmula (I) con respecto al compuesto A que aparece descrito en EP-0 458 696.
Merced a esta potente actividad neuroprotectora, y a su reducida toxicidad, compatible con su utilización a título de medicamentos, los compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y sus sales de amonio cuaternario, especialmente los de fórmula (I'), pueden ser utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas indicadas para el tratamiento y/o la profilaxis de todas las enfermedades que implican una degeneración neuronal, utilización que constituye un aspecto ulterior de la presente invención. Más en particular, la invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I), especialmente (I'), solos o en coadministración o en asociación con otros principios activos que actuan sobre el SNC, por ejemplo, los colinomiméticos Ml selectivos, los antagonistas NMDA, los beotrópicos tales como el piracetam, para las siguientes indicaciones perturbaciones de la memoria, demencia vascular, perturbaciones post-encefalíticas, perturbaciones post-apopléticas, síndromes post-traumáticos debidos a un traumatismo craneal, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, tal como la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia provocada por el SIDA, neuropatías derivadas de morbilidad o perjuicios de los nervios simpáticos, o sensoriales, y enfermedades cerebrales, tales como el edema cerebral, y las degeneraciones espirocerebélicas, las degeneraciones de motoneuronas, como, por ejemplo, la esclerosis lateral amiotrópica.
La administración de los compuestos que constituyen objeto de la invención puede convenientemente llevarse a cabo por vía oral, parenteral, sublingual o transdérmica. La cantidad de principio activo que debe administrarse para el tratamiento de trastornos cerebrales y neuronales según el método de la presente invención depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones que deban tratarse así como del peso de los enfermos. En general, la dosis global en el hombre puede variar entre 1 y 1400 mg por día, ventajosamente entre 2 y 900 mg cada día, por ejemplo, entre 3 y 500 mg, y más adecuadamente entre 10 y 300 mg por día en las composiciones farmacéuticas. Las composiciones objeto de la presente invención se administrarán preferentemente bajo la forma de unidades de dosificación. Estas dosis unitarias comprenderán generalmente entre 0,5 y 700 mg, ventajosamente entre 2 y 300 mg y preferentemente entre 5 y 150 mg, por ejemplo, entre 5 y 50 mg, a saber 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 ó 50 mg de producto. Estas dosis unitarias se administrarán normalmente una o varias veces por día, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 5 veces cada día, y preferentemente entre una y tres veces cada día.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un compuesto indicado para el tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La expresión "compuesto indicado para el tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT)" indica un producto que sea capaz de mejorar el cuadro sintomatológico de los pacientes afectados por la DAT sin intervenir sobre las causas de la enfermedad.
Unos compuestos de este tipo son, por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los agonistas nicotinicos, los antagonistas del receptor NMDA, los nootrópicos.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa preferidos son el donepezil y la tacrina.
Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa que pueden ser utilizados son, por ejemplo, la rivastigmina (SDZ-ENA-713), la galantamina, el metrifonato, la eptastigmina, la veinacrina, la fisostigmina (Drugs, 1997, 53(5); 652-768; The Merck Index 12 ed.).
Otros inhibidores de la acetilcolinesterasa son también la 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperdinil]etil-6H-pirollo[3,2-f]-1,2-bencisoxazol-6-ona asimismo denominada icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38; 2802-2808), la MDL-73,745 o zifrosilona (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 93-99), el TAK-147 (J. Med. Chem., 1994, 37, 2292-2293).
Otros inhibodores de la acetilcolinesterasa son, por ejemplo, los que aparecen descritos en las solicitudes de patente JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 96-04565, US 5.455.245, WO 95-21822, EP 637 586, US 5.401.749, EP 742 207, US 5.547.960, WO 96/20176, WO 96/02524, EP 677 516, JP 07-188177, JP 07-133274, EP 649 846, EP 648 771, JP 07048370, US 5.391.553, WO 94/29272, EP 627 400.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención hace referencia a una composición farmacéutica que contiene a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agonista del receptor M_{1}, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Unos agonistas del receptor M_{1} son, por ejemplo, la milamelina, la besipiridina, la xanomelina, el YM-796 y el YM-954 (Eur. J. Pharmacol., 1990, 187; 479-486), el 3-[N-(2-dietilamino-2-metilpropil)-6-fenil-5-propil]-piridacinamina, también denominada SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2, 833-838), el AF-102, Ic CI-979, el L-689,660, el LU 25-109, el S-99 77-2, el SB 202,026, la tiopilocarpina, el WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78, 59-68).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agonista nicotínico o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Unos agonistas nicotinicos ventajosos puede ser, por ejemplo, el MCK-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5 (14), 1495-1500), el T-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62, 81-86), el ABT-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120, 429-438).
Según otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un antagonista de los receptores NMDA o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un antagonista de los receptores NMDA ventajoso puede ser, por ejemplo, la memantina (Arzneim. Forsch., 1991, 41, 773-780).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) y un agente nootrópico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Unos agentes nootrópicos que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, el niceracetam, el nebracetam (Merck Index, 12ª ed.).
Las dosis de los principios activos asociados se elegirán, por lo general, entre las dosis que deberían ser administradas para cada medicamento en el supuesto de un tratamiento no combinado.
Según un aspecto ulterior, la presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de la demencia senil del tipo Alzheimer que consiste en administrar a un paciente afectado por esta enfermedad una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una dosis eficaz de un compuesto indicado para el tratamiento sintomático de la DAT o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo estas administraciones simultáneas, secuenciales o separadas en el tiempo y pudiendo hallarse contenidas las dosis eficaces de los principios activos en formas de administración unitarias separadas o bien, cuando los principios activos se administran simultáneamente, estando los dos principios activos contenidos en una forma farmacéutica única.
\newpage
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, a título de principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales de amonio cuaternario, especialmente de fórmula (I').
En las composiciones farmacéuticas que constituyen objeto de la presente invención para la administración oral., sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica o rectal, el principio activo puede ser administrado bajo una forma unitaria de administración, tal como, por ejemplo, bajo una forma liofilizada, ya sea mezclado con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos, para el tratamiento de las afecciones que se han indicado. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos. eventualmente dividibles, las gélulas, los polvos, los granulados y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración subcutánea, intramuscular o endovenosa, las formas de administración local y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Pueden envolverse los comprimidos con sacarosa o con otros materiales apropiados o incluso resulta posible tratarlos de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en forma de gélulas mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en gélulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparaben y propilparaben como antisépticos, así como un agente conferidor de gusto y un colorante de tipo apropiado.
Los polvos y los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o con agentes mojadores, o con agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, igual que con agentes edulcorantes o con correctores de gusto.
En vistas a una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con ligantes que fundan a la temperatura rectal, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenoglicols.
Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o mojantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo, propilenoglicol o butilenoglicol.
El principio activo puede igualmente formularse en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos.
En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo puede también presentarse bajo la forma de complejo de inclusión en ciclodextrinas, sus éteres o sus esteres.
Los ejemplos que siguen ilustran de manera más clara la invención.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 1-[2-(3'-clorobifenil-4-i1)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina 1a/1-bromo-2-(3'-clorobifenl-4-il)etanona
Se enfría a 0-5ºC una mezcla de 5 g (0,026 mols) de 3-clorobifenilo, 50 ml de cloruro de metileno, 6,95 g (0,034 mols) de bromuro de bromoacetilo y se le añaden 4 g (0,030 mols) de tricloruro de aluminio. Se agita durante 1 hora a 5ºC y después 4 horas a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla agua/hielo, se extrae con cloruro de metileno, se lava la fase orgánica con una solución 1N de HC1, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 4,5 g del producto del titulo. P.f. 63-65ºC.
1b/Clorhidrato de 1-[2-(3'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 0,4 g (0,013 mols) del producto de la etapa precedente, 2,95 g (0,013 mols) de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 80 ml de etanol y 2,32 g (0,0167 mols) de carbonato de potasio anhidro rallado. Se eliminan las sales por filtración, y se acidifica la solución mediante la adición de una solución de etanol saturado en ácido clorhídrico. Se concentra bajo presión reducida hasta aproximadamente 40 ml y se deja durante una noche a 5ºC. Se filtra el precipitado, se lo lava con agua y seguidamente con isopropanol. Se obtienen 4,9 g del compuesto del título. P.f. 217-220ºC.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 1-[2-(2'-clorobifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 2-clorofenilo en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 200-202ºC (cristalizado en propanol).
Ejemplo 3 Clorhidrato de 1-[2-(4'-clorob.ifenl-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 4-clorobifenilo en lugar de 3-clorobifenilo se obtiene el compuesto del título. P.f. 210-215ºC.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 4-isobutilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 224-228ºC (cristalizado en isopropanol).
Ejemplo 5 Clorhidrato de 1-[2-(4-fenoxifenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando difenileter en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 205-210ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 1-[2-(4-ciclohexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando ciclohexilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 209-213ºC (cristalizado en isopropanol).
Ejemplo 7 Clorhidrato de 1-[2-(4'-fluorbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometi1fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 4-flurobifenilo en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 123-125ºC (cristalizado en isopropanol).
Ejemplo 8 Clorhidrato de 1-[2-(bfenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando el bifenilo en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 145-147ºC (base); P.f. 240-243ºC (clorhidrato).
Ejemplo 9 Clorhidrato de 1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 4-n-butilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título. P.f. 218-210ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de 1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 4-t-butilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del titulo. P.f. 97-9ºC (base).
\newpage
Ejemplo 11 Clorhidrato de 1-[2-(3,4-dietilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 1 pero utilizando 3,4-dietilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del titulo. P.f. 232-234ºC.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 1-[2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina 12a/2-(4-bromofenil)-2,2-dimetoxietano
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 2 g (0,01 mols) de 4-bromoaceto-fenona, 5,6 ml de ortoformiato de trimetilo, 5,6 ml de metanol y 0,67 g de Amberlite® IR 120. Después de enfriamiento, se filtra sobre Celite® y se evapora la solución filtrada. Se obtiene 2,4 g del producto del titulo bajo una forma aceitosa.
12b/2,2-dimetoxi-2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)etano
Se agita a 70ºC durante 1 hora, una mezcla de 4,9 g (14 mmols) del producto de la etapa precedente, 2,45 g (16 mmols) de ácido 2-trifluorometilbencenoborónico, 63 mg (0,28 mmols) de acetato de paladio, 4,84 g (35 mmols) de carbonato de potasio y 4,5 g (14 mmols) de bromuro de tetrabutilamonio en 19 ml de agua. Se deja enfriar y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título bajo una forma aceitosa.
12c/4-(2-trifluorofenil)acetofenona
A una solución de 4,6 g (0,0105 mols) del producto de la etapa precedente en 4 ml de cloruro de metileno se le añade, a 0ºC, una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4 ml de agua. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en agua, se extrae con cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtienen 1,97 g del producto del título.
12d/-bromo-4-(2-trifluorometilfenil)acetofenona
A una solución de 1,97 g (7,5 mmols) del producto de la etapa precedente en 5,4 ml de metanol, se le añaden gota a gota, a una temperatura de 0ºC, 0,38 ml (7,5 mmols) de bromo. Se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora el disolvente, se recupera el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se obtiene el producto del título.
12e/Clorhidrato de 1-[2-(2'-trifluorometilfenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahuidropiridina
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de 0,74 g (0,0028 mols) de 4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 14 ml de etanol y 1,27 g (0,0092 mols) de carbonato de potasio anhidro rallado. Se le añade una solución de 1,2 g (0,0035 mols) del aceite de la etapa precedente en 3 ml de etanol y se deja a reflujo durante 30 minutos. Se eliminan las sales por filtración, y se acidifica la solución mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se evapora el disolvente bajo presión reducida, se extrae con cloroformo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente bajo presión reducida. Se libera la base con ayuda de una solución de amoníaco concentrado, se extrae con acetato de etilo, y se purifica el producto por cromatografía sobre columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 8/2. Se obtiene el compuesto del titulo. Se prepara el clorhidrato con ayuda de una solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. P.f. 195-197ºC.
Ejemplo 13 Clorhidrato de 1-[2-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 12 pero utilizando ácido 3-triflurometil-bencenobrpnico en lugar de ácido 2-trifluorometilbence-noborónico en la etapa 12b/ se obtiene el compuesto del título. P.f. 232-234ºC.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 1-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Operando tal como se ha descrito en el ejemplo 12 pero utilizando ácido 4-trifluorometilbence-noborónico en lugar de ácido 2-trifluorometil-bencenoborónico en la etapa 12b/, se obtiene el compuesto del título. P.f. 245-247ºC.

Claims (7)

1. Compuestos de fórmula (I)
7
en la que
R_{1},
representa un halógeno, un grupo CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo o (C_{1}-C_{4})alcofilo;
R_{2},
representa un (C_{1}-C_{6})alquilo; un (C_{1}-C_{6}) alcoxi; un halógeno; un grupo CF_{3}; un hidroxi o un grupo elegido entre un (C_{3}-C_{7})cicloalquilo, un fenilo, fenoxi, fenilmetilo, feniletilo, pudiendo dicho grupo ser mono- o polisustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF_{3}, (C_{1}-C_{4})alquilo, (C_{1}-C_{4})alcoxi;
R_{3},
representa el hidrógeno; un (C_{1}-C_{6}) alcoxilo; un halógeno; un grupo CF_{3}; un hidroxi, así como sus sales y solvatos y sus ales de amonio cuaternario.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I')
8
donde X' es un anión farmacéuticamente aceptable, Alk es un (C_{1}-C_{4})alquilo y R'_{1}, R'_{2} y R'_{3} son tal como ha quedado definido para los compuestos (I) en la reivindicación 1.
3. Compuesto según la reivindicación 1 elegido entre
1-[2-(3'-cloro-4-bifenilil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-clorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-clorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-isobutilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-bencilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-cicloexilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-fluorobifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(bifenilil-4-il)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxo-etil]-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-n-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4-t-butilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3,4-dietilfenil)-2-oxoetil]-4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(2'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(3'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[2-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)-2-oxoetil]4-(3-trifluorometilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina:
sus sales y solvatos.
4. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales o solvatos y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado porque
(a)
se hace reaccionar una aril-1,2,3,6-tetrahidropiridina de fórmula (II)
9
en la que R'_{1} es tal como se ha definido para los compuestos (I) en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)
10
en la que R'_{2} y R'_{3} son tal como se ha definido para los compuestos (I) en la reivindicación 1 y L representa un grupo inicial, y
(b)
se aísla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente, se le transforma en una de sus sales o solvatos o una de sus sales de amonio cuaternario.
5. Composición farmacéutica que contiene a título de principio activo un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Composición farmacéutica conteniendo a título de principio activo un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula I'. según la reivindicación 2 y un compuesto indicado para el tratamiento sintomático de la demencia senil del tipo Alzheimer (DAT), elegido entre los inhibidores de la acetilcolinestearasa, los agonistas mescarínicos M1, los agonistas nicotinicos, los antagonistas del receptor NMDA y los nootrópicos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de medicamentos indicados para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos de la memoria, de la demencia vascular, de los trastornos post-traumáticos debidos a un traumatismo craneal, de la enfermedad de Alzheimer, de la demencia senil, de la demencia subcortical tal como la corea de Huntigton y de la enfermedad de Parkinson, de la demencia provocada por el SIDA, de las neuropatías derivadas de la morbilidad y desperfectos de los nervios.
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