ES2200496T3

ES2200496T3 - Recubrimiento de polimeros.

Info

Publication number: ES2200496T3
Application number: ES99902524T
Authority: ES
Inventors: Lynn Cook Winterton; Juergen Vogt; John Martin Lally; Friedrich Stockinger
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-01-09
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2019-01-07
Also published as: NO325172B1; NO20003486L; DK1046068T3; AU745472B2; DE69908084T2; AR014269A1; WO1999035520A1; AU2278499A; ATE241151T1; KR20010033969A; JP2002501211A; NO20003486D0; EP1046068B1; IL136516A0; BR9906836A; CN1287620A; DE69908084D1; CA2314078C; PL341346A1; EP1046068A1

Abstract

Un dispositivo biomédico que comprende: (a) un material polimérico hidrófobo de núcleo que no tiene cargas iónicas teóricas en su superficie; y (b) un recubrimiento superficial, que comprende al menos un bicapa de materiales poliiónicos, que se puede obtener (b1) poniendo en contacto el material de núcleo con un primer material poliiónico, uniéndose de esta manera dicho material poliiónico a dicho material de núcleo para formar un dispositivo recubierto; y (b2) poniendo en contacto dicho dispositivo recubierto con un segundo material poliiónico que tiene cargas opuestas a las cargas de dicho primer material poliiónico, formándose de esta manera un dispositivo con una bicapa de polielectrólitos.

Description

Recubrimiento de polímeros.

La invención se refiere a la tecnología del tratamiento de superficies para dispositivos biomédicos y, en particular, a métodos para alterar la naturaleza hidrófoba o hidrófila de la superficie polimérica de una lente oftálmica, tal como una lente de contacto. En una realización preferida, esta invención se refiere a métodos para tratar dispositivos biomédicos, tales como lentes de contacto, para aumentar la hidrofilia de la superficie.

Muchos dispositivos y materiales usados en diversas aplicaciones biomédicas requieren ciertas propiedades en la masa del dispositivo o material, requiriendo propiedades distintas y separadas en la superficie. Por ejemplo, las lentes de contacto preferiblemente tienen una alta permeabilidad al oxígeno a lo largo de la lente para mantener una buena salud de la córnea, pero los materiales que típicamente presentan una permeabilidad al oxígeno excepcionalmente alta (por ejemplo, polisiloxanos), son hidrófobos y se adherirán al ojo. De esta manera, una lente de contacto puede tener un material de núcleo o masa que es muy permeable al oxígeno e hidrófobo, y una superficie que se ha tratado o recubierto para aumentar la hidrofilia, permitiendo de esta manera que la lente se mueva libremente en el ojo.

Para modificar la hidrofilia de un material de lente de contacto relativamente hidrófobo, una lente de contacto puede someterse a un tratamiento de plasma. En el documento WO 96/31792 de Nicolson et al., se describe una técnica de tratamiento de plasma de alta calidad. Sin embargo, algunos procesos de tratamiento de plasma requieren una inversión significativa en equipos. Además, el tratamiento de plasma requiere que la lente se seque antes de la exposición al plasma. De esta manera, las lentes que están mojadas por procesos previos de hidratación o extracción deben secarse, imponiendo costes del equipo de secado y añadiendo tiempo al proceso total de producción de la lente. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de un método barato para alterar de forma consistente y permanente las propiedades superficiales de biomateriales poliméricos, especialmente de lentes oftálmicas tales como lentes de contacto. Un método particularmente preferido sería uno que se usara directamente en lentes húmedas, es decir, sin requerir una etapa de secado preliminar.

Las Patentes de Estados Unidos 5.518.767 y 5.536.673 expedidas a Rubner et al., describen métodos para producir bicapas de polímeros policatiónicos conductores de la electricidad con aditivos de tipo p y polianiones o polímeros no iónicos solubles en agua sobre substratos de vidrio. En dichas patentes de Rubner se describen pretratamientos químicos extensivos de los substratos de vidrio.

Los métodos de deposición de polielectrólitos capa por capa descritos en referencias de patentes y bibliográficas se refieren, en general, a la producción de dispositivos electrónicos y al tratamiento de substratos de vidrio rígidos. Notablemente, las enseñanzas indican que se requiere un pretratamiento complejo y prolongado del substrato para producir una superficie con una naturaleza hidrófila o hidrófoba, de alta carga, para unir el material policatiónico o polianiónico al substrato de vidrio. En los documentos WO 96/18498 y GB 2.012.070 se describe otra técnica anterior relevante.

Un objeto de la invención es proporcionar un método para tratar polímeros, en particular lentes oftálmicas, para alterar las propiedades de la superficie.

Otro objeto de la invención es reducir la complejidad de los procesos de producción de lentes oftálmicas.

Otro objeto de la invención es proporcionar lentes de contacto que tengan un equilibrio de excelente permeabilidad al oxígeno a lo largo de la lente y suficiente hidrofilia en la superficie como para permitir el movimiento libre de la lente cuando se coloca en el ojo de un usuario.

Otro objeto de la invención es reducir los costes de material y de mano de obra para producir lentes de contacto de alta calidad.

Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un método para alterar las propiedades de la superficie de una lente oftálmica húmeda sin requerir una etapa de secado previa.

Los objetos anteriores y otras ventajas de la invención son evidentes a partir del siguiente sumario y descripción detallada de la invención, como se define en las reivindicaciones 1, 16, 29, 30 y 31.

Las realizaciones de la presente invención incluyen un dispositivo biomédico, tal como una lente oftálmica, que tiene un tratamiento superficial con polielectrólitos, y un método para aplicar el tratamiento superficial al dispositivo biomédico. Una realización particularmente preferida es una lente de contacto que tiene un núcleo hidrófobo muy permeable al oxígeno y una superficie o superficies hidrófilas. Para esclarecer mejor la tecnología, se definirán ciertos términos antes de describir los detalles de la invención.

La expresión "dispositivo biomédico", como se usa en este documento, incluye una amplia diversidad de dispositivos usados en las industrias biológica, médica o del cuidado personal. Los dispositivos biomédicos incluyen, sin limitación, lentes oftálmicas, dispositivos de liberación de fármacos tales como dispositivos osmóticos orales y dispositivos transdérmicos, catéteres, recipientes de desinfección y limpieza de lentes de contacto, implantes de mama, stents, órganos y tejidos artificiales, y similares.

"Lentes oftálmicas", como se usa en este documento, se refiere a lentes de contacto (duras o blandas), lentes intraoculares, vendas oculares y córneas artificiales. En una realización preferida, una "lente oftálmica" se refiere a lentes que se ponen en contacto íntimo con el ojo o el fluido de las lágrimas, tales como lentes de contacto para corregir la visión (por ejemplo, esféricas, tóricas o bifocales), lentes de contacto para modificar el color de los ojos, dispositivos de liberación de fármacos oftálmicos, dispositivos protectores del tejido ocular (por ejemplo, lentes oftálmicas promotoras de la curación), y similares. Una lente oftálmica particularmente preferida es una lente de contacto de uso prolongado, especialmente lentes de contacto de uso prolongado para corregir la visión.

"Hidrófilo", como se usa en este documento, describe un material o una porción del mismo que se asociará más fácilmente con el agua que con los lípidos. Una "superficie hidrófila", como se usa en este documento, se refiere a una superficie que es más hidrófila (es decir, más lipófoba) que el material de la masa o el núcleo de un artículo. De esta manera, una lente oftálmica que tiene una superficie hidrófila describe una lente que tiene un material de núcleo que tiene una cierta hidrofilia, rodeado, al menos en parte, por una superficie que es más hidrófila que el núcleo.

"Poli-ión" o "material poliiónico", como se usa en este documento, se refiere a un material polimérico que incluye una pluralidad de grupos cargados, que incluye polielectrólitos, y polímeros conductores con aditivos de tipo p y n. Los materiales poliiónicos incluyen tanto policationes (que tienen cargas positivas) como polianiones (que tienen cargas negativas).

I. Procesos de recubrimiento y materiales A. Procesos de recubrimiento

Una realización de la invención es un método para producir una lente oftálmica con un material de núcleo y un recubrimiento superficial que incluye al menos una bicapa de materiales poliiónicos, que incluye las etapas de poner en contacto un núcleo de lente con un primer material poliiónico, uniéndose de esta manera el material poliiónico al núcleo de lente para formar una lente recubierta; y poner en contacto la lente recubierta con un segundo material poliiónico que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico, formándose de esta manera una lente de contacto con un bicapa de polielectrólitos.

La aplicación del recubrimiento puede realizarse de varias formas. Una realización del proceso de recubrimiento implica únicamente etapas de recubrimiento por inmersión y aclarado por inmersión. Otra realización del proceso de recubrimiento implica únicamente etapas de recubrimiento por pulverización y aclarado por pulverización. Sin embargo, una persona con experiencia habitual en la técnica puede diseñar varias alternativas que impliquen diversas combinaciones de etapas de recubrimiento y aclarado por pulverización y por inmersión.

Una alternativa del recubrimiento por inmersión implica las etapas de aplicar un recubrimiento de un primer material poliiónico al núcleo de una lente sumergiendo dicha lente en una primera solución de un primer material poliiónico; aclarar la lente sumergiendo la lente en una solución de aclarado; y, opcionalmente, secar dicha lente. Este procedimiento después se repite usando un segundo material poliiónico, teniendo el segundo material poliiónico cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico, para formar una bicapa poli-iónica.

Este proceso de formación de bicapas puede repetirse una pluralidad de veces para producir un recubrimiento de lente de mayor espesor. Un número preferido de bicapas es de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 bicapas. Un número más preferido de bicapas es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 bicapas. Aunque es posible aplicar más de 20 bicapas, se ha descubierto que puede producirse una delaminación en recubrimientos que tienen un número excesivo de bicapas.

El tiempo de inmersión para cada una de las etapas de recubrimiento y aclarado puede variar dependiendo de varios factores. Preferiblemente, la inmersión del material del núcleo en la solución poli-iónica se realiza durante un período de aproximadamente 1 a 30 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 2 a 20 minutos y aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a 5 minutos. El aclarado puede realizarse en un etapa, pero se ha descubierto que es bastante eficaz una pluralidad de etapas de aclarado. Se prefiere el aclarado en una serie de aproximadamente 2 a 5 etapas, consumiendo cada inmersión en la solución de aclarado preferiblemente de 1 a aproximadamente 3 minutos.

Otra realización del proceso de recubrimiento implica una serie de técnicas de recubrimiento por pulverización. El proceso generalmente incluye las etapas de aplicar un recubrimiento de un primer material poliiónico al núcleo de una lente poniendo en contacto la lente con una primera solución de un primer material poliiónico; aclarar la lente por pulverización de la lente con una solución de aclarado; y, opcionalmente, secar la lente. De forma similar al proceso de recubrimiento por inmersión, el proceso de recubrimiento por pulverización después puede repetirse con un segundo material poliiónico, teniendo el segundo material poliiónico cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico.

\newpage

El contacto de la lente con una solución, bien una solución de material poliiónico o una solución de aclarado, puede realizarse por una diversidad de métodos. Por ejemplo, la lente puede sumergirse en las dos soluciones. Una alternativa preferida es aplicar las soluciones en una forma de pulverización o de vapor. Por supuesto, pueden preverse diversas combinaciones, por ejemplo, la inmersión de la lente en un material poliiónico seguida de la pulverización de la solución de aclarado.

La aplicación del recubrimiento por pulverización puede realizarse por medio de varios métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, puede usarse una instalación de recubrimiento por pulverización convencional, es decir, el material líquido se pulveriza por aplicación de un fluido, que puede o puede no estar a una presión elevada, a través de una boquilla de diámetro reducido que se dirige hacia la diana de deposición.

Otra técnica de recubrimiento por pulverización implica el uso de energía ultrasónica, por ejemplo, donde el líquido se atomiza por las vibraciones ultrasónicas de una punta que forma una pulverización y de esta manera se cambia a una pulverización, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.582.348.

Otro método es el recubrimiento por pulverización electrostática en el que se transporta una carga al fluido o a las gotitas para aumentar la eficacia del recubrimiento, describiéndose un ejemplo de este método en la Patente de Estados Unidos Nº 4.993.645.

Otro método para atomizar un líquido para recubrimiento por pulverización implica energía puramente mecánica, por ejemplo, por medio del contacto del líquido con un miembro oscilante de alta velocidad o un disco rotatorio de alta velocidad, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.923.123.

Otro método para producir microgotitas para recubrimientos por pulverización implica el uso de elementos piezoeléctricos para atomizar el líquido. En las Patentes de Estados Unidos Nº 5.530.465, 5.630.793 y 5.624.608 se describen ejemplos de técnicas de recubrimiento por pulverización y dispositivos que emplean elementos piezoeléctricos.

Algunas de las técnicas descritas previamente pueden usarse con la ayuda de aire o con una presión de la solución elevada. Además, una combinación de dos o más técnicas puede resultar más útil con algunos materiales y condiciones.

Un método preferido de aplicación por pulverización implica la distribución de la solución del polianión o policatión usando una bomba de dosificación en una cabeza de distribución ultrasónica. La capa de poli-ión se pulveriza para permitir que las gotitas de la superficie se fusionen a lo largo de la superficie del material. La "capa" puede dejarse interaccionar durante un período de tiempo o aclararse inmediatamente con agua o solución salina (u otra solución que carezca de polianiones o policationes).

Una persona con experiencia habitual en la técnica podrá seleccionar uno o más métodos de recubrimiento por pulverización sin una experimentación indebida dadas las amplias enseñanzas proporcionadas en este documento. Por consiguiente, la invención no se limita a la técnica de recubrimiento por pulverización particular que se emplee.

B. Materiales de recubrimiento 1. Materiales poliiónicos

Una lista preferida de materiales poliiónicos es un material policatiónico, es decir, un polímero que tiene una pluralidad de grupos cargados positivamente a lo largo de la cadena polimérica. Por ejemplo, los materiales policatiónicos pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por:

(a) poli(clorhidrato de alilamina) (PAH)

1

(b) poli(etilenimina) (PEI)

2

\newpage

(c) poli(vinilbenciltrimetilamina) (PVBT)

3

(d) polianilina (PAN o PANI) (con aditivos de tipo p) [o polianilina sulfonada]

4

(e) polipirrol (PPY) (con aditivos de tipo p)

5

(f) poli(piridinio acetileno)

6

Un segundo material poliiónico preferido es un material polianiónico, es decir, un polímero que tiene una pluralidad de grupos cargados negativamente a lo largo de la cadena polimérica. Por ejemplo, los materiales polianiónicos pueden seleccionarse entre el grupo compuesto por

(a) ácido polimetacrílico (PMA)

7

(b) ácido poliacrílico (PAA)

8

(c) poli(ácido tiofeno-3-acético) (PTAA)

9

(d) poli(ácido 4-estirenosulfónico) o poli(estireno sulfonato) sódico (PSS o SPS)

10

Las listas anteriores pretenden ser ilustrativas, pero naturalmente no son exhaustivas. Una persona con experiencia habitual en la técnica, dada la descripción y las enseñanzas de este documento, podría seleccionar otros diversos materiales poliiónicos útiles.

El peso molecular de los materiales poliiónicos puede variar para alterar las características de recubrimiento, tales como el espesor del recubrimiento. Según aumenta el peso molecular, generalmente aumenta el espesor del recubrimiento. Sin embargo, según aumenta el peso molecular, aumenta la dificultad de manipulación. Para conseguir un equilibrio entre el espesor de recubrimiento y la manipulación del material, los materiales poliiónicos preferiblemente tienen un peso molecular medio en número de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 150.000. Más preferiblemente, el peso molecular M_{n} es de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 100.000, e incluso más preferiblemente de 75.000 a 100.000.

2. Polialil aminas

Una serie particularmente preferida de materiales poliiónicos útiles de acuerdo con la presente invención son derivados de una polialil amina que tiene un peso molecular medio ponderal de al menos 2000 que, con respecto al número de grupos amino de la polialil amina, comprende de aproximadamente un 1 a un 99% de unidades de fórmula.

11

en la que R es alquilo con 2 a 6 átomos de carbono, que está substituido con dos o más substituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo compuesto por hidroxi, alcanoiloxi de 2 a 5 átomos de carbono y alquilamino-carboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono. Preferiblemente, R es alquilo lineal con 3 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo lineal con 4 a 5 átomos de carbono, y aún más preferiblemente n-pentilo, que en cada caso está substituido como se ha definido anteriormente.

Son substituyentes adecuados del radical alquilo R -OH, un radical -O-C(O)-R_{1}, y/o un radical -O-C(O)-NH-R_{1}' donde R_{1} y R_{1}' son, cada uno, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, o n- o iso-propilo, y más preferiblemente metilo o etilo. Son substituyentes preferidos del radical alquilo R hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, n- o iso-butanoiloxi, metilaminocarboniloxi o etilaminocarboniloxi, especialmente hidroxi, acetiloxi o propioniloxi y, en particular, hidroxi.

Una realización preferida de la invención se refiere a unidades de fórmula (1) donde R es alquilo lineal con p átomos de carbono, que comprende p substituyentes iguales o diferentes mencionados anteriormente, y p es 2, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente 4 o 5 y en particular 5. Incluso más preferiblemente, R es alquilo con p átomos de carbono, comprendiendo p grupos hidroxi que pueden estar parcial o completamente acetilados, y p es 4 o 5, en particular 5. Son radicales R particularmente preferidos 1,2,3,4,5-pentahidroxi-n-pentilo o 1,2,3,4,5-pentahidroxi-n-pentilo, donde los grupos hidroxi están parcial o completamente acetilados.

Los polímeros de la invención son derivados de una polialil amina que, con respecto al número de grupos amino de la polialil amina, comprenden de aproximadamente un 1 a un 99%, preferiblemente de un 10 a un 80%, más preferiblemente de un 15 a un 75%, incluso más preferiblemente de un 20 a un 70% y en particular de un 40 a un 60% de unidades de fórmula (1). Los polímeros de la invención ventajosamente son solubles en agua.

Un grupo preferido de polímeros de polialil amina comprende al menos un 1%, más preferiblemente al menos un 5% y aún más preferiblemente al menos un 10% de unidades de fórmula (1a), con respecto al número de grupos amino de la polialil amina.

Un grupo preferido de polímeros de polialil amina tiene un peso molecular medio ponderal de, por ejemplo, 2000 a 1000000, preferiblemente de 3000 a 500000, más preferiblemente de 5000 a 150000 y en particular de 7500 a 100000.

Los polímeros de polialil amina pueden prepararse de una manera conocida per se. Por ejemplo, una polialil amina que tiene un peso molecular medio ponderal de al menos 2000 que comprende unidades de la fórmula (1a) anterior, puede hacerse reaccionar con una lactona de fórmula

12

donde (alk) es alquileno con 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, la suma de (t1 + t2 + t3) es al menos 1, y R_{1} y R_{1}' son como se han definido anteriormente, para producir un polímero de polialil amina que comprende unidades de fórmula (1) y (1a).

La reacción entre la polialil amina y la lactona puede realizarse de un manera conocida per se; por ejemplo, la polialil amina se hace reaccionar con la lactona en un medio acuoso a una temperatura de aproximadamente 20 a 100ºC y preferiblemente de 30 a 60ºC. La relación de unidades de fórmula (1) en el polímero final se determina por la estequiometría de los reactivos. Las lactonas de fórmula (6) son conocidas o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (6) donde t2 o t3 es \geq 1 se pueden obtener, por ejemplo, por reacción del compuesto hidroxi respectivo de fórmula (6) con un compuesto R_{1}-C(O)X o R_{1}'-NCO en condiciones bien conocidas en la técnica. En el mercado están disponibles otros materiales de partida de polialil amina de pesos moleculares diferentes, por ejemplo, en forma del clorhidrato. Dicho clorhidrato se convierte previamente en la amina libre, por ejemplo, por tratamiento con una base, por ejemplo con solución de hidróxido sódico o potásico.

Pueden prepararse polialil aminas que comprenden unidades modificadoras adicionales añadiendo a la mezcla de reacción de la polialil amina y el compuesto de fórmula (6), simultáneamente o preferiblemente sucesivamente, uno o más compuestos diferentes, por ejemplo, del grupo de

13

14

15

16

17

18

19

20

donde X es halógeno, preferiblemente cloro, (alk') es alquileno con 1 a 12 átomos de carbono, R_{12} es hidrógeno o alquilo con 1 a 2 átomos de carbono, preferiblemente hidrógeno o metilo, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{5}', y R_{6} y Q_{1} son como se han definido anteriormente. La reacción procede, por ejemplo, en una solución acuosa a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo, de 25 a 60ºC, y produce polímeros que comprenden unidades de fórmula (2a) [con compuestos de fórmulas (6a), (6b) o (6c)], unidades de fórmula (2b) [con compuesto de fórmulas (6d), (6e)], unidades de fórmula (2c) [con compuestos de fórmula (6f)], unidades de fórmula (2d) [con compuestos de fórmula (6g)] o unidades de fórmula (2e) [con compuestos de fórmulas (6h), (6i), (6j) o (6k)].

21

22

23

24

25

Como la reacción de los grupos amino de la polilalil amina con los compuestos de fórmulas (6) o (6a)-(6k) procede en general cuantitativamente, la estructura de los polímeros modificados se determina principalmente por la estequiometría de los reactivos que se emplean en la reacción.

Un material poliiónico particularmente preferido es polialilamina gluconolactona, como se muestra en la fórmula 7. Se prefiere particularmente una polialil amina en la que de aproximadamente un 20 a un 80% de los grupos amino se han hecho reaccionar con delta-glucolactona para producir grupos R de la fórmula mostrada en la fórmula 7.

26

En una realización preferida, los métodos de tratamiento superficial de la presente invención implican las etapas de (a) aplicar un recubrimiento de una PEI catiónica, (b) aplicar un recubrimiento de un PAA aniónico, y (c) aplicar una capa catiónica de una polialil amina gluconolactona. En otra realización preferida, las etapas (b) y (c) se repiten una pluralidad de veces, preferiblemente de aproximadamente 2 a 7 veces, y más preferiblemente, de aproximadamente 3 a 5 veces.

C. Funciones de recubrimiento, características y teoría

Aparte de la naturaleza cargada del material poliiónico, una amplia diversidad de materiales poliiónicos pueden útiles para producir una amplia diversidad de propiedades del producto. Por ejemplo, para lentes de contacto de uso prolongado, los materiales poliiónicos particularmente preferidos son hidrófilos, o generan un recubrimiento de superficie hidrófila, para inhibir la adhesión de la lente a la superficie de los ojos del usuario. Otra clase de materiales poliiónicos útiles para aplicaciones biomédicas en general, y lentes oftálmicas en particular, son los que presentan propiedades antimicrobianas. Los materiales poliiónicos antimicrobianos incluyen compuestos de amonio policuaternario, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 3.931.319 expedida a Green, et al., (por ejemplo, POLYQUAD®). Otra clase de materiales poliiónicos útiles para lentes oftálmicas son los que tienen propiedades absorbentes de la radiación, tales como agentes de tinción de la visibilidad, colorantes que modifican el color del iris, y colorantes de tinción de luz ultravioleta (UV). Otro ejemplo de materiales de recubrimiento útiles son los materiales poliiónicos que inhiben o inducen el crecimiento celular. Los inhibidores del crecimiento celular serían útiles en dispositivos que se exponen a tejidos humanos durante un período de tiempo prolongado destinados a retirarse finalmente (por ejemplo, catéteres), mientras que los materiales poliiónicos inductores del crecimiento celular serían útiles en dispositivos de implante permanentes (por ejemplo, córneas artificiales). Otra clase funcional potencial de materiales de recubrimiento son los que absorben la radiación, por ejemplo, bloqueantes de la luz ultravioleta (UV). Hay varias aplicaciones biomédicas distintas de los presentes procesos de recubrimiento, y una persona con experiencia habitual en la técnica podría imaginarse estas aplicaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

Los procesos de la presente invención permiten la producción de una lente oftálmica que tiene un material de núcleo y un recubrimiento superficial. El recubrimiento superficial incluye al menos una capa de polielectrólitos, y en una realización preferida, al menos un bicapa. La bicapa incluye un primer material poliiónico que está unido al material de núcleo y un segundo material poliiónico que tiene cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico, que está unido al primer material poliiónico.

Inesperadamente, se ha descubierto que los materiales poliméricos que no tienen cargas iónicas teóricas en sus superficies, o sin una cantidad substancial de cargas reales, pueden recubrirse de acuerdo con el presente proceso. Las enseñanzas en la industria electrónica de métodos de recubrimiento por inmersión de componentes electrónicos en soluciones de materiales poliiónicos, indica que se requieren superficies muy cargadas (por ejemplo, vidrio) para conseguir una adhesión apropiada de materiales poliméricos cargados. Sin embargo, se ha descubierto que pueden depositarse múltiples capas de recubrimientos resistentes al desgaste sobre superficies de lentes de contacto que no están muy cargadas, e incluso sobre superficies que no tienen una densidad de carga teórica substancial. Fue bastante inesperado descubrir que no se requería ningún tratamiento preliminar (por ejemplo, plasma) para generar cargas en la superficie de la lente para asegurar que los polímeros cargados se adhirieran a la superficie de la lente.

De esta manera, una realización de la presente invención se refiere al recubrimiento de materiales de núcleo de lentes que tienen un densidad de carga superficial en el intervalo de las lentes de contacto (especialmente, lentes que contienen siloxano) en ausencia de tratamientos superficiales previos. De esta manera, una realización de la presente invención se refiere al recubrimiento de materiales de núcleo de lentes que tienen una densidad de carga superficial que está esencialmente intacta, es decir, menor que la densidad de carga superficial de un material que se ha tratado previamente para aumentar la densidad de carga.

Aunque la invención reivindicada no se limita a la teoría desarrollada para apoyar este resultado inesperado, en este documento se presenta una teoría propuesta para permitir que el lector entienda mejor la invención. La técnica de tratamiento de componentes electrónicos enseña que se requieren largos procesos de preparación de las superficies para producir una superficie con una alta carga positiva o negativa que atraiga los grupos de carga opuesta del material de recubrimiento poliiónico. Sin embargo, se ha descubierto que, inesperadamente, estos largos procesos de pretratamiento son innecesarios para lentes oftálmicas, y de hecho, que pueden recubrirse superficies no cargadas o substancialmente no cargadas poniendo en contacto la superficie no cargada con una especie poliiónica de alta carga. En vista de este hallazgo inesperado, se cree que puede existir un número muy pequeño de cargas en un estado disperso transitorio o permanente en cualquier material, tal como un material de núcleo de lente, y que este pequeño número de cargas es el que permite que el material poliiónico de alta carga se una al material de núcleo de la lente.

Una explicación propuesta es que el material de núcleo de la lente tiene una baja densidad de cargas negativas transitorias en su superficie, mientras que el material policatiónico (unido en su superficie) tiene un alta densidad de iones positivos permanentes a lo largo de todo el esqueleto polimérico. Aunque hay muy pocas cargas negativas, y las cargas son de naturaleza transitoria (es decir, una localización particular sólo está cargada durante una fracción de tiempo pequeña), sin embargo, se cree que substancialmente todas las cargas negativas están asociadas con un carga positiva del material policatiónico.

\newpage

Además, se cree que el número total de cargas negativas transitorias o permanentes sobre la superficie de la lente no cambia substancialmente con el tiempo, es decir, la densidad de la carga negativa en la superficie es esencialmente constante, pero la posición o la localización puede ser transitoria. De esta manera, aunque las cargas negativas pueden ser transitorias, es decir, las cargas aparecen y desaparecen a lo largo de la superficie a lo largo del tiempo, el número total de cargas es esencialmente constante. En vista de los resultados experimentales inesperados, se teoriza que si la localización de cargas negativas sobre la superficie es transitoria, la naturaleza transitoria no es un problema para la fuerza de unión del material policatiónico (es decir, la durabilidad del recubrimiento), porque cuando una carga negativa desaparece, y se pierde un enlace iónico, aparece otra carga negativa en otra parte y se forma otro enlace iónico con el material policatiónico.

Como alternativa, las cargas presentes en la superficie del polímero de la lente pueden ser permanentes pero muy dispersas. De nuevo, aunque la densidad de carga es teóricamente muy baja, tanto si es de naturaleza permanente como si es de naturaleza transitoria, se ha descubierto que, inesperadamente, esta densidad de carga tan baja es suficiente para permitir que el material polielectrolítico se una a la superficie de la lente con una fuerza suficiente para aplicaciones oftálmicas. Particularmente, la posterior limpieza y desinfección de la lente, así como el desgaste y la manipulación de la lente, con la abrasión asociada e inevitable de la superficie asociada, no daña substancialmente los recubrimientos de polielectrólitos de la presente invención.

Sin embargo, para compensar la baja densidad de carga del polímero del núcleo de la lente, la densidad de carga del material de recubrimiento poliiónico preferiblemente es relativamente alta.

La densidad de carga del material poliiónico puede determinarse por cualquiera de varios medios conocidos en la técnica. Por ejemplo, la densidad de carga puede determinarse por el potencial Zeta de Streming.

D. Características de la solución y aplicación

La concentración de la solución de pulverización o de inmersión puede variar dependiendo de los materiales poliiónicos particulares implicados, del espesor del recubrimiento deseado y de otros diversos factores. Sin embargo, generalmente se prefiere formular una solución acuosa relativamente diluida de material poliiónico. Una concentración de material poliiónico preferida es de aproximadamente un 0,001 a aproximadamente un 0,25 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente un 0,005 a aproximadamente un 0,10%, y aún más preferiblemente, de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 0,05%.

Para mantener el material poliiónico en un estado muy cargado, el pH de la solución poliiónica diluida debe mantenerse a un valor de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, más preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,5.

La solución de aclarado preferiblemente es una solución acuosa tamponada a un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 7, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,5, para mejorar la unión del material poliiónico al núcleo o al material poliiónico subyacente.

El secado parcial o la eliminación del exceso de solución de aclarado de la superficie entre aplicaciones de solución puede realizarse por varios medios conocidos en la técnica. Aunque la lente puede secarse parcialmente simplemente dejando la lente al aire atmosférico durante un cierto período de tiempo, es preferible acelerar el secado por medio de la aplicación de una corriente suave de aire en la superficie. El caudal puede ajustarse en función de la fuerza del material que se está secando y de la fijación mecánica del material (es decir, los caudales excesivos pueden dañar la lente o desprender la lente del medio de retención).

Debe tenerse en cuenta que no se requiere secar completamente la lente. La etapa de "secado parcial", como se usa en este documento, se refiere a la eliminación de las gotitas de solución que están adheridas a la superficie de la lente, en lugar de a la desecación de la lente. De esta manera, se prefiere secar sólo hasta que se haya eliminado toda la película de agua o de solución presente en la superficie.

El espesor del recubrimiento puede ajustarse por la adición de una o más sales, tales como cloruro sódico, a la solución poliiónica. Una concentración de sal preferida es de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 2,0 por ciento en peso. Según aumenta la concentración de sal, el polielectrólito adopta una conformación más globular. Sin embargo, si la concentración se eleva demasiado, el polielectrólito no se depositará bien, si se deposita, sobre la superficie de la lente. Una concentración de sal más preferida es de aproximadamente un 0,7 a aproximadamente un 1,3 por ciento en peso.

El espesor de los recubrimientos puede determinarse añadiendo un colorante a la solución poliiónica, por ejemplo, el colorante azul de metileno. Los aumentos en la absorción de luz visible se correlacionan con aumentos en el espesor del recubrimiento. Además, pueden usarse mediciones de elipsometría para medir el espesor del recubrimiento. Para una modificación de una superficie hidrófila, la medición del ángulo de contacto del agua aplicada a la superficie proporciona una indicación relativa de la hidrofilia de la superficie. Según se reduce el ángulo de contacto, aumenta la hidrofilia.

II. Materiales de núcleo de lentes oftálmicas adecuados

El material polimérico que forma las lentes oftálmicas usadas de acuerdo con la presente invención puede ser cualquiera de una amplia diversidad de materiales poliméricos. Sin embargo, un grupo preferido de materiales son los materiales que son muy permeables al oxígeno, tales como polímeros que contienen flúor o siloxano. En particular, los materiales poliméricos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº5.760.100, expedida a Nicolson, et al., el 2 de junio de 1998, son un grupo ilustrativo, y las enseñanzas de esta patente se incorporan en este documento como referencia. Por conveniencia del lector, en este documento se describen ejemplos de materiales adecuados, sin limitación a los mismos.

A. Material "A"

Una realización de un material de núcleo adecuado de las presentes lentes oftálmicas es un copolímero formado a partir de los siguiente componentes monoméricos y macroméricos:

(a) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 94 por ciento en peso seco de un macrómero que tiene el segmento de la fórmula

CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP

en la que

PDMS es un poli(siloxano disubstituido) divalente,

ALK es un grupo alquileno o alquilenoxi que tiene al menos tres átomos de carbono,

DU es un grupo de contiene diuretano,

PAO es un polioxialquileno divalente,

CP se selecciona entre acrilatos y metacrilatos,

donde dicho macrómero tiene un peso molecular medio en número de 2000 a 10.000;

(b) de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 60 por ciento en peso de metacriloxipropiltris(trimetilsiloxi)silano;

(c) de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 por ciento en peso de un monómero de acrilato o metacrilato; y

(d) de un 0 a un 5 por ciento en peso de un agente de reticulación,

basándose los porcentajes en peso en el peso seco de los componentes poliméricos.

Un segmento de macrómero de polisiloxano preferido se define por la fórmula

CP-PAO-DU-ALK-PDMS-ALK-DU-PAO-CP

en la que

PDMS es un poli(siloxano disubstituido) divalente;

CP es un acrilato o metacrilato de isocianatoalquilo, preferiblemente metacrilato de isocianatoetilo, donde el grupo uretano está unido al carbono terminal del grupo PAO;

PAO es un polioxialquileno divalente (que puede estar substituido) y, preferiblemente, es un poli(óxido de etileno), es decir, (-CH_{2}-CH_{2}-O-)_{m}CH_{2}CH_{2}- donde m puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 44, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 24;

DU es un diuretano, preferiblemente que incluye una estructura cíclica,

donde un oxígeno del enlace de uretano (1) está unido al grupo PAO y un oxígeno del enlace de uretano (2) está unido al grupo ALK;

\newpage

y ALK es un grupo alquileno o alquilenoxi que tiene al menos 3 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquileno ramificado o un grupo alquilenoxi que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y aún más preferiblemente un grupo sec-butilo (es decir, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-) o un grupo etoxipropoxi (por ejemplo, -O-(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{3}-).

B. Material "B": Perfluoroalquil éteres que comprenden polisiloxano

El material del macrómero "B" se define por la fórmula (I):

(I)P_{1}-(Y)_{m}-(L-X_{1})p-Q-(X_{1}-L)_{p}-(Y)_{m}-P_{1}

en la que

cada P1, independientemente de los demás, es un grupo polimerizable por radicales libres;

cada Y, independientemente de los demás, es -CONHCOO-, -CONHCONH-, -OCONHCO-, NHCONHCO-,
-NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- o -OCONH-;

m y p, independientemente entre sí, son 0 o 1;

cada L, independientemente de los demás, es un radical divalente de un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono;

cada X_{1}, independientemente de los demás, es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, -NHCOO- o
-OCONH-; y

Q es un fragmento de polímero bivalente que consta de los segmentos:

(a) -(E)_{k}-Z-CF_{2}-(OCF_{2})_{x}-(OCF_{2}CF_{2}) y -OCF_{2}-Z-(E)_{k},

donde

x + y es un número en el intervalo de 10 a 30;

cada Z, independientemente de los demás, es un radical divalente que tiene hasta 12 átomos de carbono o Z es un enlace;

cada E, independientemente de los demás, es -(OCH_{2}CH_{2})_{q}-, donde q tiene un valor de 0 a 2, y donde el enlace -Z-E- representa la secuencia -Z-(OCH_{2}CH_{2})_{q}-; y

k es 0 ó 1;

27

donde

n es un número entero de 5 a 100;

Alk es alquileno que tiene hasta 20 átomos de carbono;

de un 80 a un 100% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, son alquilo y de 0 a un 20% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, son alquenilo, arilo o cianoalquilo; y

(c) X_{2}-R-X_{2},

donde

R es un radical orgánico divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono, y

\newpage

cada X_{2}, independientemente de los demás, es -NHCO-, -CONH-, -NHCONH-, -COO-, -OCO-, NHCOO- o OCONH-;

con las condiciones de que debe haber al menos uno de cada segmento (a), (b), y (c) en Q, de que cada segmento (a) o (b) debe tener un segmento (c) unido al mismo, y de que cada segmento (c) debe tener un segmento (a) o (b) unido al mismo.

El número de segmentos (b) en el fragmento Q de polímero preferiblemente es mayor o igual que el número de segmentos (a). La relación entre el número de segmentos (a) y (b) en el fragmento Q de polímero preferiblemente es de 3:4, 2:3, 1:2 ó 1:1. Más preferiblemente, la relación molar entre el número de segmentos (a) y (b) en el fragmento Q de polímero es de 2:3, 1:2 ó 1:1.

El peso molecular medio del fragmento Q de polímero está en el intervalo de aproximadamente 1000 a aproximadamente 20000, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 3000 a aproximadamente 15000, y de una forma particularmente preferida en el intervalo de aproximadamente 5000 a aproximadamente 12000.

El número total de segmentos (a) y (b) en el fragmento Q de polímero preferiblemente está en el intervalo de 2 a aproximadamente 11, de una forma particularmente preferida en el intervalo de 2 a aproximadamente 9, y en particular en el intervalo de 2 a aproximadamente 7. La unidad Q de polímero más pequeña preferiblemente está compuesta por un segmento de perfluoro (a), un segmento de siloxano (b) y un segmento (c).

C. Material "C"

Los polímeros del material "C" se forman por polimerización de macrómeros polimerizables que contienen grupos hidroxilo libres. Se describen macrómeros que se construyen, por ejemplo, a partir de un polisiloxano amino-alquilado que se modifica con al menos un componente poliólico que contiene una cadena lateral polimerizable insaturada. Por una parte, los polímeros pueden prepararse a partir de los macrómeros de acuerdo con la invención por homopolimerización. Los macrómeros mencionados además pueden mezclarse y polimerizarse con uno o más comonómeros hidrófilos y/o hidrófobos. Una propiedad especial de los macrómeros de acuerdo con la invención es que funcionan como el elemento que controla la separación de microfases entre los componentes hidrófilos e hidrófobos seleccionados en un producto final reticulado. La separación de microfases hidrófila/hidrófoba está en la región de menos de 300 nm. Los macrómeros preferiblemente se reticulan en los límites de fase entre, por ejemplo, un comonómero de acrilato por una parte y una cadena lateral polimerizable insaturada de polioles unidos a polisiloxano por otra parte, por enlaces covalentes y adicionalmente por interacciones físicas reversibles, por ejemplo, enlaces de hidrógeno. Éstos se forman, por ejemplo, por numerosos grupos amida o uretano. La fase de siloxano continua que existe en el compuesto de fases tiene el efecto de producir una permeabilidad sorprendentemente alta al oxígeno.

Los polímeros del material "C" se forman por medio de la polimerización de un macrómero que comprende al menos un segmento de la fórmula (I):

(I)---a---Z---

\delm{b}{\delm{\para}{d}}

---

en la que

(a) es un segmento de polisiloxano,

(b) es un segmento de poliol que contiene al menos 4 átomos de carbono,

Z es un segmento (c) o un grupo X_{1},

(c) se define como X_{2}-R-X_{2}, donde

R es un radical bivalente de un compuesto orgánico que tiene hasta 20 átomos de carbono y

cada X_{2}, independientemente de los demás, es un radical bivalente que contiene al menos un grupo carbonilo,

X_{1} se define como X_{2}, y

(d) es un radical de la fórmula (II):

(II)X_{3}-L-(Y)_{k}-P_{1}

\newpage

en la que

P_{1} es un grupo que puede polimerizarse por radicales libres;

Y y X_{3}, independientemente entre sí, son un radical bivalente que contiene al menos un grupo carbonilo;

k es 0 o 1; y

L es un enlace o un radical divalente que tiene hasta 20 átomos de carbono de un compuesto orgánico.

El segmento de polisiloxano (a) procede de un compuesto de la fórmula (III):

29

en la que

n es un número entero de 5 a 500;

de un 99,8 a un 25% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientemente entre sí, son alquilo y de un 0,2 a un 75% de los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6}, independientemente entre sí, son alquilo parcialmente fluorado, aminoalquilo, alquenilo, arilo, cianoalquilo, alk-NH-alk-NH_{2} o alk-(OCH_{2})_{m}-(OCH_{2})_{p}-OR_{7},

R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior, alk es alquileno, y

m y p, independientemente entre sí, son un número entero de 0 a 10, conteniendo una molécula al menos un grupo amino primario o hidroxilo.

Los grupos alquilenoxi -(OCH_{2}CH_{2})_{m} y -(OCH_{2})_{p} en el siloxano de la fórmula (III) se distribuyen aleatoriamente en un ligando alk-(OCH_{2}CH_{2})_{m}-(OCH_{2})_{p}-OR_{7} o se distribuyen como bloques en una cadena.

Un segmento de polisiloxano (a) se une un total de 1-50 veces, preferiblemente 2-30 veces y en particular 4-10 veces, a través de un grupo Z, con un segmento (b) u otro segmento (a), siendo siempre Z en una secuencia a-Z-a un segmento (c). El sitio de unión en un segmento (a) con un grupo Z es un grupo amino o hidroxilo reducido por un hidrógeno.

D."Material D"

Otro material de núcleo útil implica la polimerización de un macrómero que contiene siloxano que se forma a partir de un poli(dialquilsiloxano)dialcoxialcanol que tiene la siguiente estructura:

30

en la que

n es un número entero de aproximadamente 5 a aproximadamente 500, preferiblemente de aproximadamente 20 a 200, más preferiblemente de aproximadamente 20 a 100;

los radicales R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, son alquileno inferior, preferiblemente alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquileno con 1 a 3 átomos de carbono, donde, en una realización preferida, el número total de átomos de carbono en R_{1} y R_{2} o en R_{3} y R_{4} es mayor que 4; y R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son, independientemente entre sí, alquilo inferior, preferiblemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.

A continuación se presenta la estructura general del macrómero del Material D:

ACRILATO - ENLACE - ALK - O - ALK - PDAS - ALK - O - ALK - ENLACE - ACRILATO

donde el ACRILATO se selecciona entre acrilatos y metacrilatos; el ENLACE se selecciona entre enlaces de uretanos y diuretano, ALK - O - ALK es como se ha definido anteriormente (R_{1}-O-R_{2} o R_{3}-O-R_{4}), y PDAS es un poli(dialquilsiloxano).

Por ejemplo, un macrómero del Material D puede prepararse por reacción de diisocianato de isoforona, (met)acrilato de 2-hidroxietilo y un poli(dialquilsiloxano) dialcoxialcanol en presencia de un catalizador.

III. Productos biomédicos

Además de las lentes oftálmicas recubiertas descritas en este documento anteriormente, la presente invención puede aplicarse en formas alternativas en un medio de fabricación biomédico (por ejemplo, lentes oftálmicas). Por ejemplo, a la solución oftálmicamente compatible en la que se almacena una lente de contacto después de la fabricación, se le puede añadir uno o más materiales poliiónicos.

Después moldear una lente de contacto, la lente puede someterse a varios tratamientos posteriores al moldeo que incluyen, por ejemplo, etapas adicionales de curado, extracción, inspección y terminación de los bordes. Finalmente, las lentes se pondrán en un recipiente o envase con una solución oftálmicamente compatible, estéril, para el almacenamiento. De acuerdo con la presente invención, a la solución de almacenamiento se le puede añadir un material poliiónico, antes o después de la esterilización. En una realización preferida, se añade una solución de almacenamiento que incluye un material poliiónico al recipiente de una lente junto con la lente de contacto, el recipiente se cierra herméticamente y el recipiente se somete a un proceso de esterilización (por ejemplo, esterilización en autoclave).

De esta manera, una realización de la invención es un producto oftálmico que incluye un envase que contiene una lente de contacto y una solución oftálmicamente compatible estéril, que incluye un material poliiónico, un agente para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico para producir una solución substancialmente isotónica) y agua.

Otra utilidad ilustrativa de la presente invención es proporcionar un medio para unir materiales a la superficie de un dispositivo biomédico. Más específicamente, los métodos de la presente invención pueden usarse para formar un recubrimiento poliiónico sobre un dispositivo biomédico, y después puede fijarse otro material al recubrimiento poliiónico a través de varios medios, tales como reacción química a través de grupos funcionales.

Por ejemplo, puede depositarse un recubrimiento de poli(etilenimina) [PEI] sobre la superficie de una lente de contacto por los métodos descritos en este documento. Utilizando los grupos funcionales de amina, puede unirse químicamente al recubrimiento de PEI otro material (por ejemplo, ácido hialurónico) que tenga grupos químicos reactivos con grupos amina.

De esta manera, otra realización de la invención es un método para alterar la superficie de un material aplicando un recubrimiento poliiónico que tiene grupos funcionales a la superficie y posteriormente poniendo en contacto el recubrimiento poliiónico con un segundo material de recubrimiento que tiene grupos reactivos con los grupos funcionales, haciendo reaccionar químicamente de esta manera los grupos y uniendo el segundo material de recubrimiento al recubrimiento poliiónico. Claramente, pueden preverse varios regímenes de tratamiento de superficie dadas las enseñanzas de este método de tratamiento doble, y tales regímenes están dentro del alcance de la invención.

Otra realización de la invención se refiere a la inserción de lentes intraoculares en el ojo. Las expresión "lentes intraoculares" (IOL), como se usa en este documento, incluye lentes que están diseñadas para reemplazar el cristalino de la cápsula del ojo (por ejemplo, usadas en la cirugía de cataratas) y lentes refringentes diseñadas para la corrección de la visión y puestas en la cámara posterior o anterior del ojo. Los materiales poliiónicos y métodos descritos en este documento pueden usarse para recubrir las guías de inserción, émbolos, disparadores y conjuntos de IOL para reducir la fricción o aumentar la lubricidad. Una mayor lubricidad puede reducir la dificultad que experimenta el oftalmólogo cuando intenta inserta la IOL en el ojo.

IV. Procesos de fabricación

Más generalmente, la presente invención también puede utilizarse en la fabricación de artículos biomédicos, tales como lentes oftálmicas, vendas para heridas, dispositivos de liberación de fármacos transdérmicos, y materiales poliméricos similares.

Por ejemplo, la presente invención puede usarse para tratar la superficie de un dispositivo que soporta un artículo durante un proceso de fabricación. El tratamiento superficial puede ser útil para aumentar la lubricidad de las superficies del dispositivo que están en contacto con el artículo, reduciendo de esta manera la adhesión o promoviendo la separación del artículo del dispositivo. Como alternativa, el tratamiento superficial puede aumentar la adherencia o la atracción de la superficie del dispositivo al artículo, ayudando de esta manera a retener el artículo sobre el dispositivo durante una etapa de transporte o de ajuste en el proceso de fabricación. Pueden preverse otras diversas funciones del tratamiento superficial, tales como actividad antimicrobiana y contra las incrustaciones.

De esta manera, otra realización de la invención es un dispositivo para soportar un artículo que está recubierto con un material poliiónico. La superficie del dispositivo debe estar formada de un material con un pluralidad de cargas transitorias o permanentes en o cerca de la superficie del material. El material poliiónico puede fijarse a la superficie poniéndolo en contacto por cualquiera de los numerosos métodos descritos anteriormente en este documento.

Otro uso ilustrativo de la presente invención en el marco de la fabricación implica el recubrimiento de un molde usado para definir la forma de un artículo. El molde puede recubrirse para varios fines, incluyendo, de forma importante, la liberación rápida del artículo moldeado después de formar el artículo. El molde puede recubrirse por cualquiera de los métodos mencionados previamente. Por lo tanto, otra realización de la invención es un molde para fabricar un artículo, incluyendo un material con una pluralidad de cargas transitorias o permanentes en o cerca de la superficie del material y un recubrimiento superficial, que incluye un material poliiónico que se une al material del núcleo.

Otro método para utilizar la presente tecnología en el marco de la fabricación puede denominarse el injerto de transferencia de un recubrimiento poliiónico. En esta realización, el molde se recubre con un material poliiónico como se ha descrito anteriormente, pero al menos una porción del recubrimiento se transfiere desde el molde cuando el material de moldeo líquido (por ejemplo, el material polimerizable) se distribuye en el molde para la formación del artículo sólido. Por lo tanto, otra realización de la invención es un método para formar un artículo y recubrir el artículo por injerto de transferencia de un material de recubrimiento desde el molde en el que se produjo el artículo. Este método incluye las etapas de aplicar un recubrimiento de un material poliiónico a un molde poniendo en contacto al menos una porción del molde con una solución de material poliiónico, distribuir un material de moldeo líquido en el molde, con lo que dicho material de moldeo líquido entra en contacto con dicho recubrimiento, permitiendo que el recubrimiento del molde entre en contacto con el material de moldeo líquido durante un período de tiempo suficiente para que al menos una porción del recubrimiento se transfiera desde el molde al material de moldeo, y hacer que el material de moldeo líquido se endurezca (por ejemplo, por polimerización mediante la aplicación de luz UV).

La descripción previa permitirá que una persona con experiencia habitual en la técnica ponga en práctica la invención. Para permitir que el lector entienda mejor las realizaciones específicas y sus ventajas, se sugiere la referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se prepararon lentes de contacto que contenían siloxano de acuerdo substancialmente con las enseñanzas con respecto al "Material B" descritas en el documento WO 96/31792 de Nicolson, et al., en las páginas 30-41, con un mezcla de prepolimerización que tenía los siguientes porcentajes en peso: un 50% de macrómero, un 20% de TRIS, un 29,5% de DMA y un 0,5% de Darocur 1173. Las lentes de contacto se extrajeron y se esterilizaron en autoclave. El ángulo de contacto medio (n=20) (Sessle Drop), medido por un dispositivo de medición de ángulos de contacto VCA 2500 XE (AST, Inc., Boston, MA) fue de aproximadamente 111. Los resultados se presentan en la tabla A.

Ejemplo 2

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se trató superficialmente con un proceso de capa por capa (LBL) para aumentar la hidrofilia de la lente como se indica a continuación.

Se preparó una solución madre acuosa diluida (10^{-2} molar) de poli(clorhidrato de alilamina) (50-60.000 MW_{n} de Aldrich Chemicals) [PAH] añadiendo 1,3 gramos de PAH a 1400 ml de agua desionizada. El pH se ajustó a aproximadamente 2,5 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico.

Se preparó una solución madre acuosa diluida (10^{-2} molar) de poli(ácido acrílico) (50-60.000 MW_{n} de PolyScience) [PAA] añadiendo 4,03 gramos de PAA a 1400 ml de agua desionizada. El pH se ajustó a aproximadamente 4,5 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico.

Las concentraciones de la solución se eligieron con la intención de mantener la concentración de unidades cargadas positivamente igual que la concentración de unidades cargadas negativamente.

La lente de contacto se sumergió en la solución de aplicación de PAH durante un período de aproximadamente 15 minutos. Después de retirarse de la solución de PAH, la lente se sumergió en tres baños de agua desionizada ajustada a un pH de 2,5 (el mismo pH que la solución de aplicación de PAH) durante períodos de dos minutos. La solución de aclarado que se adhirió a la lente se desprendió por la aplicación de una corriente de aire suave (proceso denominado en este documento "secado").

Después, la lente se sumergió en la solución de PAA durante un período de aproximadamente 15 minutos, se aclaró y se secó como se ha descrito anteriormente.

\newpage

Las etapas de recubrimiento y aclarado se repitieron cuatro veces más, pero durante estas etapas de recubrimiento se prescindió de las etapas de secado.

El ángulo de contacto medio (n=4) fue de 78. Los resultados se presentan en las tablas A y B.

Ejemplo 3

Se trataron lentes recubiertas tratadas como en el ejemplo 2, por medio de la adición gota a gota de 2 ml de solución de CaCl_{2} (9 por ciento en volumen), una solución muy iónica, para determinar la durabilidad del recubrimiento. Las lentes se secaron con aire suave.

El ángulo de contacto medio (n=6) fue de 72. Los resultados se presentan en la tabla B.

Ejemplo 4

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se trata superficialmente con un proceso de capa por capa (LBL) para aumentar la hidrofilia de acuerdo con los procedimientos indicados en el ejemplo 2, con la siguiente excepción: el pH de la solución de aplicación y de aclarado para la solución de PAA fue de 2,5, en lugar de 4,5 como en el

\hbox{ejemplo 2.}

El ángulo de contacto medio (n=4) fue de 65. Los resultados se presentan en las tablas A y B.

Ejemplo 5

Se trataron lentes recubiertas tratadas como en el ejemplo 4 por medio de la adición gota a gota de 2 ml de solución de CaCl_{2}. Las lentes se secaron con aire suave.

El ángulo de contacto medio (n=4) fue de 76. Los resultados se presentan en la tabla B.

Ejemplo 6

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se trata superficialmente con un proceso de capa por capa (LBL) para aumentar la hidrofilia.

Se preparó una solución madre acuosa diluida (10^{-2} molar) de poli(etilenimina) (50-60.000 MW_{n} de PolyScience) [PEI] por la adición de 2,00 gramos de PAH a 1400 ml de agua desionizada. El pH se ajustó a aproximadamente 2,5 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico.

Se preparó una solución de PAA diluida como en el ejemplo 2. El pH se ajustó a aproximadamente 2,5 por la adición gota a gota de ácido clorhídrico.

La lente de contacto se sumergió en la solución de aplicación de PEI, se aclaró y se secó como se describe en el ejemplo 2, seguido de un tratamiento similar con la solución de PAA.

Las etapas de recubrimiento y de aclarado se repitieron cuatro veces más, pero durante estas etapas de recubrimiento se prescindió de las etapas de secado.

El ángulo medio de contacto (n=6) fue de 57. Los resultados se presentan en las tablas A y B.

Ejemplo 7

Las lentes recubiertas tratadas como en el ejemplo 6 se trataron por la adición gota a gota de 2 ml de solución de CaCl_{2}. Las lentes se secaron con aire suave.

El ángulo medio de contacto (n=4) fue de 77. Los resultados se presentan en la tabla B.

Ejemplo 8

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se trata superficialmente con un proceso de capa por capa (LBL) para aumentar la hidrofilia de acuerdo con los procedimientos indicados en el ejemplo 6, con la siguiente excepción: el pH de la solución de aplicación y de aclarado para la solución de PAA fue de 4,5, en lugar de 2,5 como en el ejemplo 6.

El ángulo medio de contacto (n=4) fue de 72. Los resultados se presentan en las tablas A y B.

Ejemplo 9

Se trataron lentes recubiertas tratadas como en el ejemplo 8 por la adición gota a gota de 2 ml de solución de CaCl_{2}. Las lentes se secaron con aire suave.

El ángulo medio de contacto (n=4) fue de 112. Los resultados se presentan en la tabla B.

31

TABLA B

Recubrimiento	Recubrimiento con tratamiento con CaCl_{2}
Ejemplo	Ángulo de contacto	Ejemplo	Ángulo de contacto
2	78	3	72
4	65	5	76
6	57	7	77
8	72	9	112

Discusión de resultados (ejemplos 1-9)

Una comparación de los ángulos de contacto de las lentes tratadas en los ejemplos 2, 4, 6 y 8 con el ángulo de contacto de las lentes no tratadas en el ejemplo 1 ilustra que se ha producido una modificación de la superficie o se ha depositado un recubrimiento (véase la tabla A). Además, todas las lentes tratadas tuvieron ángulos de contacto significativamente reducidos, demostrando que la hidrofilia de la superficie se había aumentado significativamente.

Además, una comparación de los ángulos de contacto de lentes recubiertas en los ejemplos 2, 4, 6 y 8 con las lentes tratadas de forma similar en los ejemplos 3, 5, 7 y 9 que se han expuesto a una solución iónica fuerte demuestra, con la excepción de los ejemplos 8 y 9, que los ángulos de contacto no han cambiado substancialmente. Así pues, inesperadamente, la modificación de la superficie o el recubrimiento es inesperadamente duradero en presencia de una solución muy cargada que sería de esperar que inhibiera las atracciones de carga entre los materiales de recubrimiento poliiónicos y la superficie de la lente de contacto.

Ejemplo 10

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1 se trató superficialmente con un proceso LBL para funcionalizar la superficie de la lente como se indica a continuación. Posteriormente, se unieron especies activas a la lente a través de los grupos funcionales proporcionados por el recubrimiento LBL.

La lente se trató substancialmente de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos previos. Las soluciones de recubrimiento incluían una primera inmersión en PEI a un pH de 3,5, una segunda inmersión en PAA a un pH de 2,5 y una inmersión final en PEI, de nuevo a un pH de 3,5.

Después del recubrimiento LBL, las lentes se sumergieron en una solución de ácido hialurónico. Se cree que el ácido hialurónico reaccionó con los grupos amina libre presentes en el recubrimiento PEI, uniéndose de esta manera el ácido hialurónico a la superficie de la lente de contacto.

Ejemplo 11

Una lente preparada de acuerdo con el ejemplo 1, se trató superficialmente con un proceso LBL para funcionalizar la superficie de la lente como se indica a continuación. Posteriormente, se unieron especies activas a la lente a través de los grupos funcionales proporcionados por el recubrimiento LBL.

La lente se trató substancialmente de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos previos. Las soluciones de recubrimiento incluían una primera inmersión en PEI (pH 3,5), una segunda inmersión en PAA (pH 2,5), una tercera inmersión en PEI, una cuarta inmersión en PAA y una inmersión final en PEI. De esta manera se formó una estructura de bicapa 2,5.

Después del recubrimiento LBL, las lentes se sumergieron en una solución de ácido hialurónico. Se cree que el ácido hialurónico reaccionó con los grupos amina libre presentes en la capa de PEI final, uniéndose de esta manera el ácido hialurónico a la superficie de la lente de contacto.

La invención se ha descrito con detalle haciendo referencia a ciertas realizaciones preferidas para permitir al lector poner en práctica la invención sin una experimentación indebida. Sin embargo, una persona con experiencia habitual en la técnica reconocerá fácilmente que muchos de los componentes y parámetros pueden variarse o modificarse en cierta medida sin apartarse del alcance de la invención. Además, se proporcionan títulos, encabezamientos, definiciones o similares para mejorar la compresión de este documento por parte del lector, que no deben considerarse limitantes del alcance de la presente invención. Por consiguiente, los derechos de la propiedad intelectual de esta invención se definen únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims

1. Un dispositivo biomédico que comprende:

(a): un material polimérico hidrófobo de núcleo que no tiene cargas iónicas teóricas en su superficie; y

(b): un recubrimiento superficial, que comprende al menos un bicapa de materiales poliiónicos, que se puede obtener

(b1): poniendo en contacto el material de núcleo con un primer material poliiónico, uniéndose de esta manera dicho material poliiónico a dicho material de núcleo para formar un dispositivo recubierto; y

(b2): poniendo en contacto dicho dispositivo recubierto con un segundo material poliiónico que tiene cargas opuestas a las cargas de dicho primer material poliiónico, formándose de esta manera un dispositivo con una bicapa de polielectrólitos.

2. Un dispositivo biomédico de la reivindicación 1, donde dicho dispositivo es una lente oftálmica.

3. Una lente oftálmica de la reivindicación 2, donde dicho recubrimiento superficial incluye una pluralidad de bicapas.

4. Una lente oftálmica de la reivindicación 2 o 3, donde dicho recubrimiento superficial incluye de 5 a 20 bicapas.

5. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde dicho recubrimiento superficial incluye de 10 a 15 bicapas.

6. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde el primer material poliiónico es un material policatiónico y el segundo material poliiónico es un material polianiónico.

7. Una lente oftálmica de la reivindicación 6, donde el material policatiónico se selecciona entre el grupo compuesto por poli(clorhidrato de alilamina), poli(etilenimina), poli(vinilbenciltrimetilamina), polianilina, polipirrol, poli(piridinio acetileno), derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

8. Una lente oftálmica de la reivindicación 6 ó 7, donde el material polianiónico se selecciona entre el grupo compuesto por poli(ácido metacrílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido tiofeno-3-acético), poli(ácido 4-estirenosulfónico), derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

9. Una lente oftálmica de una cualquiera de la reivindicaciones 2 a 8, donde la densidad de carga superficial del material de núcleo de la lente no se ha modificado por un pretratamiento superficial antes de la aplicación de dicho recubrimiento superficial.

10. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, que es una lente de contacto.

11. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde dicho núcleo es hidrófobo y dicho recubrimiento superficial es hidrófilo.

12. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, donde dicho núcleo es un polímero que contiene siloxano.

13. Una lente oftálmica de la reivindicación 2, que es una lente de contacto,

donde dicho recubrimiento superficial incluye una pluralidad de bicapas;

donde el primer material poliiónico es un material policatiónico y el segundo material poliiónico es un material polianiónico;

donde el material policatiónico se selecciona entre el grupo compuesto por poli(clorhidrato de alilamina), poli(etilenimina), poli(vinilbenciltrimetilamina), polianilina, polipirrol, poli(piridinio acetileno), derivados de los mismos y mezclas de los mismos;

donde el material polianiónico se selecciona entre el grupo compuesto por poli(ácido metacrílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido tiofeno-3-acético), poli(ácido 4-estirenosulfónico), derivados de los mismos y mezclas de los mismos; y donde dicho núcleo es hidrófobo y dicho recubrimiento superficial es hidrófilo.

14. Una lente oftálmica de una cualquiera de la reivindicaciones 2 a 13, donde el peso molecular medio en número de los materiales poliiónicos está comprendido entre 25.000 y 150.000.

15. Una lente oftálmica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, donde el peso molecular medio en número de los materiales poliiónicos está comprendido entre 75.000 y 100.000.

16. Un método para producir un recubrimiento superficial que comprende al menos una bicapa de un material poliiónico sobre un dispositivo biomédico que está compuesto de un material polimérico hidrófobo de núcleo que no tiene cargas iónicas teóricas en su superficie, que comprende las etapas de:

(a): poner en contacto el material de núcleo con un primer material poliiónico, uniéndose de esta manera dicho material poliiónico a dicho material de núcleo para formar un dispositivo recubierto;

(b): poner en contacto dicho dispositivo recubierto con un segundo material poliiónico con cargas opuestas a las cargas de dicho primer material poliiónico, formándose de esta manera un dispositivo con una bicapa de polielectrólitos.

17. Un método de la reivindicación 16, donde dicho dispositivo biomédico es una lente oftálmica.

18. Un método de la reivindicación 17, que comprende las etapas de:

(a): aplicar un recubrimiento de un primer material poliiónico a un núcleo de lente sumergiendo dicha lente en una primera solución de un primer material poliiónico;

(b): aclarar dicha lente poniendo en contacto dicha lente con una solución de aclarado;

(c): aplicar un recubrimiento de un segundo material poliiónico a dicha lente sumergiendo dicha lente en una segunda solución de un segundo material poliiónico, teniendo dicho segundo material poliiónico cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico; y

(d): aclarar dicha lente poniendo en contacto dicha lente con una solución de aclarado.

19. Un método de la reivindicación 17, donde al menos uno de dichos contactos se realiza sumergiendo dicha lente en una solución.

20. Un método de la reivindicación 17, donde al menos uno de dichos contactos se realiza pulverizando una solución sobre dicha lente.

21. Un método de la reivindicación 18, donde el pH de las soluciones poliiónicas está comprendido entre 2 y 5.

22. Un método de la reivindicación 18, donde cada una de dichas soluciones de aclarado tiene un pH que se diferencia en menos de una unidad de pH del pH de la solución poliiónica aplicada previamente.

23. Un método de la reivindicación 17, que comprende las etapas de:

(a): aplicar un recubrimiento de un primer material poliiónico a un núcleo de lente poniendo en contacto dicha lente con una primera solución de un primer material poliiónico;

(c): secar dicha lente;

(d): aplicar un recubrimiento de un segundo material poliiónico a dicha lente poniendo en contacto dicha lente con una segunda solución de un segundo material poliiónico, teniendo dicho segundo material poliiónico cargas opuestas a las cargas del primer material poliiónico;

(e): aclarar dicha lente poniendo en contacto dicha lente con una solución de aclarado; y

(f): secar dicha lente.

24. Un método de la reivindicación 23, donde al menos uno de dichos contactos se realiza sumergiendo dicha lente en una solución.

25. Un método de la reivindicación 23, donde al menos uno de dichos contactos se realiza pulverizando dicha lente con una solución.

26. Un método de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25, donde no se aplica ningún pretratamiento para aumentar la densidad de carga del material.

27. Un método de la reivindicación 23, donde dicho método comprende repetir las etapas (a) a (f) entre 5 y 20 veces.

28. Un método de la reivindicación 16, donde dicho método comprende repetir las etapas (a) y (b) entre 5 y 20 veces.

29. Un método para formar un artículo polimérico y recubrir el artículo por injerto de transferencia de un material de recubrimiento desde el molde en el que se produjo el artículo, que comprende las etapas de:

(a): aplicar un recubrimiento de un material poliiónico a un molde poniendo en contacto al menos una porción de dicho molde con una solución de material poliiónico;

(b): distribuir un material de moldeo líquido en dicho molde, poniendo en contacto de esta manera dicho material de moldeo líquido con dicho recubrimiento; y

(c): dejar que dicho recubrimiento del molde entre en contacto con dicho material de moldeo líquido durante un tiempo suficiente como para que al menos una porción de dicho recubrimiento se transfiera desde dicho molde a dicho material de moldeo; y

(d): hacer que dicho material de moldeo líquido se endurezca, formando de esta manera un artículo polimérico moldeado sólido con un recubrimiento poliiónico.

30. Un método para alterar la superficie de un artículo polimérico hidrófobo que no tiene cargas iónicas teóricas en su superficie, que comprende las etapas de:

(a): poner en contacto el artículo con un primer material poliiónico, uniéndose de esta manera dicho material poliiónico a dicho artículo para formar un artículo recubierto;

(b): poner en contacto dicho artículo recubierto con un segundo material poliiónico que tiene cargas opuestas a las cargas de dicho primer material poliiónico, formándose de esta manera un artículo con una bicapa de polielectrólitos; y

(c): poner en contacto el artículo recubierto con un material adicional que incluye grupos que son reactivos con grupos funcionales de dichos materiales poliiónicos, haciendo reaccionar de esta manera e injertando dicho material adicional sobre dicho recubrimiento poliiónico obtenido de acuerdo con las etapas (a) y (b).

31. Un producto biomédico recubierto, que se puede obtener de acuerdo con el proceso de la reivindicación 30.

32. Un método de la reivindicación 16, donde

el material poliiónico de la etapa (a) es un material poliiónico catiónico,

el material poliiónico de la etapa (b) es un material poliiónico aniónico, comprendiendo el método como una etapa adicional

(c): poner en contacto el dispositivo biomédico con una polialil amina gluconolactona, uniéndose de esta manera dicha polialil amina gluconolactona a dicho material poliiónico aniónico.

33. Un método de la reivindicación 32, donde las etapas (b) y (c) se repiten una pluralidad de veces.

34. Un método de la reivindicación 32, donde las etapas (b) y (c) se repiten de aproximadamente 2 a 7 veces.