ES2200820T3

ES2200820T3 - Fosforamidato, y mono-, di- y tri-esteres fosfato de (1r,cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol en calidad de agentes antivirales.

Info

Publication number: ES2200820T3
Application number: ES00905043T
Authority: ES
Inventors: Susan Mary Daluge; Christopher Mcguigan
Original assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd; Cardiff University
Current assignee: University College Cardiff Consultants Ltd; Glaxo Group Ltd; Cardiff University
Priority date: 1999-02-12
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2020-02-10
Also published as: DZ3007A1; PL350023A1; CN1346360A; AU2671300A; DK1150988T3; DE60002986T2; AR031975A1; HUP0105476A2; US7115590B1; NO20013910L; ATE241633T1; EP1150988B1; CZ20012908A3; HK1039337A1; HK1039337B; JP2002536452A; IL144647A0; TR200102313T2; CA2362662A1; KR20010102082A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que: R1 es hidrógeno; arilo C6-14; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C1-6, nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-14 o aralquilo, en los que cada alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, arilo C6-14 o aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, , tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden serlos mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; o R2 y R3 pueden formar juntos un anillo de 3 a 8 miembros; R4 es -OR8, -NR8R9 o -SR8, en los que R8 y R9, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo o arilo C6-14, en los que cada alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-8, cicloalquenilo C5-8, aralquilo, heteroarilo o arilo C6-14 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR6 y -CONR6R7, en los que R6 y R7, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C1-8, alquil(C1-8)arilo o arilo C6-14; R5 es hidrógeno; alquilo C1-8; o arilo C6-14; o R2 y R5 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, o R3 y R5 pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros; o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su uso en el tratamiento de infecciones víricas.

Description

Fosforamidato, y mono-, di- y tri-ésteres fosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol en calidad de agentes antivirales.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos análogos de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol y su uso en terapia médica.

Antecedentes de la invención

Los retrovirus forman un subgrupo de virus de RNA que para replicarse primero deben "transcribir de forma inversa" el RNA de su genoma en DNA (la "transcripción", de forma convencional, describe la síntesis de RNA a partir de DNA). Cuando está en forma de DNA, el genoma vírico puede incorporarse en el genoma de la célula hospedante, permitiendo que aproveche la maquinaria de transcripción/traducción de la célula hospedante para fines de replicación. Cuando se incorpora, el DNA vírico es virtualmente indistinguible del DNA del hospedante y, en este estado, el virus puede persistir durante toda la vida de la célula.

Una especie de retrovirus, el virus de la inmunodeficiencia humana ("HIV", VIH) se ha aislado de forma reproducible a partir de pacientes con SIDA (síndrome de inmonodeficiencia adquirida, "AIDS"), o con síntomas que a menudo preceden al SIDA. El SIDA es una enfermedad inmunosupresora o inmunodestructiva que predispone a los sujetos a infecciones oportunistas fatales. De forma característica, el SIDA se asocia a una disminución progresiva de células T, en especial la subserie inductora de células auxiliares que portan el marcador de superficie CD4. El VIH es citopático y parece que infecta y destruye de forma preferente a las células T que portan el marcador CD4, y en la actualidad, en general se reconoce que el VIH es el agente etiológico del SIDA. Los trastornos clínicos, como el complejo relacionado con SIDA (ARC), la linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), el sarcoma de Kaposi, la púrpura trombocitopénica, los trastornos neurológicos relacionados con SIDA, como el complejo de demencia del
SIDA, la esclerosis múltiple o la paraparesis tropical, y también los trastornos VIH-positivos y anti-anticuerpo de
HIV-positivos, incluyendo estos trastornos en pacientes asintomáticos, también son trastornos que pueden tratarse mediante una terapia antivírica apropiada.

Otro virus de RNA que se ha reconocido como agente causal de un problema sanitario internacional que cada vez es más grave, es el virus de la hepatitis no-A, no-B. Se ha demostrado que al menos 80% de los casos de hepatitis no-A, no-B crónica después de transfusión son debidos al virus que en la actualidad se ha identificado como hepatitis C, y este virus probablemente es el responsable de virtualmente todos los casos de hepatitis después de transfusión en situaciones clínicas en las que se seleccionan productos sanguíneos para detectar hepatitis B. Mientras que aproximadamente la mitad de los casos de una infección aguda de hepatitis C se resuelven de forma espontánea en unos meses, el resto se convierten en crónicos y en muchos casos, sino todos, una hepatitis crónica activa tiene el potencial de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La estructura del genoma del virus de la hepatitis C se ha elucidado y el virus se ha caracterizado como un virus de RNA monocatenario con similitudes con los flavivirus.

El virus de la hepatitis B (HBV) es un pequeño virus que contiene DNA que infecta a seres humanos. Es un miembro de la clase de virus muy relacionados entre sí conocidos como hepadnavirus, en la que cada miembro infecta de forma selectiva a hospedantes mamíferos o aviares, como la marmota americana y el pato. Recientes descubrimientos acerca del mecanismo de replicación del genoma del hepadnavirus indican la importancia de la transcripción inversa de un intermedio de RNA, lo cual sugiere que la transcriptasa inversa es una diana quimioterapéutica lógica. El HBV es un patógeno vírico de gran importancia mundial. El virus está etiológicamente asociado con el carcinoma hepatocelular primario, y se cree que provoca 80% del cáncer de hígado mundial. Los efectos clínicos de una infección por HBV varían desde cefalea, fiebre, malestar, nauseas, vómitos, anorexia y dolores abdominales. La replicación del virus normalmente es controlada por la respuesta inmunológica, con un curso de recuperación que dura semanas o meses en seres humanos, pero la infección puede ser más grave, conduciendo a la enfermedad hepática crónica persistente indicada anteriormente.

La patente de EEUU nº 4.916.224 describe nucleósidos 2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidrocarbocíclicos y su uso en el tratamiento del VIH. El documento WO 96/29336 describe análogos de monofosfato nucleósidos enmascarados para el tratamiento del VIH. Wang et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8, pp. 1585-1588, 1998) describen la síntesis de 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina L-carbocíclica y su uso en infecciones por VIH.

Semizarov et al. (FEBS Letters, 354 (1994), 187-190) describe ciertos compuestos de 5-trifosfonato nucleósido (IIb y IV), y analiza la selectividad de DNA-polimerasas hacia sustratos de \alpha- y \beta-nucleótidos de la serie D y L.

En la actualidad se ha descubierto que ciertos fosforamidatos de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol son útiles para el tratamiento de infecciones víricas, en particular hepatitis B e infecciones retrovíricas, en especial VIH. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacocinéticas que les hacen ser ventajosos como agentes terapéuticos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

1

en la que:

R^{1} es hidrógeno; arilo C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, hidroxi, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquil(C_{1-8})arilo o arilo C_{6-14};

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-14} o aralquilo, en los que cada alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, arilo C_{6-14} o aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-8}, halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, heterociclo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquil(C_{1-8})arilo o arilo C_{6-14}; o R^{2} y R^{3} pueden formar juntos un anillo de 3 a 8 miembros;

R^{4} es -OR^{8}, -NR^{8}R^{9} o -SR^{8}, en los que R^{8} y R^{9}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno; o alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo C_{6-14}, en los que cada alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquenilo C_{2-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, aralquilo, heteroarilo o arilo C_{6-14} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo, aminodialquilo, -SH, tioalquilo, carboxilato y sus ésteres, carboxialquilo, -CONHR^{6} y -CONR^{6}R^{7}, en los que R^{6} y R^{7}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquil(C_{1-8})arilo o arilo C_{6-14};

R^{5} es hidrógeno; alquilo C_{1-8}; o arilo C_{6-14}; o R^{2} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros, o R^{3} y R^{5} pueden formar juntos un anillo de 5 ó 6 miembros;

o su derivado farmacéuticamente aceptable, y su uso en el tratamiento de infecciones víricas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención incluye compuestos de fórmula (I)

2

en la que:

Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (II)

3

en la que:

R^{1} es hidrógeno; arilo C_{6-14}; o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6}, nitro, halógeno, amino, carboxilato e hidroxi;

R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo C_{6-14} o aralquilo;

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R^{4} es OR^{10}, NHR^{10} o SR^{10}, en los que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} o aralquilo; o NHR^{11}, en el que R^{11} es alquilo C_{1-6}, aralquilo o arilo C_{6-14};

Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (III)

4

en la que R^{12} es

5

en la que n es 0, 1 ó 2, y en la que R^{12} está opcionalmente sustituido con arilo C_{6-14}.

Los compuestos de la presente invención incluyen diastereoisómeros que se diferencian en la configuración absoluta en el fósforo. Los diastereoisómeros pueden estar presentes como isómeros individuales o como mezclas de diastereoisómeros.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica un número, contiene preferiblemente desde 1 a aproximadamente 10, más preferiblemente desde 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.

El término "alquenilo", por sí solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, o cuando no se especifica un número, contiene preferiblemente de 2-10 átomos de carbono, y más preferiblemente de 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, hexadienilo y similares.

El término "alcoxi" se refiere a un radical alquil éter, en el que el término "alquil" es como se definió anteriormente. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares, siendo preferido metoxi.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico (como fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente de 6-14 átomos de carbono, y más preferiblemente de 6-10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi), nitro, halógeno (por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares.

El término "heterociclo", por sí solo o en combinación con otro término, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3-7 miembros, o un anillo heterocíclico bicíclico estable de 8-11 miembros que está saturado o insaturado, y que puede estar opcionalmente benzocondensado si se monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono, y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azúfre. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo puede estar unido a cualquier carbono o heteroátomo endocíclico que produzca como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5-7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8-10 miembros. Los ejemplos de estos grupos incluyen imidazolilo, imidazolinoílo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoílo, tiamorfolinil sulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazolilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidro-piranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofuro-furanilo y tetrahidropiranofuranilo.

La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otros derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto de esta invención, que tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo de éste activo desde el punto de vista inhibidor. Los derivados y profármacos particularmente preferidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, cuando dichos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral pueda absorberse con más facilidad hacia la sangre), o que mejoran el transporte del compuesto de origen hacia un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie de origen.

Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), y sus derivados farmacéuticamente aceptables, pueden denominarse, en lo sucesivo, los compuestos según la invención.

Los compuestos preferidos de fórmulas (I) y (II) incluyen los compuestos listados en la tabla 1.

Tabla pasa a página siguiente

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TABLA 1

6

7

8

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:

O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-D-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilbenciloxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

Sal disódica del O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenilmetoxi-L-(O-terc-butiltirosinil)]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilisopropoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenil-terc-butoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilciclopropilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-leucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenilmetoxi-L-(O-metiltirosinil)]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-D-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-D-leucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-D-triptofanil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-D-valinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenildimetoxi-D-aspartil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-prolinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-isoleucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-norvalinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilisopropoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenil-terc-butoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilbenciloxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[(2-carbometoxi)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[4-(3-oxo-3-fenilpropenil)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxiglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxi-L-valinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenil(metoxi)-L-metioninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(feniletoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilisopropoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-\alpha,\alpha-dimetilglicinil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxiciclopentanglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenilmetoxiciclohexanglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-(fenildimetoxi-L-aspartil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

O-[(4-cloro)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

sal sódica del O-[L-(N-metilamino)alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol;

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (II), en la que R^{1} es H o arilo C_{6-14}, R^{2} es alquilo C_{1-6} o aralquilo, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aralquilo, y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}.

Un aspecto preferido de la presente invención incluye un compuesto de fórmula (II), en la que R^{1} es arilo C_{6-14}, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno, y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es metilo o etilo. Más preferiblemente, R^{1} es fenilo.

En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (II), en la que R^{1} es hidrógeno.

En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) y (II), en las que R^{2} y R^{3} no son ambos hidrógeno.

Cuando R^{2} y R^{3} son diferentes se prefiere la configuración L de los aminoácidos que aparecen en la naturaleza.

Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen:

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención incluyen sales de una porción básica o ácida de la molécula. Las sales de un radical básico pueden formarse con ácidos carboxílicos orgánicos, como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico, ácidos sulfónicos orgánicos, como ácido metansulfónico, etansulfónico, becensulfónico y p-toluensulfónico, y ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales de un radical ácido pueden formarse con una base apropiada, como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y sales de amonio.

Los ésteres preferidos de los compuestos según la invención pueden seleccionarse independientemente de los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos mediante esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonílico de la porción de ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato; y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse más, por ejemplo, con un alcohol C_{1-20} o un derivado reactivo de éste, o con un 2,3-di(acil C_{6-24})glicerol.

En estos ésteres, a menos que se indique lo contrario, cualquier resto alquilo presente contiene, de forma ventajosa, de 1 a 8 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono, más concretamente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloalquilo presente en estos ésteres contiene, de forma ventajosa, de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en estos ésteres comprende, de forma ventajosa, un grupo fenilo.

Los ésteres de carboxilato pueden incluir ésteres de alquilo, cicloalquilo, aralquilo y arilo.

Los compuestos de fórmula (I) y (II) pueden prepararse mediante modificaciones de los procedimientos descritos en Biochem., Biophys. Res. Commun., 225:363-369, 1997.

La presente invención incluye además un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

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con un compuesto de fórmula (VI)

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en la que R^{1}-R^{5} son como se definió anteriormente en la presente para la fórmula (I).

La reacción puede realizarse en piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de cloruro de
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (VI), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.

Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse según el ejemplo 1, o mediante cualquier método conocido en la técnica.

La presente invención incluye además un proceso para la preparación de un compuesto de (II), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

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con un compuesto de fórmula (V)

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en la que R^{1}-R^{4} son como se definió anteriormente en la presente para la fórmula (II).

La reacción puede realizarse en piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de cloruro de
t-butilmagnesio (Balzarini et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 225:363-369 (1996)). Los intermedios de fosfocloridato, los compuestos de fórmula (V), pueden prepararse según el documento WO 96/29336; McGuigan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; y McGuigan et al., Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.

Los compuestos de O-monofosfato de fórmula (III) pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (IV) con un agente fosforilantes apropiado, por ejemplo cloruro de fosforilo, como en M. Yoshikawa, T. Kato y T. Takenishi, Bulletin Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505. Los correspondientes O-di- y O-trifosfatos pueden prepararse mediante el método de N.C. Mishra y A.D. Broom, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276, o mediante los métodos descritos en "Nucleotide Analogs", K.H. Sheit, John Wiley and Sons, Nueva York, 1980, pp. 211-215, y D.E. Hoard y D.G. Ott, J. Amer. Chem. Soc., 1965, 87, 1785.

Los compuestos de fórmula (III) también pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica.

La separación de los isómeros puede realizarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta presión con columnas quirales, en particular utilizando dióxido de carbono líquido como fase móvil, o mediante cristalización de sales con ácidos o bases quirales.

Los isómeros de fosfato pueden separarse mediante cromatografía fluida supercrítica utilizando una columna Chiralpak AS, metanol al 25% en dióxido de carbono como eluyente, un caudal de 2 ml/min, una temperatura de 40ºC, y una presión de 20.684 kPa.

Un aspecto de la invención incluye los compuestos según la invención para utilizar en terapia médica, en particular para el tratamiento o profilaxis de infecciones retrovíricas e infecciones por virus de la hepatitis B.

Otro aspecto de la invención incluye los compuestos según la invención para utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones víricas, en particular para el tratamiento de infecciones retrovíricas, por ejemplo, infecciones por VIH e infecciones por virus de la hepatitis B.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método para el tratamiento de infecciones víricas, por ejemplo, infecciones retrovíricas, en particular infecciones por VIH e infecciones por virus de la hepatitis B en un hospedante, que comprende administrar a dicho hospedante una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención.

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Los ejemplos de infecciones retrovíricas que pueden tratarse o evitarse según la invención incluyen infecciones retrovíricas humanas, como infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), VIH-1, VIH-2, y virus linfotrópico de células T humano (HTLV), por ejemplo, HTLV-I o HTLV-II. Los compuestos según la invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y trastornos clínicos relacionados, como el complejo relacionado con SIDA (ARC), la linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), el sarcoma de Kaposi, los trastornos neurológicos relacionados con SIDA, como la esclerosis múltiple, la paraparesis tropical y la demencia por SIDA, los trastornos VIH-positivos y anti-anticuerpo de HIV-positivos, y la púrpura trombocitopénica.

Los compuestos según la invención son particularmente aplicables para el tratamiento de infecciones o enfermedades asintomáticas provocadas o asociadas con retrovirus humanos.

Los compuestos según la invención pueden emplearse junto con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las anteriores infecciones o trastornos. Otros agentes terapéuticos pueden incluir agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones víricas o trastornos asociados, como inhibidores de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina o abacavir; (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514]; oxetanocin-G [3,4-bis(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina; nucleósido acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir); fosfonatos de nucleósidos acíclicos (por ejemplo (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina (HPMPC), PMEA o PMPA); inhibidores de ribonucleótido-reductasa, como hidroxiurea, 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil]tiocarbono-hidrazona; otros 2',3'-didesoxinucleósidos, como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 3'-desoxi-2',3'-dideshidrotimidina (d4T); inhibidores de proteasas, como saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir; análogos de nucleósidos de oxatiolano, como lamivudina, cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC); 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, ribavirina, 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]guanina (H2G); inhibidores de tat, como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335), 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429); interferones, como \alpha-interferón; inhibidores de la excreción renal, como probenecid; inhibidores del transporte de nucleósidos, como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores como interleuquina II o timosina, factores estimulantes de colonias de macrófagos granulocitos, eritropoyetina, CD_{4} soluble y sus derivados producidos mediante ingeniería genética; o inhibidores de la transcriptasa-inversa no nucleósidos (NNRTI), como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido fosfonofórmico, NNRTI de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-ona (L-743.726 O DMP-266), y NNRTI de quinoxalina, como (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalincarboxilato de isopropilo (HBY1293). Los compuestos componentes de esta terapia de combinación pueden administrarse de modo simultáneo, en formulaciones separadas o combinadas, o en momentos diferentes, por ejemplo, de modo secuencial de manera que se logra un efecto combinado.

Otro aspecto de la presente invención incluye un método para administrar un compuesto de fórmula (III), en la que R^{12} y n se definen como anteriormente, a células tratando dichas células con un compuesto de fórmula (I) o (II) como se definió anteriormente. Las células que se van a tratar pueden estar dentro de un ser humano, o ex vivo, por ejemplo en cultivo.

Los compuestos según la invención, que también se denominan en la presente el ingrediente activo, pueden administrarse para terapia mediante cualquier vía adecuada, incluyendo la vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la vía preferida variará dependiendo del trastorno y edad del receptor, la naturaleza de la infección y el ingrediente activo elegido.

Las cantidades requeridas del ingrediente activo dependerán de una serie de factores, incluyendo la gravedad del trastorno que se va a tratar y la identidad del receptor, y, en último término, serán a juicio de médico o veterinario encargado. Sin embargo, en general, para cada una de estas utilidades e indicaciones, una dosis eficaz adecuada de un compuesto de fórmula (I) se encontrará en el intervalo desde 0,01 a 200 mg por kilogramo de peso corporal del receptor diarios, y de forma ventajosa en el intervalo desde 1 a 100 mg por kilogramo de peso corporal diarios.

La dosis preferida se presenta preferiblemente como una, dos, tres, cuatro o más subdosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del día. Estas subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen desde aproximadamente 0,5 a 2000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5, 25, 50, 150, 200 ó 250 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Otro aspecto de la presente invención incluye un paquete para paciente que comprende al menos un ingrediente activo seleccionado de un compuesto de fórmula (I), (II) y (III), y un inserto informativo que contiene instrucciones acerca del uso del compuesto.

Aunque es posible administrar el ingrediente activo por sí solo, resulta preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), o su derivado farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para éste.

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Las composiciones de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para éste, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para el receptor de ésta. Las composiciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).

Las composiciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria preparada mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos, los vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto.

Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas, sellos, sobres de gránulos o comprimidos (como un comprimido ingerible, dispersable o masticable), que contienen cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; como una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión líquida de agua-en-aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como una inyección en embolada, electuario o pasta.

Puede fabricarse un comprimido mediante compresión o moldeado opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente, como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en un máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden revestirse o marcarse con muescas y formularse para proporcionar una liberacón lenta o controlada del ingrediente activo en su interior. Los comprimidos pueden llevar un revestimiento entérico.

Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Las composiciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las composiciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizados, que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos que en la técnica se consideran apropiados.

Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen una disolución para inyección estéril isotónica acuosa y no acuosa, que puede contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea una suspensión estéril acuosa y no acuosa, que puede incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las composiciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden conservarse en un estado liofilizado que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyección sin preparación a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo que se describió previamente.

El ingrediente activo también puede presentarse en una composición que comprende partículas del ingrediente activo del tamaño de micrómetros o nanómetros.

Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria (como se indicó anteriormente en la presente) o una fracción apropiada de ésta, del ingrediente activo.

Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, la composición de esta invención puede incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o agentes para enmascarar el sabor.

Otro aspecto de la invención se refiere a kits que se van a utilizar en el tratamiento de pacientes que sufren infecciones víricas. Estos kits incluyen una o más dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III), y pueden incluir uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como ilustración, un kit de la invención puede incluir una o más formulaciones en comprimidos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel o líquidas que contienen un compuesto de fórmula (I) en cantidades de dosificación dentro de los intervalos descritos anteriormente. Los kits pueden incluir, como un inserto, información de la dosificación impresa para la coadministración de los agentes.

Se pretende que los siguientes ejemplos sean sólo ilustrativos y que no limiten el alcance de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (a) 3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de (1S,4R)-terc-butilo

Se disolvió (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (Chiroscience, Cambridge, Reino Unido; 54,565 g, 0,500 mol) en tetrahidrofurano seco (350 ml). Se añadieron carbonato de di-terc-butilo (Aldrich, 114,87 g, 0,510 mol al 97%) y 4-dimetilaminopiridina (Aldrich, 600 mg) a la mezcla agitada. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido naranja residual se cristalizó en tolueno-hexanos para producir el compuesto del título como cristales blancos (95,72 g, 91%), p.f. 85-86ºC; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,50 (s, 9H), 2,24 (ap AB q, J = 8,4 Hz, 2H), 3,39 (sa, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,89 (m, 1H).

Anal. calculado para C_{11}H_{15}NO_{3}: C, 63,14; H, 7,21; N, 6,69. Encontrado: C, 63,20; H, 7,26; N, 6,65.

(b) N-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]carbamato de (1S,cis)-terc-butilo

Una disolución de 3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de (1S,4R)-terc-butilo (parte (a) de este ejemplo, 95,50 g, 0,456 mol) en tetrahidrofurano (500 ml)-agua (50 ml) se añadió durante 10 minutos a una disolución vigorosamente agitada de borohidruro de sodio (Aldrich, 21,96 g, 0,580 mol al 99%) en agua (100 ml). La temperatura se mantuvo por debajo de 35ºC. Después de 2 horas, la disolución se enfrió para mantener la temperatura por debajo de 25ºC mientras se añade ácido clorhídrico concentrado (50 ml) durante 10 minutos. Se añadió más agua (100 ml) para disolver el sólido y la disolución se extrajo con tolueno (4 x 300 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con sulfato de sodio saturado/carbonato de sodio saturado 9:1 (200 ml) y se secaron (sulfato de sodio). La evaporación de los disolventes bajo presión reducida dejó un jarabe incoloro que cristalizó después de agitar con hexanos (200 ml) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco fino (87,16 g, 90%), p.f. 72-73ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,80 y 5,60 (dos m, 2H), 4,58 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,35 (m, agua solapante), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,20 (m, 1H); [\alpha]589^{20} +2,80º (c 5,0, metanol).

Anal. calculado para C_{11}H_{19}NO_{3}: C, 61,95; H, 8,98; N, 6,57. Encontrado: C, 61,87; H, 8,97; N, 6,55.

(c) Hidrocloruro de (1R,cis)-4-amino-2-ciclopenten-1-metanol

El N-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]carbamato de (1S,cis)-terc-butilo (parte (b) de este ejemplo, 10,66 g, 50,0 mmol) se sometió a reflujo en etanol absoluto (25 ml) con ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml, 60 mequiv.) durante 2,5 horas. La evaporación de los volátiles dejo el compuesto del título como un sólido blanco; espectro de masas (ES): 114 (M+1); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (m, 3H), 6,03 y 5,75 (dos m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,41 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,4 (m, 1H). Este sólido se utilizó inmediatamente en el siguiente ejemplo.

(d) (1R,cis)-4-[(5-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amino]-2-ciclopenten-1-metanol

Una disolución del hidrocloruro de (+)-(1R,cis)-4-amino-2-ciclopenten-1-metanol (del desbloqueo de 10,66 g, 50,0 mmoles de N-[4-(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]carbamato de (+)-(1S,cis)-terc-butilo como se describe en la parte (c) de este ejemplo), 5-amino-4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 16,40 g, 0,100 mol) y trietilamina (15,2 g, 0,150 mol) en 1-butanol (25 ml) se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La disolución se enfrió y se añadió hidróxido de sodio 1 N (100 ml). Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el sólido residual se cromatografió en gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo como un vidrio de color amarillo pálido (10,8 g). La cristalización de esta muestra en acetato de etilo produjo el compuesto del título como agujas blancas, p.f. 144-146ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,93 y 5,82 (dos m, 2H), 5,11 (m, 3H), 4,66 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,40 (ta, J = 6,1 Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).

Anal. calculado para C_{10}H_{13}N_{4}ClO: C, 49,90; H, 5,44; N, 23,28. Encontrado: C, 49,92; H, 5,57; N, 23,10.

(e) (1R,cis)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Se agitaron durante 3 horas (1R,cis)-4-[(5-amino-6-cloro-4-pirimidinil)amino]-2-ciclopenten-1-metanol (de la parte (d) de este ejemplo, 9,63 g, 40,0 mmol), trietilortoformiato (150 ml) y ácido clorhídrico concentrado (14 ml). Los volátiles se evaporaron y el sólido residual se repartió entre cloroformo (300 ml) y carbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Las capas de cloroformo reunidas se secaron (sulfato de sodio). Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el vidrio amarillo residual se cromatografió en gel de sílice. Una elución con acetato de etilo produjo el compuesto del título como agujas blancas en acetato de etilo (7,45 g, 74%), p.f. 121-124ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,81 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 6,24 y 6,21 (dos m, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).

Anal. calculado para C_{11}H_{11}N_{4}ClO: C, 52,70; H, 4,42; N, 22,35; Cl, 14,14. Encontrado: C, 52,81; H, 4,46; N, 22,31; Cl, 14,22.

(f) (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Se agitó (1R,cis)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (de la parte (e) de este ejemplo, 2,00 g, 7,98 mmol) en amoniaco líquido (50 ml) en una bomba Parr a 25ºC durante 18 horas. La evaporación de los volátiles y la cristalización del sólido residual en metanol-acetonitrilo produjo el compuesto del título como prismas blancos (1,61 g, 87%), p.f. 195-200ºC; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,21 (sa, 2H), 6,15 y 5,95 (dos m, 2H), 5,61 (m, 1H), 4,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); [\alpha]589^{20} +4,5º (c 0,5, metanol).

Anal. calculado para C_{11}H_{13}N_{5}O: C, 57,13; H, 5,67; N, 30,28. Encontrado: C, 57,25; H, 5,67; N, 30,33.

Ejemplo 2 O-(fenilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

El (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 925 mg, 4,00 mmol) se agitó en piridina seca (100 ml) y se añadió cloruro de terc-butilmagnesio (Aldrich, 1 M en tetrahidrofurano, 4,3 ml). Después de 15 minutos se añadió una disolución de fenil(metoxi-L-alaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052) (2,22 g, 8,00 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de 24 horas, se añadió más cloruro de terc-butilmagnesio (4,4 ml) y fenil(metoxi-L-alaninil)fosforo-cloridato (2,22 g), y se continuó la agitación durante 24 horas más. Los volátiles se eliminaron y el sólido gomoso residual se repartió entre cloroformo (200 ml) y agua (50 ml). La capa de cloroformo se secó (sulfato de sodio) y se concentró para producir un vidrio incoloro. El vidrio se cromatografió en gel de sílice. El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (1,02 g, 54%); Espectro de masas de alta resolución calculado para C_{21}H_{26}N_{6}0_{5}P (M+H)^{+} m/z 473,1702, encontrado 473,1707; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,04 y 7,99 (ambos s, 1H), 7,2 (m, 5H), 6,50 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,3-3,95 (m, 3H), 3,74 y 3,71 (dos s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 y 1,37 (dos d, cada uno J = 7,0 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (CDCl_{3}): 3,12, 2,80.

Anal. calculado para C_{21}H_{25}N_{6}O_{5}P\cdot0,19 CH_{3}OH\cdot0,35 H_{2}O: C, 52,49; H, 5,50; N, 17,73. Encontrado: C, 52,51; H, 5,49; N, 17,35.

Ejemplo 3 O-(feniletoxi-L-alaninil)fosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1) se hizo reaccionar con fenil(etoxi-L-alaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca; Espectro de masas de alta resolución calculado para C_{22}H_{28}N_{6}0_{5}P (M+H)^{+} m/z 487,1859, encontrado 187,1841; RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 y 8,01 (ambos s, total 1H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (sa, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,03 (m solapa a q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,77 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 y 1,12 (dos t, J = 7,0, 7,0 Hz, total 3H); RMN de 31P (DMSO-d_{6}): 4,23, 3,88.

Ejemplo 4 O-[fenil(metoxi)-D-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,860 mmol) se hizo reaccionar con fenil(metoxi-D-alaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (290 mg, 71%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (s, 1H), 8,02 y 8,01 (ambos s, total 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,13 (m, 1H), 6,02 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,20 (m, 3H); RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}): 3,96, 3,625.

Anal. calculado para C_{21}H_{25}N_{6}O_{5}P\cdot0,48 H_{2}O: C, 52,43; H, 5,44; N, 17,47. Encontrado: C, 52,43; H, 5,43; N, 17,43.

Ejemplo 5 O-[fenil(benciloxi)-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,860 mmol) se hizo reaccionar con fenil(benciloxi-L-alaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (270 mg, 57%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,13 (s, 1H), 8,01 y 7,985 (ambos s, total 1H), 7,2-7,4 (m, 12H), 6,02 (m, 3H), 5,59 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}): 4,00, 3,55.

Anal. calculado para C_{27}H_{29}N_{6}O_{5}P\cdot0,47 H_{2}O: C, 58,22; H, 5,42; N, 15,09. Encontrado: C, 58,22; H, 5,44; N, 14,84.

Ejemplo 6 O-[fenil(metoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 500 mg, 2,16 mmol) se hizo reaccionar con fenil(metoxi-L-fenilalaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (500 mg, 42%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,14 y 8,13 (ambos s, total 1H), 8,01 y 7,985 (ambos s, total 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,95-7,05 (m, 5H), 7,00 y 6,98 (ambos sa, total 2H), 6,1 (m, 1H), 5,975 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 3,55-4,0 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,55 (m, 1H); RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}): 3,605, 3,25.

Anal. calculado para C-{27}H_{29}N_{6}O_{5}P\cdot0,38 H_{2}O\cdot0,16 CH_{3}CN: C, 58,39; H, 5,42; N, 15,35. Encontrado: C, 58,39; H, 5,41; N, 15,36.

Ejemplo 7 O-[fenil(etoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 150 mg, 0,27 mmol) se hizo reaccionar con fenil(metoxi-L-fenilalaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (120 mg, 80%); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,38 (dos s, 1H), 7,83 (dos s, 1H), 7,0-7,3 (m, 10H), 6,25 (s ancho, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,7-4,3 (m, 5H), 2,6-3,2 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,17 (dos t, 3H); RMN de ^{31}P (CDCl_{3}): \delta 3,86; Espectro de masas calculado para C_{28}H_{31}N_{6}0_{5}P (M+H)^{+} m/z 563, encontrado 563.

Anal. calculado para C_{28}H_{31}N_{6}O_{5}P\cdot2/3 H_{2}O: C, 58,53; H, 5,67; N, 14,63. Encontrado: C, 58,77; H, 5,51; N, 14,65.

Ejemplo 8 Sal disódica del O-(L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

El O-[fenil(metoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (0,060 g, 0,11 mmoles) se suspendió en una disolución de trietilamina (2 ml) y agua desionizada (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho Sep-Pak® Vac 35cc Accell^{Tm} Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HCO_{3}^{-}) con un tampón de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0,5 M, 1 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se realizó una evaporación rotatoria al vacío para producir el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se hizo pasar a través de un cartucho Sep-Pak® Vac 20cc Accell^{TM} Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na^{+}) utilizando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dejó la sal disódica del compuesto del título 3,2 hidratada como un sólido blanco (35 mg, 51%); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 8,02 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,98-7,10 (m, 3H), 6,84-6,92 (m, 2H), 6,14-6,20 (m, 1H), 5,88-5,90 (m, 1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 4,4-5,0 (ma, 3H + HOD), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,36-3,48 (m, 2H), 2,94-3,06 (ma, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 2,40 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,54-1,64 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 7,8; MS (ES^{-}) m/e 457 (MH^{-}).

Anal. calculado para C_{20}H_{21}N_{6}Na_{2}O_{5}P\cdot3,2 H_{2}O: C, 42,89; H, 4,93; N, 15,01. Encontrado: C, 42,92; H, 4,58; N, 14,70.

Ejemplo 9 O-[fenil(metoxi)-\alpha,\alpha-dimetilglicinil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

De la misma manera que en el ejemplo 2, el (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (parte (f) del ejemplo 1, 200 mg, 0,86 mmol) se hizo reaccionar con fenil(metoxi-\alpha,\alpha-alaninil)fosforocloridato (preparado como se describe en McGuigan, C. et al., J. Med. Chem., 1993, 36:1048-1052). El compuesto del título se eluyó con metanol al 5%-cloroformo. La evaporación de una disolución de metanol dejó el compuesto del título como una espuma sólida blanca (200 mg, 48%); RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (s, 1H), 8,03 y 8,01 (ambos s, total 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,10 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,625 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,35 (m, 6H); RMN de ^{31}P (DMSO-d_{6}) 2,43, 2,39.

Anal. calculado para C_{22}H_{27}N_{6}O_{5}P\cdot0,53 H_{2}O\cdot0,03 CH_{3}CN: C, 53,29; H, 5,71; N, 16,99. Encontrado: C, 53,29; H, 5,67; N, 16,99.

Los siguientes procedimientos generales se utilizaron en la preparación de los compuestos de los ejemplos 10-41.

Procedimiento convencional para la preparación de fosforocloridato

Se añadió trietilamina seca (2,0 equiv. mol) en diclorometano seco (40 ml) gota a gota a una disolución agitada de diclorofosfato de fenilo (1,0 equiv. mol) y la sal del éster del aminoácido apropiada (10,0 equiv. mol) en diclorometano seco (40 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentase lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo bruto se resuspendió en éter dietílico seco o THF, y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dejar el producto bruto como un aceite.

Todos los fosforocloridatos brutos se utilizaron como disoluciones en THF seco o acetonitrilo seco en posteriores reacciones de acoplamiento.

Preparación convencional 1 para la preparación de fosforamidato

A (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (200 mg, 0,87 mmol) suspendido en acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano (1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano.

Preparación convencional 2 para la preparación de fosforamidato

A (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (200 mg, 0,87 mmol) suspendido en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano (1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano.

Preparación convencional 3 para la preparación de fosforamidato

A (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (200 mg, 0,87 mmol) suspendido en piridina anhidra (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió cloruro de t-butilmagnesio 1 M disuelto en tetrahidrofurano (1,73 ml, 1,74 mmol). Después de 15 minutos se añadió fosforocloridato (2,61 mmol) disuelto en acetonitrilo (15 ml) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 horas más. Después de la eliminación de los volátiles al vacío, el producto se purificó mediante una cromatografía en columna (sílice) eluyendo con MeOH al 4-5% en cloroformo o diclorometano.

Ejemplo 10 O-[fenilmetoxi-L-(O-terc-butiltirosinil)]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (60%): \delta_{P} 3,98, 4,04; \delta_{H} 1,32 (9H, s), 1,64 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,95 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,61, 3,66 (3H, s), 4,07 (4H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,39 (2H, sa), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7,84, 7,88 (1H, s), 8,37, 8,38 (1H, s); m/z (ES+) 643,2405 (MH^{+}, C_{31}H_{37}N_{6}O_{6}NaP requiere 643,2410).

Ejemplo 11 O-(fenilisopropoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (89%): \delta_{P} 3,97, 4,20; \delta_{H} 1,14 (6H, m), 1,31 (3H, m), 1,63 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,12 (1H, m), 4,05 (3H, m), 4,92 (1H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22 (2H, sa), 7,06 (2H, m), 7,19 (3H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z (ES+) 523,1832 (MH^{+}, C_{23}H_{29}N_{6}O_{5}NaP requiere 523,1835).

Ejemplo 12 O-(fenil-terc-butoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (59%): \delta_{P} 4,10, 4,27; \delta_{H} 1,24 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,13 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,09 (3H, m), 5,66 (1H, m), 5,87 (1H, m), 6,08 (1H, m), 6,22 (2H, sa), 7,15 (5H, m), 7,78, 7,82 (1H, s), 8,29 (1H, s); m/z (ES+) 537,2001 (MH^{+}, C_{24}H_{31}N_{6}O_{5}NaP requiere 537,1991).

Ejemplo 13 O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (66%): \delta_{P} 3,89, 4,18; \delta_{H} 0,94 (9H, d), 1,41 (3H, m), 1,73 (1H, m), 2,89 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,83 (2H, m), 4,14 (4H, m), 5,77 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,20 (3H, m), 7,18 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,88, 7,94 (1H, s), 8,38 (1H, s); m/z (ES+) 551,2145 (MH^{+}, C_{25}H_{33}N_{6}O_{5}NaP requiere 551,2148).

Ejemplo 14 O-(fenilciclopropilmetoxi-L-alaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (59%): \delta_{P} 3,99, 4,21; \delta_{H} 0,14 (2H, m), 0,45 (2H, m), 0,99 (1H, m), 1,28 (3H, m), 1,61 (1H, m), 2,76 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,06 (2H, m), 4,50 (1H, m), 5,64 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,06 (1H, m), 6,42 (2H, sa), 7,13 (5H, m), 7,77, 7,80 (1H, s), 8,27 (1H, s); m/z (ES+) 535,1834 (MH^{+}, C_{24}H_{29}N_{6}O_{5}NaP requiere 535,1835).

Ejemplo 15 O-(fenilmetoxi-L-leucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (79%): \delta_{P} 4,14, 4,37; \delta_{H} 0,78 (6H, m), 1,39 (2H, m), 1,58 (2H, m), 2,77 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,56, 3,59 (3H, s), 4,02 (4H, m), 5,65 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,26 (2H, sa), 7,06 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,77, 7,84 (1H, s), 8,28 (1H, s); m/z (ES+) 537,2000 (MH^{+}, C_{24}H_{31}N_{6}O_{5}NaP requiere 537,1991).

Ejemplo 16 O-[fenilmetoxi-L-(O-metiltirosinil)]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (89%): \delta_{P} 4,07; \delta_{H} 1,62 (1H, m), 2,81 (1H, m), 2,93 (2H, m), 3,12 (1H, m), 3,64, 3,68 (3H, s), 3,74 (3H, m), 4,09 (3H, m), 4,47 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,94 (1H, m), 6,11 (1H, m), 6,43 (2H, sa), 6,75 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,16 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,83, 7,85 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).

Ejemplo 17 O-(fenilmetoxi-D-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (24%): \delta_{P} 3,92, 4,04; \delta_{H} 1,7 (1H, m), 2,8 (1H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,6 (1H, q), 5,7 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,5 (2H, d), 7,2 (10H, m), 7,85 (1H, d), 8,4 (1H, d).

Ejemplo 18 O-(fenilmetoxi-D-leucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%): \delta_{P} 4,27, 4,36; \delta_{H} 0,8 (6H, m), 1,5 (2H, m), 5,9 (1H, m), 6,05 (1H, m), 6,55 (2H, s), 7,2 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,23 (1H, d).

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Ejemplo 19 O-(fenilmetoxi-D-triptofanil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (mezcla diastereómera)

Síntesis según el procedimiento convencional 1. Una elución en una columna de gel de sílice con metanol al 5% en cloruro de metileno produjo una mezcla 1,15:1 de isómeros con alta:baja R_{f} (a partir de RMN de ^{31}P) que se aislaron como una espuma blanca quebradiza (23%): \delta_{P} 4,13, 4,23; \delta_{H} 1,5 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,62 (3H, d), 3,95 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,67 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,0 (1H, m), 6,4 (2H, s), 7,2 (9H, m), 7,5 (1H, d), 7,73 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,05 (1H, s).

Ejemplo 20 O-(fenilmetoxi-D-triptofanil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (diastereoisómero individual)

Síntesis según el procedimiento convencional 1. Una elución en una columna de gel de sílice con metanol al 5% en cloruro de metileno produjo unas fracciones iniciales que contenían el isomero puro de mayor R_{f} de la mezcla descrito en el ejemplo 19 (a partir de RMN de ^{31}P) aislado como una espuma blanca quebradiza (34%): \delta_{P} 4,02; \delta_{H} 1,5 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,6 (3H, d), 4 (2H, m), 4,3 (1H, m), 5,7 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6 (1H, m), 6,5 (2H, s), 7,3 (9H, m), 7,5 (1H, d), 7,8 (1H, s), 8,4 (1H, s), 9,2 (1H, s).

Ejemplo 21 O-(fenilmetoxi-D-valinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (26%): \delta_{P} 4,76, 4,85; \delta_{H} 0,9 (6H, m), 1,8 (1H, m), 2,1 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,7 (3H, d), 3,9 (1H, m), 4,2 (2H, m), 5,8 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,9 (1H, d), 8,4 (1H, s).

Ejemplo 22 O-(fenildimetoxi-D-aspartil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%): \delta_{P} 3,79, 4,24; \delta_{H} 1,7 (1H, m), 2,8 (3H, m), 3,1 (1H, m), 3,6 (3H, d), 3,7 (3H, d), 4,1 (2H, m), 4,4 (1H, m), 5,5 (1H, m), 5,9 (1H, m), 6,1 (1H, m), 6,3 (2H, s), 7,15 (5H, m), 7,8 (1H, d), 8,3 (1H, d).

Ejemplo 23 O-(fenilmetoxi-L-prolinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (19%): \delta_{P} 2,89, 3,04; \delta_{H} 1,68-2,19 (5H, ma), 2,94 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,42 (1H, m), 3,61, 3,74 (3H, s), 4,12, 4,30 (m, 5'-H), 5,70 (2H, sa), 5,81 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,19, 6,25 (1H, m), 7,21 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,88, 8,02 (1H, s), 8,43 (1H, s).

Ejemplo 24 O-(fenilmetoxi-L-isoleucinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (45%): \delta_{P} 4,55, 4,72; \delta_{H} 0,92 (6H, m), 1,16 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,77 (2H, m), 2,99 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,62, 3,66 (3H, s), 3,84 (2H, m), 4,22 (2H, m), 5,74 (1H, m), 5,99 (3H, m), 6,17 (1H, m), 7,11 (2H), 7,29 (3H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,36 (1H, s).

Ejemplo 25 O-(fenilmetoxi-L-norvalinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (73%): \delta_{P} 4,10, 4,35; \delta_{H} 0,88 (3H, t, J 8,4), 1,32 (2H, m), 1,71 (3H, m), 2,91 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,65, 3,68 (3H, s), 3,87 (1H, m), 4,03 (2H, m), 4,19 (1H, m), 5,74 (1H, m), 5,93 (1H, m), 6,05 (2H, sa), 6,13 (1H, m), 7,14 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,83, 7,90 (1H, s), 8,34 (1H, s).

Ejemplo 26 O-(fenil-i-propoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (76%): \delta_{P} 3,97; \delta_{H} 1,20 (6H, m), 1,66 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,98 (2H, m), 3,11 (1H, m), 3,79-4,06 (4H, ma), 4,99 (1H, m), 5,72 (1H, m), 5,96 (1H, m), 6,08 (3H, m), 7,23 (10H, m), 7,87 (1H, s), 8,34 (1H, s).

Ejemplo 27 O-(fenil-terc-butoxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (51%): \delta_{P} 4,14, 4,09; \delta_{H} 1,31, 1,34 (9H, s), 1,56 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,94 (4H, m), 5,63 (1H, m), 5,86 (1H, m), 6,02 (3H, m), 7,13 (10H, m), 7,73 (1H, s), 8,29 (1H, s).

Ejemplo 28 O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-L-fenilalaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (23%): \delta_{P} 3,94, 3,99; \delta_{H} 0,85, 0,92 (9H, s), 1,62 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,79 (3H, m), 4,02 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,73 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,02 (2H, sa), 6,09 (1H, m), 7,18 (10H, m), 7,81, 7,83 (1H, s), 8,36, 8,37 (1H, s).

Ejemplo 29 O-(fenilbenciloxi-L-fenilalaninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (53%): \delta_{P} 3,84, 3,90; \delta_{H} 1,56 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,02 (3H, m), 3,92 (3H, m), 4,27 (1H, m), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m), 5,85 (1H, m), 6,03 (3H, sa), 6,94 (2H, m), 7,13 (13H, m), 7,77, 7,78, 7,80 (1H, s), 8,34 (1H, s).

Ejemplo 30 O-[(2-carboximetoxi)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 3. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (39%): \delta_{P} 3,95, 4,05; \delta_{H} 1,28 (6H, m), 1,69 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,52, 3,60 (3H, s), 4,18 (5H, m), 5,70 (1H, m), 5,88 (1H, m), 7,16 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,80 (1H, m), 7,87, 7,92 (1H, s), 8,28 (1H, s); MS (E/I) 567,1722 (calc. 567,1733).

Ejemplo 31 O-[4-(3-oxo-3-fenilpropenil)fenilmetoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (74%): \delta_{P} 3,68, 3,97; \delta_{H} 1,40 (3H, m), 1,78 (1H, m), 2,93 (1H, m), 3,25 (1H, sa), 3,75 (3H, s), 4,27 (3H, m), 5,78 (1H, m), 6,10 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,58 (4H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (2H, s), 8,50 (1H, s); MS (E/I) 625,1956 (calc. 625,1940).

Ejemplo 32 O-(fenilmetoxiglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (38%): \delta_{P} 4,51; \delta_{H} 1,72 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,90 (1H, m), 6,15 (1H, m), 7,20 (5H, m), 7,99 (1H, s), 8,31 (1H, s); MS (EI) 481,1373 (calc. 481,1365).

Ejemplo 33 O-(fenilmetoxi-L-valinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (86%): \delta_{P} 4,64, 4,84; \delta_{H} 0,83 (6H, m), 1,65 (1H, m), 1,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,60, 3,65 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,11 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,22 (3H, m), 7,84, 7,92 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (EI) 523,1855 (calc. 523,1835).

Ejemplo 34 O-(fenilmetoxi-L-metioninil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (96%): \delta_{P} 3,79, 4,19; \delta_{H} 1,70 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,97 (3H, s), 2,39 (2H, t), 2,81 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,64, 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, m), 4,13 (2H, m), 5,68 (1H, m), 5,89 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,29 (1H, s); MS (E/I) 555,1567 (calc. 555,1555).

Ejemplo 35 O-(feniletoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (91%): \delta_{P} 2,51; \delta_{H} 1,30 (3H, t), 1,57 (6H, m), 1,73 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,19 (4H, m), 5,74 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,19 (1H, m), 7,23 (5H, m), 7,92, 7,96 (1H, s), 8,35 (1H, s).

Ejemplo 36 O-(fenilisopropoxi-\alpha,\alpha-dimetilglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (21%): \alpha_{P} 2,56; \alpha_{H} 1,30 (6H, m), 1,58 (6H, m), 1,78 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,24 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,20 (2H, m), 5,07 (1H, m), 5,65 (2H, sa), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,26 (5H, m), 7,83, 7,89 (1H, s), 8,43 (1H, s).

Ejemplo 37 O-[fenil-(2,2-dimetilpropoxi)-\alpha,\alpha-dimetilglicinil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 2. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (38%): \delta_{P} 2,42, 2,44; \delta_{H} 0,99 (9H, s), 1,61 (6H, dd), 1,74 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,20 (2H, m), 5,78 (1H, m), 6,00 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,28 (5H, m), 7,86, 7,92 (1H, s), 8,40 (1H, s).

Ejemplo 38 O-(fenilmetoxiciclopentanglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (54%): \delta_{P} 2,94; \delta_{H} 1,67 (1H, m), 2,04 (8H, m), 2,91 (1H, m), 3,24 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, m), 5,80 (1H, m), 6,02 (1H, m), 6,22 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,90, 8,00 (1H, s), 8,45 (1H, s); MS (EI) 535,1816 (calc. 535,1835).

Ejemplo 39 O-(fenilmetoxiciclohexanglicinil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (44%): \delta_{P} 2,88; \delta_{H} 1,64 (10H, m), 1,71 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,71 (3H, s), 4,19 (2H, m), 5,76 (1H, m), 5,98 (1H, m), 6,17 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,85, 7,95 (1H, s), 8,42 (1H, s); MS (EI) 549,2008 (calc. 549,1991).

Ejemplo 40 O-(fenildimetoxi-L-aspartil)fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 2. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (34%): \delta_{P} 3,78, 4,38; \delta_{H} 1,74 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,22 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,13 (1H, m), 4,26 (2H, m), 5,71 (1H, m), 5,92 (1H, m), 6,23 (1H, m), 7,16 (5H, m), 8,00 (1H, m), 8,13, 8,21 (1H, s).

Ejemplo 41 O-[(4-clorofenil)metoxi-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Síntesis según el procedimiento convencional 1. El compuesto del título se aisló como una espuma blanca quebradiza (28%): \delta_{P} 3,88, 4,16; \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,3 (3H, m), 1,7 (1H, m), 2,9 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,7 (3H, d), 4,2 (2H, m), 5,7 (1H, m), 6 (1H, m), 6,2 (1H, m), 7,3 (4H, m), 7,95 (1H, d), 8,4 (1H, d).

Ejemplo 42 O-[L-(metilamino)alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

El O-[fenil(metoxi)-L-alaninil]fosforamidato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol
(ejemplo 2, 60 mg, 0,127 mmoles) se suspendió en una disolución de metilamina al 40% (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío, y el residuo se disolvió en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico en un cartucho Sep-Pak® Vac 35cc Accell^{TM} Plus QMA (Waters Corp., P/N WAT054725) (forma HCO_{3}^{-}) con un tampón de bicarbonato de amonio acuoso (gradiente 0-0,5 M, 1 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria al vacío. El residuo se disolvió dos veces en agua desionizada y se realizó una evaporación rotatoria al vacío para producir el compuesto del título como una sal de amonio. Esta sal se disolvió en agua desionizada y se hizo pasar a traves de un cartucho Sep-Pak® Vac 20cc Accell^{TM} Plus CM (Waters Corp., P/N WAT054675) (forma Na^{+}) utilizando agua desionizada. La liofilización de las fracciones apropiadas dejó la sal disódica del compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, 52%); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,92 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,83-5,88 (m, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 3,62 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,28-3,48 (m, 2H), 2,92-3,04 (ma, 1H), 2,58-2,71 (m, 1H), 2,44-2,51 (m, 3H), 1,36-1,46 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 6,55; Espectro de masas (ES^{-}) m/e 394 (M-H).

Ejemplo 43 O-(fenil)fosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

Este compuesto se preparó de una manera análoga al ejemplo 42 con la sustitución del cloruro de fosforilo por diclorofosfato de fenilo. La eliminación de los volátiles mediante evaporación al vacío produjo la sal de amonio de la mólecula del título como un sólido higroscópico (99 mg, 57%); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,92 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,62-6,76 (m, 3H), 6,08-6,16 (m, 1H), 5,81-5,88 (m, 1H), 5,16-5,25 (m, 1H), 3,79-3,88 (m, 1H), 3,61-3,72 (m, 1H), 3,2,95-3,3,06 (ma, 1H), 2,42-2,58 (m, 1H), 1,18-1,30 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), -4,56; Espectro de masas (ES^{-}) m/e 386 (M-H).

Ejemplo 44 O-monofosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

El (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (ejemplo 1, 200 mg, 0,865 mmol) se disolvió en 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (2 ml). Se añadió cloruro de fosforilo (0,24 ml, 0,26 mmol) a una disolución agitada y enfriada (0ºC). Después de 1 minuto se añadió bicarbonato de sodio 1,0 M (3,3 ml, 3,3 mmol) y se continuó la agiración a 0ºC durante 30 minutos, y después a 25ºC durante 1 hora. La disolución de reacción se diluyó hasta 125 ml con agua desionizada y se aplicó a una columna de cromatografía de intercambio iónico de 1,1 x 7,0 cm DEAE Sepahadex A25 (Aldrich) que se había lavado con tampón de bicarbonato de amonio 1,0 M y después se equilibró con agua desionizada. El compuesto del título se eluyó con un gradiente de bicarbonato de amonio desde 0 a 0,5 M (2 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación al vacío. El residuo se redisolvió en agua desionizada (20 ml) y se evaporó al vacío tres veces. La liofilización del residuo a partir del agua produjo la sal de amonio del compuesto del título (270 mg, 90% como una sal de monoamonio monohidratada); RMN de ^{1}H (D_{2}O): \alpha 8,10 (s, 2H), 6,14-6,20 (m, 1H), 5,84-5,90 (m, 1H), 5,48-5,58 (m, 1H), 3,71-3,86 (m, 2H), 3,02-3,14 (ma, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 1,56-1,66 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), 0,62; Espectro de masas (ES^{-}) m/e 310 (M-H).

Ejemplo 45 O-difosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

La molécula del título se preparó mediante una modificación del método de Broom (Mishra, N.C. y Broom, A.D., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276). Se disolvió (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol (ejemplo 1, 231 mg, 1,0 mmol) en fosfato de trimetilo (5 ml). Se añadió cloruro de fosforilo (0,27 ml, 3,0 mmol) a la disolución agitada y enfriada (0ºC). Después de 3 horas se añadió una disolución de ácido fosfórico al 86% (1,14 g, 10 mmol) y tri-n-butilamina (2,4 ml, 10 mmol) en dimetilformamida (15 ml) a la disolución agitada y fría (0ºC), seguido inmediatamente por tri-n-butilamina (3 ml). Después de 1 minuto se añadió tampón de bicarbonato de trietilamonio 1 M (100 ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos. La disolución de reacción se diluyó hasta 3 l con agua desionizada y se aplicó a una columna de cromatografía de intercambio iónico de 1,1 x 7,0 cm DEAE Sepahadex A25 (Aldrich) que se había lavado con bicarbonato de amonio 1,0 M y preequilibrado con agua desionizada. El compuesto del título se eluyó con un gradiente de bicarbonato de amonio desde 0 a 0,5 M (4 l). Las fracciones apropiadas se reunieron y los volátiles se eliminaron mediante evaporación al vacío, se redisolvieron en agua y se volvieron a evaporar para producir la sal de amonio del compuesto del título (0,37 mmol, 37%); UV (HCl 0,1 M) \lambda max = 260 nm. La pureza de UV (detección a 254 nm) era 100% mediante HPLC de intercambio aniónico fuerte analítica (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, gradiente desde 0,05 M a 0,95 M con tampón de fosfato de amonio (pH 5,5), metanol al 5%). RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 8,06 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,13-6,21 (m, 1H), 5,82-5,88 (m, 1H), 5,45-5,53 (m, 1H), 3,76-3,90 (m, 2H), 3,02-3,16 (ma, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), -9,90 (d, 1P, J = 20,3 Hz), -10,84 (d, 1P, J = 20,3); Espectro de masas (ES^{-}) m/e 390 (M-H).

Ejemplo 46 O-trifosfato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol

La elución continua de la columna descrita en el ejemplo 45 produjo, después de una evaporacion, la sal de amonio del compuesto del título (11,4 mmoles, 11,4%). UV (HCl 0,1 M), \lambda max = 260 nm. Pureza de UV (detección a 254 nm) era 98% mediante HPLC de intercambio aniónico fuerte analítica (Whatman Partisil 5, SAX RAC II, gradiente desde 0,05 M a 0,95 M con tampón de fosfato de amonio (pH 5,5), metanol al 5%). RMN de ^{1}H (D_{2}O): \delta 8,10 (s, 2H), 6,18-6,23 (m, 1H), 5,84-5,90 (m, 1H), 5,41-5,59 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 2H), 3,04-3,18 (ma, 1H), 2,54-2,66 (m, 1H), 1,52-1,64 (m, 1H); RMN de ^{31}P (D_{2}O), -8,38 (m, 1P), 10,85 (d, 1P, J = 19,3 Hz); Espectro de masas (ES^{-}) m/e 470 (M-H).

Ejemplo 47 Actividad anti-VIH

Los compuestos según la invención se ensayaron para determinar su actividad anti-VIH en células MT_{4} según el método descrito en Averett, D.R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276. La actividad de los compuestos se encuentra en el intervalo de IC_{50} 0,009-2,1 \muM.

Ejemplo 48 Actividad anti-virus de la hepatitis B

Los compuestos se ensayaron para determinar su actividad anti-virus de la hepatitis B según el método descrito en Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 37, nº 3, pp. 441-447, 1993, y los resultados aparecen en la tabla a continuación. Los valores de IC_{50} de los compuestos según la invención demuestran una mejor actividad de hasta 500 veces mayor frente a la del correspondiente análogo de nucleósido, (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol.

Ejemplo	IC_{50} (Mm) frente a HBV	Índice de selectividad
2	0,018	1300
4	0,033	6100
5	0,0075	1250
6	0,0045	2000
7	0,0032	5000
8	0,11	>1800
9	0,002	5000
1	0,98	>200

Ejemplo 49 Formulación de comprimidos

Las siguientes formulaciones A, B y C se preparan mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una disolución de povidona, seguido de la adición de estearato de magnesio y compresión.

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Formulación A	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa B.P.	210
Povidona B.P.	15
Glicolato de almidón sodio	20
Estearato de magnesio	5
	500

Formulación B	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa B.P.	150
Avicel PH 101	60
Povidona B.P.	15
Glicolato de almidón sodio	20
Estearato de magnesio	5
	500

Formulación C	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa B.P.	200
Almidón	50
Povidona	5
Estearato de magnesio	4
	359

Las siguientes formulaciones D y E se preparan mediante compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa en la formulación E es del tipo de compresión directa (Dairy Crest-"Zeparox").

Formulación D	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Almidón pregelatinizado NF15	150
	400

Formulación E	mg/comprimido
Ingrediente activo	250
Lactosa B.P.	150
Avicel	100
	500

Formulación F (formulación de liberación controlada)

La formulación se prepara mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una disolución de povidona seguido de la adición de estearato de magnesio y compresión.

	mg/comprimido
Ingrediente activo	500
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M Premium)	112
Lactosa B.P.	53
Povidona B.P.	28
Estearato de magnesio	7
	500

La liberación del fármaco se realiza a lo largo de un periodo de aproximadamente 6-8 horas y finaliza después de 12 horas.

Ejemplo 50 Formulaciones en cápsulas

Formulación A

Se prepara una formulación en cápsulas mezclando los ingredientes de la formulación D en el ejemplo 49 anterior e introduciéndolos en una cápsula de gelatina dura de dos piezas. La formulación B (a continuación) se prepara de una manera similar.

Formulación B	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Lactosa B.P.	143
Glicolato de almidón sodio	25
Estearato de magnesio	2
	420

Formulación C	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Macrogel 4000 B.P.	350
	600

Las cápsulas de la formulación C se preparan fundiendo el Macrogel 4000 B.P., dispersando el ingrediente activo en el fundido e introduciéndolo en una cápsula de gelatina dura de dos piezas.

Formulación D	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Lecitina	100
Aceite de cacahuete	100
	450

Las cápsulas de la formulación D se preparan dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete, e introduciéndolos en cápsulas de gelatina elástica y blanda.

Formulación E	mg/cápsula
Ingrediente activo	150,0
Vitamina E TPGS	400,0
Polietilenglicol 400 NF	200,5
Propilenglicol USP	39,5

Se calentaron 4 kilogramos (kg) de vitamina E TPGS (obtenida en Eastman Chemical Co.) hasta 50ºC hasta que se licuaron. A la vitamina E TPGS licuada se le añadieron 2,005 kg de polietilenglicol 400 (PEG400) (bajo contenido en aldehídos, <10 ppm, obtenido de Unión Carbide o Dow Chemical Co.) calentado hasta 50ºC, y se mezcló hasta que se formó una disolución homogénea. La disolución resultante se calentó hasta 65ºC. Se disolvieron 1,5 kg del ingrediente activo en la disolución licuada de vitamina E TPGS y PEG 400. Se añadieron 0,395 kg de propilenglicol a temperatura ambiente y se mezclaron hasta que se formó una disolución homogénea. La disolución se enfrió hasta 28-35ºC. La disolución entonces se desgasificó. La mezcla se encapsuló preferiblemente a 28-35ºC con un peso de llenado equivalente a 150 mg de compuesto exento de volátiles, en cápsulas de gelatina blanda opacas blancas oblongas de tamaño 12, utilizando una máquina de llenado de cápsulas. Las vainas de las cápsulas se secaron hasta alcanzar un contenido en humedad constante de 3-6% de agua y una dureza de la vaina de 7-10 Newtons, y se colocaron en un recipiente adecuado.

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Formulación F (cápsula de liberación controlada)

La siguiente formulación en cápsulas de liberación controlada se prepara extruyendo los ingredientes a, b y c utilizando un extrusor, seguido de la esferonización del extrusionado y secado. Los gránulos secos entonces se revisten con una membrana de control de la liberación (d) y se introducen en una cápsula de gelatina dura de dos piezas.

	mg/cápsula
(a) Ingrediente activo	250
(b) Celulosa microcristalina	125
(c) Lactosa B.P.	125
(d) Etilcelulosa	13
	513

Ejemplo 51 Formulación inyectable

Formulación A	mg
Ingrediente activo	200
Disolución de ácido clorhídrico 0,1 M o
disolución de hidróxido de sodio 0,1 M q.s.
hasta pH	4,0 a 7,0
Agua estéril q.s. hasta	10 ml

El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del agua (35-40ºC) y el pH se ajusta entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio, según sea apropiado. El lote entonces se ajusta al volumen con agua y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se sella con cierres estériles y sobresellos.

Formulación B
Ingrediente activo	125 mg
Tampón de fosfato pH 7, exento de
pirógenos y estéril q.s. hasta	25 ml

Ejemplo 52 Inyección intramuscular

Ingrediente activo	200 mg
Alcohol bencílico	0,10 g
Glicofurol 75	1,45 g
Agua para inyección q.s. hasta	3,00 ml

El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Entonces se añade el alcohol bencílico y se disuelve, y se añade agua hasta 3 ml. La mezcla entonces se filtra a través de un filtro de microporos estéril y se sella en viales de vidrio ámbar estériles de 3 ml (tipo 1).

Ejemplo 53 Jarabe

Ingrediente activo	250 mg
Disolución de sorbitol	1,50 mg
Glicerol	2,00 g
Benzoato de sodio	0,005 g
Aroma, melocotón 17.42.3169	0,0125 ml
Agua purificada q.s. hasta	5,00 ml

El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de glicerol y la mayor parte del agua purificada. Entonces se añade una disolución acuosa del benzoato de sodio a la disolución, seguido de la adición de la disolución de sorbitol y, por último, el aroma. El volumen se ajusta con agua purificada y se mezcla bien.

Ejemplo 54 Supositorio

	mg/cápsula de supositorio
Ingrediente activo	250
Grasa dura, B.P. (Witepsol H15-Dynamit Nobel)	1770
	2020

Una quinta parte del Witepsol H15 se funde en una cubeta con una camisa de vapor a 45ºC máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida con mezcla, utilizando un Silverson equipado con una cabeza cortadora, hasta que se logra una dispersión uniforme. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el resto del Witepsol H15 a la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea. La suspensión completa se hace pasar a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 \mum y, con agitación continua, se deja enfriar hasta 45ºC. A una temperatura desde 38ºC a 40ºC, 2,02 g de la mezcla se introducen en moldes de plástico adecuados de 2 ml. Se deja que los supositorios se enfríen hasta la temperatura ambiente.

Ejemplo 55 Pesarios

	mg/pesario
Ingrediente activo	250
Dextrosa anhidra	380
Almidón de patata	363
Estearato de magnesio	7
	1000

Los anteriores ingredientes se mezclan directamente.

Ejemplo 56 Estabilidad frente a ácidos

Los compuestos según la invención se ensayaron para determinar su estabilidad frente a la descomposición hidrolítica mediada por ácidos empleando un ensayo diseñado para simular las condiciones del estómago. Cada compuesto se incubó a una concentración inicial de 0,3 mg/ml en ácido clorhídrico diluido a pH 1 a 37ºC. Se realizó una HPLC inmediatamente en t=0 y en intervalos hasta aproximadamente las 24 horas. La semivida del compuesto del título del ejemplo 7 es de 76 horas bajo estas condiciones. Los fosforamidatos de 2',3'-didesoxiadenosina (compuesto 1093) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina (compuesto 1001) comparativos, descritos en el documento PCT/GB96/00580, eran significativamente menos estables a pH 1. El compuesto 1001 se descompuso completamente en <1 minuto a pH 1 (25ºC). El compuesto 1093 se descompuso completamente después de 13 horas a pH 1 (25ºC).

Ejemplo 57 Estabilidad biológica

El compuesto del título del ejemplo 7 y los fosforamidatos de 2',3'-didesoxiadenosina (compuesto 1093) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxiadenosina (compuesto 1001) descritos en el documento PCT/GB96/00580, se ensayaron para determinar su estabilidad frente a la descomposición biológica. Cada compuesto se incubó en plasma humano heparinizado normal a 37ºC. En momentos seleccionados se retiraron muestras por duplicado y se desproteinizaron mediante extracción con acetonitrilo. Entonces se determinaron las concentraciones del fármaco mediante análisis LC/MS/MS utilizando métodos convencionales. Se calcularon las semividas, que aparecen en la tabla a continuación.

Compuesto	Semivida (horas)
Ejemplo 7	53
1001	4,6
1093	4,2

La semivida en plasma humano del compuesto de la presente invención es más de 10 veces mayor que la de los compuestos 1001 y 1093.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

13

en la que:

2. Un compuesto de fórmula (II)

14

en la que:

o su derivado farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 2, en el que R^{1} es H o arilo C_{6-14}, R^{2} es alquilo C_{1-6} o aralquilo, R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o aralquilo, y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}.

4. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 2, en el que R^{1} es arilo C_{6-14}, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno, y R^{4} es OR^{10}, en el que R^{10} es metilo o etilo.

5. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 2, en el que R^{1} es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 2, en el que R^{1} es arilo C_{6-14}.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} no son ambos hidrógeno.

8. Un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 2, que es O-(feniletoxi-L-alaninil)fosfato de (1R,4S)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol o su derivado farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de fórmula (III)

15

en la que R^{12} es

16

10. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto según la reivindicación 10 que se selecciona del grupo que consiste en:

y sus derivados farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en forma de un isómero individual.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en forma de una mezcla de diastereoisómeros.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antivírica eficaz de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o su derivado farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para éstos.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además un agente antivírico distinto de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III).

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15 ó 16, en forma de un comprimido o cápsula.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15 ó 16, en forma de una disolución, suspensión o jarabe.

19. El uso de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección por virus.

20. El uso según la reivindicación 19, en el que la infección por virus se selecciona del virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la hepatitis B.

21. El uso según la reivindicación 20, en el que el compuesto es O-(feniletoxi-L-alaninil)fosforato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol o O-(feniletoxi-L-fenilalaninil)fosforato de (1R,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol, o su derivado farmacéuticamente aceptable, y la infección por virus es el virus de la hepatitis B.

22. Un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para utilizar en terapia médica.

23. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), según se definió en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

17

con un compuesto de fórmula (VI)

18

en la que R^{1}-R^{5} son como se definieron anteriormente para la fórmula (I).

24. Un proceso según la reivindicación 23, en el que el disolvente para la reacción es piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de cloruro de t-butilmagnesio.

25. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II), según se definió en la reivindicación 2, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

19

con un compuesto de fórmula (V)

20

en la que R^{1}-R^{4} son como se definieron anteriormente para la fórmula (II).

26. Un proceso según la reivindicación 25, en el que el disolvente para la reacción es piridina, piridina-tetrahidrofurano o acetonitrilo, en presencia de cloruro de t-butilmagnesio.

27. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III), según se define en la reivindicación 9, comprendiendo dicho proceso tratar un compuesto de fórmula (IV) como se definió anteriormente en la presente, con un agente fosforilante apropiado.

28. Un proceso según la reivindicación 27, en el que el agente fosforilante es cloruro de fosforilo.

29. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, en el que el compuesto obtenido está en forma de un isómero individual, una mezcla de diastereoisómeros o una sal.