ES2200933T3 - Metodo para obtener microparticulas. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar micropartículas homogéneas que contienen una sustancia farmacéuticamente activa mediante uso de una técnica de congelación por pulverización, cuyo método comprende: - atomizar en gotitas un medio líquido que tiene un contenido mínimo seco de 15% en volumen, y que comprende: a) una sustancia farmacéuticamente activa, b) un polímero seleccionado del grupo que consta de polímeros solubles en agua y polímeros no solubles en agua, estando presente dicho polímero en una cantidad de al menos 5% en peso basada en el contenido seco del medio, c) un líquido en el que se suspende, disuelve o emulsiona la sustancia farmacéuticamente activa y el polímero, y d) opcionalmente un agente dispersante, seleccionado del grupo que consta de polímeros, tensioactivos, otras sustancias como gomas lacas, ceras, nailon, estearatos, lípidos, parafina, lignosulfonatos, y sus mezclas, - congelar las gotitas formadas, y - sublimar el líquido congelado de las gotitas para obtener micropartículas secas, homogéneas.
Description
Método para obtener micropartículas.
La presente invención proporciona un método para
obtener micropartículas mediante una técnica de congelación por
pulverización. Más específicamente, la presente invención se refiere
a un método mediante el cual se pueden preparar micropartículas
esféricas que contienen una o más sustancias farmacéuticamente
activas.
La estrategia para la formulación farmacéutica de
un fármaco dado depende de diferentes factores. En último lugar,
estos factores emanan de 1) las necesidades terapéuticas, 2) de las
propiedades físico-químicas del fármaco, y 3) de la
influencia del medio ambiente biológico en el que liberará la
formulación sus contenidos. De este modo, las consideraciones tanto
técnicas como biofarmacéuticas contribuirán a una terapia con
éxito.
Sin embargo, la administración mejorada de
fármacos también se puede lograr mediante la denominada liberación
modificada del fármaco, que se ha expuesto de forma extensa en la
bibliografía, por ejemplo R L Langer y D L Wise (Eds) "Medical
Applications of Controlled Release", vols I, II (1984), CRC
Press Inc, Boca Raton.
En las referencias anteriores se describen varios
enfoques para lograr tipos diferentes de liberación modificada. De
especial importancia para la presente invención es la liberación
modificada lograda formulando la sustancia activa con un material
vehículo adecuado en forma de micropartículas. Tal formulación
contiene entonces unidades de suministro discretas en forma de
múltiples partículas, cada una de las cuales se puede revestir, si
es necesario, con, por ejemplo, una película adecuada sensible al
pH, semipermeable u otra película polimérica. Se pueden obtener
varias ventajas con este tipo de formulación comparado con los
medios de suministro más convencionales. De este modo, el pequeño
tamaño de las micropartículas asegura un vaciado rápido y predecible
del estómago, que es de especial importancia en presencia de
alimentos. Además, las partículas se extenderán sobre un área más
grande en todo el aparato gastrointestinal comparado con una
formulación monolítica (de unidad única) convencional. Esto dará
como resultado una terapia más segura cuando la sustancia activa
tiene efectos secundarios irritantes locales. También se pueden
obtener niveles controlables en el plasma del fármaco absorbido. La
formulación en micropartículas también tendrá un tiempo de
permanencia más prolongado en el colon, lo que hace posible
formulaciones de liberación que se prolonga durante 24 horas. Desde
un punto de vista tecnológico, las micropartículas son más adecuadas
para el revestimiento y manipulación, puesto que un fallo técnico
durante el proceso puede ser serio para formulaciones de unidades
únicas pero lo es menos para los micropeletes. También, las
formulaciones de micropartículas se fabrican y preparan de forma más
fácil en dosis diferentes que los sistemas de comprimidos
estándar.
Un método ideal para la preparación de
micropartículas, en las que el fármaco está distribuido de forma
homogénea en una matriz polimérica, debe ser simple, reproducible,
rápido y debe depender mínimamente de las características de
solubilidad del fármaco. También se debe obtener un elevado
rendimiento del producto y un grado elevado de retención de la
sustancia activa en las micropartículas finales.
Hay disponibles varias técnicas diferentes para
obtener micropartículas (< 1 mm), por ejemplo secado por
pulverización, esferonización por extrusión, refirgeración por
pulverización, evaporación/extracción del disolvente de la emulsión,
y revestimiento de esferas de composición diversa, entre otros. Un
repaso reciente fue presentado por Conti et al en STP Pharma Sci
7, 331 (1997), en el que se expusieron los aspectos técnicos
de la coacervación, secado por pulverización, extracción del
disolvente de la emulsión, y evaporación del disolvente de la
emulsión.
Sin embargo, todas las técnicas existentes
padecen de uno o más inconvenientes. De este modo, muchos fármacos
son sensibles al calor y, por lo tanto, se deteriorarán, lo que
restringe el uso del secado por pulverización o de la refrigeración
por pulverización.
En la esferonización por extrusión y en el
revestimiento de partículas de composición diversa, ha sido difícil
lograr micropartículas aceptables en el intervalo de tamaños de
50-400 \mum. Los peletes obtenidos mediante estos
métodos contienen cantidades significativas de excipientes inertes.
Esto puede hacer que la peletización de fármacos con grandes dosis
mediante estos métodos sea una tarea difícil.
Finalmente, en la evaporación con disolvente de
la emulsión, se ha de obtener una emulsión y el fármaco a incorporar
es preferiblemente lipófilo, lo que restringe los fármacos que se
puedan usar. Otro inconveniente es la toxicidad del disolvente
usado, habitualmente cloruro de metileno, que puede permanecer en
las micropartículas tras el secado.
Sin embargo, a pesar de los muchos enfoques
diferentes, no se ha descrito una técnica que pueda producir tanto
micropartículas más pequeñas como también partículas de tamaño más
uniforme. Es importante evitar, por ejemplo, la segregación y la
variación de la dosis durante el procesamiento posterior en cápsulas
o comprimidos. Además, las técnicas existentes no incorporan varios
aspectos deseables, tales como la posibilidad de producir
micropartículas esféricas de intervalos de tamaños diferentes que
sean homogéneas, que tengan un elevado contenido en fármaco y que
tengan una suficiente resistencia mecánica (por ejemplo, para
soportar los procedimientos de revestimiento), en una sola
técnica.
Se ha usado la técnica de congelación por
pulverización para el procesamiento y granulación de materiales
cerámicos para lograr la distribución homogénea de aditivos en los
gránulos a compactar. Para el procesamiento de suspensiones que
contienen nitruro de silicio, aditivos de sinterización y un
aglutinante, se han preparado gránulos esféricos que fluyen
libremente mediante congelación por pulverización y liofilización
subsiguiente. La homogeneidad de la suspensión se retuvo en los
gránulos y, de este modo, en el producto final sinterizado (Nyberg
et al, Euro-Ceramics II 1, 447 (1993)). De
este modo se procesaron suspensiones de carburo de silicio y
aditivos para dar gránulos para compactación (Patente de EE.UU.
4.526.734). El aumento de homogeneidad comparado con las técnicas de
granulación tradicionales dio como resultado unas mejores
propiedades mecánicas de un producto cerámico reforzado por
triquitos (documento EP 0.584.051). El procedimiento también es
factible para obtener mezclas en polvo homogéneas para
superconductores cerámicos (solicitud de patente Japonesa no
examinada nº 57-209295, con la publicación nº
59-102433).
Normalmente, los materiales farmacéuticos se
liofilizan mediante liofilización en un procedimiento por lotes en
el que la disolución/suspensión a congelar se coloca en viales o en
bandejas en un liofilizador, en el que tiene lugar la congelación y
subsiguiente sublimación del disolvente seco. El producto seco es
una torta en polvo.
La rápida congelación proporcionada por la
liofilización asegura que no existan gradientes de concentración en
las partículas congeladas resultantes, y que se evite la degradación
del material biológico. Este enfoque se ha usado para lograr una
medición y dispensación precisas (M J Akers y D J Schmidt, BioPharm
28, (Abril 1997)); en el que las partículas congeladas estaban en
forma de grandes racimos de tamaño 1-9 mm. Se ha
usado la congelación de gotitas en un baño móvil de Freon 12
(-20ºC), medio el cual entra en conflicto con los requisitos
medioambientales, para obtener gránulos porosos, que fluyen
libremente, esféricos, con disolución rápida (Patente de EE.UU.
3.932.943); así como para obtener gránulos homogéneos para la
formación de comprimidos con dosificación precisa (Patente de EE.UU.
3.721.725).
En la Patente de EE.UU. 5.102.983 se presentó un
procedimiento para preparar partículas polímeras bioabsorbibles
espumadas para uso quirúrgico. Sin embargo, aquí la porosidad fue
muy grande, y los tamaños de los poros estaban en el intervalo de
4-10 \mum, siendo el contenido seco de la
disolución pulverizada 1-20% en peso.
La Patente de EE.UU. 5.019.400 describió el uso
de una mezcla de un material biológicamente activo, un polímero, y
un disolvente que se pulverizó en un medio de enfriamiento sin
disolvente que congeló las gotitas con extracción subsiguiente del
disolvente en las gotitas durante el calentamiento. Las partículas
se secaron finalmente en un secador a vacío. Las micropartículas
formadas fueron porosas, y contenían 0,01-50% de la
sustancia activa. El contenido seco de la disolución pulverizada fue
6% en peso. Este procedimiento no es completamente satisfactorio
puesto que es una ventaja tener una única etapa de secado tras la
congelación y también un contenido en sustancia activa, mayor que
50% en peso, a fin de obtener materiales de dosis elevadas.
La Patente de EE.UU. 5.405.616 describe un método
para formar gotitas forzando una suspensión/disolución/
emulsión a través de chorros calibrados. Las gotitas caen entonces en nitrógeno líquido. Debido a las bajas fuerzas de cizallamiento, el tamaño de los peletes formados es grande, 0,2-12 mm, lo que daría lugar entonces a una capacidad de dosificación menos segura que si se hubieran logrado partículas más pequeñas. Las partículas más pequeñas logradas fueron 0,8-1 mm. Además, para lograr peletes de baja friabilidad, la etapa de secado tras la liofilización se realizó descongelando los peletes antes del secado a vacío convencional. Para lograr estos peletes de baja friabilidad, el formador de la matriz se restringe a materiales que durante la descongelación formarán un gel. Las partículas obtenidas no contienen más de 33% en peso de la sustancia activa.
emulsión a través de chorros calibrados. Las gotitas caen entonces en nitrógeno líquido. Debido a las bajas fuerzas de cizallamiento, el tamaño de los peletes formados es grande, 0,2-12 mm, lo que daría lugar entonces a una capacidad de dosificación menos segura que si se hubieran logrado partículas más pequeñas. Las partículas más pequeñas logradas fueron 0,8-1 mm. Además, para lograr peletes de baja friabilidad, la etapa de secado tras la liofilización se realizó descongelando los peletes antes del secado a vacío convencional. Para lograr estos peletes de baja friabilidad, el formador de la matriz se restringe a materiales que durante la descongelación formarán un gel. Las partículas obtenidas no contienen más de 33% en peso de la sustancia activa.
Para la persona experta, la producción de
partículas que utiliza la técnica descrita en el documento US
5.405.616 parece ser un procedimiento bastante lento y no adecuado
para la producción farmacéutica industrial a gran escala.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un método para la producción de micropartículas. Más
específicamente, el método es para la producción de micropartículas
homogéneas que no tienen los inconvenientes de los métodos
explicados anteriormente, por ejemplo métodos que descansan en el
calentamiento o en múltiples disolventes para la disolución del
fármaco, sino que en su lugar no ponen ninguna restricción sobre el
fármaco a incorporar. Un objeto adicional es proporcionar un método
para la producción de micropartículas con cantidades controlables de
fármaco incorporado, en un procedimiento de gran rendimiento.
También, la invención proporciona un método para producir
micropartículas homogéneas con un fármaco incorporado que tengan
baja friabilidad, de forma que, por ejemplo, puedan soportar los
procedimientos de revestimiento. Un objeto adicional de la invención
es proporcionar un método para producir micropartículas que tengan
una densidad y una resistencia fácilmente controlables. Un objeto
adicional es obtener micropartículas con un elevado contenido de
sustancia activa.
Se ha encontrado ahora que se pueden obtener
micropartículas que fluyen libremente, homogéneas, que tienen baja
friabilidad, congelando por pulverización una suspensión, disolución
o emulsión de la sustancia farmacéuticamente activa, con la
liofilización subsiguiente de las micropartículas congeladas. Las
micropartículas tienen una forma preferiblemente esférica. La
porosidad de las micropartículas obtenidas se controla en el
procedimiento mediante el contenido seco de la suspensión,
disolución o emulsión. Aparte de la porosidad, la fragilidad de las
micropartículas se controla mediante la cantidad de aglutinante
polímero incluido en la suspensión, disolución o emulsión. A fin de
obtener partículas con baja friabilidad, el contenido seco de la
suspensión o disolución o emulsión debe ser elevado.
Generalmente, son aplicables las siguientes
condiciones para obtener micropartículas de baja friabilidad según
el método de la invención.
Las micropartículas de baja friabilidad, que
pueden soportar, por ejemplo, el revestimiento con una película
polimérica, se logran cuando la suspensión, disolución o emulsión
tiene un contenido en volumen seco de al menos 15% en volumen,
preferiblemente hasta 60% en volumen, y un contenido en aglutinante
polímero de al menos 5% en peso, preferiblemente 10% en peso o más,
y más preferiblemente 15% en peso o más (basado en el contenido
seco). Se puede obtener un elevado contenido total de sustancia
farmacéuticamente activa usando la presente invención, tal como
hasta 95% en peso o preferiblemente 90% en peso (basado en el
contenido seco). El tamaño de poros mediano de las micropartículas
obtenidas es preferiblemente un máximo de 1,0 \mum. El contenido
seco y el contenido en volumen seco son % en peso y % en volumen,
respectivamente, del material seco en la
suspensión/disolución/emulsión (seco/(seco + líquido)), en el que el
material seco es la sustancia farmacéuticamente activa +
polímero.
Según la presente invención, se pueden obtener
micropartículas homogéneas de baja friabilidad cuando el contenido
seco es de 15 a 60% en volumen, y el contenido en aglutinante
polímero es 5% en peso o más, dando micropartículas secas con una
densidad relativa de 15 a 60% (una porosidad de 85 hasta 40% en
volumen). [Densidad relativa: peso de material liofilizado/volumen
de material liofilizado/densidad teórica de material seco].
El contenido de la sustancia farmacéuticamente
activa calculado en peso de las micropartículas secas puede ser de
60 a 95% en peso, preferiblemente de 75 a 90% en peso.
El contenido seco del medio líquido se define
como el residuo tras secar a 110ºC durante 2 horas, dividido entre
la cantidad total antes de secar. El contenido seco se puede
expresar como porcentaje en peso o, preferiblemente, como porcentaje
en volumen.
El éxito en la obtención de micropartículas de
baja porosidad, y de este modo micropartículas poco friables,
depende de la fracción de volumen de material seco y de la cantidad
de aglutinante polímero. El contenido seco de una
suspensión/disolución/emulsión se debería expresar de este modo
preferiblemente como una fracción en volumen, aunque ésta no siempre
se puede calcular.
Las micropartículas se pueden obtener
pulverizando una suspensión, disolución o emulsión homogénea de la
sustancia o sustancias activas a través de un atomizador en una
vasija con un medio frío con una temperatura bastante por debajo de
la del punto de congelación del líquido en las gotitas. Las gotitas
congeladas se formarán entonces instantáneamente. La estructura de
la suspensión, disolución o emulsión, se retiene en las gotitas
proporcionando una distribución homogénea de las sustancias en las
gotitas. El líquido congelado se sublima entonces por liofilización
de las gotitas congeladas en las que la estructura de las gotitas se
retiene debido a la falta de migración de las sustancias durante el
secado.
Las siguientes etapas generales del procedimiento
se ejemplifican posteriormente en la Sección Experimental a
continuación:
- a)
- Preparación de un medio para atomización. El medio es una suspensión, una disolución o una emulsión de la sustancia activa. Se puede preparar una suspensión disolviendo o dispersando un polímero en un líquido (como se define a continuación), y añadiendo entonces partículas finas de la sustancia activa. También se puede incluir un agente dispersante adicional (típicamente en una cantidad menor que 20% (p/p) de la cantidad del polímero), para facilitar la dispersión de la sustancia activa. El polímero puede actuar entonces como un aglutinante entre las partículas finas de sustancia activa en las micropartículas, y puede ser un polímero soluble en agua o un polímero no soluble en agua, según las definiciones a continuación.
- b)
- Atomización de la suspensión/disolución/emulsión en gotitas. La suspensión, disolución o emulsión se alimenta, por ejemplo, mediante una bomba peristáltica a través de una boquilla que podría ser una boquilla neumática, una boquilla ultrasónica, un atomizador giratorio o una boquilla a presión. Una distribución típica de tamaños de las esferas producidas por este procedimiento puede oscilar desde 1000 \mum hasta 10 \mum.
- c)
- Congelación de las gotitas formadas: El atomizador se sitúa por encima del medio frío en una vasija cilíndrica. Si el medio frío es un gas licuado, las gotitas en la pulverización formada por la boquilla golpean al gas hirviendo frío antes de golpear al medio frío que se agita para obtener una mejor humectación de las gotitas. Tiene lugar la congelación instantánea, y se retiene en las micropartículas congeladas la estructura de la suspensión homogénea.
- d)
- Sublimación del líquido congelado en las gotitas: Las gotitas congeladas se transfieren desde el medio frío a un liofilizador, para sublimar el líquido congelado. Esta etapa tiene lugar sin ninguna contracción de las gotitas o migración de los excipientes (por ejemplo, polímeros), y de este modo se retiene en las micropartículas secas la estructura de la suspensión/disolución/emulsión.
El polímero o agente dispersante usado para la
formulación puede ser un polímero seco que es parcial o totalmente
soluble en el líquido. El polímero o agente dispersante usado puede
ser también una dispersión de partículas de polímero (por ejemplo,
un látex).
El polímero o agente dispersante podría ser los
excipientes enumerados a continuación.
- -
- derivados de celulosa, como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, metilcelulosa, etc.
- -
- otros polisacáridos, como alginato; xantano; carragenano; escleroglucano; pululano; dextrano; ácido hialurónico; quitina; quitosano; almidón; etc.
- -
- otros polímeros naturales, como proteínas (por ejemplo, albúmina, gelatina, etc.); caucho natural; goma arábiga; etc.
- -
- polímeros sintéticos, como acrilatos (por ejemplo polimetacrilato, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de hidroxietilo-co-metacrilato de metilo), Carbopol® 934, etc.); poliamidas (por ejemplo, poliacrilamida, poli(metilenbisacrilamida), etc.); polianhídridos (por ejemplo, poli(biscarboxifenoxi)metano, etc.); copolímeros de bloques de PEO-PPO (por ejemplo, poloxámeros, etc.); poli(cloruro de vinilo); polivinilpirrolidona; poli(acetato de vinilo); poli(alcohol vinílico); polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros; poli(óxidos de etileno) y sus copolímeros; polipropileno y sus copolímeros; poliestireno; poliésteres (por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), etc.), y sus copolímeros, y poli(ortoésteres) y sus copolímeros); policarbonato; celofán; siliconas (por ejemplo, poli(dimetilsiloxano), etc.); poliuretanos; cauchos sintéticos (por ejemplo, caucho de estireno-butadieno, caucho de isopreno, etc.); etc.
- -
- tensioactivos, por ejemplo aniónicos, como alcoholes grasos sulfatados (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio), alcoholes polietoxilados sulfatados o aceites sulfatados, etc.; catiónicos, como tensioactivos catiónicos de amonio cuaternario y de piridinio, etc.; no iónicos, como polisorbatos (por ejemplo, Tween), ésteres de sorbitán (por ejemplo, Span), alcoholes grasos lineales polioxietilados (por ejemplo, Brij), aceite de ricino polioxietilado (por ejemplo, Cremophor), ácido esteárico polioxietileno (por ejemplo, Myrj), etc.
- -
- otras sustancias, como gomas laca; ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera de abejas, glicoceras, cera de ricino, etc.); nailon; estearatos (por ejemplo, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, alcohol estearílico, etc.); lípidos (por ejemplo, glicéridos, fosfolípidos, etc.); parafina; lignosulfonatos; etc.
También son posibles combinaciones de estos
excipientes.
Los excipientes mencionados anteriormente se
pueden hacer más tenaces introduciendo un plastificante. El
plastificante puede ser los plastificantes mencionados a
continuación.
- -
- glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, sorbitol, triacetina, etc.
También son posibles combinaciones de estos
plastificantes.
El líquido usado para la preparación de la
suspensión/disolución/emulsión puede ser un disolvente para los
excipientes enumerados anteriormente, y engloba, por ejemplo, agua o
disolventes orgánicos con puntos de congelación bastante por encima
del punto de congelación del medio usado para congelar, según se
ejemplifica a continuación. Los líquidos, solos o en una mezcla,
adecuados para obtener una suspensión/disolución/emulsión de la
sustancia activa, pueden ser entonces, pero sin limitarse a:
- -
- agua (punto de fusión (p.f.) 0ºC), alcohol butílico terciario (p.f. 25,5ºC), ciclohexano (p.f. +6ºC), cloruro de metileno (p.f. -95,1ºC), acetona (p.f. -95,3ºC), metanol (p.f. -94ºC), etanol (p.f. -117ºC), etc.
El medio frío puede ser típicamente un gas
licuado, por ejemplo nitrógeno líquido (punto de ebullición -196ºC),
argón líquido (punto de ebullición -186ºC), oxígeno líquido (punto
de ebullición -183ºC), o un disolvente enfriado bastante por debajo
del punto de congelación del líquido en la suspensión.
La resistencia mecánica de las micropartículas es
importante para determinar si soportarán el procesamiento con un
revestimiento de polímero en un lecho fluido.
El examen de las micropartículas con un
microscopio antes y después de la fluidización en un lecho fluido
dará una indicación de su resistencia mecánica.
Para lograr una medida relativa de la resistencia
mecánica, se evaluó la presión cuando las micropartículas comenzaron
a deformarse. Las micropartículas dentro de un cierto intervalo de
tamaños (fracción del tamiz) se colocaron como una monocapa sobre la
superficie de una sonda con un cierto área. Se aplicaron diferentes
cargas (fuerzas) a la capa de micropartículas durante un minuto.
El examen de la monocapa de micropartículas antes
y después de la carga se realizó en un microscopio electrónico de
barrido para observar a qué carga las micropartículas comenzaron a
deformarse. Entonces se calculó la presión a la que empezaron a
deformarse las micropartículas.
Las sustancias farmacéuticamente activas
adecuadas para formar micropartículas de esta invención pueden ser
péptidos, proteínas, sustancias orgánicas de bajos pesos
moleculares, profármacos, antígenos, hormonas.
De este modo, una micropartículas según la
presente invención comprende una (o varias) sustancia
farmacéuticamente activa con una o varias sustancias adicionales no
activas, que están dispersas en la microesfera.
Las partículas no revestidas se pueden recuperar,
puesto que se disuelven fácilmente cuando están sumergidas en el
líquido debido a su estructura porosa.
Las micropartículas obtenidas se pueden revestir
con un polímero para lograr una liberación controlada por el tiempo,
una liberación controlada por el sitio o una liberación dependiente
del pH. Los polímeros adecuados para el revestimiento pueden ser,
pero sin limitación, el mismo tipo de polímeros como se enumera
anteriormente.
Las micropartículas revestidas se pueden
introducir en cápsulas, o se pueden incorporar en un comprimido
prensado por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las formulaciones producidas basadas en las
micropartículas, revestidas o no revestidas, se pueden dar mediante
diferentes vías de administración, tales como, pero sin limitación,
las vías de administración oral, parenteral, nasal, pulmonar,
rectal, tonsilar, bucal, intraocular, vaginal, etc. Las
administraciones preferidas son mediante las vías oral, nasal,
pulmonar y rectal.
Los siguientes ejemplos ilustran diferentes
aspectos de la invención.
La distribución de tamaños de las micropartículas
obtenidas se midió por tamizado. Mediante medidas de porosimetría
con mercurio, se determinaron las distribuciones de la densidad
aparente y del tamaño de poros. Para determinar el tamaño de poros
mediano, el intervalo de presión para la intrusión de mercurio
correspondió a tamaños de poros entre 0,0005 \mum y 10 \mum.
Sometiendo una monocapa de las micropartículas a
fuerzas de compactación, se midió su resistencia relativa.
Se obtuvo una suspensión que contiene polvo de
talco, según la composición a continuación:
| Polvo de talco (1-2 \mum) | 90 g |
| Polvo de talco (5 - 80 \mum) | 210 g |
| HPMC, 6 cps | 80 g |
| Tween 80 (polisorbato 80) | 6 g |
| Agua pura | 750 g |
Porcentaje en peso de contenido seco en
suspensión: 34 (19,2% en volumen)
En primer lugar, se mezcló polisorbato 80 con el
agua. Entonces se añadió HPMC, y se disolvió durante la agitación
con adición subsiguiente de la sustancia. La suspensión se
desaglomeró entonces mediante mezclamiento con alto cizallamiento.
La suspensión desaglomerada se alimentó a través de una boquilla
neumática con un diámetro de 1,0 mm a una velocidad de alrededor de
15 ml/min. La presión del atomizador fue 1 bar. La pulverización
formada golpeó primeramente al gas frío por encima del líquido en
una vasija rellena con nitrógeno líquido que se agitó para obtener
una mejor humectación y congelación instantánea de las gotitas. Las
gotitas congeladas tienen una densidad mayor que el nitrógeno
líquido lo que las hace hundirse hasta el fondo de la vasija. Las
gotitas/micropartículas congeladas se colocaron entonces en un
liofilizador convencional con una temperatura de la carcasa de
-20ºC. El secado primario se realizó por pasos a -20ºC hasta 0ºC a
0,1 mbar. Las micropartículas secas fluían libremente y eran
esféricas. La microscopía electrónica de barrido mostró una
distribución homogénea del polvo de talco con poros
(0,1-2 \mum) en medio. Se midió la densidad
aparente, el tamaño de poros mediano y la resistencia mecánica, y
los resultados se muestran en la tabla 2.
Las medidas de compactación mostraron que las
micropartículas obtenidas tuvieron una baja friabilidad (alta
resistencia mecánica).
La fluidización de las micropartículas en el
Ejemplo 1, en un lecho fluidizado, mostró por microscopía que las
micropartículas no se rompieron. Estas micropartículas comenzaron a
deformarse a una presión de 94 kPa (fracción de tamiz:
450-630 \mum). El revestimiento final con un
polímero en un lecho fluidizado demostró que las micropartículas se
podían revestir con éxito.
Las micropartículas procedentes del Ejemplo 1 se
manipularon fácilmente sin separarse, y eran suficientemente
tenaces para ser revestidas con éxito. Se revistió con éxito una
fracción de 20 g de las microesferas, de 150-300
\mum de tamaño, con un polímero entérico hasta un grosor de la
película de 30 \mum, en un lecho fluidizado.
| Distribución de tamaños. Tamizado (% de fracción en peso) | |
| Fracción | Ejemplo 1 |
| < 100 \mum | 1 |
| 100 - 150 \mum | 2 |
| 150 - 300 \mum | 22 |
| 300 - 450 \mum | 32 |
| 450 - 630 \mum | 26 |
| 630 - 800 \mum | 12 |
| 800 - 1000 \mum | 4 |
| Caracterización de las micropartículas | ||||||
| Ej nº | Contenido seco | Aglutinante | Medidas de porosidad | Resistencia | ||
| (% en volumen) | (% en peso) | con mercurio | mecánica | |||
| basado en el | Densidad | Tamaño mediano | kPa | Fracción | ||
| contenido seco | aparente | de poros (\mum) | ||||
| (g/cm^{3}) | (intervalo medido: | |||||
| 0,0005-10 \mum) | ||||||
| 1 | 19,2 | 21 | 0,47 | 0,8 | 94 | 450-630 \mum |
Claims (20)
1. Un método para preparar micropartículas
homogéneas que contienen una sustancia farmacéuticamente activa
mediante uso de una técnica de congelación por pulverización, cuyo
método comprende:
- -
- atomizar en gotitas un medio líquido que tiene un contenido mínimo seco de 15% en volumen, y que comprende:
- a)
- una sustancia farmacéuticamente activa,
- b)
- un polímero seleccionado del grupo que consta de polímeros solubles en agua y polímeros no solubles en agua, estando presente dicho polímero en una cantidad de al menos 5% en peso basada en el contenido seco del medio,
- c)
- un líquido en el que se suspende, disuelve o emulsiona la sustancia farmacéuticamente activa y el polímero, y
- d)
- opcionalmente un agente dispersante, seleccionado del grupo que consta de polímeros, tensioactivos, otras sustancias como gomas lacas, ceras, nailon, estearatos, lípidos, parafina, lignosulfonatos, y sus mezclas,
- -
- congelar las gotitas formadas, y
- -
- sublimar el líquido congelado de las gotitas para obtener micropartículas secas, homogéneas.
2. Un método según la reivindicación 1, en el que
el polímero del medio líquido constituye el 10% en peso o más del
contenido seco.
3. Un método según la reivindicación 1, en el que
el polímero del medio líquido constituye 15% en peso o más del
contenido seco.
4. Un método según la reivindicación 1, en el que
el contenido seco del medio líquido es de 15 a 60% en volumen.
5. Un método según la reivindicación 1, en el que
el contenido en volumen seco del medio líquido es de 15 a 60% en
volumen, y da micropartículas secas con una densidad relativa de 15
a 60%.
6. Un método según la reivindicación 1, en el que
el contenido en volumen seco del medio líquido es de 15 a 60% en
volumen, y da micropartículas secas con una porosidad de 85 hasta
40% en volumen.
7. Un método según la reivindicación 1, en el que
el medio líquido a congelar por pulverización es una suspensión.
8. Un método según la reivindicación 1, en el que
el medio líquido a congelar por pulverización es una disolución.
9. Un método según la reivindicación 1, en el que
el medio líquido a congelar por pulverización es una emulsión.
10. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de la sustancia
farmacéuticamente activa es de 60 a 95% en peso, preferiblemente 75
a 90% en peso, del peso de las micropartículas secas.
11. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido seco del medio
es de 15 a 60% en volumen, y siendo el contenido de la sustancia
farmacéuticamente activa de 60 a 95% en peso de las micropartículas
secas.
12. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el polímero se selecciona
del grupo que consta de un derivado de celulosa, un polisacárido, un
polímero natural, un polímero sintético, un tensioactivo, y sus
mezclas.
13. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el agente dispersante se
selecciona del grupo que consta de polímeros, tensioactivos, otras
sustancias como gomas lacas, ceras, nailon, estearatos, lípidos,
parafina, lignosulfonatos y sus mezclas.
14. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el líquido en el que es
soluble el polímero se selecciona del grupo que consta de agua,
alcohol butílico terciario, ciclohexano, cloruro de metileno,
metanol, etanol, y sus mezclas.
15. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el medio frío se selecciona
del grupo que consta de nitrógeno líquido, argón líquido, oxígeno
líquido o un disolvente enfriado muy por debajo del punto de
congelación del líquido en la suspensión.
\newpage
16. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la sublimación se realiza
mediante liofilización.
17. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la distribución de tamaños
de las micropartículas preparadas está en el intervalo de 10 a 1000
\mum.
18. Micropartículas cuando se preparan según el
método de cualquiera de las reivindicaciones
1-17.
19. Las micropartículas según la reivindicación
18, que comprenden además un revestimiento de película
polimérica.
20. Un método para preparar micropartículas
homogéneas que contienen una sustancia farmacéuticamente activa,
revistiéndose las partículas con un revestimiento de película
polimérica, método el cual comprende un método según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-17 seguido del
revestimiento de las micropartículas con un revestimiento de
película polimérica.
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