ES2201156T3 - Conjunto de elctrodo de referencia. - Google Patents
Conjunto de elctrodo de referencia.Info
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Abstract
SE PRESENTA UN MONTAJE DE ELECTRODOS DE REFERENCIA QUE TIENE UNA UNION DE LIQUIDOS DE DIFUSION CONSTREÑIDA ENTRE UNA SOLUCION DE UNION DE LIQUIDOS Y UNA SOLUCION DE MUESTRA QUE TIENEN UNAS RUTAS DE FLUJO SEPARADAS. ESTE MONTAJE COMPRENDE LOS ELEMENTOS SIGUIENTES: (A) UNA CELDA DE FLUJO EN LA QUE SE UNE UNA LIMITACION QUE COMPRENDE UNA REGION DE UN MATERIAL POROSO Y PERMEABLE AL AGUA Y SALES; (B) UN DEPOSITO LEJANO QUE ALBERGA LA SOLUCION DE UNION DE LIQUIDOS; UN MEDIO PARA MOVER LA SOLUCION DE UNION DE LIQUIDOS DESDE EL DEPOSITO HASTA LA LIMITACION; Y (C) UNA REGION DE CONTACTO DE REFERENCIA.
Description
Conjunto de electrodo de referencia.
Esta invención proporciona un dispositivo de
electrodo de referencia del tipo de unión líquida de difusión
restringida útil para detectores potenciométricos de electrodos de
pH y/o selectivos a iones (ISE) y es particularmente adecuado para
usar en un analizador electroquímico integrado de tamaño
reducido.
Los tipos convencionales de electrodos de
referencia tienen una unión líquida en la que la muestra se une con
la solución de unión. La unión es de forma típica abierta o
restringida. En un sistema de unión abierta, la unión liquida opera
por difusión libre. En un sistema de unión con difusión restringida,
se coloca un material poroso permeable a agua y sales (una
membrana, un tapón poroso, frita o similar) en el sitio de la unión
líquida. El material poroso actúa como restricción en la que el
paso de moléculas grandes (tales como proteínas) y el transporte de
líquido en gran volumen está por lo general impedido (véase por
ejemplo el documento
EP-A-388017).
La solución de unión líquida (también denominada
solución de puente salino) contiene de forma típica una solución
saturada con una sal (tal como una sal equitransferente, incluyendo
KCl, KNO_{3}) que funciona reduciendo y manteniendo constante el
potencial interfacial que se desarrolla a través de los límites de
la unión líquida, de forma típica denominado potencial de unión
líquida. La diferencia en los potenciales de unión líquida entre el
calibrador del sistema y la muestra se denomina potencial de unión
líquida residual. Típicamente, el potencial de unión líquida
residual aumenta a medida que lo hace la diferencia de resistencia
iónica entre la solución de calibración del sistema y la solución de
muestra. El potencial de unión líquida residual se considera por lo
general que compromete la exactitud de los detectores
potenciométricos asociados y por tanto se diseña un electrodo de
referencia multiuso para minimizar el potencial de unión líquida
residual durante el mayor tiempo posible, mientras que se compensan
otras limitaciones de diseño.
En sistemas potenciométricos que se diseñan con
electrodos de trabajo en miniatura (de forma típica electrodos de pH
y/o selectivos a iones) la necesidad de la solución de unión hace
difícil la miniaturización de un electrodo de referencia. Además,
para que el electrodo de referencia tenga una capacidad de varios
usos, la solución de unión líquida deberá estar presente en un
volumen y concentración que minimicen el potencial de unión líquida
residual durante su tiempo de vida útil. Con el fin de minimizar
errores debidos al potencial de unión líquida residual, la solución
de unión está generalmente saturada con la sal electrolito
equitransferente.
Los electrodos de referencia convencionales usan
una región de contacto de referencia (también denominada a veces
elementos de electrodo) sumergida en una solución de unión en reposo
que contiene una concentración constante de la sal equitransferente.
La región de contacto de referencia está frecuentemente basada en
plata, comprendiendo un par electrodo redox electroquímicamente
reversible tal como Ag/Ag^{+} y Ag/AgCl. Cuando se usan soluciones
salinas con regiones de contacto de referencia basadas en plata
tales como Ag/AgCl, el AgCl es susceptible de disolución. En uniones
líquidas de tipo difusión restringida, esta disolución es
problemática debido a que conduce a la posterior precipitación de
sales de plata en la región de restricción del material poroso,
conduciendo así a una deposición indeseable de la restricción, que
a su vez produce por lo general un comportamiento errático del
electrodo de referencia.
Corrientemente, debido al problema de deposición
anteriormente descrito asociado con el uso de regiones de contacto
de referencia a base de plata, se han usado membranas de barrera
para limitar la migración del ion Ag^{+} desde la región de
contacto de referencia a la región de restricción de material
poroso. El uso de una membrana de barrera, sin embargo, conlleva
inconvenientes debido a que el empapado en el primer uso del
electrodo de referencia está impedido por la membrana de barrera,
requiriéndose así un largo tiempo de empapado en la solución de
unión antes del primer uso.
Otro problema común asociado con el uso de
soluciones salinas equitransferentes saturadas en el tipo de
difusión restringida de los electrodos de referencia de unión
líquida es que cuando se almacena el electrodo de referencia y/o se
usa a temperaturas inferiores a la ambiente, se puede producir
cristalización o precipitación de sal entre la región de contacto de
referencia y la región de material poroso en la unión, que a su vez
conduce a potenciales erráticos del electrodo de referencia. Un
problema adicional asociado con el uso de una solución de sal
equitransferente saturada es que la solución saturada puede
contribuir a problemas de reproducibilidad y/o exactitud con
muestras sanguíneas debido a interferencias causadas por
precipitación de proteínas y creatinina de los glóbulos rojos
presentes en la muestra.
Se han descrito depósitos para contener las
soluciones de unión para el tipo de electrodos de referencia de
unión abierta (difusión libre), en los que no existe región de
material poroso que actúa como restricción en la unión. Por ejemplo,
A. K. Covington et al, (Anal. Chim. Acta, 1985,
169, páginas 221 a 229) describe una unión abierta en la
que se desplaza la solución de unión desde un depósito de KCl
mediante una jeringa. En este sistema de la técnica anterior, la
unión líquida se establece con cada muestra, pero debido a que este
tipo de sistema conduce a contaminación cruzada de los líquido al
usarse, la solución de unión debe descartarse con la muestra,
conduciendo así a un mayor residuo.
Otros electrodos de referencia de unión líquida y
difusión abierta libre de la técnica anterior son alimentados por
gravedad y así, requieren orientaciones y geometrías específicas
para proporcionar buenas uniones reproducibles (véase, por ejemplo,
R. E. Dohner et al. Anal. Chem., 1986, 58, páginas 2585 a
2589; T. R. Harbison et al., Anal. Chem., 1987, 59, páginas
2450 a 2456). Los requisitos de orientación y geometría son
particularmente limitantes cuando se intenta adaptar dicho electrodo
de referencia a un sistema miniaturizado.
Así, aunque se conocen en la técnica anterior
muchos electrodos de referencia distintos, existe la necesidad de
descubrir electrodos de referencia alternativos para analizadores
electroquímicos, en particular, electrodos de referencia que puedan
adaptarse fácilmente para uso en un tipo de analizador integrado en
miniatura.
Muchos problemas asociados con los electrodos de
referencia de la técnica anterior se han solucionado con el
descubrimiento de un conjunto de electrodo de referencia de la
presente invención. Conforme a la invención, se proporciona un
conjunto de electrodo de referencia que tiene una unión líquida de
difusión restringida entre una solución de unión líquida y una
solución de muestra que tienen trayectos de flujo separados,
comprendiendo dicho conjunto (a) una célula de flujo que dispone
unida a la misma de una restricción que comprende una región de
material poroso permeable a agua y sales; (b) un depósito remoto
para contener dicha solución de unión líquida; y (c) una región de
contacto de referencia; estando caracterizado el conjunto de
electrodo de referencia por un medio para desplazar dicha solución
de unión líquida desde dicho depósito hasta dicha restricción cada
vez que se analiza una muestra y un medio para reciclar la citada
solución de unión líquida a dicho depósito después de que funcione
en dicha unión líquida por ciclo de medida de muestra. También se
proporciona un procedimiento para proporcionar una referencia para
un analizador de detector potenciométrico o más bien para un sistema
para el análisis cuantitativo potenciométrico, comprendiendo el
procedimiento desplazar una solución de muestra sobre al menos un
electrodo indicador; desplazar dicha solución de muestra a una
célula de flujo de electrodo de referencia para formar una unión
líquida de difusión restringida entre dicha solución de muestra y
una solución de unión líquida sobre una restricción porosa en la
que dicha solución de unión líquida comprende una sal
equitransferente no saturada y se almacena en un depósito remoto en
el que se bombea dicha solución a dicha restricción por ciclo de
muestra y dicha unión líquida está conectada eléctricamente con un
equipo de detección por una región de contacto de referencia; y
medir un potencial eléctrico desarrollado entre dicha solución de
unión líquida y dicho electrodo indicador; siendo el conjunto de
electrodo de referencia como se ha indicado antes. Se proporciona
además un procedimiento para proporcionar una señal de referencia en
un sistema para el análisis cuantitativo potenciométrico,
caracterizado porque comprende:
(a) disponer una célula de flujo en cualquiera de
una pluralidad de posiciones de recepción de electrodo en un miembro
de soporte detector de dicho sistema, estando adaptadas cada una de
dichas posiciones de recepción de electrodo para soportar uno de una
pluralidad de electrodos de trabajo o la citada célula de flujo,
estando adaptada dicha célula de flujo para que sea retenida en
serie en un trayecto de flujo de muestra del sistema;
(b) acoplar dicha célula de flujo en serie con
uno de dicha pluralidad de electrodos de trabajo en dicha
pluralidad de posiciones de recepción de electrodo;
(c) almacenar una solución de unión líquida en un
depósito remoto conectado a dicha célula de flujo para descargar
dicha solución de unión líquida de dicha célula de flujo y recibir
dicha solución de unión líquida de la misma;
(d) desplazar una solución de muestra a través
del citado trayecto de flujo de muestra hasta dicha célula de flujo
formando una unión líquida entre la solución de muestra y dicha
solución de unión líquida alrededor de una restricción porosa por
lo que dicha solución de muestra se dispone en contacto con un lado
de dicha restricción porosa, estando adaptada dicha restricción
sustancialmente para evitar el flujo en gran cantidad de dicha
solución de unión líquida a su través;
y
(e) hacer circular dicha solución de unión
líquida, que comprende una sal equitransferente no saturada, en
combinación con dicho desplazamiento de dicha solución de muestra,
por lo que se bombea un volumen de dicha solución de unión líquida
desde dicho depósito remoto hacia dicha célula de flujo y desde
dicha célula de flujo hacia dicho depósito; por lo que dicha
solución de unión líquida se dispone en contacto con otro lado de
dicha restricción porosa y por lo que dicha solución de unión
líquida puede conectarse eléctricamente al equipo de detección por
una región de contacto de referencia en contacto físico con dicha
solución de unión líquida, proporcionando la región de contacto de
referencia la citada señal de referencia.
El conjunto de electrodo de referencia de la
invención es particularmente útil porque no es específico de una
orientación o de la gravedad. Además, el conjunto se puede diseñar
como un electrodo de referencia de uso múltiple para un analizador
electroquímico integrado en miniatura que tiene electrodos
indicadores miniaturizados planos porque hay presente suficiente
solución de unión líquida para varios usos sin que represente un
problema de espacio porque la solución de unión líquida adicional se
almacena en el depósito que está alejado de donde se crea la unión
líquida de difusión restringida.
Como se describe con más detalle en los
siguientes Ejemplos, la Figura 1 es una realización de un conjunto
de electrodo de referencia. La Figura 2 muestra una vista desde
arriba de un electrodo de referencia.
Conforme a la invención, el electrodo de
referencia tiene una célula de flujo en la que la solución de unión
líquida se une con la solución de muestra en una unión restringida
por una región de material poroso permeable a agua y sales. El
material poroso impide por lo general el paso de moléculas grandes
(tal como proteínas) y el transporte de líquido en gran cantidad.
Tales materiales porosos se han usado de forma extensa en la técnica
como "restricción" en electrodos de referencia de unión líquida
de difusión restringida y por ello son fácilmente reconocibles por
los expertos en la técnica y están disponibles de forma
comercialmente extendida. Ejemplos de tales materiales son tapones
porosos, fritas y/o membranas. Cuando se seleccionan como material
de restricción, las membranas porosas se pueden adaptar desde
materiales tales como celofán, acetato de celulosa, policarbonato de
celulosa parcialmente nitrado, combinaciones de los mismos y
similares. Es particularmente preferida, por facilidad de uso, coste
y disponibilidad, una membrana de celofán.
La célula de flujo se puede adaptar a partir de
cualquier material conductor al diseño general del analizador tal
que el material de la célula de flujo pueda fijarse al material de
restricción, como es bien conocido por los expertos en la técnica.
Si la región de contacto de referencia se configura como una parte
de la célula de flujo, entonces el material seleccionado no será
conductor. Si la región de contacto del conjunto de electrodo de
referencia no es una porción de la célula de flujo, entonces el
material seleccionado puede ser conductor, si se desea.
La unión de la región limitante de material
poroso a la célula de flujo donde se forma la unión se puede llevar
a cabo por una serie de procedimientos conocidos por un experto en
la técnica, incluyendo por ejemplo, unión o fijación con soldadura,
adhesivos, compresión mecánica y similares. La fijación será
suficientemente segura para prevenir sustancialmente regiones de
volumen muerto en la solución de unión. Preferiblemente, se forma un
sello hermético entre la célula de flujo y el material limitante. El
área de material poroso expuesto a la muestra y/o la solución de
unión puede variar, extendiéndose desde toda la célula de flujo
hasta solo una porción de la célula de flujo, dependiendo de las
especificaciones del diseño del analizador y similares. La célula de
flujo puede diseñarse opcionalmente de modo que el material poroso
cubra una región diferenciada de la cámara de la célula de flujo, en
la que la restricción cubre la región de cámara y la unión líquida
se forma sobre la región de cámara.
El aspecto del depósito remoto de la invención
funciona como una unidad de almacenamiento para el exceso de
solución de unión. Conforme a la invención, el depósito es externo a
la región de difusión restringida en la que se forma la unión
líquida. La naturaleza externa del depósito permite un uso múltiple
del electrodo de referencia sin requerir una unidad de
almacenamiento voluminosa para la solución de unión en la propia
unión liquida. El depósito puede diseñarse con diversos tamaños y
formas, dependiendo del protocolo del sistema analizador global y el
tiempo de vida deseado del conjunto de electrodo de referencia. Por
ejemplo, el depósito puede formarse conteniendo la solución de unión
en el tubo flexible típico (o tubo flexible con una cámara) que
conduce a la región de material poroso en la que se forma de unión
líquida. Como alternativa, el depósito puede reconocerse como un
depósito separado conectado por un tubo flexible u otro medio a la
unión líquida de difusión restringida. Las estructuras apropiadas
que se pueden usar como depósito incluyen frascos o depósitos y
similares.
La solución de unión líquida comprende una
solución acuosa de una sal que tiene conductancias catiónicas y
aniónicas equivalentes, como es bien conocido en la técnica e
incluye sales equitransferentes tales como KCl, KNO_{3} y sus
equivalentes. Las sales no equitransferentes, tales como NaCl, NaBr,
KBr, NaNO_{3} y similares también se pueden usar, sin embargo,
estas conducen a potenciales de unión líquida mayores. Se prefieren
las sales equitransferentes (KCl, KNO_{3} y mezclas de las
mismas). Debido al coste y disponibilidad del KCl es la sal más
preferida. Pueden estar presentes otros componentes en la solución
de unión líquida, incluyendo por ejemplo, tensioactivos o iones.
El uso de iones plata en la solución de unión
líquida es útil en las realizaciones en las que la región de
contacto de referencia es un material a base de plata.
Preferiblemente, cuando la región de contacto eléctrico no tiene una
membrana de barrera y la solución salina (preferiblemente KCl) no es
saturada, entonces la solución de unión comprende además iones
Ag^{+}, estando los iones preferiblemente en una cantidad
suficiente para establecer potenciales estables en la región de
contacto de referencia basada en plata, pero suficientemente bajos
como para no inducir deposiciones en la restricción de material
poroso. Es conocido de la técnica anterior que la concentración de
iones Ag^{+} presente en saturación depende de la concentración
de la sal electrolito presente en la solución de unión (por ejemplo,
véase Forbes, G. S. Journal of the American Chemical Society,
33, páginas 1937-46 (1911). Preferiblemente, los
iones Ag^{+} están incluidos en la solución de unión hasta el
punto de saturación cuando se usa la solución de KCl a una
concentración menor que aproximadamente 2M. Preferiblemente, cuando
la solución de KCl está presente en una concentración mayor que
aproximadamente 2M hasta saturación (4,2 M a temperatura ambiente o
7,1 M a 100ºC), entonces los iones Ag^{+} se proporcionan en una
concentración inferior a saturación desde aproximadamente 0,01 mM a
aproximadamente 1 mM, lo más preferible 0,6 mM. Los iones Ag^{+}
se pueden proporcionar a la solución salina o formarse en
combinación con la preparación de la solución de unión por una serie
de procedimientos familiares. Por ejemplo, la solución de unión se
puede preparar a partir de una dilución de una solución KCl
saturado/AgCl saturado; adición de KCl sólido a una solución 2M de
KCl/AgCl saturado; disolución de cantidades apropiadas de KCl y
AgNO_{3} en agua y similares.
Se puede usar cualquier concentración deseada de
la sal equitransferente en la solución de unión. Aunque se pueden
usar soluciones saturadas de la sal, una de las ventajas del
conjunto de la invención es que la sal se puede usar en una
concentración inferior a la saturación. En una realización
preferida, se emplea una solución no saturada de la sal.
Preferiblemente, se selecciona KCl como sal y se usa en una cantidad
que varía de aproximadamente 0,5 M a aproximadamente 7,1 M, más
preferiblemente de 1 M a 4,5 M y, lo más preferible de
aproximadamente 3,5 M. Una de las ventajas de usar una solución no
saturada es particularmente evidente cuando se usa material Ag/AgCl
como región de contacto de referencia debido a que con la solución
de KCl no saturada, la concentración de Ag^{+} presente a
saturación es menor (ayudando así a minimizar la disolución de
AgCl).
El medio para desplazar la solución de unión
líquida desde el depósito hasta la región de restricción se puede
seleccionar de varios dispositivos conocidos, teniendo en cuenta el
efecto del diseño general del analizador. Incluidos en la definición
de dispositivos que se pueden seleccionar para el medio para
desplazar activamente el líquido están dispositivos tales como
bombas, jeringas y similares. Para sistemas automatizados, es
particularmente útil una bomba peristáltica, una jeringa de
movimiento alternativo u otro dispositivo similar.
El diseño del analizador puede ser tal que el
dispositivo usado para el movimiento de la solución de unión también
se pueda usar para desplazar otro líquido o líquidos en el
analizador, tal como, por ejemplo, la solución de muestra, la
solución de calibración, la solución de lavado, combinaciones de las
mismas o similares. Como alternativa, se puede usar un dispositivo
específico para el movimiento de la solución de unión líquida. El
caudal y volumen de la solución de unión líquida se puede ajustar a
las especificaciones del analizador para proporcionar una
concentración de sal electrolito en la unión líquida que se asemeje
a la de la solución salina del depósito, como puede apreciarse por
los expertos en la técnica.
La región de contacto de referencia se puede
colocar en cualquier punto en el analizador siempre que pueda
funcionar de modo que el contacto eléctrico se produzca entre el
equipo detector y la solución de unión líquida. Materiales adecuados
para la región de contacto de referencia son materiales que incluyen
metales conductores, sus aleaciones y materiales compuestos de los
mismos que tienen propiedades conductoras aceptables, como es
fácilmente reconocido por los expertos en la técnica (es decir,
materiales que puedan proporcionar un par electrodo redox reversible
electroquímicamente). Son particularmente adecuados los materiales
basados en plata y calomelanos (Hg/Hg_{2}Cl_{2}). Más
particularmente, se usan los materiales basados en plata (por
ejemplo, Ag/Ag^{+} y Ag/AgCl). Aunque se pueden usar membranas de
barrera que cubran toda o una porción de las regiones de contacto
eléctrico, por facilidad de uso, preferiblemente no están presentes
tales barreras en el electrodo de referencia.
Por facilidad de uso, la región de contacto de
referencia se puede diseñar en varias regiones conductoras que están
conectadas entre sí para facilitar el contacto eléctrico entre el
equipo detector y la unión líquida. Por ejemplo, se pueden usar dos
regiones. En este diseño, la primera región es en la que se realiza
el contacto con la solución de unión líquida, estando la primera
región realizada en materiales que pueden proporcionar un par
electrodo redox electroquímicamente reversible. La segunda región
está conectada directamente a la primera región pero no
necesariamente está en contacto con la unión líquida y puede
prepararse usando cualquier material eléctricamente conductor (es
decir, se extiende más allá de los materiales capaces de
proporcionar un par electrodo redox electroquímicamente reversible).
En este diseño, la función de la segunda región es facilitar la
realización del contacto eléctrico con el equipo detector. Ejemplos
de esta configuración serían una primera región que comprende un
hilo conductor conectado a la solución de unión líquida y una
segunda región que es una "almohadilla" embebida o estampada
sobre la célula de flujo no conductora. En esta realización, el hilo
estaría fijado en la almohadilla de una forma perpendicular. El
contacto o contacto eléctricos del equipo detector estaría en
contacto con la almohadilla de la segunda región, proporcionando así
un contacto directo entre el equipo detector y la solución de unión
líquida.
El conjunto de electrodo de referencia se puede
usar en combinación con uno o más electrodos de trabajo indicadores
potenciométricos cuya respuesta depende de la concentración de
analito. Son ejemplos de tales electrodos indicadores electrodos
selectivos a iones basados en membranas poliméricas en disolvente.
Ejemplos de analitos que se pueden medir incluyen, por ejemplo,
cloruro, potasio, calcio, sodio, pH, bicarbonato, magnesio, y
similares. El electrodo de referencia y el electrodo indicador
constituyen semicélulas galvánicas individuales que juntas
comprenden una célula electroquímica que permite el análisis
cuantitativo potenciométrico. El conjunto de electrodo de referencia
puede proporcionar un potencial estacionario y estable suficiente
para el análisis potenciométrico sobre un intervalo clínicamente
relevante de resistencias iónicas, concentraciones de proteína y
niveles de hematócrito. Opcionalmente, el conjunto de electrodo de
referencia puede empaquetarse junto con electrodo de trabajo
integrados en miniatura situados en un módulo detector tal que la
configuración completa sea una unidad desechable.
Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar la
invención.
Se puede diseñar muchas configuraciones de
conjunto de electrodo de referencia. Las Figuras 1 a 2 ilustran una
configuración de un conjunto de electrodo de referencia incorporado
en un analizador 1 electroquímico integrado en miniatura en el que
el electrodo de referencia tiene un tiempo de vida de
aproximadamente un mes con el uso clínico habitual.
Más particularmente, en la Figura 1 la vista
esquemática ilustra un electrodo de referencia 5 situado detrás de
una disposición de una pluralidad de electrodos de trabajo 6. La
solución de unión se bombea desde un depósito 10 remoto externo
apartado de la región de unión líquida del electrodo de referencia
5. La orientación del depósito 10 no es específica de la gravedad, y
así el depósito puede colocarse en cualquier lugar que sea
conveniente para el resto de componentes del analizador. Desde la
parte 12 de entrada de muestra se bombea la muestra que contiene el
analito a través de diversos electrodos de trabajo hasta la salida
14 de muestra. El trayecto de flujo de la solución de muestra y el
trayecto de flujo de la solución de unión líquida son trayectos
separados. Se usa una bomba 15 común para el desplazamiento de la
solución de muestra y el desplazamiento de la solución de unión. La
solución de unión se desplaza desde el depósito remoto 10 hasta el
lugar del electrodo de referencia 5 cada vez que se analiza una
muestra. El movimiento de la solución de unión se produce solo en
dicho momento cuando una muestra (o líquido de referencia tal como
un calibrador o material de control de calidad) está presente. Una
vez usada, la solución de unión se recicla y se bombea de nuevo al
depósito 10 prolongando así la vida útil del electrodo de referencia
y también eliminando residuos. En una configuración particularmente
preferida, la solución de unión líquida se vuelve a hacer circular
y bombear con la introducción de cada muestra de analito y se tiene
en reposo después de completar el análisis de la muestra.
Preferiblemente, solo un pequeño volumen de la solución de
electrolito de referencia se desplaza a la región de restricción del
electrodo de referencia 5 y opcionalmente se recicla de nuevo al
deposito 10 externo por ciclo, permitiendo así un extremo anterior
del conjunto de electrodo de referencia pequeño particularmente útil
en un analizador integrado en miniatura.
Como se muestra en las Figuras 1 y 2, la solución
de unión líquida se puede bombear desde el depósito 10 hasta el tubo
de entrada 16 sobre la región de material poroso que forma la
restricción 18. El material poroso (preferiblemente una membrana
permeable) está fijado a la célula de flujo afianzando un junta
sobre el material, mediante lo cual se forma un sello hermético
entre el material poroso y la célula de flujo. El área limitada por
el material poroso es donde están en contacto la muestra y la
solución de unión, formando así una unión líquida. La célula de
flujo tiene una cámara de forma elíptica definida, en la que la
forma de la cámara ayuda a proporcionar un lavado eficaz de toda la
cámara y también minimiza la retención de burbujas. El agotamiento
de la solución de unión se produce a una velocidad rápida una vez
que la solución de unión se mantiene en reposo en la célula de
flujo. El diseño de las áreas de superficie y el volumen de la
cámara elíptica relativo al volumen de muestra y tiempo de retención
puede manipularse para proporcionar el rendimiento deseado. Con
preferencia, cuando se usa dicha cámara en forma elíptica, la región
de restricción está unida a la misma. En una realización preferida,
la cámara elíptica tiene un volumen de aproximadamente 3,5 a
aproximadamente 1,7 \mul, lo más preferible aproximadamente 3,5
\mul. La región de contacto eléctrico tiene dos partes. La primera
región 11 es un hilo de Ag o Ag/AgCl que está embebido en una
segunda región de contacto 25 que está fijada a la célula de flujo
no conductora. La segunda región 25 tiene una porción expuesta en la
célula de flujo a través de la cual se realiza el contacto
eléctrico con el equipo detector. La muestra se retira del
dispositivo detector a través de la salida 14 de muestra como
residuo mientras que la solución de unión se recicla de vuelta al
depósito 10 a través del tubo de salida 17.
En una realización mostrada en las Figuras 1 y 2,
el electrodo de referencia emplea más preferiblemente una solución
de unión líquida de KCl no saturado almacenado en un depósito que
tiene un volumen de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 50 ml (lo
más preferiblemente 8 ml), una región de restricción porosa de
membrana y una región de contacto de referencia a base de plata sin
un tipo de membrana de barrera. Ventajas de esta realización
incluyen una capacidad de varios usos, con una deposición mínima de
la región de material poroso en el tiempo de vida útil. El conjunto
se puede almacenar como un conjunto de electrodo de referencia seco.
La solución de unión de KCl puede extraerse del depósito que humecta
entonces fácilmente la célula de flujo tras el primer uso,
reduciéndose así la formación de burbujas en la región de la
membrana (que típicamente acompaña al primer uso). Además, en esta
realización preferida, la solución de unión se vuelve a hacer
circular y se minimiza enormemente el volumen de depósito necesario
para uso múltiple y también reduce la cantidad de residuos generados
al comparar con sistemas con soluciones de un solo uso. Este
electrodo de referencia también se puede almacenar a temperaturas
inferiores a la ambiente con una posibilidad reducida de
cristalización salina, proporcionando al mismo tiempo resultados
reproducibles que tienen una exactitud aceptable con capacidad de
análisis múltiple. En esta realización se presenta una independencia
adecuada de la resistencia iónica a concentración de la solución de
unión relativamente baja, KCl a tan solo 0,5 M. Esto es inesperado
en base a la ecuación de Henderson para el potencial de unión
líquida de dos líquidos que se difunden libremente.
Se mecanizan células de flujo de referencia en
acrílico rígido o moldeado por inyección usando plástico ABS. Para
cada célula de flujo construida, el material de restricción fue una
membrana de película de celofán (celulosa regenerada no recubierta)
de 0,025 mm de espesor estable permeable en agua de Flexel Inc.
Atlanta, GA. La película se colocó sobre una cámara de forma
elíptica de la célula de flujo (la cámara tenía un volumen de
aproximadamente 3,5 \mul). La película se selló herméticamente a
la región de la cámara de la célula de flujo con compresión desde
la junta sobre la parte superior del conjunto del módulo detector de
inyección de flujo. La solución de muestra y la solución de unión
liquida fluyeron en lados opuestos de la superficie de la membrana
de la película de celofán a unos caudales de aproximadamente 5 a
aproximadamente 100 \mul/s. Se usó una bomba peristáltica común
para mover simultáneamente ambas soluciones. Se estableció contacto
eléctrico mediante un hilo de Ag/AgCl electrogalvanizado de 0,3 mm
situado bien en la solución del depósito remoto o en la base de la
célula de flujo embebida en la plata epoxi estampada de una forma
perpendicular para extenderse hasta el tubo de entrada de la célula
de flujo. El equipo detector usado fue un multímetro digital HP
375A. El volumen total de la solución en el depósito de unión
variaba de aproximadamente 8 ml a aproximadamente 15 ml. La solución
de unión se desplazó desde el depósito remoto hasta la célula de
flujo y pasa una superficie de la membrana de celofán con cada
solución de muestra. La solución de unión se recirculó de vuelta al
depósito o se envió como residuo después del ciclo de medida. Las
medidas de electrodo se tomaron cuando tanto la muestra como la
solución de unión estaban en estado estacionario.
Se analizaron varias soluciones de unión. Las
soluciones con base acuosa analizadas fueron (a) 1,5 M de KCl
saturado con AgCl (aproximadamente 0,25 mM); (b) 2,0 M de KCl
saturado con AgCl (aproximadamente 0,6 mM); (c) 3,5 M de KCl
saturado con 0,6 mM de AgCl; y (d) 4,0 M de KCl con 0,6 mM de KCl,
comprendiendo algunas de las soluciones además 0,05 g/l de BRIG™ 700
(fabricado por ICI Surfactants, Wilimington, Del.). La humectación
de un sistema totalmente seco se estableció como especificaciones
comercialmente deseables en menos de cinco minutos. Se evaluó la
dependencia de la resistencia iónica en un intervalo clínicamente
significativo de 0,120 mM a 0,200 mM. Se midieron los cambios de
potencial de referencia menores que 0,5 mV para todas las soluciones
analizadas durante un período de tiempo de aproximadamente 1 mes.
Este electrodo de referencia se usó junto con electrodos sensibles a
iones planos sensibles a pH, potasio, calcio ionizado y sodio para
el análisis de estos analitos.
Se prepararon electrodos de referencia como se ha
descrito en el Ejemplo 1 con las siguientes excepciones.
La colocación de la región de contacto de
referencia (hilo de Ag) variaba. Se analizó un electrodo de trabajo
ISE de sodio tridimensional (200 Series obtenido de Ciba Corning
Diagnostics Corp. Medfield, MA) con tres electrodos de referencia
usando una solución de unión de KCl 2 M/saturada con AgCl. El
electrodo de referencia usado como control fue un electrodo de
referencia del tipo tridimensional 200 Series Corning Diagnostics
Corp. Los reactivos de calibración fueron los usados en el aparato
Ciba Corning Diagnostics Corp. 644.
En la Configuración A, los electrodos de
referencia analizados tenían un hilo de Ag situado en la base en el
interior de la cámara elíptica. Se analizó durante un período de 35
minutos un electrodo de referencia preparado con un hilo de Ag en la
base de la célula de flujo. El promedio de la corriente de
desplazamiento entre muestras fue de -0,047 mV/s. El electrodo de
referencia de la 200 Series tenía una media entre la corriente de
desplazamiento de muestra de -0,0004 mV/s.
En la Configuración B, los electrodos de
referencia analizados tenían un hilo de Ag situado en una base fuera
de la cámara elíptica. Se analizó durante un período de 35 minutos
un electrodo de referencia preparado con un hilo de Ag en la base
fuera de la cámara elíptica de la célula de flujo. El promedio en la
corriente de desplazamiento de muestra fue de 0,001 mV/s. Se analizó
un electrodo de referencia con un hilo de Ag en el depósito remoto
en las mismas condiciones y se encontró que tenía un promedio en la
corriente de desplazamiento de la muestra de 0,0004 mV/s. El
electrodo de referencia de control de la 200 Series tenía un
promedio en la corriente de desplazamiento de la muestra de 0,001
mV/s.
Se prepararon electrodos de referencia como se
describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que la cámara elíptica
tenía un volumen mayor (16,8 \mul) al compararlo con el de la
cámara elíptica del Ejemplo 1 (que tenía un volumen de 3,5 \mul).
Se analizó un electrodo de trabajo ISE de sodio tridimensional
(como el descrito en el Ejemplo 2) con tres electrodos de referencia
usando una solución de unión de KCl 2 M/saturada con AgCl. El
electrodo de referencia usado como control fue un electrodo de
referencia del tipo tridimensional 200 Series Corning Diagnostics
Corp. Los reactivos de calibración fueron los usados en el Ciba
Corning Diagnostics Corp. 644 Instrument. Los electrodos de
referencia analizados tenían un hilo de Ag situado en la base en el
interior de la cámara elíptica. Los electrodos de referencia se
analizaron durante un período de 35 minutos. El promedio entre la
corriente de desplazamiento de la muestra fue de -0,012 mV/s. Cuando
se repitió el promedio entre la corriente de desplazamiento de la
muestra fue de -0,028 mV/s. El electrodo de referencia 200 Series
tenía un promedio entre la corriente de desplazamiento de la muestra
de 0,001 mV/s.
Claims (21)
1. Un conjunto de electrodo de referencia que
tiene una unión líquida de difusión restringida entre una solución
de unión líquida y una solución de muestra que tienen trayectos de
flujo separados que comprende:
- (a)
- una célula de flujo que tiene unida a la misma una restricción (18) que comprende una región de material poroso permeable a agua y sales;
- (b)
- un depósito remoto (10) para contener la citada solución de unión líquida; y
- (c)
- una región de contacto de referencia;
estando caracterizado el conjunto de
electrodo de referencia por
un medio (15) para desplazar la citada solución
de unión líquida desde dicho depósito a la citada restricción cada
vez que se analiza una muestra y un medio para reciclar la citada
solución de unión líquida a dicho depósito después del
funcionamiento en la citada unión líquida por ciclo de medida de
muestra.
2. Un conjunto según la reivindicación 1, en el
que dicha restricción es una membrana, que está unida a dicha célula
de flujo con un sello hermético.
3. Un conjunto según la reivindicación 2, en el
que dicha membrana es de celofán.
4. Un conjunto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha solución de unión líquida
comprende una solución de sal equitransferente.
5. Un conjunto según la reivindicación 4, en el
que dicha solución de sal equitransferente está presente en una
concentración no saturada.
6. Un conjunto según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que la citada sal es KCl.
7. Un conjunto según cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que la citada solución de unión
líquida comprende además iones Ag^{+} y la citada región de
contacto de referencia es un material conductor a base de plata.
8. Un conjunto según la reivindicación 7, en el
que dichos iones Ag^{+} en dicha solución de unión líquida están
presentes en una cantidad que varía de 0,01 a 1 mM y el KCl está
presente en una cantidad que varía de 1 M hasta saturación.
9. Un conjunto según la reivindicación 8, en el
que dichos iones Ag^{+} en dicha solución de unión líquida están
presentes en una cantidad de aproximadamente 0,6 mM y el KCl está
presente en una cantidad que varía de 2 a 4 M.
10. Un conjunto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho material de referencia
comprende esencialmente Ag pura o Ag/AgCl; el citado medio para
desplazar dicha solución de unión líquida es una bomba; y dicha
solución de unión líquida comprende una sal equitransferente
presente en una concentración no saturada e iones Ag^{+}.
11. Un conjunto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el volumen de dicho depósito
remoto varía de 1 a 50 ml con un mes de vida útil.
12. Un conjunto según la reivindicación 11, en el
que dicho volumen es de aproximadamente 8 ml.
13. Un conjunto según la reivindicación 1, en el
que:
- (a)
- dicha célula de flujo tiene una región de cámara en la que una región de restricción de membrana porosa permeable a agua y sales está fijada a dicha región de cámara de dicha célula de flujo;
- (b)
- dicho depósito remoto para contener dicha solución de unión líquida que comprende una sal equitransferente e iones Ag^{+} es un recipiente separado conectado por un tubo a dicha región de restricción de membrana porosa;
- (c)
- el citado medio para desplazar la citada solución de unión líquida desde dicho depósito a dicha restricción a través de dicho tubo es una bomba;
y
- (d)
- la citada región de contacto de referencia comprende un material a base de plata.
14. Un procedimiento para proporcionar una
referencia para un sistema para el análisis cuantitativo
potenciométrico caracterizado porque comprende:
- (a)
- desplazar una solución de muestra sobre al menos un electrodo indicador;
- (b)
- desplazar la citada solución de muestra hasta una célula de flujo de electrodo de referencia formando una unión líquida de difusión restringida entre dicha solución de muestra y una solución de unión líquida sobre una restricción porosa, comprendiendo la citada solución de unión líquida una sal equitransferente no saturada y estando almacenada en un depósito remoto, siendo bombeada dicha solución hasta dicha restricción por ciclo de muestra y estando dicha solución de unión líquida conectada eléctricamente con un equipo de detección por una región de contacto de referencia; y
- (c)
- medir un potencial eléctrico desarrollado entre dicha región de contacto de referencia y dicho electrodo indicador.
siendo el conjunto de electrodo de referencia
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que dicha solución de unión líquida se recicla después de (b)
a dicho depósito remoto.
16. Un procedimiento según la reivindicación 14 o
la reivindicación 15, en el que dicha solución de unión líquida está
en reposo hasta el momento en que se lleva a cabo (a).
17. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 16, en el que dicha región de contacto de
referencia es un material conductor a base de plata y dicha solución
de unión comprende (a) KCl presente en una cantidad de
aproximadamente 3,5 M y (b) iones Ag^{+} presentes en una cantidad
de aproximadamente 0,6 mM.
18. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que dicho electrodo indicador es un
electrodo miniaturizado plano.
19. Un procedimiento para proporcionar una señal
de referencia en un sistema para el análisis cuantitativo
potenciométrico, caracterizado porque comprende:
- (a)
- disponer una célula de flujo en cualquiera de una pluralidad de posiciones de recepción de electrodo en un miembro de soporte detector de dicho sistema, estando adaptadas cada una de dichas posiciones de recepción de electrodo para soportar uno de una pluralidad de electrodos de trabajo o la citada célula de flujo, estando adaptada dicha célula de flujo para que sea retenida en serie en un trayecto de flujo de muestra del sistema;
- (b)
- acoplar dicha célula de flujo en serie con uno de dicha pluralidad de electrodos de trabajo en dicha pluralidad de posiciones de recepción de electrodo;
- (c)
- almacenar una solución de unión líquida en un depósito remoto conectado a dicha célula de flujo para descargar dicha solución de unión líquida de dicha célula de flujo y para recibir dicha solución de unión líquida de la misma;
- (d)
- desplazar una solución de muestra a través del citado trayecto de flujo de muestra hasta dicha célula de flujo formando una unión líquida entre la solución de muestra y dicha solución de unión líquida alrededor de una restricción porosa, por lo que dicha solución de muestra se dispone en contacto con un lado de dicha restricción porosa, estando adaptada dicha restricción sustancialmente para evitar el flujo en gran cantidad de dicha solución de unión líquida a su través;
y
- (e)
- hacer circular dicha solución de unión líquida, que comprende una sal equitransferente no saturada, en combinación con dicho desplazamiento de dicha solución de muestra, por lo que se bombea un volumen de dicha solución de unión líquida desde dicho depósito remoto hacia dicha célula de flujo y desde dicha célula de flujo hacia dicho depósito, por lo que dicha solución de unión líquida se dispone en contacto con otro lado de dicha restricción porosa y por lo que dicha solución de unión líquida puede conectarse eléctricamente al equipo de detección por una región de contacto de referencia en contacto físico con dicha solución de unión líquida, proporcionando la región de contacto de referencia la citada señal de referencia.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19,
en el que dicha solución de unión líquida está en reposo hasta el
momento en que se lleva a cabo (d).
21. Un procedimiento según la reivindicación 19 o
la reivindicación 20, en el que dicha región de contacto de
referencia es un material conductor a base de plata y dicha solución
de unión comprende (a) KCl presente en una cantidad de
aproximadamente 3,2 M y (b) iones Ag^{+} presentes en una cantidad
de aproximadamente 0,6 mM.
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